JP2023162279A - ミトコンドリア標的化ペプチド - Google Patents

ミトコンドリア標的化ペプチド Download PDF

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JP2023162279A
JP2023162279A JP2023133575A JP2023133575A JP2023162279A JP 2023162279 A JP2023162279 A JP 2023162279A JP 2023133575 A JP2023133575 A JP 2023133575A JP 2023133575 A JP2023133575 A JP 2023133575A JP 2023162279 A JP2023162279 A JP 2023162279A
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Guozhu Zheng
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SMUKSTE Inese
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Abstract

【課題】ミトコンドリア標的化ペプチドを提供する。【解決手段】式（Ｉ）：TIFF2023162279000213.tif32115の化合物、またはその薬学的に許容される塩。具体的には、例えばＤ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾールが示される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
この出願は、２０１７年１２月１５日出願の米国仮特許出願第６２／５９９，１７５号の優先権の利益を主張する。
ミトコンドリアを標的とするペプチド化合物は、ミトコンドリア機能障害に関連する疾患を処置するための治療可能性を示している。これら化合物の潜在的な治療適用のため、効力および治療プロファイルが改善された新規化合物を開発する必要がある。
本出願は、ミトコンドリア標的化ペプチドを提供する。本発明のいくつかの態様において、ペプチドは、虚血再灌流障害（例えば、心虚血再灌流障害）または心筋梗塞の処置および予防に有用である。
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2023162279000001
 式中、
ＡＡ１は
Figure 2023162279000002
 から選択され、
ＡＡ２は
Figure 2023162279000003
 から選択され、
Ｒ１は
Figure 2023162279000004
 から選択され、
Ｒ２ａは
Figure 2023162279000005
 から選択され、
Ｒ２ｂは、ＨまたはＭｅであり、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、および（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、またはシクロブチルであるか、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４～６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、およびアリールから選択され、
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、およびアリールから独立して選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４～６員のヘテロシクリルを形成し、
ｎは１、２、または３であり、
Ｘは
Figure 2023162279000006
 から選択され、
＊は、Ｒ１へのＸの結合点を表す。
本発明の別の態様は、本発明の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物である。
本発明はまた、虚血再灌流障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、心筋梗塞を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、下肢虚血（hind limb ischemia）または重症下肢虚血を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
式（Ｉ）の例示的な化合物を表にしたもの。 図１－１の続き。 図１－２の続き。 図１－３の続き。 図１－４の続き。 図１－５の続き。 図１－６の続き。 図１－７の続き。 図１－８の続き。 図１－９の続き。 図１－１０の続き。 図１－１１の続き。 図１－１２の続き。 図１－１３の続き。 図１－１４の続き。 図１－１５の続き。 図１－１６の続き。 本発明の化合物を使用した際の、リスク領域に対する梗塞サイズの％（平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を伴う平均値）を表すグラフ。 本発明の化合物を使用した際の、リスク領域に対する白い壊死組織領域の％を表すグラフである。注意：白い壊死組織の領域のみを分析に使用する；ＳＥＭを伴う平均値。 本発明の化合物を使用した際の、梗塞サイズ（％）を表すグラフ。 本発明の化合物を使用した際の、血漿クレアリンに対する保護％を表すグラフ。 本発明の化合物を使用した際の、血中尿素窒素（ＢＵＮ）に対する保護％を表すグラフ。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2023162279000007
 式中、
ＡＡ１は
Figure 2023162279000008
 から選択され、
ＡＡ２は
Figure 2023162279000009
 から選択され、
Ｒ１は
Figure 2023162279000010
 から選択され、
Ｒ２ａは
Figure 2023162279000011
 から選択され、
Ｒ２ｂは、ＨまたはＭｅであり、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、および（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、またはシクロブチルであるか、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４～６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、およびアリールから選択され、
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、およびアリールから独立して選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４～６員のヘテロシクリルを形成し、
ｎは１、２、または３であり、
Ｘは
Figure 2023162279000012
 から選択され、
＊は、Ｒ１へのＸの結合点を表す。
いくつかの実施形態では、ＡＡ１は
Figure 2023162279000013
 である。いくつかの実施形態では、ＡＡ１は
Figure 2023162279000014
 である。いくつかの実施形態では、ＡＡ１は
Figure 2023162279000015
 である。
いくつかの実施形態では、ＡＡ１は
Figure 2023162279000016
 である。いくつかの実施形態では、ＡＡ１は
Figure 2023162279000017
 である。
いくつかの実施形態では、ＡＡ２は
Figure 2023162279000018
 である。いくつかの実施形態では、ＡＡ２は
Figure 2023162279000019
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2023162279000020
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2023162279000021
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2023162279000022
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2023162279000023
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2023162279000024
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2023162279000025
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2023162279000026
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2023162279000027
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは
Figure 2023162279000028
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは
Figure 2023162279000029
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは
Figure 2023162279000030
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは
Figure 2023162279000031
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは
Figure 2023162279000032
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは
Figure 2023162279000033
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは
Figure 2023162279000034
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ｂはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｂはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、またはｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はエチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、またはｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はエチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４は同じである。いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４は異なる。
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は同じである。いくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６は異なる。
いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４～６員のヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは４～６員環である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、またはｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７はシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、またはｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８はシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９はシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８とＲ９は同じである。いくつかの実施形態では、Ｒ８とＲ９は異なる。
いくつかの実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４～６員のヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは４～６員環である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである。
いくつかの実施形態では、Ｘは
Figure 2023162279000035
 である。いくつかの実施形態では、Ｘは
Figure 2023162279000036
 である。いくつかの実施形態では、Ｘは
Figure 2023162279000037
 である。いくつかの実施形態では、Ｘは
Figure 2023162279000038
 である。いくつかの実施形態では、Ｘは
Figure 2023162279000039
 である。
いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。
いくつかの実施形態では、化合物は以下から選択される：
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｒ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－２’，６’－ジアミノヘキサ－２’－イル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－５’－ジメチルアミノ－１’－アミノペンタ－１’－イル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｒ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－（２’，３’，４’，５’，６’－ペンタフルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｒ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－（４’－トリフルオロメチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－（４－フェニルベンジル））－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－（４’－シクロヘキシルベンジル））－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－フェネチル））－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－シクロヘプチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－ビシクロ［２，２，２］ペンタニルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－ビシクロ［２，２，２］オクタニルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（１Ｓ）－（５－（１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル－３－アダマンタ（admant）－１’－イル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（１Ｒ）－（５－（１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル－３－アダマンタ－１’－イル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－アダマンチルメチル（admantylmethyl））－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－フェネチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－シクロペンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ｔ－メチルヒスタミン）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ｐ－メチルヒスタミン）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－シクロヘプチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－ビシクロ［２，２，２］ペンタニルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－ビシクロ［２，２，２］オクタニルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－アダマンチル（admantyl））－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－アミノエチル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（１Ｓ）－２－（ピリジン－４－イル）－１－アミノエチル－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｇｂ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｇｂ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，４’－ジアミノブタ－１’－イル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｇｂ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－４’－ジメチルアミノ－１’－アミノブタ－１’－イル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｇｂ－ＤＭＴ－（５－（２’－（Ｓ）－４－ヒスタミン）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
（Ｎ，Ｎ－ｄｉＭｅ）－Ｄ－Ａｇｂ－ＤＭＴ－（５－（２’－（Ｓ）－４－ヒスタミン）－３－アダマンチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｇｂ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－アミノエチル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｇｂ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－アミノエチル）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，４’－ジアミノプロパン－１’－イル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，４’－ジアミノブタ－１’－イル）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，４’－ジアミノブタ－１’－イル）－３－アダマンチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，４’－ジアミノブタ－１’－イル）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（Ｒ）－１’，４’－ジアミノブタ－１’－イル）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（Ｒ）－１’，４’－ジアミノブタ－１’－イル）－３－（ビシクロ［２．２．２］オクタニルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－４’－ジメチルアミノ－１’－アミノブタ－１’－イル）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－５’－ジメチルアミノ－１’－アミノペンタ－１’－イル）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－（４－フェニルベンジル））－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－シクロペンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－シクロヘプチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ｔ－メチルヒスタミン）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ｔ－メチルヒスタミン）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（１Ｓ）－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－アミノエチル）－３－（４－フェニルベンジル））－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（１Ｓ）－（２－（１－メチル－インドール－３－イル）－１－アミノエチル）－３－（４－フェニルベンジル））－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（１Ｓ）－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（１Ｓ）－（２－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（１Ｓ）－（２－（１－メチル－インドール－３－イル）－１－アミノエチル）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－（Ｏ－Ｍｅ）－ＤＭＴ－（５－α－ヒスタミン（histimine））－３－（４－フェニルベンジル））－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－（Ｏ－Ｍｅ）－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ｔ－メチルヒスタミン）－３－（４－フェニルベンジル））－１，２，４－オキサジアゾール
（カルバムイミドイル）－Ｄ－Ｄａｂ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
（カルバムイミドイル）－Ｄ－Ｄａｂ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノブタン－１’－イル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
（カルバムイミドイル）－Ｄ－Ｄａｂ－ＤＭＴ－（５－（２’－（Ｓ）－４－ヒスタミン）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－ヒスタミン））－３－ベンジル）－１，３，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（２－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－４－ベンジル）－１，３－オキサゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（２－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－５－ベンジル）－１，３－オキサゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（２－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－４－ベンジル）－１，３－チアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（２－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－５－ベンジル）－１，３－チアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（２－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－４－ベンジル）－フラン；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（２－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－５－ベンジル）－フラン；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（１－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－フェノキシ）－ベンゼン；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（１－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－４－フェノキシ）－ベンゼン；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（２－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－４－フェノキシ）－ピリジン；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（２－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－５－フェノキシ）－ピリジン；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（２－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－６－ベンジル）－ピリジン；および
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（２－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－４－ベンジル）－ピリミジン。
ペプチド合成
本発明のペプチド化合物は、従来の液相ペプチド合成または固相ペプチド合成などのペプチド合成法を使用して、あるいは自動ペプチド合成装置によるペプチド合成によって調製することができる（Kelley et al., Genetics Engineering Principles and Methods, Setlow, J. K. eds., Plenum Press NY. (1990) Vol. 12, pp.1 to 19; Stewart et al., Solid-Phase Peptide Synthesis (1989) W. H.; Houghten, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1985) 82: p.5132）。このように作成したペプチドは、通常の方法、例えば、ゲル濾過クロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、逆相カラムクロマトグラフィーおよびＨＰＬＣなどのクロマトグラフィー、硫安分画、限外濾過、および免疫吸着によって、収集または精製することができる。
固相ペプチド合成では、ペプチドは通常、アミノ酸鎖のカルボニル基側（Ｃ末端）からアミノ基側（Ｎ末端）に向かって合成される。ある実施形態では、アミノ（Ｎ）－保護アミノ酸を、典型的にはエステルまたはアミド結合を介して、および任意選択で連結基を介して、アミノ酸のカルボキシル基によって固体支持体材料に共有結合させる。アミノ基を脱保護し、カップリング試薬を使用して第２のアミノ（Ｎ）－保護アミノ酸のカルボニル基と反応（すなわち、「カップリング」）させ、固体支持体に結合したジペプチドを生成する。これらのステップ（すなわち、脱保護、カップリング）を繰り返して、所望のペプチド鎖を形成することができる。所望のペプチド鎖が完成したら、ペプチドを固体支持体から切断することができる。
ある実施形態では、アミノ酸残基のアミノ基に使用される保護基には、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）およびｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）が含まれる。Ｆｍｏｃ基は塩基によりアミノ末端から除去され、一方Ｂｏｃ基は酸により除去される。別の実施形態では、アミノ保護基は、ホルミル；アクリリル（Ａｃｒ）；ベンゾイル（Ｂｚ）；アセチル（Ａｃ）；トリフルオロアセチル；アラルキルオキシカルボニルタイプの置換または非置換基、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｐ－クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ－ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、２（ｐ－ビフェニリル）イソプロピルオキシカルボニル、２－（３，５－ジメトキシフェニル）イソプロピルオキシカルボニル、ｐ－フェニルアゾベンジルオキシカルボニル、トリフェニルホスホノエチルオキシカルボニル、または９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）など；アルキルオキシカルボニルタイプの置換または非置換基、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ－アミルオキシカルボニル、ジイソプロピルメチルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２メチルスルホニルエチルオキシカルボニル、または２，２，２－トリクロロエチルオキシカルボニル基など；シクロアルキルオキシカルボニルタイプの基、例えば、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、またはイソボルニルオキシカルボニル基など；およびヘテロ原子を含む基、例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、メシチレンスルホニル、メトキシトリメチルフェニルスルホニル、２－ニトロベンゼンスルホニル、２－ニトロベンゼンスルフェニル、４－ニトロベンゼンスルホニル、または４－ニトロベンゼンスルフェニル基などでもよい。
多くのアミノ酸は、その側鎖に反応性官能基を有する。ある実施形態では、そのような官能基は、入ってくるアミノ酸とその官能基が反応するのを防ぐために保護される。これらの官能基と共に使用される保護基は、ペプチド合成の条件に対して安定でなければならないが、固体支持体からのペプチドの切断の前、後、または同時に除去することができる。
ある実施形態では、固相ペプチド合成法で使用される固体支持体材料は、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、またはポリエチレングリコールなどのゲルタイプの支持体である。あるいは、細孔ガラス、セルロース繊維、またはポリスチレンなどの材料をそれらの表面で官能化して、ペプチド合成のための固体支持体を提供することができる。
本明細書に記載される固相ペプチド合成において使用され得るカップリング試薬は、典型的にはカルボジイミド試薬である。カルボジイミド試薬の例には、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ’－イソプロピルカルボジイミド（ＣＩＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ’－メチルカルボジイミド（ＢＭＣ）、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ’－エチルカルボジイミド（ＢＥＣ）、ビス［［４－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソリル）］－メチル］カルボジイミド（ＢＤＤＣ）、およびＮ，Ｎ－ジシクロペンチルカルボジイミドが含まれるが、それらに限定されない。ＤＣＣは好ましいカップリング試薬である。
ある例示的な実施形態では、線状化合物１は、スキーム１に示す固相合成に従い、収束様式で合成される。
以下のスキームでの参照のため、
Figure 2023162279000040
 は
Figure 2023162279000041
 を示し、
Figure 2023162279000042
は、固体支持体および任意選択で連結基を表す。
Figure 2023162279000043
たとえば、次に示す化合物は、スキーム２に示すような方法で合成することができる。
Figure 2023162279000044
以下のスキームでの参照のために、
Figure 2023162279000045
 は
Figure 2023162279000046
 を示し、
Figure 2023162279000047
は、固体支持体および任意選択で連結基を表す。
Figure 2023162279000048
本発明の化合物（１）は、従来の液相ペプチド合成経路に従って合成することもでき、例えば、スキーム３に従って合成することができる。
Figure 2023162279000049
例えば、次に示す化合物は、スキーム４に示されているような方法で合成することができる。
Figure 2023162279000050
定義
本明細書に記載されるペプチド化合物を規定するために使用される命名法は、Ｎ末端のアミノ基が左に現れ、Ｃ末端のカルボキシル基が右に現れる、当技術分野で典型的に使用されるものである。
本明細書で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、天然に存在するアミノ酸および非天然アミノ酸の両方を含む。「アミノ酸」という用語には、特に明記しない限り、単離されたアミノ酸分子（すなわち、アミノ結合水素とカルボニル炭素結合ヒドロキシルの両方を含む分子）と、アミノ酸の残基（すなわち、アミノ結合水素またはカルボニル炭素結合ヒドロキシルの一方または両方が除去されている）の両方が含まれる。アミノ基は、アルファ（α）アミノ基、ベータ（β）アミノ基などであってよい。例えば、「アミノ酸アラニン」という用語は、単離されたアラニンＨ－Ａｌａ－ＯＨ、またはアラニン残基Ｈ－Ａｌａ－、－Ａｌａ－ＯＨ、または－Ａｌａ－のいずれかを指すことができる。特に明記しない限り、本明細書に記載の化合物に見られるすべてのアミノ酸は、ＤまたはＬ配置のいずれかであり得る。Ｄ配置のアミノ酸は、「Ｄ」がアミノ酸の略語の前にくるように書くことができる。たとえば、「Ｄ－Ａｒｇ」はＤ配置のアルギニンを表す。「アミノ酸」という用語にはその塩が含まれ、薬学的に許容される塩などが含まれる。アミノ酸は保護されていても保護されていなくてもよい。保護基は、アミノ基（たとえば、α－アミノ基）、主鎖カルボキシル基、または側鎖の任意の官能基に結合させてよい。例として、α－アミノ基においてベンジルオキシカルボニル基（Ｚ）により保護されたフェニルアラニンは、Ｚ－Ｐｈｅ－ＯＨとして表される。
Ｎ末端アミノ酸を除いて、本開示におけるアミノ酸のすべての略語（例えば、Ｐｈｅ）は、－ＮＨ－Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）－ＣＯ－の構造を表し、ここでＲおよびＲ’はそれぞれ、独立して、水素またはアミノ酸の側鎖である（例えば、Ｐｈｅの場合、Ｒ＝ベンジル、およびＲ’＝Ｈ）。したがって、フェニルアラニンはＨ－Ｐｈｅ－ＯＨである。これらアミノ酸またはペプチド（例えば、Ｌｙｓ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ－ＯＨ）の「ＯＨ」という表記は、Ｃ末端が遊離酸であることを示す。例えば、Ｐｈｅ－Ｄ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－ＮＨ２における「ＮＨ２」の表示は、保護されたペプチドフラグメントのＣ末端がアミド化されていることを示す。さらに、特定のＲおよびＲ’は、別々に、または環構造として組み合わせて、液相合成中に保護を必要とする官能基を含むことができる。
アミノ酸が異性体型を有する場合、例えばＤ－ＡｒｇなどのようにＤ型として明示的に示されていない限り、それは示されているアミノ酸のＬ型である。特に、多くのアミノ酸残基はＤ型とＬ型の両方で市販されている。例えば、Ｄ－Ａｒｇは市販のＤ－アミノ酸である。
アミノ酸残基の略語と併せて使用される大文字の「Ｄ」は、アミノ酸残基のＤ型を指す。
本明細書で使用される場合、「ペプチド」という用語は、少なくとも１つのアミド結合（すなわち、ペプチド断片のアミノ酸から選択される１つのアミノ酸のアミノ基と別のアミノ酸のカルボキシル基との間の結合）によって共有結合した２つ以上のアミノ酸を指す。「ペプチド」という用語にはその塩が含まれ、薬学的に許容される塩などが含まれる。
「ＤＭＴ」という用語は、２，６－ジ（メチル）チロシン（例えば、２，６－ジメチル－Ｌ－チロシン；ＣＡＳ １２３７１５－０２－６）を指す。
「Ｎｖａ」という用語は、ノルバリン、ａ／ｋ／ａ ２－アミノペンタン酸（ＣＡＳ ６６００－４０－４）を指す。ノルバリンには２つの鏡像異性体があり、それらはＤ－およびＬ－ノルバリンと称される。さらに、例えば、「δ－（置換基）－Ｎｖａ」または「５－（置換基）－Ｎｖａ」という名前は、指定された置換基がノルバリンのδ－または５－炭素上の水素原子に置き換わったノルバリンを指す。同様の方法で命名される他の置換パターンも可能である。
「Ａｇｂ」という用語は、Ａｒｇの同族体（またはホモログ）である２－アミノ－４－グアニジノ－酪酸（例えば、２－アミノ－４－グアニジノ－Ｄ－酪酸）を指す。
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書では、冠詞の文法上の対象の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「１つの要素」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
本発明はまた、本発明の化合物の塩も提供する。
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン－２－スルホン酸、およびその他の酸を含む無機または有機酸に由来する塩が含まれる。薬学的に許容される塩形態は、塩を含む分子の比が１：１ではない形態を含むことができる。例えば、塩は、化合物分子あたり２つの塩酸分子などのように、塩基分子あたり２つ以上の無機または有機酸分子を含むことができる。別の例として、塩は、酒石酸分子あたり２分子の化合物などのように、塩基分子あたり１つ未満の無機または有機酸分子を含むこともできる。
本明細書で使用される「担体」および「薬学的に許容される担体」という用語は、それと共に化合物が投与されまたは投与のために処方される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。そのような薬学的に許容される担体の非限定的な例には、水、生理食塩水、および油などの液体；ならびにアカシアガム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などの固体が含まれる。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤、香味剤、および着色剤を使用してもよい。適切な医薬担体の他の例は、E.W. Martinによる Remington’s Pharmaceutical Sciencesに記載されており、それは参照により全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用する場合、「阻害する」または「阻害」は、対照と比較して、客観的に測定可能な量または程度だけ低減することを意味する。一実施形態では、阻害するまたは阻害は、対照と比較して、少なくとも統計的に有意な量だけ低減することを意味する。一実施形態では、阻害するまたは阻害は、対照と比較して、少なくとも５パーセント低減することを意味する。様々な個々の実施形態において、阻害するまたは阻害は、対照と比較して、少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３３、４０、５０、６０、６７、７０、７５、８０、９０、９５、または９９パーセント低減することを意味する。
本明細書で使用する場合、「処置（treating）」および「処置する（treat）」という用語は、以下をもたらす介入を行うことを指す：（ａ）状態または疾患を発症するリスクがあるかまたはその状態または疾患を有する素因がある可能性があるがまだその状態または疾患を有すると診断されていない対象において、状態または疾患の発生を防ぐ；（ｂ）状態または疾患を阻害する、例えば、その発症または進行を遅延または停止させる；あるいは（ｃ）状態または疾患を緩和または改善する、例えば、状態または疾患の退行を引き起こす。一実施形態では、「処置」および「処置する」という用語は、以下をもたらす介入を行うことを指す：（ａ）状態または疾患を阻害する、例えば、その発症を遅延または停止させる；あるいは（ｂ）状態または疾患を緩和または改善する、例えば、状態または疾患の退行を引き起こす。
本明細書で使用される場合、「対象」は、生きている動物を指す。様々な実施形態において、対象は哺乳動物である。様々な実施形態において、対象は、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウマ、ウシ、または非ヒト霊長類を含むがこれらに限定されない非ヒト哺乳動物である。ある実施形態では、対象はヒトである。
本明細書で使用される場合、「投与」は、その通常の意味を有し、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直接注射、粘膜、吸入、経口、および局所を含むがこれらに限定されない任意の適切な投与経路による投与を包む。
本明細書中で使用される語句「有効量」は、所望の生物学的効果を達成するのに十分な任意の量を指す。「治療有効量」は、例えば虚血再灌流障害を処置するために、所望の治療効果を達成するのに十分な量である。
本発明の化合物およびその塩は、他の治療薬と組み合わせてもよい。本発明の化合物と他の治療薬は、同時にまたは順次に投与され得る。他の治療薬が同時に投与される場合、それらは同じまたは別個の製剤で投与することができるが、それらは実質的に同時に投与される。他の治療薬と本発明の化合物の投与が時間的に分離されている場合、他の治療薬は、互いにおよび本発明の化合物と順次に投与される。これら化合物の投与間の時間の分離は、ほんの数分である場合もあれば、それより長い場合もある。
医薬組成物、投与経路、および投薬
ある実施形態では、本発明は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。ある実施形態では、医薬組成物は、複数の本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む。
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物以外の少なくとも１つの追加の医薬活性物質をさらに含む。少なくとも１つの追加の医薬活性物質は、虚血再灌流障害の処置に有用な薬剤であってよい。
本発明の医薬組成物は、本発明の１つまたは複数の化合物を、薬学的に許容される担体、および任意選択で１つまたは複数の追加の医薬活性物質と組み合わせることにより調製できる。
上述したように、「有効量」は、所望の生物学的効果を達成するのに十分な任意の量を指す。本明細書で提供される教示と組み合わせて、さまざまな活性化合物の中から選択し、効力、相対的バイオアベイラビリティ、患者の体重、有害な副作用の重症度および投与方法などの因子に重み付けすることにより、実質的な望ましくない毒性を引き起こさないがなお特定の対象を処置するのに効果的である有効な予防または治療処置レジメンを計画することができる。特定の適用のための有効量は、処置される疾患または状態、投与される本発明の特定化合物、対象のサイズ、または疾患または状態の重症度などの因子に応じて変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、本発明の特定化合物および／または他の治療薬の有効量を経験的に決定することができる。最大用量、すなわち、医学的判断による安全な最高用量を使用してもよい。化合物の適切な全身レベルを達成するために、１日あたり複数回の投与が企図される場合がある。適切な全身レベルは、たとえば、患者の薬物のピークまたは持続血漿レベルの測定によって決定できる。「用量（dose）」および「投薬量（dosage）」は、本明細書では互換的に使用される。
ある実施形態では、化合物の静脈内投与は、典型的には、０．１ｍｇ／ｋｇ／日～２０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一実施形態では、化合物の静脈内投与は、典型的には、０．１ｍｇ／ｋｇ／日～２ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一実施形態では、化合物の静脈内投与は、典型的には、０．５ｍｇ／ｋｇ／日～５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一実施形態では、化合物の静脈内投与は、典型的には１ｍｇ／ｋｇ／日～２０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一実施形態では、化合物の静脈内投与は、典型的には１ｍｇ／ｋｇ／日～１０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。
一般に、化合物の一日の経口用量は、ヒト対象の場合、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。１日１回または複数回の投与で、０．５～５０ｍｇ／ｋｇの範囲の経口用量によって治療結果が得られると予想される。投薬量は、投与方法に応じて、局所または全身の所望の薬物レベルを達成するために適切に調整することができる。例えば、静脈内投与は、１日あたり１桁～数桁低い用量になると予想される。そのような用量で対象における応答が不十分である場合は、患者の耐容性が許す程度まで、より高い用量（あるいは異なるより局所的な送達経路による有効なより高い用量）を使用することができる。化合物の適切な全身レベルを達成するために、１日あたり複数回の投与が企図される。
本明細書に記載される任意の化合物について、治療有効量は、最初に動物モデルから決定することができる。治療有効用量は、ヒトで試験した化合物のヒトデータ、および他の関連活性物質などの同様の薬理活性を示すことが知られている化合物のヒトデータから決定することもできる。非経口投与にはより高い用量が必要な場合がある。適用される用量は、投与される化合物の相対的バイオアベイラビリティおよび効力に基づいて調整することができる。上記の方法および当技術分野で周知の他の方法に基づき最大効力を達成するように用量を調整することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
本発明の製剤は、薬学的に許容される溶液で投与することができ、それは通常、薬学的に許容される濃度の塩、緩衝剤、保存剤、適合性のある担体、アジュバント、および任意選択で他の治療成分を含むことができる。
治療で使用するために、有効量の化合物を、所望の表面に化合物を送達する任意の様式で対象に投与することができる。医薬組成物の投与は、当業者に知られている任意の手段によって達成することができる。投与経路には、静脈内、筋肉内、腹腔内、膀胱内（膀胱）、経口、皮下、直接注射（例えば、腫瘍または膿瘍内）、粘膜（例えば、局所から眼に）、吸入、および局所が含まれるがそれらに限定されない。
静脈内および他の非経口投与経路の場合、本発明の化合物は、凍結乾燥調製物として、リポソーム挿入または封入活性化合物の凍結乾燥調製物として、水性懸濁液中の脂質複合体として、または塩複合体として製剤化することができる。凍結乾燥製剤は一般的に、投与の直前に、適切な水溶液（例えば、滅菌水または生理食塩水）中に再構成される。
経口投与の場合、化合物は、活性化合物を当技術分野でよく知られている薬学的に許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤化することができる。そのような担体は、処置対象による経口摂取のために、本発明の化合物を、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、固体賦形剤として得ることができ、任意選択で、必要に応じて適切な助剤を添加した後、得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣錠コアを得る。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールなどの糖；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの、充填剤である。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの、崩壊剤を添加してもよい。任意選択で、経口製剤は、生理食塩水またはバッファー（例えば、内部酸性状態を中和するためのＥＤＴＡ）中に製剤化してよく、あるいは担体なしで投与してもよい。
上記の１つまたは複数の成分の経口剤形も具体的に企図されている。１つまたは複数の成分は、誘導体の経口送達が効果的であるように化学的に修飾してもよい。一般に、企図される化学修飾は、成分分子自体への少なくとも１つの部分の結合であり、ここで、前記部分は、（ａ）酸加水分解の阻害；および（ｂ）胃または腸から血流への取込みを可能にする。また、１つまたは複数の構成要素の全体的な安定性の増大、および体内の循環時間の延長も望ましい。そのような部分の例には、ポリエチレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびポリプロリンが含まれる。Abuchowski and Davis, “Soluble Polymer-Enzyme Adducts”, In: Enzymes as Drugs, Hocenberg and Roberts, eds., Wiley-Interscience, New York, N.Y., pp. 367-383 (1981); Newmark et al., J Appl Biochem 4:185-9 (1982)。使用できる他のポリマーは、ポリ－１，３－ジオキソランおよびポリ－１，３，６－チオキソカンである。医薬用途には、上記のように、ポリエチレングリコール部分が適している。
成分（または誘導体）に関して、放出場所は、胃、小腸（十二指腸、空腸、もしくは回腸）、または大腸であり得る。当業者は、胃では溶解しないが、十二指腸または腸の他の場所で物質を放出する利用可能な製剤を有する。好ましくは、放出は、本発明の化合物（または誘導体）の保護によるか、または腸内などの胃環境を越えての生物活性物質の放出によるかのいずれかによって、胃環境の有害な影響を回避する。
完全な胃耐性を確保するには、少なくともｐＨ５．０まで不浸透性のコーティングが不可欠である。腸溶性コーティングとして使用されるより一般的な不活性成分の例は、セルロースアセタートトリメリタート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート（ＨＰＭＣＰ）、ＨＰＭＣＰ ５０、ＨＰＭＣＰ ５５、ポリビニルアセタートフタラート（ＰＶＡＰ）、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ３０Ｄ、アクアテリック（Ａｑｕａｔｅｒｉｃ）、セルロースアセタートフタラート（ＣＡＰ）、オイドラギットＬ、オイドラギットＳ、シェラックである。これらのコーティングは混合フィルムとして使用できる。
コーティングまたはコーティングの混合物は、胃からの保護が意図されていない錠剤にも使用できる。これには、糖衣、または錠剤を飲み込みやすくするコーティングを含めることができる。カプセルは、乾燥治療薬（例えば、粉末）の送達のためにハードシェル（ゼラチンなど）で構成されていてよく；液体形態には、ソフトゼラチンシェルを使用してよい。カシェ剤のシェル材料は、厚いデンプンまたは他の食用紙であってよい。丸剤、ロゼンジ、成形錠剤または湿製錠剤（tablet triturate）には、湿式塊化法（moist massing technique）を使用できる。
治療薬は、粒子サイズが約１ｍｍの顆粒またはペレットの形態の微細な多粒子として製剤に含めることができる。カプセル投与のための材料の剤形は、粉末として、軽く圧縮されたプラグとして、または錠剤としてでもよい。治療薬は圧縮によって調製することができる。
着色剤および香味剤はすべて含めることができる。例えば、本発明の化合物（または誘導体）を、（リポソームまたはミクロスフェア封入などにより）製剤化し、次いで着色剤および香味剤を含有する冷蔵飲料などの食用製品内にさらに含めてもよい。
不活性物質で治療薬を希釈しまたはその体積を増加させることができる。これらの希釈剤には、炭水化物、特にマンニトール、α－ラクトース、無水ラクトース、セルロース、スクロース、修飾デキストランおよびデンプンが含まれ得る。特定の無機塩も充填剤として使用することができ、それら無機塩には、三リン酸カルシウム、炭酸マグネシウムおよび塩化ナトリウムなどが含まれる。いくつかの市販の希釈剤は、Ｆａｓｔ－Ｆｌｏ、Ｅｍｄｅｘ、ＳＴＡ－Ｒｘ １５００、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ、およびＡｖｉｃｅｌｌである。
崩壊剤は、固形剤形に治療剤を製剤化する際に含めることができる。崩壊剤として使用される材料にはデンプンが含まれるが、これに限定されず、そのようなデンプンには、デンプンベースの市販の崩壊剤であるエキスプロタブ（Ｅｘｐｌｏｔａｂ）が含まれる。デンプングリコール酸ナトリウム、アンバーライト（Ａｍｂｅｒ１１ｔｅ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ウルトラミロペクチン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、オレンジピール、酸性カルボキシメチルセルロース、天然スポンジ、およびベントナイトはすべて使用できる。崩壊剤の別の形態は、不溶性カチオン交換樹脂である。粉末ガムは、崩壊剤としても結合剤としても使用することができ、これらには、寒天、カラヤまたはトラガカントなどの、粉末ガムが含まれ得る。アルギン酸およびそのナトリウム塩も崩壊剤として有用である。
結合剤は、治療薬を一緒に保持して硬い錠剤を形成するために使用することができ、結合剤には、アカシア、トラガカント、デンプンおよびゼラチンなどの天然産物由来の材料が含まれる。その他には、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）が含まれる。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は両方、治療薬を造粒するためにアルコール溶液で使用することができる。
抗摩擦剤は、製剤プロセス中の粘着を防止するために、治療薬の製剤に含めることができる。潤滑剤は、治療薬とダイ壁との間の相として使用することができ、これらには、ステアリン酸（そのマグネシウム塩およびカルシウム塩も含む）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、流動パラフィン、植物油およびワックスが含まれ得るが、これらに限定されない。ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、様々な分子量のポリエチレングリコール、Ｃａｒｂｏｗａｘ ４０００および６０００などの、可溶性潤滑剤も使用できる。
製剤化中の薬物の流動特性を改善し、また圧縮中の再配列を助ける流動促進剤（glidant）を添加することができる。流動促進剤には、デンプン、タルク、焼成シリカおよび水和シリコアルミナートが含まれ得る。
治療薬の水性環境への溶解を助けるために、界面活性剤を湿潤剤として添加してもよい。界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホスクシナートおよびジオクチルソジウムスルホナートなどの陰イオン性界面活性剤が含まれ得る。陽イオン性界面活性剤も使用でき、それには、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムが含まれ得る。界面活性剤として製剤に含めることができる潜在的な非イオン性界面活性剤には、ラウロマクロゴール４００、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、５０および６０、モノステアリン酸グリセロール、ポリソルベート４０、６０、６５および８０、ショ糖脂肪酸エステル、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースが含まれる。これらの界面活性剤は、本発明の化合物または誘導体の製剤中に、単独で、または異なる比率の混合物として存在することができる。
経口で使用できる医薬製剤には、ゼラチンで作られたプッシュ・フィット（push-fit）カプセル、ならびにゼラチンと可塑剤(例えば、グリセロールまたはソルビトールなど)とから作られたソフトシールドカプセルが含まれる。プッシュ・フィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに任意選択で安定剤と混合した有効成分を含むことができる。ソフトカプセルでは、活性化合物を、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁させてよい。さらに、安定剤を添加してもよい。経口投与用に処方されたミクロスフェアも使用できる。そのようなミクロスフェアは、当技術分野で十分に定義されている。経口投与用のすべての製剤は、そのような投与に適した用量でなければならない。
口腔投与のために、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。
局所投与のために、化合物は、当技術分野でよく知られているように、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして製剤化することができる。全身性製剤には、注射、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内または腹腔内注射による投与用に設計されたもの、ならびに経皮、経粘膜経口または肺投与用に設計されたものが含まれる。
吸入による投与のために、本発明に従って使用するための化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用して、加圧パックまたはネブライザーからのエアゾールスプレー提示の形で都合よく送達することができる。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを設けることによって決定することができる。吸入器または注入器（insufflator）で使用するための例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含めて作成することができる。
本明細書では、本明細書に記載の化合物（またはその塩）の肺送達も企図される。化合物は吸入中に哺乳動物の肺に送達され、肺上皮内層を横切って血流に移動する。吸入分子に関する他の報告として、Adjei et al., Pharm Res 7:565-569 (1990); Adjei et al., Int J Pharmaceutics 63:135-144 (1990)（酢酸リュープロリド）； Braquet et al., J Cardiovasc Pharmacol 13(suppl. 5):143-146 (1989) （エンドセリン－１）; Hubbard et al., Annal Int Med 3:206-212 (1989)（α１－アンチトリプシン）； Smith et al., 1989, J Clin Invest 84:1145-1146（ａ－１－プロテイナーゼ）; Oswein et al., 1990, "Aerosolization of Proteins", Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II, Keystone, Colorado, March, （組換えヒト成長ホルモン）; Debs et al., 1988, J Immunol 140:3482-3488（インターフェロン－γおよび腫瘍壊死因子α）、および、Ｐｌａｔｚらの米国特許第５，２８４，６５６号（顆粒球コロニー刺激因子；参照により組み込まれる）が挙げられる。全身作用のための薬物の肺送達の方法および組成物は、１９９５年９月１９日に発行されたＷｏｎｇらの米国特許第５，４５１，５６９号（参照により取り込まれる）に記載されている。
ネブライザー、定量吸入器、および粉末吸入器を含むがこれらに限定されない、治療薬の肺送達用に設計された広範な機械装置が本発明の実施での使用に企図されており、これらのすべてが当業者によく知られている。
本発明の実施に適した市販のデバイスのいくつかの具体例は、米国ミズーリ州セントルイス所在のＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ，Ｉｎｃ．製造のＵｌｔｒａｖｅｎｔネブライザー；米国コロラド州エングルウッド所在のＭａｒｑｕｅｓｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ製造のＡｃｏｒｎ ＩＩネブライザー；米国ノースカロライナ州リサーチ・トライアングル・パーク所在のＧｌａｘｏ Ｉｎｃ．製造のＶｅｎｔｏｌｉｎ定量吸入器；および、米国マサチューセッツ州ベッドフォード所在のＦｉｓｏｎｓ Ｃｏｒｐ．製造のＳｐｉｎｈａｌｅｒ粉末吸入器である。
このようなデバイスはすべて、本発明の化合物の投薬に適した製剤の使用を必要とする。典型的には、各製剤は、使用されるデバイスのタイプに特異的であり、治療に有用な通常の希釈剤、アジュバント、および／または担体に加えて、適切な噴射剤物質の使用を含んでいてよい。また、リポソーム、マイクロカプセルまたはミクロスフェア、包接複合体、または他のタイプの担体の使用も企図されている。化学修飾された本発明の化合物もまた、化学修飾のタイプまたは使用されるデバイスのタイプに応じて、さまざまな製剤に調製することができる。
ジェット式または超音波式のネブライザーでの使用に適した製剤は、典型的には、溶液１ｍＬあたり約０．１～２５ｍｇの生物学的に活性な本発明の化合物の濃度で水に溶解した本発明の化合物（または誘導体）を含む。製剤はまた、緩衝剤および単糖も含んでいてよい（例えば阻害剤安定化および浸透圧の調節のため）。ネブライザー製剤はまた、エアロゾルを形成する際に溶液の噴霧化により生じる本発明の化合物の表面誘発凝集を低減または防止するために、界面活性剤も含んでいてよい。
定量吸入デバイスで使用する製剤は、一般に、界面活性剤の助けを借りて噴射剤に懸濁された本発明の化合物（または誘導体）を含む微細化粉末を含む。噴射剤は、クロロフルオロカーボン、ハイドロクロロフルオロカーボン、ハイドロフルオロカーボン、もしくは、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノール、および１，１，１，２－テトラフルオロエタン、またはそれらの組合せを含む炭化水素など、この目的に用いられる任意の従来の材料であってよい。適切な界面活性剤には、ソルビタントリオレアートおよび大豆レシチンが含まれる。オレイン酸もまた、界面活性剤として有用である。
粉末吸入器から投薬するための製剤は、本発明の化合物（または誘導体）を含む微細化乾燥粉末を含み、ラクトース、ソルビトール、スクロース、またはマンニトールなどの増量剤を、例えば製剤の５０～９０質量％など、デバイスからの粉末の分散を促進する量で含んでいてよい。本発明の化合物（または誘導体）は、有利には、肺深部への最も効果的な送達のために、１０マイクロメートル（μｍ）未満、最も好ましくは０．５～５μｍの平均粒径を有する微粒子形態に調製される。
本発明の医薬組成物の経鼻送達も企図される。経鼻送達は、肺に薬品を堆積させる必要なしに、治療薬品の鼻への投与直後、本発明の医薬組成物を血流に通過させることを可能にする。経鼻送達用の製剤には、デキストランまたはシクロデキストランを含むものが含まれる。
経鼻投与の場合、有用なデバイスは、定量噴霧器が取り付けられた小さな硬いボトルである。一実施形態では、本発明の医薬組成物の溶液を規定容量のチャンバ内に引き込むことによって定量が送達され、このチャンバは、チャンバ内の液体が圧縮されたときにスプレーを形成することによってエアロゾル製剤をエアロゾル化するように寸法設定された開口部を有する。チャンバは、本発明の医薬組成物を投与するために圧縮される。ある実施形態では、チャンバはピストン構成である。このようなデバイスは市販されている。
あるいは、スクイズされたときにスプレーを形成することによってエアロゾル製剤をエアロゾル化するように寸法設定された開口部または開口を備えたプラスチック製のスクイズボトルが用いられる。開口部は、通常、ボトルの上端部に設けられ、この上端部は、エアロゾル製剤の効率的な投与のために、鼻腔に部分的に適合するように一般的に先細になっている。好ましくは、鼻吸入器は、薬物の定量投与のために、計量された量のエアロゾル製剤を供給する。
化合物は、それらを全身送達することが望ましい場合には、例えばボーラス注射または持続注入などの注入による非経口投与用に製剤化することができる。注入用製剤は、例えば、保存剤が添加された、アンプルまたは複数回投与用容器などの単位剤形（unit dosage form）で提供してもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液（エマルジョン）などの形態であってよく、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤（formulatory agents）を含んでいてもよい。
非経口投与用の医薬製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射用懸濁液として調製してもよい。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、あるいはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、あるいはリポソームが含まれる。水性注射用懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘性を高める物質も含んでいてよい。任意選択で、懸濁液は、適切な安定剤または化合物の溶解性を高めて高濃縮溶液の調製を可能にする物質も含んでいてよい。
あるいは、活性化合物は、使用前に例えば発熱物質を含まない滅菌水などの適切なビヒクルで再構成するための粉末の形態であってもよい。
化合物はまた、例えばカカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含む、坐剤または停留浣腸などの直腸または膣用組成物に製剤化することもできる。
上記の製剤に加えて、化合物はデポー製剤として製剤化してもよい。このような長時間作用型の製剤は、適切なポリマー性または疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは例えば難溶性塩などの難溶性誘導体として、製剤化することができる。
医薬組成物はまた、適切な固体またはゲル相の担体または賦形剤も含んでいてよい。このような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、さまざまな糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれるが、これらに限定されない。
適切な液体または固体の医薬製剤の形態は、例えば、吸入用の水溶液または生理食塩水、マイクロカプセル化形態、渦巻形内包化（encochleated）形態、微細な金粒子上に被覆された形態、リポソームに内包された形態、霧化形態、エアロゾル、皮膚への移植用ペレット、または皮膚を引っ掻くための鋭器上の乾燥形態などである。医薬組成物には、顆粒、粉末、錠剤、コーティング錠、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ、乳濁液、懸濁液、クリーム、点滴剤、または活性化合物が持続放出される製剤も含まれ、これら製剤において、賦形剤および添加剤、および／または助剤（例えば崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、潤滑剤、香味剤、甘味剤または可溶化剤など）が、上述したように慣習的に用いられる。医薬組成物は、さまざまな薬物送達システムでの使用に適している。薬物送達の方法の簡単なレビューについては、参照によって本明細書に組み込まれるLanger R, Science 249:1527-33(1990)を参照されたい。
本発明の化合物および任意選択で他の治療薬は、それ自体（そのまま）で、または薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。医薬に用いられる場合、塩は薬学的に許容されるものであるが、薬学的に許容されない塩は、それらの薬学的に許容される塩の調製に都合よく使用することができる。そのような塩には、以下の酸から調製されるものが含まれるが、これらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン－２－スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸。また、そのような塩は、カルボン酸基のナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩など、アルカリ金属またはアルカリ土類塩として調製することもできる。
適切な緩衝剤には、酢酸および塩（１～２％ｗ／ｖ）；クエン酸および塩（１～３％ｗ／ｖ）；ホウ酸および塩（０．５～２．５％ｗ／ｖ）；ならびにリン酸および塩（０．８～２％ｗ／ｖ）が含まれる。適切な保存剤には、塩化ベンザルコニウム（０．００３～０．０３％ｗ／ｖ）；クロロブタノール（０．３～０．９％ｗ／ｖ）；パラベン（０．０１～０．２５％ｗ／ｖ）およびチメロサール（０．００４～０．０２％ｗ／ｖ）が含まれる。
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体中に含まれる、有効量の本発明の化合物、および任意選択で他の治療薬を含む。用語「薬学的に許容される担体」は、ヒトまたは他の脊椎動物への投与に適した１つまたは複数の適合性のある固体または液体の充填剤、希釈剤または封入剤を意味する。用語「担体」は、適用を容易にするために活性成分と併用される天然または合成の有機または無機成分を意味する。医薬組成物の成分はまた、本発明の化合物と、ならびに互いに、実質的に所望の薬剤効率を損なうような相互作用がない態様で混合可能である。
特に本発明の化合物を含むがそれに限定されない治療薬を、粒子で提供してもよい。本明細書で用いられる粒子は、ナノ粒子またはマイクロ粒子（または、場合によっては、より大きい粒子）を意味し、それら粒子は、その全部または一部が本明細書に記載の本発明の化合物または他の治療薬で構成されていてよい。粒子は、コーティングによって取り囲まれたコア内に治療薬を含むことができ、そのようなコーティングには腸溶性コーティングが含まれるがそれに限定されない。治療薬は粒子全体に分散されていてもよい。治療薬はまた、粒子に吸着されていてもよい。粒子は、ゼロ次放出、一次放出、二次放出、遅延放出、持続放出、即時放出、およびそれらの任意の組合せなどを含む、任意の次数の放出速度を示してよい。粒子は、治療薬に加えて、薬学および医学の分野で日常的に使用される材料のいずれも含んでいてよく、そのような材料には、浸食性（erodible）、非浸食性、生分解性、または非生分解性の材料またはそれらの組合せが含まれるがそれらに限定されない。粒子は、本発明の化合物を溶液または半固体状態で含むマイクロカプセルであってもよい。粒子は、実質的に任意の形状であってよい。
非生分解性および生分解性ポリマー材料の両方を、治療薬の送達のための粒子の製造に使用することができる。このようなポリマーは、天然ポリマーであっても合成ポリマーであってもよい。ポリマーは、望ましい放出期間に基づいて選択される。特に興味深い生体接着性ポリマーには、Sawhney H S et al. (1993) Macromolecules 26:581-7に記載される生体内分解性のハイドロゲルが含まれ、その教示は本明細書に組み込まれる。これらには、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルチン、ポリ無水物、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、キトサン、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、およびポリ（アクリル酸オクタデシル）が含まれる。
治療薬は、制御放出システムに含まれていてもよい。用語「制御放出」は、製剤からの薬物放出の態様およびプロファイルが制御される任意の薬物含有製剤を指すことが意図されている。これは、即時放出製剤および非即時放出製剤を指し、非即時放出製剤には、徐放性製剤および遅延放出製剤が含まれるがこれらに限定されない。用語「徐放性」（「持続放出」とも称される）は通常の意味で用いられ、長期間にわたり薬物を徐々に放出し、好ましくは、必ずというわけではないが、長期間にわたり薬物の実質的に一定の血中レベルをもたらす薬物製剤を指す。用語「遅延放出」は通常の意味で用いられ、製剤の投与と製剤からの薬物の放出との間に時間的遅延が存在する薬物製剤を指す。「遅延放出」は、長期間にわたる薬物の徐放を伴っても伴わなくてもよく、したがって「徐放性」であってもなくてもよい。
長期徐放性インプラントの使用は、慢性状態の処置に特に適している場合がある。「長期」放出は、本明細書で用いられる場合、インプラントが、少なくとも７日間、好ましくは３０～６０日間、治療レベルの活性成分を送達するように構成および配置されることを意味する。長期徐放性インプラントは、当業者に広く知られており、上記の放出システムのいくつかを含む。
本明細書に記載される組成物および方法に対する他の適切な修正および適応は、当業者に既知の情報を考慮して本明細書に含まれる発明の説明から容易に明らになり、本発明またはその任意の実施形態の範囲から逸脱することなく行うことができることが、当業者に理解されるであろう。本発明を詳細に説明したが、それは以下の実施例を参照することによってより明確に理解され、それら実施例は本発明の単なる例示のために含まれ、本発明を限定することを意図していない。
使用方法
本発明は、虚血再灌流障害、または心筋梗塞もしくは心筋梗塞に関連する損傷を処置または予防するのに有用な非天然トリペプチド化合物を提供する。
したがって、ある実施形態では、本発明は、虚血再灌流障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。あるこのような実施形態では、虚血再灌流障害は心虚血再灌流障害である。いくつかの実施形態では、化合物は、経口、局所、全身、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内に投与される。
他の実施形態において、本発明は、心筋梗塞を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。そのような方法は、梗塞の開始または進行を防ぐことにより、再灌流時の心臓への損傷を防ぐことができる。一部の実施形態では、化合物は、経口、局所、全身、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内に投与される。
虚血は、組織または臓器への血液供給の低減または減少であり、多くの異なる原因を有する。虚血は、例えば血栓または塞栓などにより引き起こされるなど、局所的である場合や、例えば低い灌流圧によるなど、より広範囲である場合もある。虚血性イベントは、低酸素症（酸素の減少）および／または無酸素症（酸素の欠如）を引き起こす可能性がある。
哺乳動物の組織または臓器における虚血は、酸素欠乏（低酸素症）および／またはグルコース（例えば、基質）欠乏によって引き起こされる多面的な病的状態である。組織または臓器の細胞における酸素および／またはグルコースの欠乏は、エネルギー生成能力の低下または完全な喪失をもたらし、その結果、細胞膜を横切る能動的イオン輸送機能の喪失をもたらす。酸素および／またはグルコースの欠乏は、ミトコンドリア膜透過性遷移を含む、他の細胞膜の病理学的変化にもつながる。さらに、通常はミトコンドリア内に区画化されているアポトーシスタンパク質などの他の分子が、細胞質に漏出し、アポトーシス細胞死を引き起こす可能性がある。深刻な虚血は壊死性細胞死を引き起こす可能性がある。
特定の組織または臓器における虚血または低酸素症は、組織または臓器への血液供給の喪失または深刻な減少によって引き起こされる場合がある。血液供給の喪失または深刻な減少は、例えば、血栓塞栓性脳卒中、冠状動脈硬化症、または末梢血管疾患が原因である場合がある。虚血または低酸素症の影響を受ける組織は、典型的には、心筋、骨格筋、平滑筋などの筋肉である。
虚血または低酸素症によって影響を受ける臓器は、虚血または低酸素症になりやすいあらゆる臓器であり得る。限定ではなく例として、心筋虚血または低酸素症は、一般的に、アテローム硬化性または血栓性閉塞によって引き起こされ、それは心臓の動脈および毛細血管の血液供給による心臓組織への酸素送達の減少または喪失につながる。このような心虚血または低酸素症は、それに冒された心筋の痛みおよび壊死を引き起こし、最終的に心不全につながり得る。
再灌流は、血流が減少または遮断されている臓器または組織への血流の回復である。例えば、虚血によって影響を受けた臓器や組織に血流を回復させることができる。血流の回復（再灌流）は、当業者に知られている任意の方法によって行うことができる。例えば、虚血性心臓組織の再灌流は、血管形成術、冠動脈バイパス移植術、または血栓溶解薬の使用により生じさせることができる。
虚血再灌流障害は、虚血期間の後、血液供給が患部に戻るときに引き起こされる細胞または組織の損傷である。虚血中の酸素および栄養素の不足は、循環の回復が組織への損傷をもたらす状態を作り出す。限定ではなく例として、心筋の再灌流障害には、再灌流誘発不整脈（reperfusion-induced arrhythmia）、心筋スタニング、緩慢な冠血流で現れる微小血管閉塞、および致死的な心筋再灌流障害（すなわち、指標虚血イベントの終了時に生存可能であった心筋細胞の再灌流誘発死）が含まれる。研究により、致死的な心筋再灌流障害が最終的な心筋梗塞サイズの約５０％を占めることが示唆されている。
ある実施形態では、ペプチドは、経口的、静脈内、または非経口的に投与される。
ある実施形態では、対象はヒトである。
本発明の非天然トリペプチド化合物、またはその薬学的に許容される塩（例えば、酢酸塩、酒石酸塩、またはトリフルオロ酢酸塩など）は、疾患の症状を治すまたは少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、虚血性障害の疑いがあるまたはすでに虚血性障害を患っている対象に投与することができ、そのような疾患の症状には、その合併症およびその疾患の発症における中間的な病理学的表現型も含まれる。虚血性障害を患っている対象は、当技術分野で知られている診断アッセイまたは予後アッセイのいずれかまたは組合せによって特定することができる。限定ではなく例として、いくつかの実施形態では、虚血性障害は、心虚血、脳虚血（brain ischemia）、腎虚血、中枢虚血（cerebral ischemia）、腸虚血、肝虚血、または心筋梗塞に関連する。
限定ではなく例として、心虚血の典型的な症状には、狭心症（例えば、胸痛および胸部圧迫感）、息切れ、動悸、脱力、めまい、吐き気、発汗、急速な鼓動、および疲労が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも１つのペプチドによる心虚血と診断された対象の処置は、心虚血の以下の症状の１つまたは複数を改善または取り除く：狭心症（例えば、胸痛および胸部圧迫感）、息切れ、動悸、脱力、めまい、吐き気、発汗、急速な鼓動（または頻拍）、および疲労。
限定ではなく例として、腎虚血の典型的な症状には、尿毒症（すなわち、例えば尿素などのタンパク質副産物の高い血中濃度）、肺への体液の突然の蓄積に起因する呼吸困難の急性症状（努力呼吸または肩息）、高血圧、腎臓の近くで感じられる痛み、脱力、高血圧、吐き気、脚の痛みの履歴、脚への循環障害を反映するストライド、さらに、首（例えば、頸動脈の血管雑音）、腹部（腎動脈の狭窄を反映している可能性がある）、および鼠径部（大腿動脈の血管雑音）で検出され得る動脈内の血液の乱流に起因する血管雑音（聴診器で聞かれる音または雑音）が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の少なくとも１つのペプチドによる腎虚血と診断された対象の処置は、腎虚血の以下の症状の１つまたは複数を改善または取り除く：尿毒症（すなわち、例えば尿素などのタンパク質副産物の高い血中濃度）、肺への体液の突然の蓄積に起因する呼吸困難の急性症状（努力呼吸または肩息）、高血圧、腎臓の近くで感じられる痛み、脱力、高血圧、吐き気、下肢の痛みの履歴、脚への循環障害を反映するストライド、さらに、首（例えば、頸動脈の血管雑音）、腹部（腎動脈の狭窄を反映している可能性がある）、および鼠径部（大腿動脈の血管雑音）で検出され得る動脈内の血液の乱流に起因する血管雑音（聴診器で聞かれる音または雑音）。
限定ではなく例として、中枢（または脳）虚血の典型的な症状には、片目の失明、片方の腕または脚の脱力、体の片側全体の脱力、めまい、回転性めまい、複視、体の両側の脱力、発話困難、不明瞭な発話、協調性の喪失（loss of cordination）が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも１つのペプチドによる中枢（または脳）虚血と診断された対象の処置は、中枢（または脳）虚血の以下の症状の１つまたは複数を改善または取り除く：片眼の失明、片方の腕または脚の脱力、体の片側全体の脱力、めまい、回転性めまい、複視、体の両側の脱力、発話困難、不明瞭な発話、および協調性の喪失。
別の態様では、本発明は、虚血再灌流障害および／または虚血再灌流障害に対する既存の治療法に関連する副作用を処置する方法に関する。治療適用では、本発明の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩（例えば酢酸塩、酒石酸塩またはトリフルオロ酢酸塩など）を含む組成物または医薬は、疾患の発生中の合併症および中間的な病理学的表現型を含む、疾患の症状を治すまたは少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、虚血再灌流障害の疑いがあるまたはすでに虚血再灌流障害を患っている対象に投与される。虚血再灌流障害を患っている対象は、当技術分野で知られている診断アッセイまたは予後アッセイのいずれかまたは組合せによって特定することができる。いくつかの実施形態では、虚血再灌流障害は、心虚血、脳虚血、腎虚血、中枢虚血、腸虚血、および肝虚血に関連する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、心虚血再灌流障害を処置するのに有用である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の環状ペプチド化合物は、再灌流時の心臓への損傷を防ぐために、対象の心筋梗塞を処置するのに有用である。いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物対象に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および冠動脈バイパス移植術（ＣＡＢＧ）の手順を実施することを含む、冠動脈血行再建術の方法に関する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物による心筋梗塞の処置は、梗塞サイズを低減し、ＬＶＤＰを増大させ、そして収縮および弛緩の最大速度（±ｄＰ／ｄｔ）を増大させる。
さらに他の実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における下肢虚血または重症下肢虚血を処置または予防する方法を提供する。
前述の実施形態のいずれかにおいて、本発明の化合物は、経口、局所、全身、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内に投与され得る。
予防方法
いくつかの実施形態では、本発明は、虚血性障害を有するリスクのある対象における虚血性障害または虚血性障害の症状の発症を防止または遅延させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本技術は、虚血性障害を有するリスクのある対象における虚血性障害の症状を予防または軽減する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、虚血再灌流障害を有するリスクのある対象における虚血再灌流障害または虚血再灌流障害の症状の発症を防止または遅延させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、虚血再灌流障害を有するリスクのある対象における虚血再灌流障害の症状を予防または軽減する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、虚血性障害、虚血再灌流障害、または虚血性障害もしくは虚血再灌流障害の症状は、心虚血、脳虚血、腎虚血、中枢虚血、腸管虚血、および肝虚血に関連する。いくつかの実施形態では、虚血性障害は心筋梗塞である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の環状ペプチド化合物は、心虚血再灌流障害の処置または予防に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、心虚血再灌流障害の予防に有用である。
虚血性障害または虚血再灌流障害のリスクのある対象は、例えば、当技術分野で公知の診断アッセイまたは予後アッセイのいずれかまたは組合せによって特定することができる。予防適用において、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば酢酸塩、酒石酸塩、またはトリフルオロ酢酸塩）の医薬組成物または医薬は、疾患の生化学的、組織学的および／または行動的症状、疾患の発生中に現れるその合併症および中間的な病理学的表現型を含む、疾患のリスクを取り除く、低減する、または疾患の発症を遅延させる、あるいは疾患の症状ならびに／または疾患の発生中に現れる合併症および中間的な病理学的表現型を軽減するのに十分な量で、虚血性障害または虚血再灌流障害に罹りやすいかそうでなければリスクのある対象に投与される。予防的ペプチドの投与は、疾患または障害に特徴的な症状が現れる前に行うことができ、その結果、疾患または障害が予防され、その進行が遅延し、または疾患または障害の症状または副作用の重症度が軽減される。
例として、いくつかの実施形態では、対象は、冠動脈疾患（アテローム性動脈硬化症）、血栓、または冠動脈攣縮を有する場合、心虚血のリスクを有する可能性がある。
限定ではなく例として、いくつかの実施形態では、対象は、腎障害（例えば、急性腎障害）および／または腎臓から正常な血流が長期間奪われる手術（例えば、心臓バイパス手術）による障害または合併症を有する場合、腎虚血のリスクを有する可能性がある。
限定ではなく例として、いくつかの実施形態では、対象は、鎌状赤血球貧血症、圧迫血管、心室頻拍、動脈内のプラークの蓄積、血餅、心臓発作の結果としての極度の低血圧、脳卒中、または先天性心欠陥を有する場合、中枢虚血のリスクを有する可能性がある。
治療および／または予防適用のために、本明細書に記載の少なくとも１つの環状ペプチド化合物、またはその薬学的に許容される塩（例えば、酢酸塩、酒石酸塩、またはトリフルオロ酢酸塩など）を含む組成物が、それを必要とする対象に投与される。いくつかの実施形態では、ペプチド組成物は、１日あたり１、２、３、４、または５回投与される。いくつかの実施形態では、ペプチド組成物は、１日あたり５回より多く投与される。さらにまたはあるいは、いくつかの実施形態では、ペプチド組成物は、毎日、隔日、三日おき、四日おき、五日おき、または六日おきに投与される。いくつかの実施形態では、ペプチド組成物は、毎週、隔週、三週間毎、または毎月投与される。いくつかの実施形態では、ペプチド組成物は、１、２、３、４、または５週間の期間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、ペプチドは６週間以上投与される。いくつかの実施形態では、ペプチドは１２週間以上投与される。いくつかの実施形態では、ペプチドは１年未満の期間投与される。いくつかの実施形態では、ペプチドは、１年を超える期間投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の少なくとも１つのペプチドによる処置は、心虚血の以下の症状の１つまたは複数の発症を防止または遅延する：狭心症（例えば、胸痛および胸部圧迫感）、息切れ、動悸、脱力、めまい、吐き気、発汗、急速な鼓動、および疲労。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の少なくとも１つのペプチドによる処置は、腎虚血の以下の症状の１つまたは複数の発症を防止または遅延する：尿毒症（すなわち、例えば尿素などのタンパク質副産物の高い血中濃度）、肺への体液の突然の蓄積に起因する呼吸困難の急性症状（努力呼吸または肩息）、高血圧、腎臓の近くで感じられる痛み、脱力、高血圧、吐き気、下肢の痛みの履歴、脚への循環障害を反映するストライド、さらに、首（例えば、頸動脈の血管雑音）、腹部（腎動脈の狭窄を反映している可能性がある）、および鼠径部（大腿動脈の血管雑音）で検出され得る動脈内の血液の乱流に起因する血管雑音（聴診器で聞かれる音または雑音）。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の少なくとも１つのペプチドによる処置は、中枢（または脳）虚血の以下の症状の１つ以上の発症を防止または遅延する：片眼の失明、片方の腕または脚の脱力、体の片側全体の脱力、めまい、回転性めまい、複視、体の両側の脱力、発話困難、不明瞭な発話、および協調性の喪失。
ペプチド模倣物の合成の一般的手順
Figure 2023162279000051
１，２，４－オキサジアゾール成分の合成の一般的手順
Figure 2023162279000052
ステップａ：Ｎ－ヒドロキシイミドアミド９の合成：
ＥｔＯＨ（１．２Ｌ）中のニトリル８（１．０ｍｏｌ）の溶液にＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、１３０ｇ、２．０ｍｏｌ）を添加し、その溶液を加熱して還流し、１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）に再溶解し、再び減圧下で濃縮した（この手順を３回繰り返した）。得られた固体をヘキサン（３５０ｍＬ）中で粉砕し、濾過し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、所望の生成物９を白色固体として得た。
ステップｂ：１，２，４－オキサジアゾール複素環１１の環化：
酢酸エチル（２．３０Ｌ）中の保護されたエナンチオピュアな（鏡像異性的に純粋な）アミノ酸１０（０．５０ｍｏｌ）およびヒドロキシイミドアミド９（０．５５ｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１．５ｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を２５℃で２０分間撹拌し、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、酢酸エチル中の５０％溶液、１．５ｍｏｌ、３．０当量）を添加した後、反応混合物を８０℃に加熱して４時間撹拌した（ＨＰＬＣに基づき、化合物１０の約６０％の変換率）。次に、化合物９（０．５５モル、１．１当量）を添加し、反応混合物を８０℃でさらに２０時間撹拌した（約１０％の化合物１０が残った）。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．０Ｌ）を添加し、酢酸エチル（３Ｘ１．０Ｌ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して化合物１１を得た。
ステップｃ：最終的な１，２，４－オキサジアゾールを生成するための脱保護：
ＡＣＮ（０．４ｍｏｌ）中の化合物１１の溶液にＴＥＡ（１．０ｍｏｌ）を添加した。混合物を機械的攪拌機により２０～２５℃で１５時間攪拌し続けた。反応混合物を水道水およびＭＴＢＥで希釈した。分離した水相をＭＴＢＥで１回抽出した。両方のＭＴＢＥ相を組み合わせ、ＮＨ４ＣｌおよびＮＨ４Ｃｌで洗浄した。次に、無水Ｎａ２ＳＯ４を添加し、溶液を少なくとも２時間撹拌した後、ろ過し、ＭＴＢＥで洗浄して５を得た。
参考文献：
a) Moussebois, Claude; Heremans, Joseph F.; Merenyi, Robert; Rennerts, Walthere: Synthesis of two new phenolic amino acids containing the 1,2,4-oxadiazole ring, Helvetica Chimica Acta Vol. 60(1), 237-42, 1977;
b) Borg, Susanna; Estenne-Bouhtou, Genevieve; Luthman, Kristina; Csoeregh, Ingeborg; Hesselink, Willy; Hacksell, Uli: Synthesis of 1,2,4-Oxadiazole-, 1,3,4-Oxadiazole-, and 1,2,4-Triazole-Derived Dipeptidomimetics, Journal of Organic Chemistry, Vol.60(10), 3112-20, 1995
実施例１：（Ｓ）－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン－１－アミニウム＝４－メチルベンゼンスルホナート（１２ａ）の合成
Figure 2023162279000053
１）ステップａ：Ｎ－ヒドロキシ－２－フェニルアセトイミドアミド（９ａ）の合成
２－フェニルアセトニトリル（８ａ、２ｋｇ、１７．１ｍｏｌ）を使用して、スキーム６の一般的手順に記載されているのと同じ手順で、中間体Ｎ－ヒドロキシ－２－フェニルアセトイミドアミド（９ａ）の溶液をＩＰＡＣ（１０．５ｋｇ；ＫＦ＝１２９５）において良好な結果（ＨＰＬＣによる純度 ＞９８．９Ａ％；アッセイ＝２２．２ｗ％、収率＝９１％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，５Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１５１．１。
２）ステップｂ：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝ｔｅｒｔ－ブチル＝（１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタン－１，５－ジイル）（Ｓ）－ジカルバマート（１１ａ）の合成
Ｎ２－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－リジン（１０ａ、４．３１ｋｇ、９．２ｍｏｌ）を使用して、スキーム６に記載されているのと同じ手順で、粗生成物（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝ｔｅｒｔ－ブチル＝（１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタン－１，５－ジイル）（Ｓ）－ジカルバマート（１１ａ）をＡＣＮ中の溶液（１９．７ｋｇ、アッセイ＝２０％、キラルＨＰＬＣ純度＝９９．１２Ａ％、収率＝７３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，７Ｈ），５．５２（ｂｒ，１Ｈ），５．０９－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．３７（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４２（ｍ，１１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：（Ｍ－１００＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４８３．２．
３）ステップｃ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－（５－アミノ－５－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）－カルバマート（５ａ）の合成
化合物（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝ｔｅｒｔ－ブチル＝（１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタン－１，５－ジイル）（Ｓ）－ジカルバマート（１１ａ）を使用して、スキーム６に記載されているのと同じ手順で、ＭＴＢＥ中の粗ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－（５－アミノ－５－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）－カルバマート（５）の溶液（３２．９ｋｇ、アッセイ＝６．５％、収率＝８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．３３－７．２５（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｂｒ，１Ｈ），５．０９－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．３７（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，２Ｈ），１．３８－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ），１．２０－１．１５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３６１．１。
４）ステップｄ：（Ｓ）－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）ペンタン－１－アミニウム＝４－メチルベンゼンスルホナート（１２ａ）の合成
粗ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－（５－アミノ－５－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）－カルバマート（５ａ）の溶液およびＰＴＳＡ（１．０７ｋｇ、５．６３ｍｏｌ）を使用して、スキーム６に記載されているのと同じ手順で、（Ｓ）－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）ペンタン－１－アミニウム＝４－メチルベンゼンスルホナート（１２ａ）（２．７ｋｇ、収率＝８５％、ＨＰＬＣ純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．７４（ｂｒ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４，１７（ｓ，２Ｈ），２．９０－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．３９－１．３６（ｍ，１１Ｈ），１．３５－１．２８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：（Ｍ－１７２＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３６１．１。
実施例２：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝（５－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－アミノペンチル）カルバマート＝アセタート（１２ｂ）の合成
Figure 2023162279000054
１）ステップａ：２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミドアミド（９ｂ）の合成
２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトニトリル（８ｂ、３．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム６の一般的的手順に記載されているのと同じ手順で、２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミドアミド（９ａ）（２．４ｇ）を収率６８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ＝９．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６７－７．５４（ｍ，４Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，３Ｈ），５．７６ｐｐｍ（ｂｒｓ，２Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝（２－（トリメチルシリル）エチル）＝（１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタン－１，５－ジイル）ジカルバマート（１１ｂ）の合成
（Ｓ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）アミノ）ヘキサン酸（１０ｂ、３９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム６に記載されているのと同じ手順で、粗生成物（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝（２－（トリメチルシリル）エチル）＝（１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタン－１，５－ジイル）ジカルバマート（１１ｂ、２９５ｍｇ、５１％）を無色のガラス様固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝７．６１－７．５２（ｍ，４Ｈ），７．４７－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．３３－５．２０（ｍ，１Ｈ），５．１２－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２１－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．１６－３．００（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．０２－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．０２ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。
３）ステップｃ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝（５－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－アミノペンチル）カルバマート＝アセタート（１２ｂ）の合成
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）（氷／水浴で冷却）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝（２－（トリメチルシリル）エチル）＝（１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタン－１，５－ジイル）ジカルバマート（１１ｂ、２９０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．７６ｍＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を氷／水浴で冷却し、追加のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２５ｍＬ、０．２５４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で６時間撹拌し、氷浴で冷却しながらＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）の溶液でクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去し、溶離液としてＭｅＯＨと０．１％ＡｃＯＨ水溶液との混合物を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。生成物は７０％のＭｅＯＨでカラムから溶出し、８８％の収率で所望の生成物１２ｂ（２２１ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．６１－７．５２（ｍ，４Ｈ），７．４６－７．２７（ｍ，５Ｈ），４．４１－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ，３Ｊ（Ｈ，Ｈ）＝６．６Ｈｚ），１．９８－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．２７（ｍ，４Ｈ），１．４１ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。
実施例３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝（５－アミノ－５－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）カルバマート（５ｃ）の合成
Figure 2023162279000055
１）ステップａ：（Ｚ）－２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミドアミド（９ｃ）の合成
２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）アセトニトリル（８ｃ、３．００ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム６に記載されているのと同じ手順で、（Ｚ）－２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミドアミド（９ｃ、２．５７ｇ）を収率７２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．８４（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１１（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），１．２６ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｓ）－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝ｔｅｒｔ－ブチル＝（１－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール）－５－イル）ペンタン－１，５－ジイル）ジカルバマート（１１ｃ）の合成
（Ｚ）－２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミドアミド（９ｃ、２．５７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン酸（１０ａ、５．８６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム６に記載されているのと同じ手順で、（Ｓ）－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝ｔｅｒｔ－ブチル＝（１－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタン－１，５－ジイル）ジカルバマート（１１ｃ、４．１ｇ）を収率５１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ＝７．７９－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．１８（ｍ，８Ｈ），５．５３－５．４１（ｍ，１Ｈ），５．１２－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．３２（ｍ，３Ｈ），４．２６－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．１６－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．３０（ｍ，１３Ｈ），１．２８ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。
３）ステップｃ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝（５－アミノ－５－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）カルバマート（５ｃ）の合成
（Ｓ）－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝ｔｅｒｔ－ブチル＝（１－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタン－１，５－ジイル）ジカルバマート（１１ｃ、４．１ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム６に記載されているのと同じ手順で、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝（５－アミノ－５－（３－（４－（ｔｅｒｔ－（ブチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）カルバマート（５ｃ、１．６６ｇ）を収率６２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝７．３７－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．１６－３．０２（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．４２（ｍ，８Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３０ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。
実施例４：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝（５－アミノ－５－（３－フェネチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）カルバマート＝アセタート（１２ｄ）の合成
Figure 2023162279000056
１）ステップａ：（Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－フェニルプロパンイミドアミド（９ｄ）の合成
３－フェニルプロパンニトリル（８ｄ、２．００ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム６に記載されているのと同じ手順で、Ｎ－ヒドロキシ－３－フェニルプロパンイミドアミド（９ｄ、１．９ｇ）を７６％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ＝８．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３０－７．１３（ｍ，５Ｈ），５．４１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８３－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，２Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝（２－（トリメチルシリル）エチル）＝（１－（３－フェネチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタン－１，５－ジイル）ジカルバマート（１１ｄ）の合成
（Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－フェニルプロパンイミドアミド（９ｄ、３９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム６に記載されているのと同じ手順で、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝（２－（トリメチルシリル）エチル）＝（１－（３－フェネチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタン－１，５－ジイル）ジカルバマート（１０ｂ、３２８ｍｇ）を収率６３％で無色の粘着性油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝７．３３－７．１７（ｍ，５Ｈ），５．３４－５．２１（ｍ，１Ｈ），５．１１－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．１８－２．９６（ｍ，６Ｈ），２．０１－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．３１（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．０４－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ）。
３）ステップｃ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝（５－アミノ－５－（３－フェネチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）カルバマート＝アセタート（１２ｄ）の合成
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝（２－（トリメチルシリル）エチル）＝（１－（３－フェネチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタン－１，５－ジイル）ジカルバマート（１１ｄ、３２０ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．９５ｍＬ、０．９２５ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム６に記載されているのと同じ手順で、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝（５－アミノ－５－（３－フェネチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）カルバマート＝アセタート（１２ｄ、１９１ｍｇ）を収率７１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．３０－７．１３（ｍ，５Ｈ），４．４９－４．３７（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９８（ｍ，６Ｈ），２．０２－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．２７（ｍ，４Ｈ），１．４２。
実施例５：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－（５－アミノ－５－（３－（シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）カルバマート（５ｅ）の合成
Figure 2023162279000057
１）ステップａ：シクロヘキシルメチル＝メタンスルホナート（１４）の合成
無水ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のシクロヘキシルメタノール（１３、４３．７９ｍｍｏｌ、５．００ｇ、１．０当量）の溶液に、塩化メタンスルホニル（４８．１７ｍｍｏｌ、５．５１ｇ、１．１０当量）およびトリエチルアミン（６．９ｍＬ）をアルゴン下において０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３ｘ４０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ３０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物シクロヘキシルメチル＝メタンスルホナート（１４、１２ｇ、９６％）を黄色の油状物として得た。生成物を追加で精製することなくさらに使用した。
２）ステップｂ：２－シクロヘキシルアセトニトリル（８ｅ）の合成
シクロヘキシルメチル＝メタンスルホナート（１４、３０．１６ｍｍｏｌ、５．８０ｇ、１．００当量）およびＫＣＮ（６６．３６ｍｍｏｌ、４．３２ｇ、２．２０当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物２－シクロヘキシルアセトニトリル（８ｅ、４．１３ｇ、１１１％）を追加で精製することなくさらに使用した。
３）ステップｃ：（Ｚ）－２－シクロヘキシル－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミドアミド（９ｅ）の合成
２－シクロヘキシルアセトニトリル（８ｅ、４．１０ｇ、３３．２８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３．４７ｇ、４９．９２ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム６に記載されているのと同じ手順で、生成物（Ｚ）－２－シクロヘキシル－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミドアミド（９ｅ、２．３ｇ、４４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．８９（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．５９（ｍ，５Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．０８（ｍ，３Ｈ），１．０１－０．８８（ｍ，２Ｈ）。
４）ステップｄ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（２－トリメチルシリルエチル）＝（６－（（２－シクロヘキシルアセトイミドアミド）オキシ）－６－オキソヘキサン－１，５－ジイル）（Ｓ）－ジカルバマート（１５ａ）の合成
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の化合物１０ｂ（１０１．２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＨＯＢＴ（２３．４９ｇ、０．２６ｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２８．３１ｇ、０．２２ｍｏｌ、１．３当量）および化合物９ｅ（２７．０ｇ、０．１７モル）を添加し、次いで室温で一晩攪拌した。完了後、水を添加し、ＥＡで抽出し、ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮して、黄色の液体（１５ａ、３２．０ｇ、粗製物）を得て、これを精製しないで次のステップに使用した。
５）ステップｅ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（２－トリメチルシリルエチル）＝（１－（３－（シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタン－１，５－ジイル）（Ｓ）－ジカルバマート（１１ｅ）の合成
ピリジン（３２０ｍＬ）中の化合物１５ａ（３２．０ｇ、粗製物）の溶液を一晩還流した。完了後、室温まで冷却し、水（５００ｍＬ）を添加し、ＥＡ（３００ｍＬ＊３）で抽出し、ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮して粗生成物を得て、これをシリカカラムにより精製して黄色の液体（１１ｅ、１８ｇ）を得た。
６）ステップｆ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－（３－アミノ－３－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロピル）カルバマート（５ｅ）の合成
化合物１１ｅ（２４ｇ、４６．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４５０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（２４．６ｇ、９３．９ｍｏｌ、２当量）を添加し、３５℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが完了を示した後、水（５００ｍＬ）を添加し、ＥＡ（３００ｍＬ＊３）で抽出し、ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮して粗生成物を得て、これをシリカカラムにより精製して黄色の液体を混合物として得て、これをキラルＨＰＬＣにより精製し、純粋な生成物５ｅ（１１ｇ、１００％、９８．６％ｅｅ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＭＨｚ３００）：ｄ＝４．５５（ｓ（ｂｒ），１Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；３．１２（ｍ，２Ｈ）；２．６１（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，６Ｈ）；１．７５（ｍ，４Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．３０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３６７．１。
実施例６：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－５－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－アミノペンチルカルバマート（５ｆ）の合成
Figure 2023162279000058
１）ステップａ：２－アダマンタン－１－イル－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミドアミド（９ｆ）の合成
２－アダマンタン－１－イル－アセトニトリル（８ｆ、１．０ｇ、５．７０５ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム６に記載されているのと同じ手順で、２－アダマンタン－１－イル－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミドアミド（９ｆ、６６５ｍｇ、５６％）を白色粉末として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ１．９８－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｓ，２Ｈ），１．７７－１．６１（ｍ，１２Ｈ）。
２）ステップｂ：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタン－１，５－ジイルジカルバマート（１１ｆ）の合成
２－アダマンタン－１－イル－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミドアミド（９ｆ、１．３０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム６に記載されているのと同じ手順で、２．２１ｇ（１１ｆ、５２％）の（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－１－（３－アダマンタン－１－イルメチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタン－１，５－ジイル）ジカルバマートを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｔ，Ｊ＝２５．２，７．３Ｈｚ，４Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），１．９８－１．８８（ｍ，５Ｈ），１．６６－１．４２（ｍ，２３Ｈｚ）。
３）ステップｃ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－５－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－アミノペンチルカルバマート（５ｆ）の合成
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－１－（３－アダマンタン－１－イル－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタン－１，５－ジイルジカルバマート（１１ｆ、２．５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム６に記載されているのと同じ手順で、ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－５－（３－アダマンタン－１－イル－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－アミノペンチルカルバマート（５ｆ、８２０ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ４．１５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，２Ｈ），１．９６－１．８０（ｍ，５Ｈ），１．７６－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．６１（ｍ，１０Ｈ），１．５１－１．３４（ｍ，１２Ｈ）。
実施例７：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－５－（３－（アダマンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－アミノペンチルカルバマート（５ｇ）の合成
Figure 2023162279000059
１）ステップａ：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタン－１，５－ジイルジカルバマート（１１ｇ）の合成
Ｎ’－ヒドロキシアダマンタン－１－カルボキシイミドアミド（９ｇ、１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム６に記載されているのと同じ手順で、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｓ）－１－（３－アダマンタン－１－イル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタン－１，５－ジイルジカルバマート（１１ｇ、１．７５ｇ、６２％）を白色粉末として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｔ，Ｊ＝７．９，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，１０Ｈ），１．８５－１．７４（ｍ，７Ｈ），１．５６－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
２）ステップｂ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（５Ｓ）－５－（３－（アダマンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－アミノペンチルカルバマート（５ｇ）の合成
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｓ）－１－（３－アダマンタン－１－イル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタン－１，５－ジイルジカルバマート（１１ｇ、１．７５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム６に記載されているのと同じ手順で、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－５－（３－アダマンタン－１－イル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－アミノペンチルカルバマートを白色泡状物として得た（５ｇ、０．８９ｇ、８０％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ４．１５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ），１．９１－１．７５（ｍ，８Ｈ），１．５５－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
実施例８：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－（３－アミノ－３－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロピル）カルバマート（５ｈ）の合成
Figure 2023162279000060
１）ステップａ：２，５－ジオキソピロリジン－１－イル＝（２－（トリメチルシリル）エチル）＝カーボナート（１８）の合成
ＣＨ３ＣＮ（７８０ｍＬ）中の化合物１６（２２．２ｍＬ、０．１５６ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６５．７ｍＬ、０．４６８ｍｏｌ、３．０当量）および化合物１７（６０ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加し、一晩攪拌した。完了後、濃縮し、ＥＡ（５００ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、ＮａＣｌ（２００ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮して、黄色の液体（１８、５４．２ｇ、粗製物）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
２）ステップｂ：（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）－カルボニル）アミノ）ブタン酸（１０ｃ）の合成
１，４－ジオキサン（１８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１８０ｍＬ）中の化合物１９ａ（２５ｇ、０．１１４ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（２３．２ｇ、０．２２８ｍｏｌ、２．０当量）を添加し、さらに１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の化合物２，５－ジオキソピロリジン－１－イル＝（２－（トリメチルシリル）エチル）＝カーボナート（１８、３２．７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を室温で滴下し、一晩撹拌した。完了後、残留物に水（２００ｍＬ）を添加し、０℃で２Ｎ ＨＣｌによりｐＨ＝３～４に調整し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（１００ｍＬ＊５）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮して、黄色の液体（１０ｃ、４３．６ｇ、粗製物）を得て、これを精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ：（ｍ－Ｈ）＋：３６１．１。
３）ステップｃ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（２－（トリメチルシリル）エチル）＝（４－オキソ－４－（（２－フェニルアセトイミドアミド）オキシ）ブタン－１，３－ジイル）（Ｓ）－ジカルバマート（１５ｂ）の合成
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の化合物１０ｃ（４３．６ｇ、粗製物、０．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＨＯＢＴ（１６．２６ｇ、０．１８ｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１９．９８ｇ、０．１５６ｍｏｌ、１．３当量）、および化合物９ａ（１２．０４ｇ、０．０８ｍｏｌ、１当量）を添加し、次いで室温で一晩撹拌した。完了後、水（５００ｍＬ）を添加し、ＥＡ（３００ｍＬ＊３）で抽出し、ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮して、黄色の液体（１５ｂ、５３．３ｇ、粗製物）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ：（ｍ＋Ｈ）＋：４９５．２。
４）ステップｄ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（２－（トリメチルシリル）エチル）＝（１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパン－１，３－ジイル）（Ｓ）－ジカルバマート（１１ｈ）の合成
ピリジン（５３３ｍＬ）中の化合物１５ｂ（５３．３ｇ、粗製物）の溶液を一晩還流した。完了後、室温に冷却し、水（５００ｍＬ）を添加し、ＥＡ（３００ｍＬ＊３）で抽出し、ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮して粗製物を得て、これをシリカカラムにより精製し、黄色の液体（１１ｈ、２３ｇ）を得た。ＭＳ：（ｍ＋Ｈ）＋：４７６．１。
５）ステップｅ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－（３－アミノ－３－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロピル）カルバマート（５ｈ）の合成
化合物１１ｈ（２２ｇ、４６．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４４０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（２４．２ｇ、９２．４ｍｏｌ、２当量）を添加し、３５℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが完了を示した後、水（５００ｍＬ）を添加し、ＥＡ（３００ｍＬ＊３）で抽出し、ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮して粗製物を得て、これをシリカカラムにより精製して黄色の液体（１４ｇ）を混合物として得て、これをキラルＨＰＬＣにより精製して純粋な生成物５ｈ（９６％、９７％ｅｅ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＭＨｚ３００）：ｄ＝７．３１（ｍ，５Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；４．１７（ｓ，２Ｈ）；３．４３（ｍ，１Ｈ）；３．２７（ｍ，１Ｈ）；２．０６（ｍ，１Ｈ）；１．９２（ｍ，１Ｈ）；１．８３（ｓ（ｂｒ），２Ｈ（ＮＨ））；１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３３３．２。
実施例９：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－（４－アミノ－４－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブチル）カルバマート（５ｉ）の合成
Figure 2023162279000061
１）ステップａ：２，５－ジオキソピロリジン－１－イル＝（２－（トリメチルシリル）エチル）＝カーボナート（１８）の合成
スキーム１４に記載されているのと同じ手順。
２）ステップｂ：（Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（２－トリメチルシリルエトキシ）－カルボニル）アミノ）ペンタン酸（１０ｄ）の合成
１，４－ジオキサン（１８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１８０ｍＬ）中の化合物１９ｂ（２５ｇ、０．１０８ｍｏｌ）を使用して、スキーム１４に記載されているのと同じ手順で、ＮａＨＣＯ３（２３．２ｇ、０．２２８ｍｏｌ、２．０当量）を添加して、黄色の液体生成物（１０ｄ）を得た。ＭＳ：（ｍ－Ｈ）＋：３７６．１。
３）ステップｃ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（２－トリメチルシリルエチル）＝（５－オキソ－５－（（２－フェニルアセトイミドアミド）－オキシ）ペンタン－１，４－ジイル）（Ｓ）－ジカルバマート（１５ｃ）の合成
化合物１０ｄ（５２．８ｇ、０．１４ｍｏｌ）を使用して、スキーム１４に記載されているのと同じ手順で、黄色の液体（１５ｃ、６５．３ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５０９．３。
４）ステップｄ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（２－トリメチルシリルエチル）＝（１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブタン－１，４－ジイル）（Ｓ）－ジカルバマート（１１ｉ）の合成
化合物１５ｃを使用して、スキーム１４に記載されているのと同じ手順で、黄色の液体（１１ｉ、２３ｇ）を得た。ＭＳ：（ｍ＋Ｈ）＋：４８９．２。
５）ステップｅ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－（４－アミノ－４－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブチル）カルバマート（５ｉ）の合成
化合物１１ｉ（２３ｇ、４６．８７ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム１４に記載されているのと同じ手順で、黄色の液体（１４ｇ）をラセミ混合物として得て、これをキラル分離により精製して、純粋な生成物５ｉ（９８％、９７％ｅｅ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＭＨｚ ３００）：ｄ＝７．３３（ｍ，５Ｈ）；４．６８（ｓ（ｂｒ），１Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｓ，２Ｈ）；３．１６（ｍ，２Ｈ）；１．９２（ｍ，１Ｈ）；１．８３（ｍ，３Ｈ）；１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）：３６９．２。
実施例１０：（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（３－（シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブタン－１－アミニウム＝アセタート（１２ｊ）の合成
Figure 2023162279000062
１）ステップａ：シクロヘキシルメチル＝メタンスルホナート（１４）の合成
スキーム１１に記載されているのと同じ手順。
２）ステップｂ：２－シクロヘキシルアセトニトリル（８ｅ）の合成
スキーム１１に記載されているのと同じ手順。
３）ステップｃ：（Ｚ）－２－シクロヘキシル－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミドアミド（９ｅ）の合成
２－シクロヘキシルアセトニトリル（８ｅ、４．１０ｇ、３３．２８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３．４７ｇ、４９．９２ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム１１に記載されているのと同じ手順で、生成物（Ｚ）－２－シクロヘキシル－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミドアミド（９ｅ、２．３ｇ、４４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．８９（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．５９（ｍ，５Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．０８（ｍ，３Ｈ），１．０１－０．８８（ｍ，２Ｈ）。
４）ステップｄ：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝ｔｅｒｔ－ブチル＝（１－（３－（シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブタン－１，４－ジイル）ジカルバマート（１１ｊ）の合成
（Ｚ）－２－シクロヘキシル－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミドアミド（９ｅ、２．３０ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）およびＮ２－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－リジン（１０ｅ、６．０８ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム６に記載されているのと同じ手順で、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝ｔｅｒｔ－ブチル＝（１－（３－（シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブタン－１，４－ジイル）ジカルバマート（１１ｊ、１．５７ｇ、２０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．００－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５１（ｍ，７Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２２－１．１２（ｍ，３Ｈ），１．０５－０．９３（ｍ，２Ｈ）。
５）ステップｅ：（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（３－（シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブタン－１－アミニウム＝アセタート（１２ｊ）の合成
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝ｔｅｒｔ－ブチル＝（１－（３－（シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブタン－１，４－ジイル）ジカルバマート（１１ｊ、１．５０ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム６に記載されているのと同じ手順で、（Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（３－（シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブタン－１－アミニウム＝アセタート（１２ｊ、７５０ｍｇ、８１％）を黄色の粘性油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ４．２２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９５－１．７７（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．６３（ｍ，５Ｈ），１．６０－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３４－１．１４（ｍ，３Ｈ），１．０９－０．９６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－（４－アミノ－４－（３－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブチル）カルバマート（５ｋ）の合成
Figure 2023162279000063
１）ステップａ：ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメタノール（２１）の合成
ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸（２０、１．００ｇ；６．５ｍｍｏｌ）を０℃で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ＢＨ３（１Ｍ ＴＨＦ溶液；１５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。乾燥ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で反応をクエンチし、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を乾燥ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、さらに３回エバポレートした。ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメタノール（２１、９３０ｍｇ、定量的）を得た。生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．１４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５７－１．４０（複数のピーク，７Ｈ），１．３６－１．２３（複数のピーク，６Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）。
２）ステップｂ：ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメチル＝メタンスルホナート（２２）の合成
ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメタノール（２１、８９７ｍｇ；６．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７５ｍＬ；１０．０ｍｍｏｌ）を０℃で乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解した。ＭｓＣｌ（０．７０ｍＬ；９．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応の進行をＴＬＣで監視した。完全に変換した後（約４時間）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とＫＨＳＯ４（５％；１００ｍＬ）の間で分配させた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下でエバポレートした。黄色がかった油のビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメチル＝メタンスルホナート（２２、１．４５ｇ、約１００％）を得た。生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．７４（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．４３（複数のピーク，７Ｈ），１．４３－１．２３（複数のピーク，６Ｈ）。
ステップｃ：２－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）アセトニトリル（８ｇ）の合成
ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメチル＝メタンスルホナート（２２、１．４０ｇ；６．４ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（１．３０ｇ；２０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（８３０ｍｇ；５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＨＭＰＡ（３ｍＬ）中において約６時間、１００℃に加熱した。反応の進行をＧＣ－ＭＳで監視した。完全に変換すると、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配させた。有機相を水（４ｘ１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下でエバポレートした。残留物を最少量のＤＣＭ／ヘキサン（１／４）に溶解し、シリカゲルのパッドを通して濾過した。生成物を含む画分を減圧下でエバポレートした。白色固体の２－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）アセトニトリル（８ｇ、７７０ｍｇ、８０％）を得た。生成物をさらに特性化することなく次のステップで使用した。
３）ステップｄ：２－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミドアミド（９ｈ）の合成
２－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）アセトニトリル（８ｇ、７７０ｍｇ；５．１６ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム６に記載されているのと同じ手順で、２－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミドアミド（９ｈ、５８５ｍｇ、６２％）の白色固体を、真空での乾燥後に得た。ＬＣ－ＭＳ分析は、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３の単一ピークを示した。生成物をさらに特性化することなく次のステップで使用した。
４）ステップｅ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（２－（トリメチルシリル）エチル）＝（１－（３－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブタン－１，４－ジイル）（Ｓ）－ジカルバマート（１１ｋ）の合成
２－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミドアミド（９ｈ、５８５ｍｇ；３．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル＝（２－（トリメチルシリル）エチル）＝（１－（３－フェネチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタン－１，５－ジイル）ジカルバマート（１０ｄ、３２８ｍｇ）を使用して、スキーム６に記載されているのと同じ手順で、７４０ｍｇ（４４％）のｔｅｒｔ－ブチル＝（２－（トリメチルシリル）エチル）＝（１－（３－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブタン－１，４－ジイル）（Ｓ）－ジカルバマート（１１ｋ）を非晶質固体の形態で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ４．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），１．９７－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．３０（ｍ，２４Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
５）ステップｆ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－（４－アミノ－４－（３－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブチル）カルバマート（５ｋ）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル＝（２－（トリメチルシリル）エチル）＝（１－（３－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブタン－１，４－ジイル）（Ｓ）－ジカルバマート（１１ｋ、７４０ｍｇ；１．４２ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム６に記載されているのと同じ手順で、５２０ｍｇ（９７％）の非晶質生成物（５ｋ）を得た。生成物を特性化することなく次のステップで使用した。
実施例１２：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－４－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－４－アミノブチルカルバマート（５ｌ）の合成
Figure 2023162279000064
 化合物５１は、１０ｄを使用して、スキーム１２に記載されているのと同じ手順で合成し、所望の生成物を得た（９５％ＨＰＬＣ、９５％ｅｅ）。
実施例１３：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－４－（３－（アダマンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－４－アミノブチルカルバマート（５ｍ）の合成
Figure 2023162279000065
１）ステップａ：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブタン－１，４－ジイルジカルバマート（１１ｍ）の合成
９ｇ（１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）および１０ｅ（２．１１ｇ、４．６３３ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム１３に記載されているのと同じ手順で、１．７５ｇ（６２％）の１１ｍを白色粉末として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｔ，Ｊ＝７．９，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，１０Ｈ），１．８５－１．７４（ｍ，７Ｈ），１．５６－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
２）ステップｂ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－４－（３－（アダマンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－４－アミノブチルカルバマート（５ｍ）の合成
１１ｍ（１．７５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム１３に記載されているのと同じ手順で、生成物５ｍを白色泡状物として得た（０．８９ｇ、８０％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ４．１５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ），１．９１－１．７５（ｍ，８Ｈ），１．５５－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
実施例１４：（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－Ｎ５、Ｎ５－ジメチルペンタン－１，５－ジアミニウム＝２，２，２－トリフルオロアセタート（１２ｎ）の合成
Figure 2023162279000066
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－（ジメチルアミノ）ペンチルカルバマート（１１ｎ）の合成
９ｇ（３３０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）および１０ｆ（４２４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム１３に記載されているのと同じ手順に従って、生成物を無色の油として得た（１１ｎ、３６０ｍｇ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｂｒｓ，３Ｈ），２．０１（ｂｒｓ，６Ｈ），１．９７－１．７５（ｍ，８Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４９－１．２８（ｍ，２Ｈ）。
２）ステップｂ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－４－（３－（アダマンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－４－アミノブチルカルバマート（１２ｎ）の合成
１１ｎ（３６０ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（１．２７ｍＬ、１６．６４ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を０℃で５時間撹拌した。次に、ＤＣＭを（０～５℃で）蒸発させ、４３５ｍｇ（９９％）の生成物１２ｎを非晶質固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：４．８２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．１９－２．００（ｍ，１１Ｈ），１．９３－１．７２（ｍ，８Ｈ），１．５９－１．４３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１５：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－（５－アミノ－５－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）カルバマート（５ｏ）の合成
Figure 2023162279000067
１）ステップａ：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－（１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタン－１，５－ジイル）ジカルバマート（１１ｏ）の合成
９ａ（３．０ｇ；２０．０ｍｍｏｌ）および１０ｆ（７．０ｇ；１４．９ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム７に記載されているのと同じ手順で、５．４ｇ（６２％）の生成物を非晶質固体の形態で得た。反応生成物は特性化することなく次のステップで使用した。
２）ステップｂ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－４－（３－アダマンタン－１－イル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－４－アミノブチルカルバマート（１２ｎ）の合成
１１ｏ（５．４ｇ；９．３ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム７に記載されているのと同じ手順で、２．５４ｇ（６２％）の黄色がかった油５ｏを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．２９－７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９０－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．２４（ｍ，１３Ｈ）。
実施例１６：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－（５－アミノ－５－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル－１，１，２，２，３，３，４，４－ｄ８）カルバマート（５ｐ）の合成
Figure 2023162279000068
１）ステップａ：銅（ＩＩ）ビス（Ｎ６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－リジナート－３，３，４，４，５，５，６，６－ｄ８）（２４）の合成
リジン（Ｄ８）－２ＨＣｌ（２３、１．５０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を２Ｍ ＮａＨＣＯ３（７．８０ｍＬ、１５．７２ｍｍｏｌ、１．３２ｇ）に溶解し、これにＨ２Ｏ（７．８ｍＬ）中のＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０．９８２ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。追加のＮａＨＣＯ３（０．６６ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてアセトン９．６ｍＬに溶解した二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．７５ｇ、１２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間攪拌した。メタノール（３ｍＬ）を溶液に添加し、攪拌を１４時間続けた。反応混合物にＨ２Ｏ（３ｍＬ）を添加し、続いて生成物を濾過し、Ｈ２Ｏ（６ｘ３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、２．２４ｇ（９９％収率）のＣｕ［ｌｙｓ（Ｄ８）ε（Ｂｏｃ）］２（２４）を淡青色の固体として得た。
２）ステップｂ：Ｎ６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－リジン－３，３，４，４，５，５，６，６－ｄ８（１９ｃ）の合成
２４の銅を除去するために、Ｃｕキレート（２．１９ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）に懸濁させた。その後、８－キノリノール（１．４５ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間攪拌した（淡いサラダグリーン色の沈殿物の形成）。懸濁液を濾過し、沈殿物をＨ２Ｏ（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、濾液をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。水相をエバポレートし、２．００ｇ（収率９９％）のＬｙｓ（ε－Ｂｏｃ）（Ｄ８）－ＯＨ（１９ｃ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：３．７２（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
３）ステップｃ：Ｎ６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－リジン－３，３，４，４，５，５，６，６－ｄ８（１０ｈ）の合成
ＮａＨＣＯ３（３．３０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を水（３１ｍＬ）に懸濁させ、その後に１９ｃ（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３１ｍＬ）およびｔｅｏｃ－Ｏｎｓｕ（１．４３ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加した。二相性混合物を室温で２０時間激しく攪拌した。次に、反応混合物のＴＨＦを蒸発させ、追加の水（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。水相にクエン酸を添加してｐＨ３～４にして、生成物をＤＣＭ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、生成物を無色の油として得た（１．５２、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：４．１５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．０５（ｓ，９Ｈ）。
４）ステップｄ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（２－トリメチルシリルエチル）＝（１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタン－１，５－ジイル－２，２，３，３，４，４，５，５－ｄ８）（Ｓ）－ジカルバマート（１１ｐ）の合成
１０ｈ（１．５２ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）および９ａ（１．１４ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム６に記載されているのと同じ手順で、生成物１１ｐを無色の油として得た（１．２１ｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：７．３４－７．１９（ｍ，５Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ）。
５）ステップｅ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－（５－アミノ－５－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル－１，１，２，２，３，３，４，４－ｄ８）カルバマート（５ｐ）の合成
１１ｐ（１．２１ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム６に記載されているのと同じ手順で、生成物５ｐを黄色がかった油として得た（８３５ｍｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ：７．３３－７．２０（ｍ，５Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
実施例１７：（Ｓ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（３－フェニル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン－１－アミニウム＝２，２，２－トリフルオロアセタート（１２ｑ）の合成
Figure 2023162279000069
１）ステップａ：Ｎα，Ｎτ－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ヒスチジン（１０ｉ）の合成
ジオキサン（１６ｍＬ）および水（１６ｍＬ）中のＬ－ヒスチジン（１９ｄ、２．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１．０３ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を５分間撹拌し、次にＢｏｃ２Ｏ（７．０３ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に有機溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。水相を重硫酸カリウムでｐＨ３に注意深く酸性化し、次にＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過およびエバポレートした。４．０ｇ（８７％）のＮα，Ｎτ－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ヒスチジン（１０ｉ）を単離し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
２）ステップｂ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（３－フェニル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシラート（１１ｑ）の合成
化合物１０ｉ（１０００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）および９ｉ（３８３ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム６に記載されているのと同じ手順で、８８４ｍｇ（６９％）の１１ｑを得た。
３）ステップｃ：（Ｓ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（３－フェニル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン－１－アミニウム＝２，２，２－トリフルオロアセタート（１２ｑ）の合成
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１１ｑ（１６５ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。５分後、氷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で３０分撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、次いで粗生成物１２ｑをトルエンと共にエバポレートし、精製することなく次のステップで使用した。
実施例１８：（Ｓ）－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタン－１－アミニウム＝２，２，２－トリフルオロアセタート（１２ｒ）の合成
Figure 2023162279000070
１）ステップａ：Ｎα，Ｎτ－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ヒスチジン（１０ｉ）の合成
スキーム２２に記載されているのと同じ手順で、Ｎα，Ｎτ－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ヒスチジン（１０ｉ）の生成物を得た。
２）ステップｂ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－４－（２－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシラート（１１ｒ）の合成
１０ｉ（１０００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）および９ａ（４２２ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム２２に記載されているのと同じ手順で、ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－４－（２－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシラート（１１ｒ、６１５ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ：７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．１７－３．１１（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。
３）ステップｃ：（Ｓ）－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタン－１－アミニウム＝２，２，２－トリフルオロアセタート（１２ｒ）の合成
１１ｒ（７５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム２２に記載されているのと同じ手順で、精製することなく所望の生成物を得た。
実施例１９：（Ｓ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（３－フェネチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン－１－アミニウム＝２，２，２－トリフルオロアセタート（１２ｓ）の合成
Figure 2023162279000071
１）ステップａ：Ｎα，Ｎτ－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ヒスチジン（１０ｉ）の合成
スキーム２２に記載されているのと同じ手順で、Ｎα，Ｎτ－ビス（ブトキシブトキシカルボニル）－Ｌ－ヒスチジン（１０ｉ）の生成物を得た。
２）ステップｂ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（３－フェネチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシラート（１１ｓ）の合成
１０ｉ（９６０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）および９ｄ（４４４ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム２２に記載されているのと同じ手順で、ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（３－フェネチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシラート（１１ｓ、６００ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ：７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．１７（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９４（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
３）ステップｃ：（Ｓ）－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタン－１－アミニウム＝２，２，２－トリフルオロアセタート（１２ｓ）の合成
１１ｓ（１９０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム２２に記載されているのと同じ手順で、精製することなく所望の生成物を得た。
実施例２０：（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタン－１－アミニウム＝２，２，２－トリフルオロアセタート（１２ｔ）の合成
Figure 2023162279000072
１）ステップａ：Ｎα，Ｎτ－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ヒスチジン（１０ｉ）の合成
スキーム２２に記載されているのと同じ手順で、Ｎα，Ｎτ－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ヒスチジン（１０ｉ）の生成物を得た。
２）ステップｂ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－４－（２－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシラート（１１ｔ）の合成
１０ｉ（０．４３２ｇ、１．２１７ｍｍｏｌ）および９ｂ（０．２７５ｇ、１．２１７ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム２２に記載されているのと同じ手順で、黄色がかった固体（Ｓ）－４－（２－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシラート（１１ｔ、０．３５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５２（ｍ，４Ｈ），７．４１－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），５．１８－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
３）ステップｃ：（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタン－１－アミニウム＝２，２，２－トリフルオロアセタート（１２ｔ）の合成
１１ｔ（０．３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム２２に記載されているのと同じ手順で、黄色がかった固体（１２ｔ、０．１８５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．９１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５７（ｍ，４Ｈ），７．５０－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２１：（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタン－１－アミニウム＝２，２，２－トリフルオロアセタート（１２ｕ）の合成
Figure 2023162279000073
１）ステップａ：Ｎα，Ｎτ－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ヒスチジン（１０ｉ）の合成
スキーム２２に記載されているのと同じ手順で、Ｎα，Ｎτ－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ヒスチジン（１０ｉ）の生成物を得た。
２）ステップｂ：ｔｅｒｔ－ブチル＝４－（（Ｓ）－２－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシラート（１１ｕ）の合成
１０ｉ（１．２８ｇ；３．６ｍｍｏｌ）および９ｆ（６６０ｍｇ；３．１７ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム２２に記載されているのと同じ手順で、６３５ｍｇ（３８％）の生成物１１ｕを非晶質固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．０１（複数のピーク，２Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ），１．９１－１．８１（ｂｓ，３Ｈ），１．６６－１．５６（複数のピーク，３Ｈ），１．５２（複数のピーク，１２Ｈ），１．４９－１．４２（複数のピーク，６Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
３）ステップｃ：（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタン－１－アミニウム＝２，２，２－トリフルオロアセタート（１２ｕ）の合成
１１ｕ（６３５ｍｇ；１．４９ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム２２に記載されているのと同じ手順で、８３５ｍｇ（約１００％）の１２ｕを非晶質固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（複数のピーク，２Ｈ），２．５６（ｓ，２Ｈ），１．９８（ｂｓ，３Ｈ），１．８２－１．７２（複数のピーク，３Ｈ），１．７１－１．５１（複数のピーク，９Ｈ）。
実施例２２：（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタン－１－アミニウム＝クロリド（１２ｖ）の合成
Figure 2023162279000074
１）ステップａ：Ｎα－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎτ－メチル－Ｌ－ヒスチジン（１０ｋ）の合成
アルゴン雰囲気下、乾燥ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の１０ｊ（１．００ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の冷却（－１５℃）した攪拌懸濁液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、５４８ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。ＮａＨを完全に添加した後、得られた混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（０．１３ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を－５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）でクエンチし、減圧下において室温でエバポレートした。乾燥石油エーテル（５０ｍＬ）を固体残留物に添加し、粗混合物は非常に吸湿性が高いためＣａＣｌ２チューブでフラスコを閉じた。混合物を室温で１０分間撹拌し、石油エーテルをデカントした。次に、得られた白色非晶質固体をクロロホルム（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた液相をエバポレートして、粗生成物１０ｋを得て、これを使用して次のステップの反応を実施した。
２）ステップｂ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール）－４－イル）エチル）カルバマート（１１ｖ）の合成
前のステップからの１０ｋ、および９ｆ（８１７ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム２２に記載されているのと同じ手順で、１１ｖ（０．５１ｇ、２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３０（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．４０－６．３１（ｍ，１Ｈ），５．３２－５．２１（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．０２－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．１７ｐｐｍ（ｍ，２０Ｈ）。
３）ステップｃ：（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタン－１－アミニウム＝クロリド（１２ｖ）の合成
１１ｖ（６３５ｍｇ；１．４９ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム２２に記載されているのと同じ手順で、１２ｖ（３５０ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ＝８．６５－８．４８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），５．１６－５．０９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．０１－１．９１（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．５１（ｍ，１２Ｈ）。
実施例２３：（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタン－１－アミニウム＝クロリド（１２ｗ）の合成
Figure 2023162279000075
１）ステップａ：Ｎα－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎτ－メチル－Ｌ－ヒスチジン（１０ｋ）の合成
スキーム２７に記載されているのと同じ手順。
２）ステップｂ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－（１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）カルバマート（１１ｗ）の合成
前のステップからの１０ｋ、および９ｂ（２６７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム２２に記載されているのと同じ手順で、１１ｗ（１３６ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６１－７．３０（ｍ，９Ｈ），６．４６－６．３８（ｍ，１Ｈ），６．３６－６．２５（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．０５（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．２８ｐｐｍ（ｍ，９Ｈ）。
３）ステップｃ：（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタン－１－アミニウム＝クロリド（１２ｗ）の合成
１１ｑ（６３５ｍｇ；１．４９ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム２２に記載されているのと同じ手順で、白色非晶質固体として６５％の収率で１２ｑ（７６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５４（ｍ，４Ｈ），７．４９－７．２４（ｍ，６Ｈ），５．１４－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．３９ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。
実施例２４：（Ｓ）－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－アミン（５ｘ）の合成
Figure 2023162279000076
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－（１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）カルバマート（１１ｘ）の合成
１０ｌ（７８８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）および９ａ（３８９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム６に記載されているのと同じ手順で、ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－（１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）カルバマート（１１ｘ、５６０ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．１３（ｍ，８Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｓ）－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－アミニウム＝２，２，２－トリフルオロアセタート（１２ｘ）の合成
１１ｘ（５６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム２２に記載されているのと同じ手順で所望の生成物を得て、これを次の反応に使用した。
３）ステップｃ：（Ｓ）－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－アミン（５ｘ）の合成
上記の生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、次に５％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）水溶液を添加し、３０分間撹拌した後、生成物を含む有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過およびエバポレートした。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ（１００％、Ｒｔ（ＰＲ）０．３））により精製して、黄色がかった油として３０５ｍｇの生成物（５ｘ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，０．９，０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．９，１４．４，６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｓ，２Ｈ）。
実施例２５：（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－アミニウム＝クロリド（１２ｙ）の合成
Figure 2023162279000077
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－（１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）カルバマート（１１ｙ）の合成
１０ｌ（１．０８６ｇ、３．５６８ｍｍｏｌ）および９ｂ（０．８０７ｇ、３．５６８ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム６に記載されているのと同じ手順で、生成物ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－（１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）カルバマート（１１ｙ、０．９０５ｇ）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄｔ，Ｊ＝１７．２，８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．２９－３．２２（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－アミニウム＝クロリド（１２ｙ）の合成
１１ｙ（０．６８ｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム２２に記載されているのと同じ手順で、０．５５ｇの所望の生成物１２ｙを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５８－７．５０（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２６：（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－アミン（５ｚ）の合成
Figure 2023162279000078
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－１－（２－（アダマンタン－１－イル）アセトイミドアミドオキシ）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソプロパン－２－イルカルバマート（１５ｄ）の合成
１０ｌ（６１．３２ｇ、０．２０ｍｏｌ）および９ｆ（３５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム１１に記載されているのと同じ手順で、黄色の固体（１５ｄ、４０ｇ、４８％）を得た。
２）ステップｂ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチルカルバマート（１１ｚ）の合成
１５ｄ（４０ｇ）を使用して、スキーム１１に記載されているのと同じ手順で、白色固体（１１ｚ、１５ｇ、３９％）を得て、これを乾燥させて次のステップで直接使用した。
３）ステップｃ：（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－アミン（５ｚ）の合成
１１ｚ（１５ｇ）を使用して、スキーム１１に記載されているのと同じ手順で、黄色の液体（５ｚ、５．５ｇ、９９．３５％ ＨＰＬＣ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝８．１０（ｓ（ｂｒ），１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，２Ｈ），１．５０－２．１０（ｍ，１５Ｈ）。
実施例２７：（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－アミニウム＝２，２，２－トリフルオロアセタート（１２ａａ）の合成
Figure 2023162279000079
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール）－３－イル）エチル）カルバマート（１１ａａ）の合成
１０ｌ（５００ｍｇ；１．６ｍｍｏｌ）および９ｆ（２７０ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム１１に記載されているのと同じ手順により、非晶質固体として２１９ｍｇ（３４％）の１１ａａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｂｓ，１Ｈ），５．３６－５．２０（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．００（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ），１．８７（ｂｓ，３Ｈ），１．６１（ｂｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５５－１．４０（ｍ，９Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－アミニウム＝２，２，２－トリフルオロアセタート（１２ａａ）の合成
１１ａａ（２１９ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム１１に記載されたのと同じ手順で、非晶質固体として１９５ｍｇ（約１００％）の１２ａａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９８（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｂｓ，３Ｈ），１．６９（ｂｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｂｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｍ，６Ｈ）。
実施例２８：（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－アミニウム＝２，２，２－トリフルオロアセタート（１２ａｂ）の合成
Figure 2023162279000080
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール）－３－イル）エチル）カルバマート（１１ａｂ）の合成
１０ｈ（６７６ｍｇ；２．１ｍｍｏｌ）および９ｆ（６２５ｍｇ；３．０ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム１１に記載されているのと同じ手順で、２２０ｍｇ（２１％）の１１ａｂを非晶質固体の形態で得た。生成物を特性化することなく次のステップで使用した。
２）ステップｂ：（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－アミニウム＝２，２，２－トリフルオロアセタート（１２ａｂ）の合成
１１ａｂ（２１９ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム１１に記載されているのと同じ手順で、２３４ｍｇ（約１００％）の１２ａｂを得て、非晶質固体として単離した。生成物を特性化することなく次のステップで使用した。
実施例２９：（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－アミニウム＝２，２，２－トリフルオロアセタート（１２ａｃ）の合成
Figure 2023162279000081
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－（１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）カルバマート（１１ａｃ）の合成
１０ｍ（９５０ｍｇ；３．０ｍｍｏｌ）および９ｂ（７００ｍｇ；３．１ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム１１に記載されているのと同じ手順で、７５ｍｇ（４９％）の１１ａｄを非晶質固体の形態として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７５－７．６３（ｍ，４Ｈ），７．６２－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．４１（ｍ，４Ｈ），７．３８－７．２９（ｍｓ，２Ｈ），７．２３－７．１１（ｔｄ，Ｊ＝７．２，２．２Ｈｚ１Ｈ），６．７６（ｂｓ，１Ｈ），５．４８（ｂｓ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－アミニウム＝２，２，２－トリフルオロアセタート（１２ａｃ）の合成
１１ａｃ（２１９ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム１１に記載されているのと同じ手順で、６０５ｍｇ（約７９％）の１２ａｃを白色の結晶性固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ）。
実施例３０：４－（（Ｓ）－２－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－アンモニオエチル）ピリジン－１－イウム＝２，２，２－トリフルオロアセタート（１２ａｄ）の合成
Figure 2023162279000082
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ピリジン－４－イル）エチル）カルバマート（１１ａｄ）の合成
１０ｏ（０．３８４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および９ｆ（０．３ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム１１に記載されているのと同じ手順で、生成物１１ａｄ（２２０ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．３４－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７２－１．５２（ｍ，６Ｈ），１．５１－１．４５（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
２）ステップｂ：４－（（Ｓ）－２－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－アンモニオエチル）ピリジン－１－イウム＝２，２，２－トリフルオロアセタート（１２ａｄ）の合成
１１ａｄ（２１９ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム１１に記載されているのと同じ手順で、６０５ｍｇ（約７９％）の１２ａｄを白色の結晶性固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ）。
実施例３１：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタ－１－イル）、７ａ）の合成
Figure 2023162279000083
１）ステップａ：ベンジル＝（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－グアニジノペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパノアート（３ａ）の合成
ＭｅＣＮ（８００ｍＬ）中のＤＭＴ－ＯＢｎｘＨＣｌ（２ａ、４５．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮＭＭ（３２．７ｍＬ、２９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物が透明になるまで反応混合物を撹拌した。次に、Ｂｏｃ－Ｄ－Ａｒｇ－ＯＨｘＨＣｌ（１ａ、４６．３ｇ、１４９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ＊Ｈ２Ｏ（９．１１ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１５分間撹拌した。最後に、ＥＤＣ＊ＨＣｌ（３８．５ｇ、２０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で４時間撹拌した。次に、ＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）およびブライン中の１Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）を添加した。合わせた有機抽出物をブライン中の１Ｎ ＨＣｌ（７ｘ１５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３／ブライン（３００ｍＬおよび水相のｐＨが約ｐＨ＝６～７になるまで）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。８６．０ｇ（９７％）のＢｏｃ－Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－ＯＢｎ（３ａ）を得て、さらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３３－７．１８（ｍ，５Ｈ），６．４３（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ）４．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．０９（ｍ，３Ｈ），３．０３－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．７２－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－グアニジノペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパン酸（４ａ）の合成
ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中のＢｏｃ－Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭ－Ｔｙｒ－ＯＢｎ（３ａ、８４．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、１４．０ｇ）を添加した。反応混合物中に水素を室温で４時間パージした。次に、反応混合物を濾紙で濾過し、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒をエバポレーションにより除去した。白色の泡状生成物４ａ（７４．０ｇ、９３％）を得て、さらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．４４（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０９（ｍ，３Ｈ），３．０２－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．７４－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
３）ステップｃ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（６Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ）－１－アミノ－１２－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－９－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンジル）－１－イミノ－２０，２０－ジメチル－７，１０，１８－トリオキソ－１９－オキサ－２，８，１１，１７－テトラアザヘニコサン－６－イル）カルバマート（６ａ）の合成
ＤＭＦ（２００ｍＬ）を４ａ（１１．１７ｇ、２４ｍｍｏｌ）に添加し、室温で１５分間撹拌した。得られた懸濁液に、１２ａ（１０．６５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌した。ＨＯＢｔ（６１２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の添加後、懸濁液を氷浴で冷却した。ＥＤＣ・ＨＣｌ（５．３８ｇ、２８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を氷浴中で２．５時間冷却しながら攪拌し、次いで室温で４．５時間撹拌した。ほぼ均一な反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）でクエンチし、得られた溶液をブライン／０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（１：１；４００ｍＬ）で１０回洗浄した。６回目と９回目の洗浄中に、水相にゲルが形成された。ｉＰｒＯＨ（各場合４０ｍＬ）を添加し、繰り返し振盪した後、相は再び透明になった。その後、有機相をブライン／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（９：１；４００ｍＬ）で６回洗浄した。４回目の洗浄中に、水相にゲルが形成された。ｉＰｒＯＨ（４０ｍＬ）を添加して繰り返し振盪した後、相は簡単に分離した。有機相をブライン（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。相分離の困難を避けるため、水で洗浄する際に激しい振盪は行わなかった。その結果、１６．８ｇの粗生成物（６ａ、ＨＰＬＣによる純度９７．０％、白色非晶質固体）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）ｐｐｍ：δ＝７．３３－７．１６（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），５．１８－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．１８－２．７７（ｍ，６Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．９７－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．１４（ｍ，８Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
４）ステップｄ：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（７ａ）の合成
６ａ（１６．８ｇ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を滴下し、溶液を０℃で１０分間攪拌し、次いで室温で３時間攪拌した。（ＬＣ／ＭＳは出発物質を示さなかった）。次に、反応混合物をエバポレートし（０～５℃）、さらにＤＣＭ（１００ｍＬ、０～５℃）から再エバポレートした。粗製物質を４つの部分に分けて逆相（カートリッジＣ－１８、１２０Ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行った。次に、すべての溶媒を減圧下において＜４０℃で蒸発させた。白色泡状物をイソプロパノール（１００ｍＬ）に溶解し、イソプロパノール中のＨＣｌ（５～６Ｍ）５ｍＬを０℃で添加し、減圧下でエバポレートした。このステップを３回繰り返した。さらに、１００ｍＬのＭｅＣＮを追加し、懸濁液をもう一度エバポレートした。その結果、７ａの白色粉末を塩酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３６－７．１４（ｍ，５Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．０２－１．５９（ｍ，６Ｈ），１．５７－１．２８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０８．４［Ｍ＋１］。
実施例３２：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－アミノペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－グアニジノペンタンアミド（Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－（１，１’－ビフェニル－４－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタ－１－イル）、７ｂ）の合成
Figure 2023162279000084
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（６Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ）－１２－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１－アミノ－９－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンジル）－１－イミノ－２０，２０－ジメチル－７，１０，１８－トリオキソ－１９－オキサ－２，８，１１，１７－テトラアザヘニコサン－６－イル）カルバマート（６ｂ）の合成
４ａ（１１．１７ｇ、２４ｍｍｏｌ）および１２ｂ（２２１ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ｂ（３００ｍｇ）を酢酸塩として収率７８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．６１－７．５０（ｍ，４Ｈ），７．４６－７．２９（ｍ，５Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），５．１９－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．９９－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．１６－２．７７（ｍ，７Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．０２－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．０５（ｍ，２５Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－アミノペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－グアニジノペンタンアミド（７ｂ）の合成
６ｂ（３００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ｂのＴＦＡ塩（６８ｍｇ）を２１％の収率で淡黄色のガラス状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．５７－７．５０（ｍ，４Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），２．９２－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．０１－１．５８（ｍ，６Ｈ），１．５４－１．２５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。分子式：Ｃ３７Ｈ４９Ｎ９Ｏ４ ．３ＴＦＡ；分子量：１０２５．９３；遊離塩基分子量：６８３．８６。ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６８４．５［Ｍ＋１］。
実施例３３：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタ－１－イル）、７ｃ）の合成
Figure 2023162279000085
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（６Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ）－１－アミノ－１２－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－９－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンジル）－１－イミノ－２０，２０－ジメチル－７，１０，１８－トリオキソ－１９－オキサ－２，８，１１，１７－テトラアザヘニコサン－６－イル）カルバマート（６ｃ）の合成
４ａ（２．０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）および５ｃ（１．６６ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ｃ（１．９７ｇ）を収率５４％で得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
２）ステップｂ：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（７ｃ）の合成
６ｃ（１．９７ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ｃのＨＣｌ塩（５９０ｍｇ）を収率３８％で淡黄色のガラス状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ＝８．６５－８．６０（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），５．１９－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９３（ｍ，３Ｈ），３．２１－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），２．０３－１．３１（ｍ，１０Ｈ），１．２８ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６６４．６［Ｍ＋１］。
実施例３４：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－５－アミノ－１－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｒ）－５－アミノ－１－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタ－１－イル）、７ｄ）の合成
Figure 2023162279000086
 化合物７ｄはスキーム３８から単離した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ＝７．３８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），１．５０－１．９０（ｍ，８Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ）。ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６６４．５［Ｍ＋１］。
実施例３５：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－フェネチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－フェネチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタ－１－イル）、７ｅ）の合成
Figure 2023162279000087
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（６Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ）－１－アミノ－９－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンジル）－１－イミノ－２０，２０－ジメチル－７，１０，１８－トリオキソ－１２－（３－フェネチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１９－オキサ－２，８，１１，１７－テトラアザヘニコサン－６－イル）カルバマート（６ｄ）の合成
４ａ（２０１ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）および１２ｄ（１９１ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ｄ（２６０ｍｇ）を７４％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．３１－７．１０（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），５．１９－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．２０－２．７９（ｍ，１０Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．００－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．０２（ｍ，２６Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－フェネチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（７ｅ）の合成
６ｄ（２３４ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ｅのＴＦＡ塩（１４０ｍｇ）を収率５５％で淡黄色のガラス状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．２９－７．１４（ｍ，５Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），３．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．０７－３．０１（ｍ，４Ｈ），２．９３－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．０６－１．６１（ｍ，６Ｈ），１．５７－１．２７ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。分子式：Ｃ３２Ｈ４７Ｎ９Ｏ４ ．３ＴＦＡ；分子量：９６３．８６；遊離塩基分子量：６２１．７９。ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６２２．５［Ｍ＋１］。
実施例３６：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－（シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール）－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－シクロヘキシルメチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタ－１－イル）、７ｆ）の合成
Figure 2023162279000088
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（６Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ）－１－アミノ－１２－（３－（シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－９－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンジル）－１－イミノ－２０，２０－ジメチル－７，１０，１８－トリオキソ－１９－オキサ－２，８，１１，１７－テトラアザヘニコサン－６－イル）カルバマート（６ｅ）の合成
４ａ（１．４０ｇ；２．８０ｍｍｏｌ）および５ｅ（８４３ｍｇ；２．３ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、１．２２ｇ（６１％）の白色泡状物の６ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．３６（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．９７－１．８４（ｍ，５Ｈ），１．７８－１．５９（複数のピーク，８Ｈ），１．５６－１．３３（ｍ，２４Ｈ），１．３２－１．１１（ｍ，３Ｈ），１．０８－０．９２（ｍ，２Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－フェネチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（７ｆ）の合成
６ｅ（８．２８ｇ；８．６６ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ｆのＨＣｌ塩６．０９ｇ（９７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ６．３７（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．０６（ｍ，３Ｈ），２．９６－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．０２－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．５９（ｍ，１０Ｈ），１．５５－１．３１（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．１３（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１４．６［Ｍ＋１］。
実施例３７：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－アミノペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－グアニジノペンタンアミド（Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－アミノペンタ－１－イル）、７ｇ）の合成
Figure 2023162279000089
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（６Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ）－１２－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１－アミノ－９－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンジル）－１－イミノ－２０，２０－ジメチル－７，１０，１８－トリオキソ－１９－オキサ－２，８，１１，１７－テトラアザヘニコサン－６－イル）カルバマート（６ｆ）の合成
４ａ（９５９ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）および５ｆ（８００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ｆを白色泡状物として得た（１．０４ｇ、６３％）。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．４１（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）２．９４－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．９９－１．９５（ｍ，５Ｈ），１．８０－１．５３（ｍ，１６Ｈ），１．４９－１．３０（ｍ，２２Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－アミノペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－グアニジノペンタンアミド（７ｇ）の合成
６ｆ（８．２８ｇ；８．６６ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ｇのＨＣｌ塩６．０９ｇ（９７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ６．３７（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．０６（ｍ，３Ｈ），２．９６－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．０２－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．５９（ｍ，１０Ｈ），１．５５－１．３１（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．１３（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１４．６［Ｍ＋１］。
実施例３８：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－アミノペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－グアニジンペンタンアミド（Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－アミノペンタ－１－イル）、７ｈ）の合成
Figure 2023162279000090
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（６Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ）－１２－（３－（アダマンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１－アミノ－９－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンジル）－１－イミノ－２０，２０－ジメチル－７，１０，１８－トリオキソ－１９－オキサ－２，８，１１，１７－テトラアザヘニコサン－６－イル）カルバマート（６ｇ）の合成
４ａ（９５０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および５ｇ（８５０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ｆを白色固体（１．１５ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．３８（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．０７（ｍ，３Ｈ），３．０６－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．１１－１．７５（ｍ，１８Ｈ），１．７４－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．２６（ｍ，１４Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－アミノペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－グアニジノペンタンアミド（７ｇ）の合成
６ｇ（１．０２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ｇのＴＦＡ塩を白色固体（７５０ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．３９（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，７．７Ｈｚ，３Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．８９（ｍ，８Ｈ），１．８９－１．６４（ｍ，９Ｈ），１．５６－１．２８（ｍ，４Ｈ）。分子式：Ｃ３４Ｈ５３Ｎ９Ｏ４ ．３ＨＣｌ；ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６５２．６［Ｍ＋１］。
実施例３９：（２Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（１Ｒ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－アミノペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－グアニジノペンタンアミド（Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｒ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－アミノペンタ－１－イル）、７ｉ）の合成
Figure 2023162279000091
 化合物７ｉは上記のスキーム４２から単離した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．４３（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．３０－２．１０（ｍ，２５Ｈ）。ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６５２．５［Ｍ＋１］。
実施例４０：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－３－アミノ－１－（３－ヘンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロピル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（Ｄ－（δ－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル））－Ｎｖａ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－３－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパ－１－イル）、７ｊ）の合成
Figure 2023162279000092
１）ステップａ：（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－オキソペンタン酸（カルボン酸イソブチル）無水物の合成（２６）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の酸２５（６．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、－５℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のクロロぎ酸イソブチル（３．２６ｇ、２４ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。得られた懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌し、得られた混合物を濾過し、ＴＨＦ（１５ｍＬ）で洗浄した。この有機溶液を次のステップの反応に使用した。
２）ステップｂ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ヒドロキシペンタノアート（２７）の合成
ステップａからの濾液を、水（８．６ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１．５２ｇ、４０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に３０分かけて滴下した。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次に１Ｎの塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を１Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）させ、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した（４．５ｇ、７６％）。
３）ステップｃ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－５－ブロモ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタノアート（２８）の合成
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＮ－ブロモスクシンイミド（２．６７ｇ、１５ｍｍｏｌ）のスラリーに、トリフェニルホスフィン（３．７０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で５分間攪拌し、次にピリジン（４７４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）および化合物２７（１．４５ｇ、５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、得られた黒色の油をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２８を透明な油として得た（１．５０ｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．０８（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
４）ステップｄ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタノアート（３０）の合成
２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（２９、１．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（３．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、３０分間撹拌した後、化合物２８（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を０℃で滴下し、得られた溶液を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、冷水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３０を淡黄色の固体として得た（１．１ｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，３Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
５）ステップｅ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｒ）－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタノアート（３１）の合成
化合物３０（ｌ．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、Ｈ２雰囲気下で５時間撹拌し、溶液をセライトのパッドで濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３１を濃厚な油（９００ｍｇ、９８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１４（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｂｒ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）。
６）ステップｆ：（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタン酸の合成（３２）の合成
化合物３１（１．７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（２４ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ溶液を滴下し、得られた溶液を１８時間撹拌し、沈殿物を濾過により収集し、真空で乾燥して、純粋な目的物をオフホワイトの固体のＨＣｌ塩として得た（３２、８００ｍｇ、６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ６．７１（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：１９９．０。
７）ステップｇ：（Ｒ）－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン酸（１ｂ）の合成
１５ｍＬのＴＨＦ中のＢｏｃ２Ｏ（３．０１８ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、２０ｍＬの水および３ｍＬのＴＨＦ中の３２（１．５ｇ、５．５３２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．３４５ｇ、２２．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。水相を５％クエン酸で酸性化し、エバポレートした。逆相フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、０．９５ｇの所望の生成物の酢酸塩を白色固体１ｂとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．８７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８４－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
８）ステップｈ：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバマート（３４）の合成
乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＦｍｏｃ－ＤＭＴ－ＯＨ（３３、１．２９ｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）、５ｈ（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＢｔ（６８９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．４３ｇ、７．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、次にＮＭＭ（０．８２ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。次に、ＤＭＦを蒸発させ、粗生成物をＥｔ２Ｏ（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：Ｈ２Ｏ（０．２％ＡｃＯＨ）／ＭｅＯＨ、５％～８５％のメタノール）により精製して、３４を白色泡状物として得た（１．２４ｇ、５６％）。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），５．２５ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．２０－２．９８（ｍ，３Ｈ），２．９３－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
９）ステップｉ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパンアミド）－３－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロピル）カルバマート（３５）の合成
化合物３４（１．０４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦとピペリジン（体積で８：２）の混合物（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下において室温で除去した。次に、ＫＨＳＯ４水溶液（５％）をｐＨ４になるまで添加し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ３０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：Ｈ２Ｏ（０．２％ＡｃＯＨ）／ＭｅＯＨ、５％～８５％のメタノール）により精製して、３５を白色泡状物として得た（３３９ｍｇ、５４％）。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３１－７．２２（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．８９－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．１９－２．９１（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
１０）ステップｊ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｒ）－１７－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－８－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１１－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンジル）－２，２－ジメチル－４，１０，１３－トリオキソ－３－オキサ－５，９，１２－トリアザヘプタデカン－１４－イル）カルバマート（６ｈ）の合成
６ｍＬのＤＭＦ中の３５（３４３ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）、化合物５ｈ（１６５ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１２０ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２９０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）に、ＮＭＭ（１６６μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、混合物を室温で７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：Ｈ２Ｏ（０．２％ＡｃＯＨ）／ＭｅＯＨ、５％～８５％のメタノール）で精製して、６ｈを油として得た（２９７ｍｇ、６７％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３０－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｄｔ，Ｊ＝９．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．９９－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．２２（ｍ，８Ｈ），１．６５－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．３６（ｍ，１８Ｈ）。
１１）ステップｋ：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－３－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロピル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（７ｊ）の合成
化合物６ｈ（２９０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（２．６ｍＬ）を滴下し、溶液を０℃で１０分間攪拌し、次いで室温で２時間攪拌した（ＬＣ／ＭＳは出発物質を示さない）。次に、反応混合物をエバポレートし（０～５℃）、さらにＤＣＭ（２０ｍＬ、０～５℃）から再エバポレートした。分取ＨＰＬＣによる精製により、目的の７ｊを３ＴＦＡ塩として得た（２２０ｍｇ、７４％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．２９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，２．５Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．１３－２．９９（ｍ，３Ｈ），２．９２－２．８７（ｍ，８Ｈ），１．８４－１．６４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０４．５［Ｍ＋１］。
実施例４１：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－グアニジノブタンアミド（Ｄ－Ａｇｂ－ＤＭＴ－ＮＨ（－（（Ｓ）－４－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブタ－１－イル）、７ｋ）の合成
Figure 2023162279000093
１）ステップａ：（Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－グアニジノブタン酸（３７）の合成
冷（０℃）ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＮα－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎω，Ｎω’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－ノル－Ｄ－アルギニン（３６、４．００ｇ；８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）を滴下した。溶液を８時間かけてゆっくりと周囲温度に温めた。揮発性物質を減圧下で除去した；残留物をベンゼンに懸濁し、再びエバポレートした。３．２６ｇ（９９％）のガラス状固体３７を得た。粗製物質を次のステップで直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．４５－７．３１（複数のピーク，４Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ＣＤ３ＯＨと重複する複数のピーク，２Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ）。
２）ステップｂ：ベンジル＝（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－グアニジノブタンアミド）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパノアート（３ｂ）の合成
化合物３７（２．８６ｇ；７．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＴ－ＯＢｎ（２ａ、１．８０ｇ；６．０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ水和物（７６６ｍｇ；５．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３５ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ（３．０７ｇ；１６．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、次にＮ－メチルモルホリン（１．６５ｍＬ；１５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を８時間かけて周囲温度まで温めた。この時点で、ＬＣ－ＭＳ分析は、出発物質の完全な消費および所望の生成物の形成を示した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ Ｃ１８ Ｂｉｏｔａｇｅカラム；移動相０．１％ＴＦＡ水溶液／ＭｅＯＨ、５％ＭｅＯＨ→８０％ＭｅＯＨ ｖ／ｖの勾配）で精製した。３．１８ｇ（７７％）の白色泡状物３ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．４４－７．１４（ｍ，１０Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．０５（複数のピーク，３Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ）。
３）ステップｃ：（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－グアニジノブタンアミド）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパン酸（４ｂ）の合成
化合物３ｂ（３．１６ｇ；４．６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３．２７ｇ；１５．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％；３００ｍｇ）をＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）に懸濁した。反応混合物を水素流下で約４時間撹拌した。反応の進行をＬＣ－ＭＳでモニターした。完全に変換したら、反応混合物をセライトのパッドで濾過した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＨ（約２０ｍＬ）に再懸濁した。生成物は溶液から結晶化した。母液をニードルで除去した。沈殿物を減圧下で乾燥させた。１．７９ｇ（８６％）の白色固体４ｂを得た。ＮＭＲは、生成物がいくらかの残留ＥｔＯＨを含むことを示した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．４８（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
４）ステップｄ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ）－１－アミノ－１１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンジル）－１－イミノ－１８，１８－ジメチル－６，９，１６－トリオキソ－１７－オキサ－２，７，１５－トリアザノナデカン－５－イル）カルバマート（６ｉ）の合成
４ｂ（６７７ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）および５ｉ（５００ｍｇ；１．４４ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６４２ｍｇ（５３％）の白色泡状物６ｉを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．２４（複数のピーク，５Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（複数のピーク，３Ｈ），３．２１－２．８８（複数のピーク，５Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．９７－１．６２（複数のピーク，７Ｈ），１．５８－１．３１（複数のピーク，２０Ｈ）。
５）ステップｅ：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（２Ｓ，５Ｒ）－８－アミノ－５－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－３－オキソオクタン－２－イル）－４－グアニジノブタンアミド（７ｋ）の合成
６ｉ（４００ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、１０８ｍｇ（３６％）の７ｋを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．２７（複数のピーク，４Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．０６（ｍｓ，３Ｈ），２．９６－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．０７－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．６１（ｍ，２Ｈ））。分子式：Ｃ２９Ｈ４１Ｎ９Ｏ４ ．３ＨＣｌ；分子量：６８９．０８；遊離塩基分子量：５７９．７１。ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８０．５［Ｍ＋１］。
実施例４２：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－１－（３－（シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（Ｄ－（δ－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－４－アミノ－１－（３－シクロヘキシルメチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブタ－１－イル）、７ｌ）の合成
Figure 2023162279000094
１）ステップａ：ベンジル＝（Ｓ）－２－（（Ｒ）－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパノアート（３ｃ）の合成
（Ｒ）－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン酸（１ｂ、３．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、スキーム４３に従い作成した）、ベンジル＝（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパノアート（２ａ、３．６３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド）塩酸塩（５．８２ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１－ヒドロキシベンゾトリアゾール）（２．３２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１５分間攪拌した。次に、Ｎ－メチルモルホリン（３．３ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、室温で２０分間撹拌した。水相を分離し、有機相を水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の１％ＡｃＯＨ溶液を添加し、揮発性物質を除去した後、粗生成物をＭｅＯＨと０．１％ＡｃＯＨ水溶液の混合物を溶離液として使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物は、３０～６５％のＭｅＯＨでカラムから溶出し、５９％の収率で３ｃ（３．８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ＝７．３７－７．１４（ｍ，５Ｈ），６．７９－６．７２（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．７７－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．７２－１．３２ｐｐｍ（ｍ，１３Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｓ）－２－（（Ｒ）－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパン酸（４ｃ）の合成
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の３ｃ（３．８ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭上のパラジウム（１０重量％、１９０ｍｇ）を添加した。室温で１時間撹拌した懸濁液に水素をバブリングした。反応混合物を濾過してパラジウムおよび活性炭を除去し、得られた透明な溶液をエバポレートした。溶離液としてＭｅＯＨと０．１％ＡｃＯＨ水溶液との混合物を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。生成物は、３４％のＭｅＯＨでカラムから溶出し、４ｃ（２．６０ｇ）を８０％の収率で得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ＝６．８３－６．７５（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），４．６５－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．７２－１．３６ｐｐｍ（ｍ，１３Ｈ）。
３）ステップｃ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ）－１８－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－９－（３－（シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１２－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンジル）－２，２－ジメチル－４，１１，１４－トリオキソ－３－オキサ－５，１０，１３－トリアザオクタデカン－１５－イル）カルバマート（６ｊ）の合成
４ｃ（４２２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および１２ｊ（３８０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ｊ（０．３４２ｇ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．８３－６．７６（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．０５－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｓ，４Ｈ），１．７９－１．６１（ｍ，９Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，１９Ｈ），１．３２－１．１５（ｍ，４Ｈ），１．０８－０．９５（ｍ，２Ｈ）。
４）ステップｄ：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－１－（３－（シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（７ｌ）の合成
６ｊ（４００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ｌ（２２０ｍｇ、７２％）を淡黄色の泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．８８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．１２－２．０１（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．５６（ｍ，１２Ｈ），１．３３－１．１５（ｍ，３Ｈ），１．１０－０．９６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６２４．６［Ｍ＋１］。
実施例４３：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－１－（３－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（Ｄ－（δ－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－４－アミノ－１－（３－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブタ－１－イル）、７ｍ）の合成
Figure 2023162279000095
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ）－１８－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－９－（３－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１２－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンジル）－２，２－ジメチル－４，１１，１４－トリオキソ－３－オキサ－５，１０，１３－トリアザオクタデカン－１５－イル）カルバマート（６ｋ）の合成
４ｃ（７８３ｍｇ；１．６０ｍｍｏｌ）および５ｋ（４９０ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、白色泡状物の６ｋを１０６ｍｇ（１０％）得た。ＬＣ－ＭＳ分析は、［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５０．５Ｄａの単一ピークを示した。生成物をさらに特性化することなく次のステップで使用した。
２）ステップｂ：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－１－（３－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（７ｍ）の合成
６ｋ（１００ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ｍ（２８ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．１１－１．８８ｍ，２Ｈ），１．８８－１．４７（ｍ，１３Ｈ），１．４７－１．３７（ｍ，６Ｈ）。分子式：Ｃ４３Ｈ５５Ｎ９Ｏ４ ．２ＨＣｌ；分子量：８３４．８９；遊離塩基分子量：７６１．９７。ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７６２．７［Ｍ＋１］。
実施例４４：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－４－アミノブチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（Ｄ－（δ－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－４－アミノブタ－１－イル）、７ｎ）の合成
Figure 2023162279000096
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ）－９－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１８－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１２－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンジル）－２，２－ジメチル－４，１１，１４－トリオキソ－３－オキサ－５，１０，１３－トリアザオクタデカン－１５－イル）カルバマート（６１）の合成
４ｃ（５．０ｇ、９．０９７ｍｍｏｌ）および５ｌ（４．０５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ｌ（４．０Ｇ）を酢酸塩として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
２）ステップｂ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－４－アミノブチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（７ｎ）の合成
６ｌ（４．０ｇ、４．２７３ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３７に記載されているのと同じ手順で７ｎ（２．３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．８８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．１２－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，５Ｈ），１．６７－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．５６（ｍ，７Ｈ）．）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７６．７［Ｍ＋１］。
実施例４５：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－４－アミノブチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（Ｄ－（δ－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｒ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－４－アミノブタ－１－イル）、７ｏ）の合成
Figure 2023162279000097
 スキーム７に従って化合物７ｏを単離した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．１０－１．９０（ｍ，２３Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７６．６［Ｍ＋１］。
実施例４６：（２Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（１Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－４－アミノブチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（Ｄ－（δ－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－４－アミノブタ－１－イル）、７ｐ）の合成
Figure 2023162279000098
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ）－９－（３－（アダマンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１８－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１２－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンジル）－２，２－ジメチル－４，１１，１４－トリオキソ－３－オキサ－５，１０，１３－トリアザオクタデカン－１５－イル）カルバマート（６ｍ）の合成
４ｃ（１．２４ｇ、２．３０４ｍｍｏｌ）および５ｍ（１．０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ｍを白色泡状物として得た（９１０ｍｇ、４４％）。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．８０－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），５．２２－５．１６（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．０７－２．０３（ｍ，１４Ｈ），１．８６－１．７９（ｍ，６Ｈ），１．６７－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，１８Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－４－アミノブチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（７ｐ）の合成
６ｍ（９１０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ｐ（３７０ｍｇ、９８％）を白色粉末として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．８８（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．０９－１．９８（ｍ，１１Ｈ），１．８８－１．５９（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ：６６１．８５。ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６６２．６［Ｍ＋１］。
実施例４７：（２Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（１Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－（ジメチルアミノ）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（Ｄ－（δ－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－ジメチルアミノペンタ－１－イル）、７ｑ）の合成
Figure 2023162279000099
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（２Ｒ）－１－（（（２Ｓ）－１－（（（１Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－（ジメチルアミノ）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバマート（６ｎ）の合成
４ｃ（１００ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）および５ｎ（１０２ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ｎ（１２１ｍｇ、７２％、１１％のエピマーを含む）を透明な非晶質固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：６．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．２０－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｂｒｓ，３Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，１１Ｈ），１．８９－１．４６（ｍ，１４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
２）ステップｂ：（２Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（１Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－（ジメチルアミノ）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（７ｑ）の合成
６ｎ（１６０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ｑ（１０５ｍｇ、５８％、ＨＰＬＣ純度－９９．２％（２１０ｎｍ））を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：６．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．１０－１．２６（ｍ，２５Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７０４．７［Ｍ＋１］。
実施例４８：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｒ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタ－１－イル）、７ｒ）の合成
Figure 2023162279000100
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－グアニジノ－１－オキソペンタン－２－イル）カルバマート（６ｏ）の合成
４ａ（３．６３ｇ；７．８０ｍｍｏｌ）および５ｏ（２．３０ｇ；６．３８ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ｏ（４．１８ｇ、７８％）の白色泡状物を得た。ＨＰＬＣおよびＬＣ－ＭＳは、十分に純粋な物質を示した。反応生成物をさらに精製および特性化することなく次のステップで使用した。
２）ステップｂ：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（７ｒ）の合成
６ｏ（４．１０ｇ；４．８６ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ｒ（１．５６ｇ、４５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３４－７．１２（ｍ，５Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（見かけ上のシングレット，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．９１－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０８．３［Ｍ＋１］。
実施例４９：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル－２，２，３，３，４，４，５，５－ｄ８）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２，２，３，３，４，４，５，５－ｄ８－ペンタ－１－イル）、７ｓ）の合成
Figure 2023162279000101
実施例５０：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール）－５－イル）ペンチル－２，２，３，３，４，４，５，５－ｄ８）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｒ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２，２，３，３，４，４，５，５－ｄ８－ペンタ－１－イル）、７ｔ）の合成
Figure 2023162279000102
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル－２，２，３，３，４，４，５，５－ｄ８）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－グアニジノ－１－オキソペンタン－２－イル）カルバマート（６ｐ）およびｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル－２，２，３，３，４，４，５，５－ｄ８）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－グアニジノ－１－オキソペンタン－２－イル）カルバマート（６ｑ）の合成
４ａ（１２１３ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）および５ｐ（８３５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ｐおよび６ｑを白色泡状物として得た（１．６８ｇ、８７％、１Ｈ ＮＭＲにより３２％エピマー、ＨＰＬＣ純度９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３７－７．１７（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．０１－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．７６－１．２４（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（７ｓ）および（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル－２，２，３，３，４，４，５，５－ｄ８）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（７ｔ）の合成
６ｐと６ｑの混合物（１．６８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ｓ（５００ｍｇ）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３６－７．１３（ｍ，５Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．８６－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．３６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１６．４［Ｍ＋１］；ａｎｄ７ｔ（１５０ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３５－７．１９（ｍ，５Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），５．０５－５．００（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．１１（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．９１－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１６．４［Ｍ＋１］。
実施例５１：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（３－フェニル－１，２，４－オキサジアゾール）－５－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－グアニジノペンタンアミド（Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（３－フェニル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタ－１－イル）、７ｕ）の合成
Figure 2023162279000103
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（３－フェニル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－グアニジノ－１－オキソペンタン－２－イル）カルバマート（６ｒ）の合成
４ａ（１１２ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）および５ｑ（１７４ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ｒ（８０ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ：８．８１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），５．６５－５．６１（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１０（ｍ，３Ｈ），２．９３－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．７２－１．３７（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（３－フェニル－１，２，４－オキサジアゾール）－５－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－グアニジノペンタンアミド（７ｕ）の合成
６ｑ（８０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の混合物を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ｕ（５７ｍｇ）を白色固体として得た（ＨＰＬＣ純度 ＞９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ：８．８１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５９－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），５．６４－５．６１（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，３Ｈ），２．９２－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５１（ｍ，２Ｈ）．）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０３．６［Ｍ＋１］。
実施例５２：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタ－１－イル）、７ｖ）の合成
Figure 2023162279000104
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－グアニジノ－１－オキソペンタン－２－イル）カルバマート（６ｓ）の合成
４ａ（５０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）および１２ｒ（８０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ｓ（３０ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ：８．７４（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２１（ｍ，６Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），５．５４－５．４８（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．０８－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１１（ｍ，３Ｈ），２．８８－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．７３－１．３０（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジンペンタンアミド（７ｖ）の合成
６ｒ（３０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の混合物を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ｖ（１７ｍｇ）を白色固体として得た（ＨＰＬＣ純度 ＞９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ：８．７４（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２１（ｍ，６Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），５．５４－５．４９（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０２－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．０８（ｍ，３Ｈ），２．８８－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．８７－１．７０（ｍ，２Ｈ）１．５６－１．３６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１７．８［Ｍ＋１］。
実施例５３：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（３－フェネチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－グアニジノペンタンアミド（Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（３－フェネチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタ－１－イル）、７ｗ）の合成
Figure 2023162279000105
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（３－フェネチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－グアニジノ－１－オキソペンタン－２－イル）カルバマート（６ｔ）の合成
４ａ（１２２ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）および１２ｓ（２００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ｔ（１２０ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ：８．７９（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．１４（ｍ，６Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），５．５５－５．５０（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．０４（ｍ，８Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．８０－１．４１（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（３－フェネチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－グアニジノペンタンアミド（７ｗ）の合成
６ｓ（１１０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の混合物を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ｗ（７０ｍｇ）を白色固体として得た（ＨＰＬＣ純度 ＞９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ：８．７５（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．１６（ｍ，６Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），５．５５－５．５１（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．２．９９（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ）３．２１－３．０４（ｍ，８Ｈ），２．９０－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．８５－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．３８（ｍ，２Ｈ）．）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６３１．７［Ｍ＋１］。
実施例５４：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（Ｄ－（δ－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタ－１－イル）、７ｘ）の合成
Figure 2023162279000106
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバマート（３９）の合成
１０ｍＬのＤＭＦ中の１２ｔ（０．１５ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）とＢｏｃ－ＤＭＴ－ＯＨ（３８、０．１３４ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＴ・ＨＣｌ（０．１８８Ｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．１０８ｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）を添加した。１０～１５分後、ＮＭＭ（０．１１９ｇ、１．１７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に、揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を５％クエン酸水溶液でエバポレートした。得られた残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（３９、０．１６５ｇ）を得た。
２）ステップｂ：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパンアミド（４０）の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３９（０．１６５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＴＦＡ（８ｍＬ）を添加した。次に、氷／水浴を取り外し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をトルエンから濃縮した（２ｘ）。得られた残留物（４０）をさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．７１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５６（ｍ，４Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），５．５９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．１３（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ）。
３）ステップｃ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバマート（６ｕ）の合成
１５ｍＬのＤＭＦ中の１ｂ（０．０９１ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）と４０（０．１６５ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１２２ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．０７８ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を添加した。１０～１５分後、ＮＭＭ（０．０９８ｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に、揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を５％クエン酸水溶液でエバポレートした。得られた残留物を逆相フラッシュカラムに通してフラッシュし、さらに精製することなく次のステップで使用した。
４）ステップｄ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（７ｘ）の合成
６ｔ（０．１１ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の混合物を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ｘ（５２ｍｇ）を白色固体として得た（ＨＰＬＣ純度は２１０ｎｍで９７．２％である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．５２（ｍ，４Ｈ），７．４０－７．２６（ｍ，６Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．７９－１．５６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７１７．５［Ｍ＋１］。
実施例５５：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（Ｄ－（δ－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタ－１－イル）、７ｙ）の合成
Figure 2023162279000107
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバマート（６ｖ）の合成
１２ｕ（７９５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）および４ｃ（１．０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ｖ（１．１ｇ、７１％）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．８８（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．４８（ｍ，１５Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（７ｙ）の合成
６ｕ（１．１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ｙ（３０５ｍｇ、３１％、ＨＰＬＣ ９８．４％（２１０ｎｍ））を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．５Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｑｄ，Ｊ＝１５．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．５３（ｍ，１６Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６９９．６［Ｍ＋１］。
実施例５６：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（Ｄ－（δ－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタ－１－イル）、７ｚ）の合成
Figure 2023162279000108
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバマート（６ｗ）の合成
１２ｖ（４４６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および４ｃ（６４９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ｗ（０．４ｇ）を３９％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ＝７．４９（ｓ，１Ｈ），６．８６－６．７５（ｍ，３Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），５．４５－５．３６（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５５（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．２８ｐｐｍ（ｍ，２５Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（７ｚ）の合成
６ｖ（４００ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ｚ（７５ｍｇ）を２２％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．８２－８．８１（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３６（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），５．５２－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８０（ｍ，５Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．５４ｐｐｍ（ｍ，１６Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７１３．５［Ｍ＋１］。
実施例５７：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エタ－１－イル）、７ａａ）の合成
Figure 2023162279000109
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－グアニジノ－１－オキソペンタン－２－イル）カルバマート（６ｘ）の合成
１２ｘ（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および４ｃ（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ｘ（１４４ｍｇ、８７％）を黄色がかった泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．１３（ｍ，７Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．１３－２．９３（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．７１－１．３１（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（７ａａ）の合成
６ｘ（１４４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ａａ（８２ｍｇ、５３％）をＨＰＬＣ純度－９９．３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．１３（ｍ，６Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．５，１４．１，８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．８８－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．３１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６６６．５０［Ｍ＋１］。
実施例５８：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（Ｄ－（δ－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エタ－１－イル）、７ａｂ）の合成
Figure 2023162279000110
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバマート（４１）の合成
１２ｙ（０．５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および３８（０．３９５ｇ、１．２７６ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム５５に記載されているのと同じ手順で、４１（０．５８４ｇ）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパンアミド（４２）の合成
４１（０．２ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム５５に記載されているのと同じ手順で４２を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５９－７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４５－７．２８（ｍ，５Ｈ），７．２２－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），５．５６－５．５０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ）。
３）ステップｃ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバマート（６ｙ）の合成
４２（０．３２ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）および１ｂ（０．１４５ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム５５に記載されているのと同じ手順で６ｙを得て、これを逆相フラッシュカラムに通してフラッシュし、さらに精製することなく次のステップで使用した。
４）ステップｄ：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパンアミド（７ａｂ）の合成
６ｙ（０．１ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ａｂ（３５ｍｇ）を白色固体として得た（ＨＰＬＣ純度は２１０ｎｍで９９．０％である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５４－７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４３－７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．９２－３．７７（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．７８－１．５４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７６６．５［Ｍ＋１］。
実施例５９：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（Ｄ－（δ－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エタ－１－イル）、７ａｃ）の合成
Figure 2023162279000111
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバマート（４３）の合成
１２ｚ（０．３７６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３８（０．３９ｇ、１ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム５５に記載されているのと同じ手順で、４３（０．５１ｇ）を得て、次のステップに使用した。
２）ステップｂ：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパンアミド（４４）の合成
４３（０．５１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム５５に記載されているのと同じ手順で４４（０．７５ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
３）ステップｃ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバマート（６ｚ）の合成
４４（０．２７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および１ｂ（０．１８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム５５に記載されているのと同じ手順で、６ｚ（１２８ｍｇ）を得て、これを逆相フラッシュカラムに通してフラッシュし、さらに精製することなく次のステップで使用した。
４）ステップｄ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（７ａｃ）の合成
６ｚ（０．１２０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ａｃ（２４ｍｇ）を白色固体として得た（ＨＰＬＣ純度は２１０ｎｍで９７．０％である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノ１ル－ｄ４）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｓ，２Ｈ），１．８８－１．２８（複数のピーク，２２Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７４８．６［Ｍ＋１］。
実施例６０：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（Ｄ－（δ－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタ－１－イル）、７ａｄ）の合成
Figure 2023162279000112
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバマート（６ａａ）の合成
１２ａａ（１８８ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）および４ｃ（１８１ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ａａ（１１５ｍｇ、３６％）の白色泡状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｓ，１Ｈ），６．５４（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｂｓ，１Ｈ），３．６８－３．５１（ｍ，５Ｈ），３．４０－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），１．７８（ｂｓ，３Ｈ），１．６７－１．３９（ｍ，１０Ｈ），１．４０－１．２４（ｍ，１５Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（７ａｄ）の合成
６ａａ（１１５ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ａｄ（３５ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８７－６．７９（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．８６（ｂｓ，３Ｈ），１．８１－１．４９（ｍ，１０Ｈ），１．４２（ｂｓ，６Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７６２．７［Ｍ＋１］。
実施例６１：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（Ｄ－（δ－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタ－１－イル）、７ａｅ）の合成
Figure 2023162279000113
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバマート（６ａｂ）の合成
１２ａｂ（２０３ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）および４ｃ（１８８ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ａｂ（１６４ｍｇ、５３％）の黄色がかった泡状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｔ，Ｊ＝９．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９１－６．７６（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４５－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．９１（ｂｓ，３Ｈ），１．７８－１．３６（ｍ，３４Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（７ａｅ）の合成
６ａｂ（１６４ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ａｅ（３７ｍｇ、２６％）を黄色がかった固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｔｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．８５（ｂｓ，３Ｈ），１．８１－１．５７（ｍ，７Ｈ），１．５３（ｂｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｂｓ，６Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７６６．７［Ｍ＋１］。
実施例６２：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（Ｄ－（δ－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタ－１－イル）、７ａｆ）の合成
Figure 2023162279000114
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバマート（６ａｃ）の合成
１２ａｃ（３１１ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ）および４ｃ（２５０ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ａｃ（１３０ｍｇ、３９％）の白色泡状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５０－７．３８（複数のピーク，４Ｈ），７．３６－７．０８（複数のピーク，７Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｂｓ，１Ｈ），６．４３（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｂｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），１．６５－１．３７（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（７ａｆ）の合成
６ａｃ（１３０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ａｆ（４７ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５３－７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．８３－１．５３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７８０．６［Ｍ＋１］。
実施例６３：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ピリジン－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－グアニジノペンタンアミド（Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－１－（３－（アダンタンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ピリジン－４－イル）エタ－１－イル）、７ａｇ）の合成
Figure 2023162279000115
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ピリジン－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－グアニジノ－１－オキソペンタン－２－イル）カルバマート（６ａｄ）の合成
１２ａｄ（０．４８２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および４ａ（０．３５６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ａｄ（２５０ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），５．５３（ｔ，１Ｈ），４．５８（ｔ，１Ｈ），４．０２－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．８９－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，４Ｈ），１．９５（ｓ，８Ｈ），１．７８－１．５７（ｍ，７Ｈ），１．５５－１．４９（ｍ，７Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ピリジン－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－グアニジノペンタンアミド（７ａｇ）の合成
６ａｄ（１２０ｍｇ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ａｇ（５５ｍｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６４（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．６７（ｍ，５Ｈ），１．６６－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．５２（ｍ，６Ｈ），１．５１－１．３８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６８６．６［Ｍ＋１］。
実施例６４：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－グアニジノブタンアミド（Ｄ－Ａｇｂ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタ－１－イル）、７ａｈ）の合成
Figure 2023162279000116
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ）－１－アミノ－１１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－８－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンジル）－１－イミノ－１９，１９－ジメチル－６，９，１７－トリオキソ－１８－オキサ－２，７，１０，１６－テトラアザイコサン－５－イル）カルバマート（６ａｅ）の合成
１２ａｅ（３６０ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）および４ｂ（４２０ｍｇ；０．９３ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ａｅ（３６０ｍｇ、４５％）の白色泡状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３９－７．１８（ｍ，５Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（複数のピーク，３Ｈ），３．３１－２．９７（複数のピーク，５Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．０３－１．８５（複数のピーク，６Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），３．３１－２．９７（複数のピーク，２２Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－グアニジノブタンアミド（７ａｈ）の合成
６ａｅ（３５０ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ａｈ（１６５ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．９６－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），２．０７－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．２６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９４．５［Ｍ＋１］。
実施例６５：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－（シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（Ｄ－（δ－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－（シクロヘキシルメチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタ－１－イル）、７ａｉ）の合成
Figure 2023162279000117
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１０Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ）－１９－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１０－（３－（シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンジル）－２，２－ジメチル－４，１２，１５－トリオキソ－３－オキサ－５，１１，１４－トリアザノナデカン－１６－イル）カルバマート（６ａｆ）の合成
５ｅ（７９９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）および４ｃ（１．００ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ａｆ（０．６３ｇ）を３９％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ＝６．８４－６．７１（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），５．２０－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．８３－０．８８ｐｐｍ（ｍ，３８Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－（シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（７ａｉ）の合成
６ａｆ（０．６３ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ａｉ（２５８ｍｇ）を４９％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ＝６．９０－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），５．１９－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．０５－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８４－０．９５ｐｐｍ（ｍ，２０Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６３８．７［Ｍ＋１］。
実施例６６：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－（（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－カルバムイミドイルピペリジン－４－イル）アセトアミド）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパンアミド（Ｄ－（α－（１－カルバムイミドイルピペリジン－４－イル））－Ｇｌｙ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタ－１－イル）、７ａｊ）の合成
Figure 2023162279000118
１）ステップａ：（Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）酢酸（４６）の合成
重炭酸ナトリウム（３．２５２ｇ、３８．７１ｍｍｏｌ）を水（３１ｍＬ）に懸濁し、次に４５（１ｇ、３．８７１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３１ｍＬ）およびＮ－（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１．３５０、５．４１９ｍｍｏｌ）を添加した。二相性混合物を室温で一晩激しく撹拌した。次に、追加の水（３１ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ５７ｍＬ）で洗浄した。水相にクエン酸の５％溶液（８５ｍＬ）を添加し、生成物をＤＣＭ（４ｘ８５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（４６、０．８６６ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３８－７．２７（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｐｄ，Ｊ＝１２．８，４．４Ｈｚ，２Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（ピペリジン－４－イル）酢酸（４７）の合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４６（０．８６６ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を添加した。次に、氷／水浴を取り外し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をトルエンから濃縮した（２ｘ）。得られた粗製物質（４７）をさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３８－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．１４－５．０７（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２１－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄｄ，Ｊ＝３２．９，１４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６５－１．５２（ｍ，２Ｈ）。
３）ステップｃ：（Ｒ，Ｅ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（１－（Ｎ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル）ピペリジン－４－イル）酢酸（４８）の合成
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４７（１．０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’－ジ－Ｂｏｃ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミジン（０．８４０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．８１７ｇ、２９．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩攪拌した。次に、沈殿物が完全に溶解するまでＭｅＯＨを添加し、２時間攪拌した。減圧下での濃縮により残留物を得て、これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相を濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１．０ｇの所望の生成物４８を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３８－７．２６（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．１６－４．０９（ｍ，３Ｈ），３．０１－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝２５．７，１４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５１－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，１８Ｈ）。
４）ステップｄ：（Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（１－カルバムイミドイルピペリジン－４－イル）酢酸（４９）の合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４８（１．０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を添加した。次に、氷／水浴を取り外し、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（４９、０．５ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３９－７．２７（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１２－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝２５．０，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５０－１．３７（ｍ，２Ｈ）。
５）ステップｅ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（１－カルバムイミドイルピペリジン－４－イル）アセトアミド）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパノアート（５０）の合成
２０ｍＬのＤＭＦ中の４９（０．２ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）とＨ－ＤＭＴ－ＯｔＢｕ（２ｂ、０．１５７ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．２５８ｇ、１．３４７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．１６５ｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。１０～１５分後、ＮＭＭ（０．１５３ｇ、１．５０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に、揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を５％クエン酸水溶液でエバポレートした。得られた残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（５０、０．１７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，５Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．７３－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２７－１．１７（ｍ，２Ｈ）。
６）ステップｆ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－カルバムイミドイルピペリジン－４－イル）アセトアミド）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパノアート（５１）の合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５０（０．１７０Ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ １０％ｗ／ｗ（０．０４４Ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをＨ２で洗い流し、混合物を室温（ＲＴ）で２時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。所望の生成物５ｌの得られた残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．４６（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．８５－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３２－１．１９（ｍ，２Ｈ）。
７）ステップｇ：（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－カルバムイミドイルピペリジン－４－イル）アセトアミド）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパン酸（５２）の合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５１（０．１２ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＴＦＡ（６ｍＬ）を添加した。次に、氷／水浴を取り外し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をトルエンから濃縮した（２ｘ）。所望の生成物５２の得られた残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．２３－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），１．９１－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３０－１．１１（ｍ，４Ｈ）。
８）ステップｈ：（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（１－カルバムイミドイルピペリジン－４－イル）アセトアミド）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパン酸（４ｄ）の合成
１０ｍＬのバッファー溶液（ｐＨ＝８．５）中の５２（０．１７４Ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の氷／水浴で冷却した溶液に、１５ｍＬのＴＨＦに溶解したＢｏｃ２Ｏ（０．１１３Ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、反応混合物を氷／水浴で１時間撹拌し、さらに室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳはいくらかの量のＳＭを示し、さらに１０ｍＬのバッファー（ｐＨ＝８．５）を添加し、完全に変換されるまで攪拌を続けた。その後、５％酢酸溶液でｐＨ＝４に調整し、エバポレートした。逆相フラッシュクロマトグラフィーでの精製により、０．１２０Ｇの所望の生成物（４ｄ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．４１（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．００－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３４－１．１２（ｍ，３Ｈ）。
９）ステップｉ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｒ）－２－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－（１－カルバムイミドイルピペリジン－４－イル）－２－オキソエチル）カルバマート（６ａｇ）の合成
１２ｔ（０．０４７ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）および４ｄ（０．０６１ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で６ａｇを得て、これを逆相フラッシュカラムに通してフラッシュし、さらに精製することなく次のステップで使用した。
１０）ステップｊ：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－（（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－カルバムイミドイルピペリジン－４－イル）アセトアミド）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパンアミド（７ａｊ）の合成
６ａｇ（０．０６５ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ａｊ（４１ｍｇ）を白色固体として得た（ＨＰＬＣ純度は２１０ｎｍで９７．５％である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，４Ｈ），７．４３－７．３０（ｍ，６Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．９４－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝４１．４，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３７－１．２２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７１９．５［Ｍ＋１］。
実施例６７：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－メトキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（Ｄ－（δ－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－（Ｏ－メチル）－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタ－１－イル）、７ａｋ）の合成
Figure 2023162279000119
１）ステップａ：ベンジル＝（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパノアート（５３）の合成
ＮａＨＣＯ３（５．６１ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）を水（５３ｍＬ）に懸濁し、ベンジル＝（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパノアート（２ａ）（２．００ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（２．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に、追加の水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＰＥとＥｔＯＡｃの混合物（１：０→２：１の勾配）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５３（２．１８ｇ）を８２％の収率で無色のガラス様固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝δ７．３８－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），５．１１－５．０１（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．３８ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。
２）ステップｂ：ベンジル＝（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－メトキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパノアート（５４）の合成
乾燥ＤＭＦ中の５３（２．１８ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３．４７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ化メチル（６．１ｍＬ、９８．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、水相を分離し、有機相を水（３ｘ８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：０→２０：３の勾配）で精製して、５４（１．８ｇ）を８０％の収率で白色非晶質固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３４－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），５．０９－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．４７（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．０６－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．４３－１．２０ｐｐｍ（ｍ，９Ｈ）。
３）ステップｃ：ベンジル＝（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－メトキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパノアート（２ｃ）の合成
乾燥ＤＣＭ（１８ｍＬ）中の５４（１．６５ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴）溶液に、ＴＦＡ（６．０ｍＬ）を滴下し、徐々に室温に到達させながら反応混合物を４時間攪拌した。次に、揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＨ／ＭｅＣＮ（４：１）と０．０１％ＨＣｌ水溶液の混合物を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物は、２８～３６％のＥｔＯＨ／ＭｅＣＮ（４：１）でカラムから溶出し、２ｃ（１．２８ｇ）を９２％の収率で白色非晶質固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３４－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），５．１１－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．２５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）。
４）ステップｄ：ベンジル＝（Ｓ）－２－（（Ｒ）－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンアミド）－３－（４－メトキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパノアート（３ｅ）の合成
２ｃ（６４７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）および１ｂ（０．５００ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、３ｅ（０．５７ｇ）を５２％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３６－７．１３（ｍ，５Ｈ），６．８２－６．７４（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．７７－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．６４（ｍ，５Ｈ），３．２３－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．７５－１．０６（ｍ，１３Ｈ）。
５）ステップｅ：（Ｓ）－２－（（Ｒ）－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンアミド）－３－（４－メトキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパン酸（４ｅ）の合成
３ｅ（０．５７ｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、４ｅ（０．４２ｇ）を７４％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ＝６．８３－６．７７（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），４．６４－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６３（ｍ，５Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），１．７６－１．１２ｐｐｍ（ｍ，１３Ｈ）。
６）ステップｆ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－メトキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバマート（６ａｈ）の合成
４ｄ（１００ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）および１２ｔ（１０９ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で６ａｈ（８７ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，３Ｈ），７．４２－７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｓ，２Ｈ），５．５６－５．４７（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－４．００（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．７８－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
７）ステップｇ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－メトキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（７ａｋ）の合成
６ａｈ（８７ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で７ａｋ（４０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．４５－７．２８（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２２．３，２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．８９－１．５９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７３１．６［Ｍ＋１］。
実施例６８：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－４－グアニジノブタンアミド（Ｄ－Ａｇｂ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタ－１－イル）、７ａｌ）の合成
Figure 2023162279000120
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－グアニジノ－１－オキソブタン－２－イル）カルバマート（６ａｉ）の合成
４ｂ（３００ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）および１２ｕ（６６６ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ａｉ（３４０ｍｇ、５７％）の白色泡状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．０２（複数のピーク，５Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．０３－１．８７（複数のピーク，７Ｈ），１．８１－１．６９（複数のピーク，４Ｈ），１．６９－１．５９（複数のピーク，３Ｈ），１．５６（ｂｓ，６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－４－グアニジノブタンアミド（７ａｌ）の合成
６ａｉ（３４０ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ａｌ（１２６ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．０５（複数のピーク，３Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（複数のピーク，２Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），２．０８－１．８７（複数のピーク，５Ｈ），１．７２（ｂｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｂｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｂｓ，６Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６６１．６［Ｍ＋１］。
実施例６９：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（ジメチルアミノ）－４－グアニジノブタンアミド（Ｄ－（Ｎ２，Ｎ２－ジメチル）－Ａｇｂ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタ－１－イル）、７ａｍ）の合成
Figure 2023162279000121
１）ステップａ：（Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－４－グアニジノブタン酸（１ｃ）の合成
ノル－（Ｄ－）アルギニン＝トリフラート（５５、２．３２ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を、２Ｌの水に溶解した８．２ｇの酢酸ナトリウムの攪拌溶液に室温で添加し、次に３７％ホルムアルデヒド水溶液（３７％）４．４６ｍＬ（５９．８ｍｍｏｌ）および３．７８ｇ（６０．２ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを反応混合物に素早く添加した。得られた混合物を一晩攪拌し、次いで、圧力をかけて４０℃で濃縮乾固した。得られた残留物を真空下で一晩乾燥させて残留ホルムアルデヒドを除去し、次に４０ｍＬの水に溶解し、イオン交換樹脂を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ－１２０（２８～３５メッシュ、Ｈ＋形態）を利用し、Ｈ２Ｏ（７００ｍＬ）、希釈ＮＨ３（０．５Ｎ、４００ｍＬ）、および３ＮのＮＨ３水溶液（４００ｍＬ）を使用して生成物を溶出させた。画分を収集し、ＣＨ３ＯＨと濃ＮＨ３の１：３混合物を使用するシリカゲルプレートでのＴＬＣで監視した。生成物を含む水溶液を合わせ、４０℃で水を除去した。残留物を真空下において室温で乾燥させて、０．７７ｇ（６８％）の生成物１ｃを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，６Ｈ），１．９９－１．８０（ｍ，２Ｈ）。
２）ステップｂ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－４－グアニジノブタンアミド）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパノアート（３ｆ）の合成
１ｃ（０．６８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および２ｂ（０．７９ｇ、３ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、３ｆ（９８０ｍｇ、６２％）の白色泡状物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．４６（ｓ，２Ｈ），４．７１－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．００（ｍ，１Ｈ），３．２２－２．９５（ｍ，１０Ｈ，オーバーラップシグナル），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．３５－１．２６（ｍ，１１Ｈ，オーバーラップシグナル）。
３）ステップｃ：（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－４－グアニジノブタンアミド）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパン酸（４ｅ）の合成
３ｆ（９００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（８ｍＬ）を滴下し、溶液を０℃で１０分間攪拌し、次に室温で２時間撹拌した（ＬＣ／ＭＳは出発物質がないことを示す）。次に、反応混合物をエバポレートし（０～５℃）、さらにＤＣＭ（２０ｍＬ、０～５℃）から再エバポレートして、４ｆ（１．０ｇ、９０％）を非晶質粉末として得た。
４）ステップｄ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（ジメチルアミノ）－４－グアニジノブタンアミド（７ａｍ）の合成
４ｆ（１７０ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）および１２ｕ（３８８ｍｇ；０．７０ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ａｍ（２４ｍｇ、８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．３０（複数のピーク，２Ｈ），３．１８－２．９５（複数のピーク，３Ｈ），２．９１（複数のピーク，７Ｈ），２．４８（複数のピーク，２Ｈ），２．２９－２．０５（複数のピーク，８Ｈ），１．９３（ｂｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｂｓ，６Ｈ））。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６８９．７［Ｍ＋１］。
実施例７０：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－メトキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（Ｄ－（δ－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－（Ｏ－メチル）－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタ－１－イル）、７ａｎ）の合成
Figure 2023162279000122
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－メトキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）カルバマート（６ａｊ）の合成
４ｅ（２１０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）および１２ｗ（１６０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ａｊ（２５０ｍｇ）を８６％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ＝７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５０（ｍ，４Ｈ），７．４５－７．２７（ｍ，５Ｈ），６．８６－６．７２（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），５．４６－５．３７（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．０７－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．５２（ｍ，８Ｈ），３．２８－２．９７（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．７５－１．２８ｐｐｍ（ｍ，１３Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－メトキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－５－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタンアミド（７ａｎ）の合成
６ａｊ（２５０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で７ａｎを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ＝８．７２（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５３（ｍ，４Ｈ），７．４５－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），５．５４－５．４７（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７８（ｍ，５Ｈ），３．７３－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．９２－１．５４ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７４５．６［Ｍ＋１］。
実施例７１：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－グアニジノブタンアミド（Ｄ－Ａｇｂ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エタ－１－イル）、７ａｏ）の合成
Figure 2023162279000123
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－グアニジノ－１－オキソブタン－２－イル）カルバマート（６ａｋ）の合成
４ｂ（３２０ｍｇ；０．７１ｍｍｏｌ）および１２ｘ（２８７ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ａｋ（４２７ｍｇ、７４％）の黄色がかった泡状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．１５（複数のピーク，６Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（複数のピーク，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．２２（ＣＨＤ２ＯＤと重複する複数のピーク，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，１Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．１０－１．８９（複数のピーク，５Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－グアニジノブタンアミド（７ａｏ）の合成
６ａｋ（４００ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ａｏ（１１１ｍｇ、３１％）を黄色がかった固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２２（複数のピーク，３Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９１（複数のピーク，３Ｈ），３．３６－３．２２（複数のピーク，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），２．０８－１．８２（複数のピーク，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６５２．５［Ｍ＋１］。
実施例７２：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－２－（（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－カルバムイミドイルピペリジン－４－イル）アセトアミド）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパンアミド（Ｄ－（α－（１－カルバムイミドイルピペリジン－４－イル））－（Ｇｌｙ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エタ－１－イル）、７ａｐ）の合成
Figure 2023162279000124
１）ステップａ：（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－カルバムイミドイルピペリジン－４－イル）酢酸（５６）の合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４９（０．２１ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ １０％ｗ／ｗ（０．０９０Ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをＨ２Ｏで洗い流し、混合物を室温で２時間撹拌した。粗生成物５６を濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。
２）ステップｂ：（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（１－カルバムイミドイルピペリジン－４－イル）酢酸（１ｄ）の合成
１０ｍＬのバッファー溶液（ｐＨ＝８．５）中の所望の生成物（５６、０．１２５ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）の得られた残留物の氷／水浴中の冷却溶液に、１５ｍＬのＴＨＦに溶解したＢｏｃ２Ｏ（０．１７３ｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、反応混合物を氷／水浴で１時間攪拌し、その後室温で一晩攪拌した。ＬＣＭＳはいくらかの量のＳＭを示し、さらに１０ｍＬのバッファー溶液（ｐＨ＝８．５）を添加し、完全に変換するまで攪拌を続けた。次に、５％酢酸溶液でｐＨを４に調整し、エバポレートした。逆相フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、０．１ｇの所望の生成物１ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．９６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４２－１．２９（ｍ，２Ｈ）。
３）ステップｃ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバマート（５７）の合成
１２ｙ（０．５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および３８（０．３９５ｇ、１．２７６ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム５５に記載されているのと同じ手順で、５７（０．５８４ｇ）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
４）ステップｄ：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパンアミド（５８）の合成
５７（０．２ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム５５に記載されているのと同じ手順で５８（０．１４８ｇ）を得た。所望の生成物の得られた残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５９－７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４５－７．２８（ｍ，５Ｈ），７．２２－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），５．５６－５．５０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ）。
５）ステップｅ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｒ）－２－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－（１－カルバムイミドイルピペリジン－４－イル）－２－オキソエチル）カルバマート（６ａｌ）の合成
５８（０．１４８ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）および１ｄ（０．０６６ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で６ａｌ（０．１１５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５１（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．８２－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝３６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．６６（ｍ，５Ｈ），２．２７－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．８０－１．７０（ｓ，１Ｈ），１．５４－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２２－１．１０（ｍ，２Ｈ）。
６）ステップｆ：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－２－（（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－カルバムイミドイルピペリジン－４－イル）アセトアミド）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパンアミド（７ａｐ）の合成
６ａｌ（０．１０５ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ａｐ（２９ｍｇ）を白色固体として得た（ＨＰＬＣ純度は２１０ｎｍで９７．７％である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５１－７．４６（ｍ，４Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），５．４７－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．００－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３０－１．１８（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７６８．６［Ｍ＋１］。
実施例７３：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－４－グアニジノブタンアミド（Ｄ－Ａｇｂ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エタ－１－イル）、７ａｑ）の合成
Figure 2023162279000125
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－グアニジノ－１－オキソブタン－２－イル）カルバマート（６ａｍ）の合成
４ｂ（３２０ｍｇ；０．７１ｍｍｏｌ）および１２ｚ（３３９ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ａｍ（１４８ｍｇ、２６％）の白色泡状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（複数のピーク，２Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．２８（ＣＤ２ＨＯＤと重複する複数のピーク，２Ｈ），３．２６－２．９８（複数のピーク，３Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（複数のピーク，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．８９（複数のピーク，４Ｈ），１．８４－１．６５（複数のピーク，４Ｈ），１．６５－１．５３（複数のピーク，３Ｈ），１．５３－１．３３（複数のピーク，１５Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－アミノ－４－グアニジノブタンアミド（７ａｑ）の合成
６ａｍ（１４２ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ａｑ（３０ｍｇ、２３％）を黄色がかった固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９１（複数のピーク，２Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（複数のピーク，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．０７－１．８９（複数のピーク，２Ｈ），１．８６（ｂｓ，３Ｈ），１．６６（ｂｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｂｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｂｓ，６Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７１０．７［Ｍ＋１］。
実施例７４：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｄ－Ａｒｇ－Ｄ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタ－１－イル）、７ａｒ）の合成
Figure 2023162279000126
１）ステップａ：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバマート（６０）の合成
（Ｒ）－Ｆｍｏｃ－ＤＭＴ（５９、２．３５ｇ；５．６ｍｍｏｌ）、１２ａ（２．４０ｇ；４．５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ水和物（０．９２ｇ；６．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、次にＮ－メチルモルホリン（３００μＬ；２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ（２．６８ｇ；１４．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を４時間かけて周囲温度まで温めた。この時点で、ＬＣ－ＭＳ分析は、出発物質の完全な消費と所望の生成物の形成を示した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。３．５６ｇ（６０、約１００％）の白色泡状物を得た。ＨＰＬＣおよびＬＣ－ＭＳは、十分に純粋な物質を示した。反応生成物をさらに精製および特性化することなく次のステップで使用した。
２）ステップｂ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｓ）－５－（（Ｒ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパンアミド）－５－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）カルバマート（６１）の合成
６０（３．５６ｇ；約４．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解した。ピペリジン（２０ｍＬ）を滴下した。３０分後、ＬＣ－ＭＳは完全な変換を示した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの１／１／０→０／１／０→０／１０／１の勾配）により精製した。１．７０ｇ（６６％）の白色泡状物（６１）を得た。ＨＰＬＣおよびＬＣ－ＭＳは、十分に純粋な物質を示した。反応生成物をさらに精製および特性化することなく次のステップで使用した。
３）ステップｃ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（６Ｒ，９Ｒ，１２Ｓ）－１－アミノ－１２－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－９－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンジル）－１－イミノ－２０，２０－ジメチル－７，１０，１８－トリオキソ－１９－オキサ－２，８，１１，１７－テトラアザヘニコサン－６－イル）カルバマート（６ａｎ）の合成
６１（１．００ｇ；１．８１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ－Ｄ－アルギニン（１ａ、７７７ｍｇ；２．５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ水和物（２７６ｍｇ；１８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ（９５９ｍｇ；５．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を４時間かけて周囲温度まで温めた。この時点で、ＬＣ－ＭＳ分析は、出発物質の完全な消費および所望の生成物の形成を示した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｘ５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。１．４０ｇ（６ａｎ、９１％）の白色泡状物を得た。ＨＰＬＣおよびＬＣ－ＭＳは、十分に純粋な物質を示した。反応生成物をさらに精製および特性化することなく次のステップで使用した。
４）ステップｄ：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（７ａｒ）の合成
６ａｎ（１．４０ｇ；１．６６ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ａｒ（６７５ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３４－７．１９（複数のピーク，５Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（見かけ上のｓ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．０９（複数のピーク，３Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．９８－１．８２（複数のピーク，２Ｈ），１．８１－１．４５（複数のピーク，６Ｈ），１．０５－０．８２（複数のピーク，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０８．５［Ｍ＋１］。
実施例７５：（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール）－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ａｒｇ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタ－１－イル）、７ａｓ）の合成
Figure 2023162279000127
１）ステップａ：ベンジル＝（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－グアニジノペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパノアート（３ｇ）の合成
１ｅ（４．００ｇ；１２．２ｍｍｏｌ）および２ａ（３．０ｇ；１０．０ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、３ｇ（５．６ｇ、９５％）の白色泡状物を得た。ＬＣ－ＭＳ、ＨＰＬＣおよびＮＭＲは十分に純粋な生成物を示した。反応生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３１（複数のピーク，３Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），５．０７－４．９７（複数のピーク，２Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１１（複数のピーク，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．８５－１．５３（複数のピーク，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－グアニジノペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパン酸（４ｇ）の合成
３ｇ（５．６ｇ；９．５ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されたのと同じ手順で、４ｇ（４．６ｇ、９５％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ、ＮＭＲおよびＨＰＬＣは十分に純粋な物質を示した。反応生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．４１（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．０６（複数のピーク，３Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．７１－１．４６（複数のピーク，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
３）ステップｃ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）－１－アミノ－１２－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－９－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンジル）－１－イミノ－２０，２０－ジメチル－７，１０，１８－トリオキソ－１９－オキサ－２，８，１１，１７－テトラアザヘニコサン－６－イル）カルバマート（６ａｏ）の合成
４ｇ（７００ｍｇ；１３９ｍｍｏｌ）および１２ａ（５８６ｍｇ；１．１０ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ａｏ（７５０ｍｇ、８１％）の白色泡状物を得た。ＨＰＬＣおよびＬＣ－ＭＳは、純粋な物質を示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３０－７．１５（ｍ，５Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．７９－１．４９（ｍ，１０Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
４）ステップｄ：（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（７ａｓ）の合成
６ａｏ（７４０ｍｇ；０．８７ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ａｓ（３００ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３５－７．１２（ｍ，５Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．５３（ｍ，６Ｈ），１．４１－１．１９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０８．３［Ｍ＋１］。
実施例７６：（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ａｒｇ－Ｄ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタ－１－イル）、７ａｔ）の合成
Figure 2023162279000128
１）ステップａ：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバマート（６ａｐ）の合成
６１（３００ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）および１ｅ（１９７ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム７６およびスキーム３６に記載されているのと同じ手順で、８５％の収率で６ａｐ（４００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．３２－７．２０（ｍ，５Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），５．０９－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．９８－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０６（ｍ，３Ｈ），３．００－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．８８－１．２９（ｍ，２６Ｈ），１．１８－１．０５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（７ａｔ）の合成
６ａｐ（４００ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ａｔ（８０ｍｇ）を２３％の収率で得た。生成物のＨＰＬＣ純度は９７．４％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．３３－７．２０（ｍ，５Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），５．０７－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１１（ｍ，３Ｈ），２．９７－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．９０－１．４４（ｍ，８Ｈ），１．１６－１．０５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０８．５［Ｍ＋１］。
実施例７７：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｄ－Ａｒｇ－Ｄ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｒ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタ－１－イル）、７ａｕ）の合成
Figure 2023162279000129
１）ステップａ：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバマート（６２）の合成
５９（１．８４ｇ；４．４ｍｍｏｌ）および５ｏ（１．５８ｇ；４．４ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム７６に記載されているのと同じ手順で、６２（３．２０ｇ、約９６％）の白色泡状物を得た。ＨＰＬＣおよびＬＣ－ＭＳは、十分に純粋な物質を示した。反応生成物をさらに精製および特性化することなく次のステップで使用した。
２）ステップｂ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｒ）－５－（（Ｒ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパンアミド）－５－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）カルバマート（６３）の合成
６２（３．２０ｇ；４．２ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム７７に記載されているのと同じ手順で、６３（１．２０ｇ、５２％）の白色泡状物を得た。ＨＰＬＣおよびＬＣ－ＭＳは、十分に純粋な物質を示した。反応生成物をさらに精製および特性化することなく次のステップで使用した。
３）ステップｃ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（６Ｒ，９Ｒ，１２Ｒ）－１－アミノ－１２－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－９－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンジル）－１－イミノ－２０，２０－ジメチル－７，１０，１８－トリオキソ－１９－オキサ－２，８，１１，１７－テトラアザヘニコサン－６－イル）カルバマート（６ａｑ）の合成
６３（１．２０ｇ；２．１８ｍｍｏｌ）および１ａ（７７７ｍｇ；２．５ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム７７に記載されているのと同じ手順で、６ａｑ（１．６７ｇ、９１％）の白色泡状物を得た。ＨＰＬＣおよびＬＣ－ＭＳは、十分に純粋な物質を示した。反応生成物をさらに精製および特性化することなく次のステップで使用した。
４）ステップｄ：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（７ａｕ）の合成
６ａｑ（１．６７ｇ；１．９８ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ａｕ（７９３ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３７－７．１５（複数のピーク，５Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．８０（複数のピーク，３Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），２．００－１．５３（複数のピーク，８Ｈ），１．４３－１．１７（複数のピーク，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０８．４［Ｍ＋１］。
実施例７８：（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール）－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ａｒｇ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｒ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタ－１－イル）、７ａｖ）の合成
Figure 2023162279000130
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｒ）－１－アミノ－１２－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－９－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンジル）－１－イミノ－２０，２０－ジメチル－７，１０，１８－トリオキソ－１９－オキサ－２，８，１１，１７－テトラアザヘニコサン－６－イル）カルバマート（６ａｒ）の合成
４ｇ（８０３ｍｇ；１．６０ｍｍｏｌ）および５ｏ（４７７ｍｇ；１．３２ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ａｒ（９３４ｍｇ、８４％）の白色泡状物を得た。ＨＰＬＣおよびＬＣ－ＭＳは、十分に純粋な物質を示した。反応生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３４－７．１６（ｍ，４Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），５．０２－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．８１－１．４２（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．１６－０．９２（ｍ，２Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（７ａｖ）の合成
６ａｒ（９３０ｍｇ；１．１０ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ａｖ（３１０ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３４－７．１４（ｍ，５Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．９６－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．４３（ｍ，６Ｈ），１．０２－０．８２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０８．３［Ｍ＋１］。
実施例７９：（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ａｒｇ－Ｄ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｒ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタ－１－イル）、７ａｗ）の合成
Figure 2023162279000131
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（６Ｓ，９Ｒ，１２Ｒ）－１－アミノ－１２－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－９－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンジル）－１－イミノ－２０，２０－ジメチル－７，１０，１８－トリオキソ－１９－オキサ－２，８，１１，１７－テトラアザヘニコサン－６－イル）カルバマート（６ａｓ）の合成
６３（２００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）および１ｅ（１３１ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム７７に記載されているのと同じ手順で、６ａｓ（２１０ｍｇ）を６７％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ＝７．３３－７．１９（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），５．１８－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，２Ｈ），４．００－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０６（ｍ，３Ｈ），３．０３－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．９７－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．２２ｐｐｍ（ｍ，２６Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（７ａｗ）の合成
６ａｓ（２１０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、８５％の収率で７ａｗ（１５４ｍｇ）を得た。生成物のＨＰＬＣ純度は９６．３％であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ＝７．３５－７．１９（ｍ，５Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），５．１７－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．９１－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．９９－１．２８ｐｐｍ（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０８．６［Ｍ＋１］。
実施例８０：（Ｒ）－２，５－ジアミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）ペンタンアミド（Ｄ－Ｏｒｇ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタ－１－イル）、７ａｘ）の合成
Figure 2023162279000132
１）ステップａ：ベンジル＝（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパノアート（６５）の合成
（Ｌ）－ＤＭＴ－ＯＢｎ（ＨＣｌ）（２ａ、２．６９ｇ；８．０ｍｍｏｌ）、Ｎα－Ｚ－Ｎδ－Ｂｏｃ－Ｄ－オルニチン（６４、６０２ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ水和物（１．２３ｇ；８．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解した。Ｎ－メチルモルホリン（８８０μＬ；８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ（３．６４ｇ；１９．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を４時間かけて周囲温度まで温めた。この時点で、ＬＣ－ＭＳ分析は、出発物質の完全な消費および所望の生成物の形成を示した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（１Ｍ；１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ；１００ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。５．３ｇ（約１００％）の６５を白色泡状物としてとして得た。ＨＰＬＣおよびＬＣ－ＭＳは、十分に純粋な物質を示した。反応生成物をさらに精製および特性化することなく次のステップで使用した。
２）ステップｂ：（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－アミノ－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパン酸（６６）の合成
６５（５．３ｇ；８．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％；８００ｍｇ）をＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）に懸濁した。反応混合物を７バールの水素下で約４時間撹拌した。反応の進行をＬＣ－ＭＳで監視した。完全に変換したら、反応混合物をセライトのパッドで濾過した。揮発性物質を減圧下で除去した。３．４４ｇ（９５％）の白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ、ＮＭＲおよびＨＰＬＣは十分に純粋な物質を示した。反応生成物６６をさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．４５（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０７－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），１．８１－１．５１（複数のピーク，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．１４－０．９１（複数のピーク，２Ｈ）。
３）ステップｃ：（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパン酸（６７）の合成
６６（３．４０ｇ；８．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）に懸濁した。ＮａＨＣＯ３（２．５２ｇ；３０ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ－ＯＳｕ（３．４４ｇ；１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この時点でＬＣ－ＭＳは完全な変換を示した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（１Ｍ；１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ；１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。４．１ｇ（７９％）の白色固体（６７）を得た。ＨＰＬＣおよびＬＣ－ＭＳは、十分に純粋な物質を示した。反応生成物をさらに精製および特性化することなく次のステップで使用した。
４）ステップｄ：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル＝ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１０Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ）－１０－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンジル）－２，２－ジメチル－４，１２，１５－トリオキソ－３－オキサ－５，１１，１４－トリアザノナデカン－１６，１９－ジイル）ジカルバマート（６８）の合成
６７（４．ｌ０ｇ；６．３５ｍｍｏｌ）、１２ａ（３．２５ｇ；６．１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ水和物（１．２３ｇ；８．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解した。Ｎ－メチルモルホリン（８８０μＬ；８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ（３．６４ｇ；１９．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を４時間かけて周囲温度まで温めた。この時点で、ＬＣ－ＭＳ分析は、出発物質の完全な消費および所望の生成物の形成を示した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（１Ｍ；１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ；１００ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｘ１５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。５．９０ｇ（９４％）の白色泡状物６８を得た。ＨＰＬＣおよびＬＣ－ＭＳは、十分に純粋な物質を示した。反応生成物をさらに精製および特性化することなく次のステップで使用した。
５）ステップｅ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（１０Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ）－１６－アミノ－１０－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－１３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンジル）－２，２－ジメチル－４，１２，１５－トリオキソ－３－オキサ－５，１１，１４－トリアザノナデカン－１９－イル）カルバマート（６９）の合成
６８（５．９０ｇ；５．９７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解した。ピペリジン（２０ｍＬ）を滴下した。３０分後、ＬＣ－ＭＳは完全な変換を示した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの１／１／０→０／１／０→０／５／１の勾配）により精製した。２．９０ｇ（６３％）の非晶質固体６９を得た。ＨＰＬＣおよびＬＣ－ＭＳは、十分に純粋な物質を示した。反応生成物をさらに精製および特性化することなく次のステップで使用した。
６）ステップｆ：（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（７ａｘ）の合成
０℃で乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６９（１．００ｇ；１．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＦＡ（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で６時間撹拌し、次に揮発性物質を０℃で減圧下において除去した。逆相フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ Ｃ１８ Ｂｉｏｔａｇｅカラム；移動相：０．１％ＴＦＡ水溶液／ＭｅＯＨの５％ＭｅＯＨ→８０％ＭｅＯＨ ｖ／ｖの勾配）により精製を行った。純粋な７ａｘを含む画分を濃縮し、残ったガラス状固体を最少量のＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌ／ジエチルエーテル（２Ｍ；５ｍＬ）で処理した。揮発性物質を減圧下で除去し、ＨＣｌ／ジエチルエーテルでの処理をさらに２回繰り返した。残留物をＭｅＣＮ（約７ｍＬ）から結晶化させた。母液を遠心分離により注意深く除去した。真空乾燥後、５３４ｍｇ（６１％）の７ａｘを白色固体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３１－７．２７（複数のピーク，４Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｍ，５Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．９７－１．５１（ｍ，８Ｈ），１．５２－１．２８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５６６．５［Ｍ＋１］。
実施例８１：（Ｒ）－４－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－グアニジノブタンアミド（Ｄ－（Ｎ－（２－ホルムイミドアミド）－Ｄａｂ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタ－１－イル）、７ａｙ）の合成
Figure 2023162279000133
１）ステップａ：ベンジル＝（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，６－ジメチルフェニル）プロパノアート（７０）の合成
乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＤＭＴ－ＯＢｎ（２ａ、４．００ｇ；１３．４ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１．９１ｇ；２８．０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、ＴＢＳ－Ｃｌ（５．９６ｇ；３９．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。溶液を６時間かけてゆっくりと周囲温度に温めた。次に、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でエバポレートした。残留物を約３０ｍＬのＤＣＭ／ヘキサン（１／１）に溶解し、シリカのパッドでろ過した（最初にヘキサンで、次にＥｔＯＡｃで溶出）。生成物を含む画分を減圧下で濃縮した。５．５０ｇ（９９％）の粘性油７０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２３－７．１１（複数のピーク，３Ｈ），７．１１－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｂｓ，２Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。
２）ステップｂ：ベンジル＝（１０Ｒ，１３Ｓ，Ｅ）－１０－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，６－ジメチルベンジル）－２，２－ジメチル－４，１１－ジオキソ－３－オキサ－５，７，１２－トリアザテトラデカ－５－エン－１４－オアート（７１）の合成
７０（５．５０ｇ；１３．３ｍｍｏｌ）、Ｎα－（ベンジルオキシカルボニル）－Ｎω，Ｎω’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－ノル－Ｄ－アルギニン（３６、１０．８８ｇ；２２．０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ水和物（１．５３ｇ；１０．０ｍｍｏｌ）を０℃で乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解した。ＥＤＣＩ（６．７１ｇ；３５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次に、反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、Ｎ－メチルモルホリン（３．８５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。溶液を６時間かけてゆっくりと周囲温度まで温めた。次に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）とＫＨＳＯ４水溶液（５％、３５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、水（３ｘ１５０ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下でエバポレートした。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃの５／１→２／１の勾配）で精製した。所望の生成物は最初の主要画分として溶出し、その後副産物（Ｍａｓ－ｓｐｅｃおよびＮＭＲに基づいて指定された構造）が溶出する。純粋な７１を含む画分を減圧下で濃縮した。７．４ｇ（６２％）の白色泡状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．４０－７．１２（複数のピーク，１０Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ），５．０５（複数のピーク，４Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．１８（複数のピーク，２Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．８７－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４５（複数のピーク，１８Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，６Ｈ）。
３）ステップｃ：（８Ｒ，１１Ｓ，Ｚ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－８－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，６－ジメチルベンジル）－２，２－ジメチル－４，９－ジオキソ－３－オキサ－５，７，１０－トリアザドデカ－５－エン－１２－酸（４ｈ）の合成
７１（４．５０ｇ；５．１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（９２４ｍｇ；１１ｍｍｏｌ）、炭素上のＰｄ（１０％；５００ｍｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（２．２０ｇ；１０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）に懸濁した。反応フラスコを水素でフラッシュし、反応混合物を水素流下で約４時間撹拌した。反応の進行をＬＣ－ＭＳで監視した。完全な変換後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、減圧下でエバポレートした。残留物をＫＨＳＯ４水溶液（５％、２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下でエバポレートした。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃの３／１→１／１の勾配）で精製した。４ｈは最初に（主にヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１で）溶出する。純粋な４ｈを含む画分を合わせ、減圧下でエバポレートした。１．５３ｇ（３９％）の４ｈを白色泡状物の形態で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．３１（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．７３－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．２０（複数のピーク，２８Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。
４）ステップｄ：Ｎ－（（（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシルカルボニルアミノ）－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタ－５－イル）（８Ｒ，１１Ｓ，Ｚ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－８－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，６－ジメチルベンジル）－２，２－ジメチル－４，９－ジオキソ－３－オキサ－５，７，１０－トリアザドデカ－５－エン－１２－アミド（６ａｔ）の合成
４ｈ（６８０ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）および１２ａ（４６０ｍｇ；１．２８ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ａｔ（５２０ｍｇ、５５％）をオフホワイトの泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．１８－６．９６（複数のピーク，５Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（複数のピーク，２Ｈ），３．０７－２．６３（複数のピーク，６Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），１．７８－１．５７（複数のピーク，３Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．０９（複数のピーク，４０Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ）。
５）ステップｅ：（Ｒ）－４－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－グアニジノブタンアミド（７ａｙ）の合成
６ａｔ（４００ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ａｙ（１２９ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２７（複数のピーク，４Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－２．８１（複数のピーク，５Ｈ），２．１７（複数のピーク，７Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８６（複数のピーク，２Ｈ），１．７２－１．５４（複数のピーク，２Ｈ），１．５１－１．２５（ｍｕｌｔｉｐｌｅｐａｋｓ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９４．５［Ｍ＋１］。
実施例８２：（Ｒ）－４－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－グアニジノブタンアミド（Ｄ－（Ｎ－（２－ホルムイミドアミド）－Ｄａｂ－ＤＭＴ－ＮＨ（Ｓ）－４－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブタ－１－イル）、７ｓｚ）の合成
Figure 2023162279000134
実施例例８３：（Ｒ）－４－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－４－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル））ブチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－グアニジノブタンアミド（Ｄ－（Ｎ－（２－ホルムイミドアミド）－Ｄａｂ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｒ）－４－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブタ－１－イル）、７ｂａ）の合成
Figure 2023162279000135
１）ステップａ：Ｎ－（（（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシルカルボニルアミノ）－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブタ－４－イル）（８Ｒ，１１Ｓ，Ｚ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－８－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，６－ジメチルベンジル）－２，２－ジメチル－４，９－ジオキソ－３－オキサ－５，７，１０－トリアザドデカ－５－エン－１２－アミド（６ａｕ）およびＮ－（（（Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシルカルボニルアミノ）－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブタ－４－イル）（８Ｒ，１１Ｓ，Ｚ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－８－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，６－ジメチルベンジル）－２，２－ジメチル－４，９－ジオキソ－３－オキサ－５，７，１０－トリアザドデカ－５－エン－１２－アミド（６ａｖ）の合成
４ｈ（１．２５ｇ；１．６３ｍｍｏｌ）および５ｉ（６２３ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ａｕおよび６ａｖ（１．３２ｇ、７４％）をオフホワイトの泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．１８－６．９７（複数のピーク，５Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．０５－２．６２（複数のピーク，６Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．７９－１．５６（複数のピーク，３Ｈ），１．４０－１．１２（複数のピーク，３９Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｒ）－４－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－グアニジノブタンアミド（７ａｚ）および（Ｒ）－４－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－４－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－グアニジノブタンアミド（７ｂａ）の合成
６ａｕと６ａｖの混合物（２．９６０ｇ；２．７０ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ａｚ（９９０ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２６（複数のピーク，４Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．３４（複数のピーク，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（複数のピーク，５Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．１３－１．９９（複数のピーク，２Ｈ），１．９８－１．８１（複数のピーク，２Ｈ），１．７１（複数のピーク，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８０．６［Ｍ＋１］。また、７ｂａ（１３ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２６（複数のピーク，５Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．６５（複数のピーク，２Ｈ），４．２９－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０３（２Ｈ，ｓ），３．１９－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．８０（複数のピーク，５Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．２０－１．９０（複数のピーク，２Ｈ），１．９３－１．６４（複数のピーク，２Ｈ），１．４０－１．３２（複数のピーク，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８０．５［Ｍ＋１］。
実施例８４：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール．－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－アミノ－２－グアニジノブタンアミド（Ｄ－（Ｎ－（２－ホルムイミドアミド）－Ｄａｂ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イル）メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタ－１－イル）、７ｂｂ）の合成
Figure 2023162279000136
１）ステップａ：Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタン－１－アミン）（８Ｒ，１１Ｓ，Ｚ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－８－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，６－ジメチルベンジル）－２，２－ジメチル－４，９－ジオキソ－３－オキサ－５，７，１０－トリアザドデカ－５－エン－１２－アミド（６ａｗ）の合成
４ｈ（４６７ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ）および１２ｕ（４２７ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ａｗ（１７２ｍｇ、２６％）を白色泡状物として得た。ＬＣ－ＭＳ分析は、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０７５．６Ｄａの単一ピークを示した。６ａｗをさらに特性化することなく次のステップで使用した。
２）ステップｂ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（３－（アダマンタン－１－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－アミノ－２－グアニジノブタンアミド（７ｂｂ）の合成
６ａｗ（２．９６０ｇ；２．７０ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ｂｂ（３６ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．８１（複数のピーク，３Ｈ），２．４８（複数のピーク，２Ｈ），２．１９（複数のピーク，７Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｂｓ，３Ｈ），１．７２（ｂｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｂｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｂｓ，６Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６６１．６［Ｍ＋１］。
実施例８５：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（５－ベンジル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－１－（５－ベンジル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタ－１－イル）、７ｂｃ）の合成
Figure 2023162279000137
１）ステップａ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－４－（２－（５－ベンジル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシラート（７３）の合成
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１０ｉ（０．３ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）、フェニル酢酸ヒドラジド（７２、０．１４３ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．３６４ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）の溶液に、０．２１ｍＬのＮＭＭ（１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間攪拌した。次に、最初の化合物の消費後（ＬＣ－ＭＳで確認）、０．２２８ｇのバージェス試薬（２．３９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次に２ｍＬの水を添加し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を逆フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：水／ＭｅＣＮ）により精製して、７３（０．４ｇ、８９％）を非晶質固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．０９－５．８９（ｍ，１Ｈ），５．３７－５．１６（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
２）ステップｂ：（Ｓ）－１－（５－ベンジル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エタン１－アミン（１２ａｅ）の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の７３（０．４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物１２ａｅをＴＦＡ塩として０．４２ｇ単離した。
３）ステップｃ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（５－ベンジル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－５－グアニジノ－１－オキソペンタン－２－イル）カルバマート（６ａｘ）の合成
１０ｍＬのＤＭＦ中の１２ａｅ（０．３５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）とＢｏｃ－（Ｄ－）－Ａｒｇ－ＤＭＴ－ＯＨ（４ａ、０．４０６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＯＢｔ*Ｈ２Ｏ（０．１８３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ*ＨＣｌ（０．３８４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．５５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次にそれを２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し（７回、５０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．４３ｇ（収率：７８％）の６ａｘを得た。それをすぐに次のステップで使用した。
４）ステップｄ：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（５－ベンジル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（７ｂｃ）の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６ａｘ（０．４３ｇ）の冷却溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。その後、氷／水浴を取り外し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をトルエンから濃縮した（２ｘ）。分取ＨＰＬＣによる精製により、４５ｍｇの所望の生成物７ｂｃを得た（ＨＰＬＣ純度は２１０ｎｍで９５．１％である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．７４（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．１６（ｍ，６Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），５．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．９１－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４４（ｍ，２Ｈ）。ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１７．５［Ｍ＋１］。
実施例８６：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－フェノキシフェニル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ）－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－フェノキシフェニル）ペンタ－１－イル）、７ｂｄ）の合成
Figure 2023162279000138
５）ステップａ：（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（３－フェノキシベンジリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（７６ａ）の合成
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物７４ａ（１９．８ｇ、０．１ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（Ｓ）ｔｅｒｔ－ブタンスルファミド（７５、１２．１ｇ、０．１ｍｏｌ、１．０当量）を添加し、その混合物にチタン酸イソプロピル（６８．４ｇ、０．３ｍｏｌ、３．０当量）を２０分かけて滴下した。次に、混合物を一晩攪拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液でクエンチし、混合物を濾過し、ＥＡで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカカラムで精製して、所望の生成物を白色固体として得た（７６ａ、２５ｇ、８３．３％）。
６）ステップｂ：（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－フェノキシフェニル）ペンタ－４－エン－１－イル）プロパン－２－スルフィンアミド（７８ａ）の合成
化合物７６ａ（１５ｇ、０．０５ｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、－７５℃に冷却した。０．５Ｍの３－ブテニルマグネシウムブロミド（７７、３００ｍＬ、０．１５ｍｏｌ、３．０当量）をＮ２雰囲気下で混合物に２０分かけて滴下した。添加が完了したら、反応物を室温まで温め、Ｎ２雰囲気下で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが完了を示した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、混合物を濾過し、ＥＡで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカカラムで精製して、所望の生成物（７８ａ、５６：４４の比のジアステレオ異性体の混合物、カラムで分離不可、１４ｇ、７９％）を得た。
７）ステップｃ：（Ｓ）－１－（３－フェノキシフェニル）ペンタ－４－エン－１－アミン（７９ａ）の合成
化合物７８ａ（１０．７ｇ、０．０３ｍｏｌ）を４Ｍの塩酸イソプロピルアルコール溶液（１００ｍＬ）に溶解し、室温で３０分攪拌した。ＬＣＭＳが完了を示した後、反応混合物を濃縮した。残留物にＤＣＭを添加し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝７～８に調整した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望の粗生成物（７９ａ、７．８ｇ）を得て、それを次のステップに直接使用した。
８）ステップｄ：ベンジル＝（Ｓ）－（１－（３－フェノキシフェニル）ペンタ－４－エン－１－イル）カルバマート（８０ａ）の合成
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の化合物７９ａ（７．６ｇ、０．０３ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（７．５６ｇ、０．０９ｍｏｌ、３．０当量）を添加し、０℃に冷却した。ベンジル＝カルボノクロリダート（６．１ｇ、０．０３６ｍｏｌ、１．２当量）を混合物に１５分かけて滴下した。添加が完了した後、反応物の温度を維持し、２時間撹拌した。ＬＣＭＳが完了を示した後、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカカラムで精製して、所望の生成物（８０ａ、９．７ｇ、８２．８％）を得た。
９）ステップｅ：ベンジル＝（Ｓ）－（５－ヒドロキシ－１－（３－フェノキシフェニル）ペンチル）カルバマート（８１ａ）の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物８０ａ（９．７ｇ、０．０２５ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０．５Ｍの９－ＢＢＮ（１００ｍＬ、０．０５ｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは完了を示し、反応混合物をＨ２Ｏ２でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカカラムで精製して、所望の生成物（８１ａ、７．６ｇ、７４．２％）を得た。
１０）ステップｆ：ベンジル＝（Ｓ）－（５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－（３－フェノキシフェニル）ペンチル）カルバマート（８２ａ）の合成
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の化合物８１ａ（７．３ｇ、０．０１８ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリフェニルホスフィン（７．０８ｇ、０．０２７ｍｏｌ、１．５当量）およびイソインドリン－１，３－ジオン（３．１７ｇ、０．０２１６ｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を－０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（５．４５ｇ、０．０２７モル、１．５当量）を１５分かけて混合物に滴下した。添加が完了した後、反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。ＬＣＭＳが完了を示した後、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカカラムで精製して、所望の生成物（８２ａ、６．８ｇ、６５％）を得た。
１１）ステップｇ：ベンジル＝（Ｓ）－（５－アミノ－１－（３－フェノキシフェニル）ペンチル）カルバマート（８３ａ）の合成
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の化合物８２ａ（６．４ｇ、０．０１２モル、１．０当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（０．９ｇ、０．０１８モル、１．５当量）を添加した。反応混合物を２時間加熱還流した。ＬＣＭＳが完了を示した後、反応混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、濾過し、濾液を濃縮して、所望の粗生成物（８３ａ、５．８ｇ）を得て、それを次のステップに直接使用した。
１２）ステップｈ：ベンジル＝ｔｅｒｔ－ブチル＝（１－（３－フェノキシフェニル）ペンタン－１，５－ジイル）（Ｓ）－ジカルバマート（８４ａ）の合成
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の化合物８３ａ（５．６ｇ、０．０１４ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（２．８ｇ、０．０２８ｍｏｌ、２．０当量）を添加し、０℃に冷却した。（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．６ｇ、０．０２１ｍｏｌ、１．５当量）を１５分かけて混合物に滴下した。添加が完了した後、反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。ＬＣＭＳが完了を示した後、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカカラムで精製して、所望の生成物（８４ａ、４．８ｇ、６１．５％）を得た。
１３）ステップｉ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－（５－アミノ－５－（３－フェノキシフェニル）ペンチル）カルバマート（５ａｅ）の合成
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の化合物８４ａ（４．０ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが完了を示した後、混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮し、シリカカラム（２．８ｇ、９４．６％）およびＤａｉｃｅｌによるキラル分離により精製して、所望の生成物５ａｅ（ＨＰＬＣ ９８％、９８％ｅｅ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７１．１。
１４）ステップｊ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（６Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ）－１－アミノ－９－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンジル）－１－イミノ－２０，２０－ジメチル－７，１０，１８－トリオキソ－１２－（３－フェノキシフェニル）－１９－オキサ－２，８，１１，１７－テトラアザヘニコサン－６－イル）カルバマート（６ａｙ）の合成
５ａｅ（０．２００ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）および４ａ（０．２７１ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ａｙ（０．２００ｇ）を得た。得られた残留物を逆相フラッシュカラムに通してフラッシュし、さらに精製することなく次のステップで使用した。
１５）ステップｋ：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－フェノキシフェニル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（７ｂｄ）の合成
６ａｙ（０．２００Ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ｂｄ（８３ｍｇ）を白色固体として得た（ＨＰＬＣ純度は２１０ｎｍで９８．８％である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３７－７．３２１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９３（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．６１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．１２（ｍ，３Ｈ），２．９２－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），１．８８－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５０（ｍ，６Ｈ），１．０７－０．９７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１８．６［Ｍ＋１］。
実施例８７：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（４－フェノキシフェニル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－５－アミノ－１－（４－フェノキシフェニル）ペンタ－１－イル）、７ｂｅ）の合成
Figure 2023162279000139
１）ステップａ：（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（４－フェノキシベンジリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（７６ｂ）の合成
７４ｂ（１９．８ｇ、０．１ｍｏｌ、１．０当量）および（Ｓ）ｔｅｒｔ－ブタンスルファミド（７５、１２．１ｇ、０．１ｍｏｌ、１．０当量）を使用して、スキーム８６に記載されているのと同じ手順で、所望の生成物（７６ｂ、２５ｇ、８３．３％）を白色固体として得た。
２）ステップｂ：（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－フェノキシフェニル）ペンタ－４－エン－１－イル）プロパン－２－スルフィンアミド（７８ｂ）の合成
７６ｂ（１５ｇ、０．０５ｍｏｌ、１．０当量）および０．５Ｍの３－ブテニルマグネシウムブロミド（７７、３００ｍＬ、０．１５ｍｏｌ、３．０当量）を使用して、スキーム８６に記載されているのと同じ手順で、所望の生成物（７８ｂ、５ｇ、２８％、９６％ｄｅ、ジアステレオ異性体はカラムで分離可能であった）を得た。
３）ステップｃ：（Ｓ）－１－（４－フェノキシフェニル）ペンタ－４－エン－１－アミン（７９ｂ）の合成
７８ｂ（１０．７ｇ、０．０３ｍｏｌ）を使用して、スキーム８６に記載されているのと同じ手順で、所望の粗生成物（７９ｂ、７．８ｇ）を得て、それを次のステップに直接使用した。
４）ステップｄ：ベンジル＝（Ｓ）－（１－（４－フェノキシフェニル）ペンタ－４－エン－１－イル）カルバマート（８０ｂ）の合成
７９ｂ（７．６ｇ、０．０３ｍｏｌ、１．０当量）を使用して、スキーム８６に記載されているのと同じ手順で、所望の生成物（８０ｂ、９．７ｇ、８２．８％）を得た。
５）ステップｅ：ベンジル＝（Ｓ）－（５－ヒドロキシ－１－（４－フェノキシフェニル）ペンチル）カルバマート（８１ｂ）の合成
８０ｂ（９．７ｇ、０．０２５ｍｏｌ、１．０当量）を使用して、スキーム８６に記載されているのと同じ手順で、所望の生成物（８１ｂ、７．６ｇ、７４．２％）を得た。
６）ステップｆ：ベンジル＝（Ｓ）－（５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－（４－フェノキシフェニル）ペンチル）カルバマート（８２ｂ）の合成
８１ｂ（７．３ｇ、０．０１８ｍｏｌ、１．０当量）を使用して、スキーム８６に記載されているのと同じ手順で、所望の生成物（８２ｂ、６．８ｇ、６５％）を得た。
７）ステップｇ：ベンジル＝（Ｓ）－（５－アミノ－１－（４－フェノキシフェニル）ペンチル）カルバマート（８３ｂ）の合成
８２ｂ（６．４ｇ、０．０１２ｍｏｌ、１．０当量）を使用して、スキーム８６に記載されているのと同じ手順で、所望の粗生成物（８３ｂ、５．８ｇ）を得て、それを次のステップに直接使用した。
８）ステップｈ：ベンジル＝ｔｅｒｔ－ブチル＝（１－（４－フェノキシフェニル）ペンタン－１，５－ジイル）（Ｓ）－ジカルバマート（８４ｂ）の合成
８３ｂ（５．６ｇ、０．０１４ｍｏｌ、１．０当量）を使用して、スキーム８６に記載されているのと同じ手順で、所望の生成物（８４ｂ、４．８ｇ、６１．５％）を得た。
９）ステップｉ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（Ｓ）－（５－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）ペンチル）カルバマート（５ａｆ）の合成
８４ｂ（４．０ｇ、８ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム８６に記載されているのと同じ手順で、所望の生成物５ａｆ（ＨＰＬＣ ９９．５％、９８％ｅｅ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３５（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，４Ｈ），６．７２（ｂｒ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７１．１。
１０）ステップｊ：ｔｅｒｔ－ブチル＝（（６Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ）－１－アミノ－９－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンジル）－１－イミノ－２０，２０－ジメチル－７，１０，１８－トリオキソ－１２－（３－フェノキシフェニル）－１９－オキサ－２，８，１１，１７－テトラアザヘニコサン－６－イル）カルバマート（６ａｚ）の合成
５ａｅ（０．２００Ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）および４ａ（０．２７１Ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、６ａｚ（０．２００ｇ）を得た。得られた残留物を逆相フラッシュカラムを通してフラッシュし、さらに精製することなく次のステップで使用した。
１１）ステップｋ：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－フェノキシフェニル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（７ｂｅ）の合成
６ａｚ（０．２００Ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を使用して、スキーム３６に記載されているのと同じ手順で、７ｂｅ（９０ｍｇ）を白色固体として得た（ＨＰＬＣ純度は２１０ｎｍで９９．５％である）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３６－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｔｄ，Ｊ＝９．３，８．３，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．１４（ｍ，３Ｈ），２．９２－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），１．９０－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，６Ｈ），１．１０－０．９８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６１８．６［Ｍ＋１］。
実施例８８：放射性リガンド置換の方法および手順
１）放射性リガンド置換の方法および手順
１．１ ラット心臓ホモジネートの調製
Ａｐｔｕｉｔは最高水準の動物福祉に取り組んでおり、イタリア政令第２６／２０１４号に従う。すべての研究は、国内法に従って、イタリア保健省から発行された許可の下で行われた。
ラット心臓ホモジネートアリコートを以下の手順に従って調製した。２０匹のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙオスラットの心臓を解剖し、－８０℃ですばやく凍結した。ホモジネート調製の日に、心臓を４℃で解凍した。２ボリュームの氷冷２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１Ｍ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４バッファー中の２個の心臓の群を、Ｄ０２プロトコールを使用して、ＧｅｎｔｌｅＭＡＣＳ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｏｒ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）でホモジネートした。２０個の心臓の最終的な懸濁液を４つのアリコートに分け、各チューブに氷冷バッファーを２００ｍＬまで添加し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎでホモジナイズし、４℃、２４，０００ｇで４０分間遠心分離した（Ｔ２１ Ｓｏｒｖａｌｌ、Ｒｏｔｏｒ ＳＬ０２５０Ｔ、１３、５００ｒｐｍ）。各チューブについて、上清を廃棄し、ペレットを１００ｍＬの氷冷バッファーで再懸濁し、ホモジナイズおよび遠心分離した。このステップを２回繰り返した。最終ペレットを、７０ｍＬのバッファーを含む１つのチューブにまとめて収集した。均質化後、懸濁液を１．５ｍＬバイアルに等分し、－８０℃で保存した。ＢＳＡを標準として使用するＢｒａｄｆｏｒｄ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）法で測定したタンパク質含有量は６．１５ｍｇ／ｍＬであった。すべての結合実験を、同じラット心臓ホモジネート調製物を使用して行った。
１．２ 化合物プレートの準備
・ＤＭＳＯで３倍連続希釈を手動で行い、最終濃度の３００倍の濃度で１１ポイントＣＲＣを作成した（特に指定のない限り、化合物の最終濃度範囲は３０μＭ～０．５１ｎＭであった）。
・この化合物プレートから、各ウェルの１μＬを９６ディープウェルプレート（アッセイプレート）にスタンプした。
・非特異的結合（ＮＳＢ）は１μＬの９ｍＭ ＳＢＴ－０３１（最終３０μＭ）の添加により規定し、全結合（ＴＢ）は１μＬのＤＭＳＯの添加により規定した。
Figure 2023162279000140
１．３ 試薬およびバッファー溶液
３Ｈ Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－Ｌｙｓ－Ｐｈｅ－ＮＨ２は、Ｍｏｒａｖｅｋ、カタログ番号ＭＴ－１００２８１９、ロット ７４５－１１０－０２４１－Ａ－２０１６０５０２－ＤＪＩおよび７５０－００６－０２３７－Ａ－２０１６０９０９－ＤＪＩから入手した。アッセイバッファーの組成は、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．１、１０ｍＭ ＫＣｌ、０．０１％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７、およびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ａｂｅａｍ、ａｂ６５６２１）１：５００であった。氷冷洗浄バッファーの組成は、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＫＣｌ、ｐＨ７．１であった。
１．４ ３Ｈ Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－Ｌｙｓ－Ｐｈｅ－ＮＨ２濾過結合アッセイ
置換結合実験は、次のプロトコールに従って、９６ディープウェルプレートにおいて最終アッセイ容量３００μＬ／ウェルにより室温で行った。
・アッセイバッファー中の３Ｈ Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－Ｌｙｓ－Ｐｈｅ－ＮＨ２ １５０μＬを、ＤＭＳＯに溶解した１μＬの化合物を含むディープウェルプレートに添加し、６～８ｎＭのアッセイ最終放射性リガンド濃度にした。正確な濃度は、液体シンチレーション計測（ＬＳＣ）によって決定した
・置換結合は、アッセイバッファーへの１５０μＬのラット心臓ホモジネートの添加により開始し、５μｇ／ウェルに対応する１６μｇ／ｍＬの最終アッセイ濃度を得た。
・プレートを２３℃で６０分間シェーカーによりインキュベートした。
・ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）１％（ｗ／ｖ）溶液に１時間事前に浸したＵｉｎｉｆｉｌｔｅｒ－９６ ＧＦ／Ｃフィルタープレートを介した迅速な濾過によって反応を終了させ、セルハーベスター（Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、約０．５ｍＬの氷冷アッセイバッファーで簡単に洗浄した。
・フィルタープレートを約０．５ｍＬの氷冷バッファーで３回洗浄した後、５０℃で約１時間放置して乾燥させた。
・５０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ－２０を各ウェルに添加し、プレートをトップシールＡ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でシールした。
・結合放射能をマイクロプレートリーダーＴｏｐＣｏｕｎｔまたはＭｉｃｒｏｂｅｔａ２を使用して測定した。
・放射性リガンド濃度は次のように決定した：５０μＬの３Ｈ ＳＢＴ－０３１溶液と３ｍＬのＦｉｌｔｅｒＣｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）をトータル添加バイアルで混合し、βカウンターＴｒｉＣａｒｂ ２９００で読み取った。
２）データ処理および解析
放射性リガンド結合の生データは、ＴｏｐＣｏｕｎｔリーダーからのｃｐｍ値で構成されていた。次式に従って計算された、ＴＢに対するパーセント（％）を使用して、化合物曲線データ分析を行った。

ＴＢに対するパーセント＝（サンプル／ＴＢ）＊１００

サンプル 試験化合物ウェルのｃｐｍ
ＴＢ ＴＢ対照ウェルの平均ｃｐｍ
カーブフィッティングおよびｐＩＣ５０（ＩＣ５０の負の対数）の推定は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して行った。１サイトと２サイトのモデル間の統計的適合比較を使用して、どちらのモデルが好ましいかを選択した（Ｐ＜０．０５）。どちらのモデルでも、曲線の底は０よりも大きくなるように強制された。２サイトモデルの場合、高親和性サイトのフラクションも報告された（フラクション高）。ＧｒａｐｈＰａｄの自動外れ値除去オプションが適用され、明らかなサンプル外れ値の場合は手動のデータ除外と統合された。各化合物について、すべての実験の反復を含む平均適合（average fit）も実施した。
Ｚ’値（Z’ factor）に基づくプレート合格基準が適用された(Zhang et al., 1999)。データ解析では、Ｚ’＞０．５のプレートのみを考慮した。薬理学的標準品質管理は、非標識ＳＢＴ－０３１曲線に基づく：その高い親和性の値は、ｐＩＣ５０ ７．６±０．５の範囲内にある必要があった（７．１～８．１のｐＩＣ５０は、８０ｎＭ～８ｎＭのＩＣ５０に相当する）。３Ｈ Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－Ｌｙｓ－Ｐｈｅ－ＮＨ２置換曲線のいずれもがこの要件を満たさない場合、実験全体が拒否された。
３）アーカイブ
署名された元の報告、あらゆる修正または逸脱、生データ、および関連ドキュメントは、試験が完了してから２年間、Ｃｅｎｔｒａｌ Ａｒｃｈｉｖｅ Ａｐｔｕｉｔ Ｖｅｒｏｎａの責任の下で保持される。この期間が過ぎると、試験依頼者（Sponsor）にさらなる指示を問い合わせる。
電子データは保持される。最終報告書の複製ＰＤＦ電子コピーは、適切にラベルが付けられた２枚のＣＤ／ＤＶＤに保存される（各ＣＤ／ＤＶＤに１コピー）。これらのＰＤＦファイルは、ＦＤＡ ２１ ＣＦＲ Ｐａｒｔ １１の範囲外と見なされる。
４）結果
３Ｈ Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－Ｌｙｓ－Ｐｈｅ－ＮＨ２置換結合で化合物を試験した。参照Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－Ｌｙｓ－Ｐｈｅ－ＮＨ２置換曲線が各実験に存在した。正規化された阻害率（％）の平均から得られた化合物の結合親和性の結果を図１に報告する。
５）参考文献
Zhang JH, Chung TD, Oldenburg KR: A simple statistical parameter for use in evaluation and validation of high throughput screening assays. J Biomol Screen. (1999), 4: 67-73
実施例８９：ランゲンドルフ試験
虚血再灌流障害－ランゲンドルフ心臓の調製プロトコール（ラトビア有機合成研究所）
梗塞試験は、いくらかの修正を加えて、以前に報告されたランゲンドルフ法（Kuka J, Vilskersts R, Cirule H, Makrecka M, Pugovics O, Kalvinsh I, et al. The cardioprotective effect of mildronate is diminished after co-treatment with L-carnitine.J Cardiovasc Pharmacol Ther.2012;17:215-222）に従って実施する。ラットをペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、ヘパリンを腹腔内投与する。梗塞試験では、１０ｍＭグルコースを補足した酸素化された（９５％Ｏ２～５％ＣＯ２）Ｋｒｅｂｓ－Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ（ＫＨ）バッファー溶液（１１８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、４．７ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ、１．２４ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ２、１．６４ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ２、２４．８８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＨＣＯ３、１．１８ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＨ２ＰＯ４、および０．０５ｍｍｏｌ／Ｌ ＥＤＴＡ；ｐＨ７．３～７．５；３６．８～３７．０℃）を６０ｍｍＨｇの一定の灌流圧で心臓に灌流させる。生理的圧力トランスデューサー（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に接続された水－エタノール混合物（１：１）で満たされたバルーンを左心室に挿入し、ベースライン拡張末期圧を５～１０ｍｍＨｇに設定する。ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＰｏｗｅｒＬａｂ ８／３５システムを使用して、心拍数（ＨＲ）、フロー、左心室発生圧（ＬＶＤＰ）、収縮力（＋ｄｐ／ｄｔ）を継続的に記録する。単離したラットの心臓を２０分間適応させ、次いで左前下行枝（ＬＡＤ）冠動脈を３０分間閉塞した後、１２０分間再灌流させる。目的の化合物が添加されたまたは添加されていないＫＨ灌流溶液（ビヒクルまたは１μＭ濃度）を、単離心臓灌流の全時間に使用する。閉塞は、冠状動脈流の約４０％の低下によって確認する。梗塞サイズは以前に記載されているように決定する(Kuka J, Vilskersts R, Cirule H, Makrecka M, Pugovics O, Kalvinsh I, Dambrova M, Liepinsh E. The cardioprotective effect of mildronate is diminished after co-treatment with L-carnitine. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2012 Jun;17(2):215-22. doi: 10.1177/1074248411419502.; Liepinsh E, Kuka J, Dambrova M. Troubleshooting digital macro photography for image acquisition and the analysis of biological samples. J Pharmacol Toxicol Methods. 2013 Mar-Apr;67(2):98-106. doi: 10.1016/j.vascn.2012.11.001.)。簡単に説明すると、再灌流の終わりに、ＬＡＤを再閉塞し、ＫＨバッファー溶液に溶解した０．１％メチレンブルーで心臓を灌流させる。その後、心臓を心尖部から心基部まで横に２ｍｍ厚の６スライス（小さい心臓では５スライス）に切り、リン酸バッファー（ｐＨ７．４、３７℃）中の１％トリフェニルテトラゾリウムクロライドと１０分間インキュベートして、生存組織を赤く、そして壊死組織を白く染色する。Ｉｍａｇｅ－ＰｒｏＰｌｕｓ ｖ６．３ソフトウェアを使用して断面画像の面積測定解析（planemetric analysis）を実行し、リスク領域（ＡＲ）および壊死領域（ＡＮ）を決定し、それぞれ、スライス断面積に対するパーセンテージとして表わす。得られた値を使用して、次式に従って、梗塞サイズ（ＩＳ）をリスク領域に対するパーセンテージとして計算する。
ＩＳ（％）＝ＡＮ／ＡＲ ｘ １００％
壊死領域は、白い壊死組織の領域とピンク色の組織の領域を合わせることによって決定する。
試験概要
・２０分間の適応＋３０分間の虚血（ＬＡＤ結紮）＋１２０分間の再灌流。ビヒクルまたは化合物１μＭ
・試験物質の濃度を調整することができる。変更はすべて、試験ファイル（Ｓｔｕｄｙ Ｆｉｌｅ）および最終レポートに記録される。
・エンドポイント：ＨＲ、フロー、ＬＶＤＰ、±ｄＰ／ｄｔ、梗塞サイズ－壊死領域
セット当たりＣＴＲＬ（ビヒクル）＋最大４化合物（ｎ＝８／処置）を試験する。
プロトコールおよび試験化合物の数は、実験結果および試験依頼者との議論に基づいて変更される場合がある。プロトコールへの変更はすべて、試験ファイルおよび治験実施計画書の改訂に文書化される。
Figure 2023162279000141
Figure 2023162279000142
実施例９０：ラット心筋梗塞モデル
ラット心筋梗塞モデルは、カナダのケベック州シャーブルックにあるＩＰＳＴ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｑｕｅ Ｉｎｃにより実施された。（可能な場合）各処置群の動物を各手術日にスケジュールすることを目的として、試験責任者により、体重に基づいて処置群間の均等分布に関して動物を無作為化した。
１）偽（ｓｈａｍ）群：群のサイズ：ｎ＝２。投与経路：なし（ｎ／ａ）；
２）ビヒクル群：群のサイズ：ｎ＝８。投与経路：ｓ．ｃ．；
３）試験品群：群のサイズ：ｎ＝８。投与経路：ｓ．ｃ．；処置用量：２Ｘ２ｍｇ／ｋｇ、虚血の３０分前および再灌流の５分前。
実験手順
試験設計
１）手術当日、酸素中の２～２．５％イソフルランＵＳＰ（Ａｂｂｏｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カナダ、モントリオール）の混合液でラットを麻酔し、加熱パッドの上に置いて体温を維持する。
２）動物に挿管し、６５～７０ストローク／分の頻度で約１０ｍＬ／ｋｇ体重に設定された齧歯動物用陽圧レスピレーターによって直ちに換気する。
３）ベースラインのバイオマーカーの定量化のために、ベースラインの血液サンプル（１ｍＬ）を頸静脈から採取する。血液をヘパリンリチウム微量採血管に収集し、３０００ｒｐｍ、４±２℃で１０分間遠心分離する。血漿を等量（約２５０μＬ）の２つのサンプルに等分する。バイオマーカー分析まで、１つのアリコートは４±２℃で保存し、もう１つは－２０±２℃で保存する。
４）開胸術を左の第４肋間腔を通して行って心臓を露出させる。
５）５－０ソフシルク縫合糸を左前下行（ＬＡＤ）動脈の周囲、左心房の２～３ｍｍ下に配置する。
６）色の変化に基づいて心筋虚血のサイズおよび位置を確認するために縫合糸を短時間スネアし、次に結んで大きな前外側心筋梗塞（約５０％）を引き起こす。
７）ＬＡＤ閉塞の３０分後、縫合糸を取り外して筋肉を再灌流する。
８）開胸を４－０縫合糸で閉じて、術後疼痛管理のためにメロキシカム（１ｍｇ／ｋｇ）の皮下注射を行う。
９）動物をケージに戻す前に、再灌流後３０分のバイオマーカー分析のために、虚血前に行われたのと同様に２回目の採血を行う。
１０）再灌流後２４時間で動物を再び麻酔する（イソフルラン２％）。２４時間のバイオマーカーの定量化のために、１ｍＬの血液サンプルを頸静脈から採取する。
１１）心臓を切除し、ランゲンドルフ装置に取り付ける。３５±２℃に加熱した酸素化タイロード溶液を、約７０ｍｍＨｇの圧力および１０ｍＬ／分オーダーの流速で、逆行性の様式で心臓を灌流する。
１２）左心室圧（ＬＶＰ）を測定するために、圧力トランスデューサーに接続された液体充填バルーンを備えたカニューレを、肺静脈および僧帽弁を通して左心室に挿入する。左心室収縮性パラメータを評価するためにＰＶループ計測を実施する。
１３）次に、心臓をエバンスブルー色素で灌流して、心筋梗塞のサイズを評価する。エバンスブルー染色に続いて、心臓をランゲンドルフ装置から取り出し、冷エタノール（－５０℃）に浸す。心臓を約２ｍｍの横断面スライスでカットする。スライスをスキャンしてリスク領域（ＡＡＲ）を評価した後、１％ＴＴＣを含むリン酸バッファー中において３５±２℃で３０分間インキュベートし、次に４％ホルマリンに移して４±２℃で２４時間おく。スライスを再スキャンして、梗塞領域を測定する。
計算
梗塞サイズ（％）＝（梗塞領域／リスク領域）＊１００
コンピューターシステム
Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗｓ８、ＸＰ ＰｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌまたはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗｓ Ｖｉｓｔａ Ｂｕｓｉｎｅｓｓのいずれかを実行するネットワーク接続されたパーソナルコンピューターをデータ収集に使用する。分析ソフトウェアは、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗｓ８、ＸＰ ＰｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌまたはＶｉｓｔａを実行するネットワーク接続されたパーソナルコンピューターにインストールされたＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｏｆｆｉｃｅ Ｅｘｃｅｌ ２００７である。
Figure 2023162279000143
実施例９１：ラット急性腎障害（ＡＫＩ）モデル
ラット急性腎障害（ＡＫＩ）モデルは、カナダのケベック州シャーブルックにあるＩＰＳＴ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｑｕｅ Ｉｎｃによって実施された。各群の動物を各手術日にスケジュールすることを目的として、試験責任者により、体重に基づいて治療群間の均等分布に関して動物を無作為化した。ラットは食物と水に自由にアクセスできる。
実験手順
虚血－再灌流の誘発
１．酸素中の２％のイソフルランＵＳＰ（Ａｂｂｏｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カナダ、モントリオール）でラットを麻酔し、加熱パッドの上に置いて体温を維持する。ＥＣＧおよび酸素飽和度を、手術プロセス全体にわたって監視する。体温は、腎臓に非常に近い腹部に導入されたプローブ温度計で監視する。
２．頸静脈から１ｍＬの採血を行う。血液はヘパリンリチウムチューブに収集し、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血漿を取得する。血漿を２００μＬのアリコートに分け、バイオマーカーの定量化まで－２０℃で保存する。
３．腹部をポビドンヨードで消毒し、開腹術を行う。
４．腎臓を露出させ、一時的な縫合糸を２つの腎臓の腎動脈の周りに取り付ける。腎虚血は、虚血の開始後数分以内に腎臓の色が赤から濃い紫色に徐々に変化することによって視覚的に確認する。虚血の間、ヒートランプおよび温かい（３７℃）生理食塩水に浸した滅菌ガーゼを使用して、腎臓を湿った温かい状態に保つ。温度は、腎臓に非常に近い腹部に導入されたプローブ温度計で監視する。
５．閉塞の３０分後、縫合糸を取り外す。
６．腹部の傷を４－０シルク縫合糸で閉じ、動物をそのケージに戻す。
７．再灌流の２４時間後、ラットを再度麻酔する。虚血前に行われたように、２回目の採血を行う。
８．偽（Ｓｈａｍ）群は、腎臓が虚血状態にならないことを除いて、ビヒクルと同じ条件下で処置する。
バイオマーカーの検出
血漿サンプルの２００μＬアリコートを、虚血前および虚血後２４時間に採取する；両方とも、クレアチニンの血漿レベル（ｐ．Ｃｒ）および血中尿素窒素（ＢＵＮ）の検出のために、ＣＨＵＳ（Ｃｅｎｔｒｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌｉｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｉｒｅ ｄｅ Ｓｈｅｒｂｒｏｏｋｅ、カナダ、ケベック州）の臨床検査室に送る。
コンピューターシステム
以下は、この試験の実施中に使用される検証済みのコンピューターシステムである。
分析ソフトウェアは、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗｓ８、ＸＰ ＰｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌまたはＶｉｓｔａを実行しているネットワーク接続されたパーソナルコンピューターにインストールされたＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｏｆｆｉｃｅ Ｅｘｃｅｌ ２００７である。
データ解析
値は平均±ＳＥＭ（平均の標準誤差）として表示され、グラフでは記号＋で表示される。反復の対応のないスチューデントのｔテストを、すべての実験データに対してＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ ２００７で実行した。差は、ｐ＜０．０５の場合に有意であると見なされた。
ビヒクル群を偽（Ｓｈａｒｍ）群と比較し、一方で試験品をビヒクル群と比較した。
Ｉ／Ｒ後の血漿クレアチニン（ビヒクルに対する％平均）は、次式を使用して計算した：
Figure 2023162279000144
 式中、
ｐ．Ｃｒ＝血漿クレアチニン
偽群の平均Δ血漿クレアチニン＝偽群の平均（虚血後２４時間の血漿クレアチニン－虚血前の血漿クレアチニン）
ビヒクル群の平均Δ血漿クレアチニン＝ビヒクル群の平均（（虚血後２４時間の血漿クレアチニン－虚血前の血漿クレアチニン）－偽群の平均Δ血漿クレアチニン）
Ｉ／Ｒ後のＢＵＮ（ビヒクルに対する％平均）は、次式を使用して計算した：
Figure 2023162279000145
 式中、
ＢＵＮ＝血中尿素窒素
偽群の平均ΔＢＵＮ＝偽群の平均（虚血後２４時間のＢＵＮ－虚血前のＢＵＮ）
ビヒクル群の平均ΔＢＵＮ＝ビヒクル群の平均（（虚血後２４時間のＢＵＮ－虚血前のＢＵＮ）－偽群の平均ΔＢＵＮ）
保護％は次式を使用して計算した：

保護％（血漿クレアチニン）＝１００％－Ｉ／Ｒ後のΔ血漿クレアチニン（ビヒクルに対する％平均）

保護％（ＢＵＮ）＝１００％－Ｉ／Ｒ後のΔＢＵＮ（ビヒクルに対する％平均）
Figure 2023162279000146
Figure 2023162279000147
実施例９２：ラット透過性心臓線維Ａ／Ｒ試験
ミトコンドリア機能性のｉｎ ｖｉｔｒｏ無酸素－再酸素化（Ａ／Ｒ）モデル
１）透過性心臓線維（permeabilized cardiac fiber）の調製
多少の変更を加えて以前(Kuka J, Vilskersts R, Cirule H, Makrecka M, Pugovics O, Kalvinsh I, Dambrova M, Liepinsh E. The cardioprotective effect of mildronate is diminished after co-treatment with L-carnitine. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2012 Jun;17(2):215-22. doi: 10.1177/1074248411419502) に記載されているように、透過性心臓線維を正常酸素状態の心臓から調製する。１ｍＬのバッファーＡ（２０ｍＭイミダゾール、０．５ｍＭジチオトレイトール、２０ｍＭタウリン、７．１ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＭＥＳ、５ｍＭ ＡＴＰ、１５ｍＭホスホクレアチン、２．６ｍＭ ＣａＫ２ＥＧＴＡ、７．４ｍＭ Ｋ２ＥＧＴＡ、ｐＨ７．０、０℃）中の５０μｇ／ｍＬのサポニンおよび０．５ｍｇ／ｍＬのコラゲナーゼを４℃で使用して線維束を透過処理する。１５分のインキュベーション後、化合物（例えば１００ｎＭ）またはビヒクルを補足した２ｍＬのバッファーＢ（２０ｍＭイミダゾール、０．５ｍＭジチオトレイトール、２０ｍＭタウリン、１．６ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＭＥＳ、３ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、２．９ｍＭ ＣａＫ２ＥＧＴＡ、７ｍＭ Ｋ２ＥＧＴＡ、ｐＨ７．１、３７℃）で線維を１５分間洗浄する。
２）同時Ｈ２Ｏ２フラックス検出（simultaneous H2O2 flux detection）による呼吸測定
呼吸測定用媒体：ＭｉＲ０５－１１０ｍＭスクロース、６０ｍＭ Ｋ－ラクトビオン酸塩、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭタウリン、１０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、３０℃でｐＨ７．１、および本質的に脂肪酸を含まない０．１％ＢＳＡ。
プロトコール
無酸素状態を誘発するために、基質、すなわちコハク酸塩（１０ｍＭ）をロテノン（０．５μＭ）およびＡＤＰ（５ｍＭ）と共に添加することにより、サンプルの最大呼吸速度を刺激し、呼吸チャンバ内のすべてのＯ２を消費するために調製物を放置し（１０～２０分以内）、それによって無酸素状態にする(Makrecka M, Svalbe B, Volska K, Sevostjanovs E, Liepins J, Grinberga S, Pugovics O, Liepinsh E, Dambrova M. Mildronate, the inhibitor of L-carnitine transport, induces brain mitochondrial uncoupling and protects against anoxia-reoxygenation. Eur J Pharmacol. 2014 Jan 15;723:55-61. doi: 10.1016/j.ejphar.2013.12.006.)。３０分の無酸素後、チャンバを開いてＯ２をチャンバに再導入して、再酸素化を実現する。チャンバ内のＯ２濃度が初期濃度に達すると、チャンバを閉じ、Ｏ２フラックスを１０分間監視する。Ｈ２Ｏ２感受性プローブＡｍｐｌｉｆｌｕ（商標）Ｒｅｄ（ＡｍＲ）を使用してＯ２ｋ－フルオロメーターにおいて呼吸計測と同時にＨ２Ｏ２フラックス（ＲＯＳフラックス）を測定する（Makrecka-Kuka M, Krumschnabel G, Gnaiger E. High-Resolution Respirometry for Simultaneous Measurement of Oxygen and Hydrogen Peroxide Fluxes in Permeabilized Cells, Tissue Homogenate and Isolated Mitochondria. Biomolecules. 2015 Jun 29;5(3):1319-38. doi: 10.3390/biom5031319）。１０μＭ ＡｍＲ、１Ｕ／ｍＬの西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）および５Ｕ／ｍＬのスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）をチャンバに添加する。ＨＲＰによって触媒されるＡｍＲとＨ２Ｏ２の間の反応生成物は、レソルフィンと同様に蛍光を発する。Ｈ２Ｏ２を０．１μＭずつ繰り返し添加して校正を行う。再酸素化後のＨ２Ｏ２フラックス測定を確実にするために、追加のＡｍＲを添加することができる。
試験化合物またはビヒクルをベースラインで（透過処理した線維を添加する前に）添加する。
試験概要：
・透過性心臓線維ＣＩＩ ＯＸＰＨＯＳ状態＋３０分間の無酸素状態＋Ｈ２Ｏ２感受性プローブＡｍｐｌｉｆｌｕ（商標）Ｒｅｄの存在下での１０分間の再酸素化。
・パラメータ：ＣＩＩ ＯＸＰＨＯＳ（正常酸素状態、再酸素化後）、Ｈ２Ｏ２（ＲＯＳ）フラックス（正常酸素状態、再酸素化後）、Ｈ２Ｏ２／Ｏ２比（正常酸素状態、再酸素化後）。
・ＣＴＲＬ（ビヒクル）＋１００ｎＭ濃度の３～４のＳＢＴ化合物（ｎ＝５～６）を、セットごとに並行して試験する。並行して試験する化合物の数ならびに化合物の濃度は調整することができ、試験ファイルおよび最終レポートに記録する。
プロトコールは、実験結果および試験依頼者との議論に基づいて変更される場合がある。プロトコールへの変更はすべて、試験ファイルおよび治験実施計画書の改訂に文書化される。
等価物
理解を明確にする目的で例示および実施例により本発明をいくらか詳細に説明したが、本発明の範囲またはその具体的な実施形態に影響を及ぼすことなく、広い同等の範囲の条件、製剤および他のパラメータ内で本発明を修正または変更することによって同じものを実施でき、またそのような修正または変更は添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることは当業者に明らかであろう。
参照による組み込み
上記の説明で言及されたすべての米国特許および米国およびＰＣＴの公開特許出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
最後に、本発明の好ましい実施態様を項分け記載する。
［実施態様１］
式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023162279000151
 式中、
ＡＡ１は
Figure 2023162279000152
 から選択され、
ＡＡ２は
Figure 2023162279000153
 から選択され、
Ｒ１は
Figure 2023162279000154
 から選択され、
Ｒ２ａは
Figure 2023162279000155
 から選択され、
Ｒ２ｂはＨまたはＭｅであり、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、および（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、またはシクロブチルであるか、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４～６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、およびアリールから選択され、
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、およびアリールから独立して選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４～６員のヘテロシクリルを形成し、
ｎは１、２、または３であり、
Ｘは
Figure 2023162279000156
 から選択され、
＊は、Ｒ１へのＸの結合点を表す。
［実施態様２］
Ｒ１が
Figure 2023162279000157
 である、実施態様１に記載の化合物。
［実施態様３］
Ｒ１が
Figure 2023162279000158
 である、実施態様１に記載の化合物。
［実施態様４］
Ｒ１が
Figure 2023162279000159
 である、実施態様１に記載の化合物。
［実施態様５］
Ｒ１が
Figure 2023162279000160
 である、実施態様１に記載の化合物。
［実施態様６］
Ｒ１が
Figure 2023162279000161
 である、実施態様１に記載の化合物。
［実施態様７］
Ｒ１が
Figure 2023162279000162
 である、実施態様１に記載の化合物。
［実施態様８］
Ｒ１が
Figure 2023162279000163
 である、実施態様１に記載の化合物。
［実施態様９］
Ｒ１が
Figure 2023162279000164
 である、実施態様１に記載の化合物。
［実施態様１０］
Ｒ２ａが
Figure 2023162279000165
 である、実施態様１～９のいずれかに記載の化合物。
［実施態様１１］
Ｒ８およびＲ９が、Ｈおよびメチルから独立して選択される、実施態様１０に記載の化合物。
［実施態様１２］
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４～６員のヘテロシクリルを形成する、実施態様１０に記載の化合物。
［実施態様１３］
前記ヘテロシクリルがアゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである、実施態様１２に記載の化合物。
［実施態様１４］
Ｒ２ａが
Figure 2023162279000166
 である、実施態様１０に記載の化合物。
［実施態様１５］
Ｒ２ａが
Figure 2023162279000167
 である、実施態様１０に記載の化合物。
［実施態様１６］
Ｒ２ａが
Figure 2023162279000168
 である、実施態様１～９のいずれかに記載の化合物。
［実施態様１７］
Ｒ８およびＲ９が、Ｈおよびメチルから独立して選択される、実施態様１６に記載の化合物。
［実施態様１８］
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４～６員のヘテロシクリルを形成する、実施態様１６に記載の化合物。
［実施態様１９］
前記ヘテロシクリルが、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである、実施態様１８に記載の化合物。
［実施態様２０］
Ｒ２ａが
Figure 2023162279000169
 である、実施態様１６に記載の化合物。
［実施態様２１］
Ｒ２ａが
Figure 2023162279000170
 である、実施態様１～９のいずれかに記載の化合物。
［実施態様２２］
Ｒ２ａが
Figure 2023162279000171
 である、実施態様１～９のいずれかに記載の化合物。
［実施態様２３］
ＡＡ２が
Figure 2023162279000172
 である、実施態様１～２２のいずれかに記載の化合物。
［実施態様２４］
ＡＡ２が
Figure 2023162279000173
 である、実施態様１～２２のいずれかに記載の化合物。
［実施態様２５］
Ｒ７がＨである、実施態様２４に記載の化合物。
［実施態様２６］
Ｒ７が、メチル、エチル、イソプロピル、またはｎ－プロピルである、実施態様２４に記載の化合物。
［実施態様２７］
Ｒ７がメチルである、実施態様２４に記載の化合物。
［実施態様２８］
ＡＡ１が
Figure 2023162279000174
 である、実施態様１～２７のいずれかに記載の化合物。
［実施態様２９］
ＡＡ１が
Figure 2023162279000175
 である、実施態様１～２７のいずれかに記載の化合物。
［実施態様３０］
ＡＡ１が
Figure 2023162279000176
 である、実施態様１～２７のいずれかに記載の化合物。
［実施態様３１］
Ｒ２ｂがＨである、実施態様１～３０のいずれかに記載の化合物。
［実施態様３２］
Ｒ２ｂがＭｅである、実施態様１～３０のいずれかに記載の化合物。
［実施態様３３］
Ｒ５がＨである、実施態様１～３２のいずれかに記載の化合物。
［実施態様３４］
Ｒ５がＭｅである、実施態様１～３２のいずれかに記載の化合物。
［実施態様３５］
Ｒ６がＨである、実施態様１～３４のいずれかに記載の化合物。
［実施態様３６］
Ｒ６がＭｅである、実施態様１～３４のいずれかに記載の化合物。
［実施態様３７］
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４～６員のヘテロシクリルを形成する、実施態様１～３２のいずれかに記載の化合物。
［実施態様３８］
前記ヘテロシクリルが、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである、実施態様３７に記載の化合物。
［実施態様３９］
Ｘが
Figure 2023162279000177
 である、実施態様１～３８のいずれかに記載の化合物。
［実施態様４０］
Ｘが
Figure 2023162279000178
 である、実施態様１～３８のいずれかに記載の化合物。
［実施態様４１］
Ｘが
Figure 2023162279000179
 である、実施態様１～３８のいずれかに記載の化合物。
［実施態様４２］
Ｘが
Figure 2023162279000180
 である、実施態様１～３８のいずれかに記載の化合物。
［実施態様４３］
Ｘが
Figure 2023162279000181
 である、実施態様１～３８のいずれかに記載の化合物。
［実施態様４４］
Ｒ３およびＲ４がＨである、実施態様１～４３のいずれかに記載の化合物。
［実施態様４５］
Ｒ３およびＲ４が（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである、実施態様１～４３のいずれかに記載の化合物。
［実施態様４６］
Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、メチル、またはエチルである、実施態様１～４３のいずれかに記載の化合物。
［実施態様４７］
Ｒ３およびＲ４がメチルである、実施態様４６に記載の化合物。
［実施態様４８］
Ｒ３およびＲ４がエチルである、実施態様４６に記載の化合物。
［実施態様４９］
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｒ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－２’，６’－ジアミノヘキサ－２’－イル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－５’－ジメチルアミノ－１’－アミノペンタ－１’－イル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｒ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－（２’，３’，４’，５’，６’－ペンタフルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｒ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－（４’－トリフルオロメチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－（４－フェニルベンジル））－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－（４’－シクロヘキシルベンジル））－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－フェネチル））－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－シクロヘプチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－ビシクロ［２，２，２］ペンタニルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－ビシクロ［２，２，２］オクタニルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（１Ｓ）－（５－（１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル－３－アダマンタ－１’－イル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（１Ｒ）－（５－（１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル－３－アダマンタ－１’－イル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－フェネチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－シクロペンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ｔ－メチルヒスタミン）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ｐ－メチルヒスタミン）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－シクロヘプチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－ビシクロ［２，２，２］ペンタニルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－ビシクロ［２，２，２］オクタニルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－アダマンチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－アミノエチル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（１Ｓ）－２－（ピリジン－４－イル）－１－アミノエチル－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｇｂ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｇｂ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，４’－ジアミノブタ－１’－イル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｇｂ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－４’－ジメチルアミノ－１’－アミノブタ－１’－イル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｇｂ－ＤＭＴ－（５－（２’－（Ｓ）－４－ヒスタミン）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
（Ｎ，Ｎ－ｄｉＭｅ）－Ｄ－Ａｇｂ－ＤＭＴ－（５－（２’－（Ｓ）－４－ヒスタミン）－３－アダマンチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｇｂ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－アミノエチル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｇｂ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－アミノエチル）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，４’－ジアミノプロパン－１’－イル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，４’－ジアミノブタ－１’－イル）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，４’－ジアミノブタ－１’－イル）－３－アダマンチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，４’－ジアミノブタ－１’－イル）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（Ｒ）－１’，４’－ジアミノブタ－１’－イル）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（Ｒ）－１’，４’－ジアミノブタ－１’－イル）－３－（ビシクロ［２．２．２］オクタニルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－４’－ジメチルアミノ－１’－アミノブタ－１’－イル）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－５’－ジメチルアミノ－１’－アミノペンタ－１’－イル）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－（４－フェニルベンジル））－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－シクロペンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－シクロヘプチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ｔ－メチルヒスタミン）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ｔ－メチルヒスタミン）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（１Ｓ）－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－アミノエチル）－３－（４－フェニルベンジル））－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（１Ｓ）－（２－（１－メチル－インドール－３－イル）－１－アミノエチル）－３－（４－フェニルベンジル））－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（１Ｓ）－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（１Ｓ）－（２－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（１Ｓ）－（２－（１－メチル－インドール－３－イル）－１－アミノエチル）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－（Ｏ－Ｍｅ）－ＤＭＴ－（５－α－ヒスタミン）－３－（４－フェニルベンジル））－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－（Ｏ－Ｍｅ）－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ｔ－メチルヒスタミン）－３－（４－フェニルベンジル））－１，２，４－オキサジアゾール
（カルバムイミドイル）－Ｄ－Ｄａｂ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
（カルバムイミドイル）－Ｄ－Ｄａｂ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノブタン－１’－イル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
（カルバムイミドイル）－Ｄ－Ｄａｂ－ＤＭＴ－（５－（２’－（Ｓ）－４－ヒスタミン）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－ヒスタミン））－３－ベンジル）－１，３，４－オキサジアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（２－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－４－ベンジル）－１，３－オキサゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（２－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－５－ベンジル）－１，３－オキサゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（２－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－４－ベンジル）－１，３－チアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（２－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－５－ベンジル）－１，３－チアゾール；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（２－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－４－ベンジル）－フラン；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（２－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－５－ベンジル）－フラン；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（１－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－フェノキシ）－ベンゼン；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（１－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－４－フェノキシ）－ベンゼン；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（２－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－４－フェノキシ）－ピリジン；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（２－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－５－フェノキシ）－ピリジン；
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（２－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－６－ベンジル）－ピリジン；および
Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（２－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－４－ベンジル）－ピリミジン
から選択される、実施態様１に記載の化合物。
［実施態様５０］
虚血再灌流障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の実施態様１～４９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
［実施態様５１］
前記虚血再灌流障害が心虚血再灌流障害である、実施態様５０に記載の方法。
［実施態様５２］
心筋梗塞を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の実施態様１～４９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
［実施態様５３］
下肢虚血または重症下肢虚血を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の実施態様１～４９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
［実施態様５４］
前記化合物が、経口、局所、全身、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内に投与される、実施態様５０～５３のいずれかに記載の方法。

Claims (54)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023162279000182
     式中、
    ＡＡ１は
    Figure 2023162279000183
     から選択され、
    ＡＡ２は
    Figure 2023162279000184
     から選択され、
    Ｒ１は
    Figure 2023162279000185
     から選択され、
    Ｒ２ａは
    Figure 2023162279000186
     から選択され、
    Ｒ２ｂはＨまたはＭｅであり、
    Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、および（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
    Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、またはシクロブチルであるか、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４～６員のヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、およびアリールから選択され、
    Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、およびアリールから独立して選択されるか、あるいはＲ８およびＲ９は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４～６員のヘテロシクリルを形成し、
    ｎは１、２、または３であり、
    Ｘは
    Figure 2023162279000187
     から選択され、
    ＊は、Ｒ１へのＸの結合点を表す。
  2. Ｒ１が
    Figure 2023162279000188
     である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が
    Figure 2023162279000189
     である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が
    Figure 2023162279000190
     である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１が
    Figure 2023162279000191
     である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１が
    Figure 2023162279000192
     である、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１が
    Figure 2023162279000193
     である、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１が
    Figure 2023162279000194
     である、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ１が
    Figure 2023162279000195
     である、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ２ａが
    Figure 2023162279000196
     である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ８およびＲ９が、Ｈおよびメチルから独立して選択される、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ８およびＲ９が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４～６員のヘテロシクリルを形成する、請求項１０に記載の化合物。
  13. 前記ヘテロシクリルがアゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ２ａが
    Figure 2023162279000197
     である、請求項１０に記載の化合物。
  15. Ｒ２ａが
    Figure 2023162279000198
     である、請求項１０に記載の化合物。
  16. Ｒ２ａが
    Figure 2023162279000199
     である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ８およびＲ９が、Ｈおよびメチルから独立して選択される、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ８およびＲ９が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４～６員のヘテロシクリルを形成する、請求項１６に記載の化合物。
  19. 前記ヘテロシクリルが、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ２ａが
    Figure 2023162279000200
     である、請求項１６に記載の化合物。
  21. Ｒ２ａが
    Figure 2023162279000201
     である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ２ａが
    Figure 2023162279000202
     である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  23. ＡＡ２が
    Figure 2023162279000203
     である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. ＡＡ２が
    Figure 2023162279000204
     である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ７がＨである、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｒ７が、メチル、エチル、イソプロピル、またはｎ－プロピルである、請求項２４に記載の化合物。
  27. Ｒ７がメチルである、請求項２４に記載の化合物。
  28. ＡＡ１が
    Figure 2023162279000205
     である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. ＡＡ１が
    Figure 2023162279000206
     である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  30. ＡＡ１が
    Figure 2023162279000207
     である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ２ｂがＨである、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ２ｂがＭｅである、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｒ５がＨである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｒ５がＭｅである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｒ６がＨである、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｒ６がＭｅである、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｒ５およびＲ６が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって４～６員のヘテロシクリルを形成する、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  38. 前記ヘテロシクリルが、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである、請求項３７に記載の化合物。
  39. Ｘが
    Figure 2023162279000208
     である、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物。
  40. Ｘが
    Figure 2023162279000209
     である、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｘが
    Figure 2023162279000210
     である、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｘが
    Figure 2023162279000211
     である、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物。
  43. Ｘが
    Figure 2023162279000212
     である、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Ｒ３およびＲ４がＨである、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｒ３およびＲ４が（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、メチル、またはエチルである、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ｒ３およびＲ４がメチルである、請求項４６に記載の化合物。
  48. Ｒ３およびＲ４がエチルである、請求項４６に記載の化合物。
  49. Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｒ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－２’，６’－ジアミノヘキサ－２’－イル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－５’－ジメチルアミノ－１’－アミノペンタ－１’－イル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｒ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－（２’，３’，４’，５’，６’－ペンタフルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｒ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－（４’－トリフルオロメチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－（４－フェニルベンジル））－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－（４’－シクロヘキシルベンジル））－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－フェネチル））－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－シクロヘプチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－ビシクロ［２，２，２］ペンタニルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－ビシクロ［２，２，２］オクタニルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（１Ｓ）－（５－（１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル－３－アダマンタ－１’－イル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（１Ｒ）－（５－（１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル－３－アダマンタ－１’－イル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－フェネチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－シクロペンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ｔ－メチルヒスタミン）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ｐ－メチルヒスタミン）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－シクロヘプチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－ビシクロ［２，２，２］ペンタニルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－ビシクロ［２，２，２］オクタニルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－アダマンチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－アミノエチル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（（１Ｓ）－２－（ピリジン－４－イル）－１－アミノエチル－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｇｂ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｇｂ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，４’－ジアミノブタ－１’－イル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｇｂ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－４’－ジメチルアミノ－１’－アミノブタ－１’－イル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｇｂ－ＤＭＴ－（５－（２’－（Ｓ）－４－ヒスタミン）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    （Ｎ，Ｎ－ｄｉＭｅ）－Ｄ－Ａｇｂ－ＤＭＴ－（５－（２’－（Ｓ）－４－ヒスタミン）－３－アダマンチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｇｂ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－アミノエチル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｇｂ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－アミノエチル）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，４’－ジアミノプロパン－１’－イル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，４’－ジアミノブタ－１’－イル）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，４’－ジアミノブタ－１’－イル）－３－アダマンチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，４’－ジアミノブタ－１’－イル）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（Ｒ）－１’，４’－ジアミノブタ－１’－イル）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（Ｒ）－１’，４’－ジアミノブタ－１’－イル）－３－（ビシクロ［２．２．２］オクタニルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－４’－ジメチルアミノ－１’－アミノブタ－１’－イル）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－５’－ジメチルアミノ－１’－アミノペンタ－１’－イル）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－（４－フェニルベンジル））－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－シクロペンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－シクロヘプチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ｔ－メチルヒスタミン）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ヒスタミン）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ｔ－メチルヒスタミン）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（１Ｓ）－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－アミノエチル）－３－（４－フェニルベンジル））－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（１Ｓ）－（２－（１－メチル－インドール－３－イル）－１－アミノエチル）－３－（４－フェニルベンジル））－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（１Ｓ）－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（１Ｓ）－（２－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－ＤＭＴ－（５－（（１Ｓ）－（２－（１－メチル－インドール－３－イル）－１－アミノエチル）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－（Ｏ－Ｍｅ）－ＤＭＴ－（５－α－ヒスタミン）－３－（４－フェニルベンジル））－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－（δ－２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎｖａ－（Ｏ－Ｍｅ）－ＤＭＴ－（５－（α－（Ｓ）－ｔ－メチルヒスタミン）－３－（４－フェニルベンジル））－１，２，４－オキサジアゾール
    （カルバムイミドイル）－Ｄ－Ｄａｂ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    （カルバムイミドイル）－Ｄ－Ｄａｂ－ＤＭＴ－（５－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノブタン－１’－イル）－３－ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    （カルバムイミドイル）－Ｄ－Ｄａｂ－ＤＭＴ－（５－（２’－（Ｓ）－４－ヒスタミン）－３－アダマンチルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（５－（α－ヒスタミン））－３－ベンジル）－１，３，４－オキサジアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（２－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－４－ベンジル）－１，３－オキサゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（２－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－５－ベンジル）－１，３－オキサゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（２－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－４－ベンジル）－１，３－チアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（２－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－５－ベンジル）－１，３－チアゾール；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（２－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－４－ベンジル）－フラン；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（２－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－５－ベンジル）－フラン；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（１－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－３－フェノキシ）－ベンゼン；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（１－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－４－フェノキシ）－ベンゼン；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（２－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－４－フェノキシ）－ピリジン；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（２－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－５－フェノキシ）－ピリジン；
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（２－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－６－ベンジル）－ピリジン；および
    Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－（２－（（Ｓ）－１’，５’－ジアミノペンタ－１’－イル）－４－ベンジル）－ピリミジン
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  50. 虚血再灌流障害を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
  51. 前記虚血再灌流障害が心虚血再灌流障害である、請求項５０に記載の方法。
  52. 心筋梗塞を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
  53. 下肢虚血または重症下肢虚血を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
  54. 前記化合物が、経口、局所、全身、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内に投与される、請求項５０～５３のいずれか一項に記載の方法。
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