CN1174504A - 促进生长激素释放的哌啶、吡咯烷和六氢－1h－吖庚因 - Google Patents

促进生长激素释放的哌啶、吡咯烷和六氢－1h－吖庚因 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一般结构式(Ⅰ)的某些哌啶、吡咯烷和六氢－1H－吖庚因化合物,式中R1、R3、R4、R5、A、W、X、Y和n均为本文中所定义。这些化合物促进人体和动物体内生长激素的释放。可以利用这种性质来促进食品动物的生长以使可食用肉产品的生产更高效,和治疗人体中以生长激素分泌不足为特征的生理性或医学性症状,如生长激素不足的儿童中身材矮小,以及治疗那些可通过生长激素的合成代谢效应改善的医学性症状。也公开了含有此类化合物作为活性组分的、能使生长激素释放的组合物。

Description

促进生长激素释放的哌啶、 吡咯烷和六氢-1H-吖庚因
有关申请的交叉参考
本申请是1994年10月17日提交的共同未决申请序号08/323,994的部分继续申请，后者又是1993年11月9日提交的共同未决申请序号08/149,441的部分继续申请；1994年10月17日提交的共同未决申请序号08/323,998的部分继续申请，后者又是1993年12月10日提交的共同未决申请序号08/165,149的部分继续申请；和1994年10月17日提交的共同未决申请序号08/323,988的部分继续申请，后者又是1993年12月23日提交的共同未决申请序号08/173,449的部分继续申请。
发明背景
垂体分泌的生长激素刺激着体内一切能生长的组织的生长。此外，已知生长激素对身体代谢过程有下列基本影响：(1)提高身体所有细胞中的蛋白质合成速度；(2)降低身体细胞中的碳水化合物利用速度；(3)提高游离脂肪酸的移动性和脂肪酸用于提供能量。生长激素分泌不足会导致各种医学失稠，如侏懦。
已知有各种办法能使生长激素释放。例如，化学物如精氨酸、L-3，4-二羟基苯基丙氨酸(L-DOPA)、胰高血糖素、后叶加压素和胰岛素诱发低血糖，以及活动如睡眠和锻炼，能以某种方式作用于下丘脑，以也许要么减少生长激素抑制素分泌，要么增加已知促分泌素生长激素释放因子(GRF)或未知内源生长激素释放激素或所有这一切的分泌，从而间接引起垂体释放出生长激素。
在希望提高生长激素水平的情况下，这个问题一般是通过提供外源生长激素或通过给药GRF或一种能刺激生长激素产生和/或释放的肽化合物来解决的。在其中任意一种情况下，该化合物的肽基性质都必须使之能以注射方式给药。最初，生长激素的来源是从尸体的垂体腺提取。这导致产品非常昂贵，而且会伴随如下风险：与垂体腺来源有关的疾病可能传给该生长激素受体。目前已能买到重组体生长激素，这虽然不再伴随传染疾病的任何风险，但仍是一种必须以注射方式或经鼻喷雾方式给药的、非常昂贵的产品。
已开发出其它能刺激内源生长激素释放的化合物，例如，与GRF有关的类似肽基化合物或美国专利4,411,890的肽。这些肽虽然比生长激素小得多，但对各种蛋白酶仍然是敏感的。同大多数肽一样，其经口生物有效性的潜力也是低的。美国专利5,206,235、5,283,241、5,284,841、5,310,737和5,317,017中公开了有苯并内酰胺结构的非肽生长激素促分泌素。本发明化合物是在各种各样生理环境中有良好稳定性而且可以非经肠、经鼻或经口给药的、能促进生长激素释放的低分子量肽类似物。
发明概要
本发明涉及某些具有刺激天然或内源生长激素释放的能力的哌啶、吡咯烷和六氢-1H-吖庚因化合物。因此，这些化合物能用来治疗一些需要刺激生长激素产生或分泌的病症，例如用于天然生长激素不足的人体，或用于在生长激素刺激将导致更大、更高产动物的情况下的食品生产用动物。因此，本发明的一个目的是描述这些哌啶、吡咯烷和六氢-1H-吖庚因化合物。本发明的一个进一步目的是描述这样一些化合物的制备步骤。一个又进一步目的是描述如何使用此类化合物来增加人和动物体内生长激素的分泌。本发明的一个再进一步目的是描述含有这些哌啶、吡咯烷和六氢-1H-吖庚因化合物、用于治疗人体和动物以提高生长激素分泌水平的组合物。通过阅读以下描述，进一步的目的将变得显而易见。
发明详述
本发明的新型哌啶、吡咯烷和六氢化-1H-吖庚因化合物可用如下结构式I及其药物上可接受的盐和各个非对映体进行最好的描述：
Figure A9419473800621
                        式I其中：
R1选自C1-C10烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、(C3-C7环烷基)(C1-C6烷基)-、(C1-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-、芳基(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-，和(C3-C7环烷基)(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-，其中K是O、S(O)m、N(R2)C(O)、C(O)N(R2)、OC(O)、C(O)O、-CR2＝CR2-或-C≡C-，其中芳基选自：苯基、萘基、吖吲哚、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻唑基和苯并咪唑基，R2和烷基可以进一步被1-9个卤素、-S(O)mR2a、1-3个OR2a或C(O)OR2a取代，芳基可进一步被1-3个C1-C6烷基、1-3个卤素、1-2个OR2、二氧亚甲基、-S(O)mR2、1-2个-CF3、-OCF3、硝基、-N(R2)C(O)(R2)、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、-1H-四唑-5-基，-SO2N(R2)(R2)、-N(R2)SO2苯基或-N(R2)SO2R2取代；
R2选自：氢、C1-C6烷基和C3-C7环烷基，且当其中两个C1-C6烷基基团出现在一个原子上时，它们可以任选地连接形成一个C3-C8环状的环，任选地含有氧、硫或NR3a；
R2a是氢，或任选地被烃基取代的C1-C6烷基；
R3选自：氢、-(CH2)r苯基、-(CH2)r萘基、-C1-C10烷基、-C3-C7环烷基，其中苯基、萘基和C3-C7环烷基环可被1-3个选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、卤素、-OR2、-NHSO2CF3、-(CH2)rOR6，-(CH2)rN(R2)(R6)，-(CH2)r(R6)，-(CH2)rC(O)OR2，-(CH2)rC(O)OR6，-(CH2)rOC(O)R2，-(CH2)rOC(O)R6，-(CH2)rC(O)R2，-(CH2)rC(O)R6，-(CH2)rC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)R2-(CH2)rN(R2)C(O)R6，-(CH2)rN(R6)C(O)R2，-(CH2)rN(R6)C(O)R6，-(CH2)rN(R2)C(O)OR2，-(CH2)rN(R2)C(O)OR6，-(CH2)rN(R6)C(O)OR2，-(CH2)rN(R6)C(O)OR6，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6)，(CH2)rN(R2)SO2R6，-(CH2)rN(R2)SO2R2，-(CH2)rN(R6)SO2R2，CH2)rN(R6)SO2R6，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rSO2N(R2)(R6)，-(CH2)rSO2N(R2)(R2)，(CH2)rSO2NHC(O)R6，-(CH2)rSO2NHC(O)R2，-(CH2)rSO2NHC(O)OR6，-(CH2)rSO2NHC(O)OR2，-(CH2)rC(O)NHC(O)NR2，-(CH2)rC(O)NHC(O)NR6，-(CH2)rC(O)NHC(O)R2，-(CH2)rCONHC(O)R6，-(CH2)rCONHSO2R6，-(CH2)rCONHSO2R2，-(CH2)rCONHSO2N(R2)R2)，-(CH2)rCONHSO2N(R2)R6)，-(CH2)rN(R2)SO2N(R2)R6)，-(CH2)rN(R6)SO2N(R2)R6)，-(CH2)rS(O)mR6，和-(CH2)rS(O)mR2；
R3a是氢或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
W选自：氢、-CN，-C(O)OR8，-C(O)OR2，-C(O)O(CH2)l芳基，-C(O)N(R2)(R2)；-C(O)N(R2)(R8)，-C(O)N(R2)(CH2)l芳基，-CH2N(R2)C(O)R8-CH2N(R2)C(O)(CH2)l芳基，-(CH2)rOR2，-CH(OH)R2，-CH(OH)(CH2)芳基、-C(O)R2、-C(O)(CH2)芳基、1H-四唑-5-基、5-氨基-1，2，4-氧杂二唑-3-基和5-甲基-1，2，4-氧杂二唑-3-基，其中R8是氢、C1-C6烷基或被OR2、C(O)OR2、CON(R2)(R2)、N(R2)C(O)R2、N(R2)C(O)N(R2)(R2)取代的C1-C6烷基，而芳基是苯基、吡啶基或1H-四唑-5-基；
X选自：氢、-C≡N、-(CH2)qN(R2)C(O)R2，-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)SO2(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)SO2R2，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qC(O)OR2，-(CH2)qC(O)O(CH2)t芳基，-(CH2)qOR2，-(CH2)qOC(O)R2，-(CH2)qOC(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qOC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)R2，-(CH2)qC(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)C(O)OR2，-(CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2)，-(CH2)qS(O)mR2，和-(CH2)qS(O)m(CH2)t芳基，其中R2、(CH2)q和(CH2)t基团可任选地被1-2个C1-C4烷基、羟基、C1-C4低级烷氧基、羧基、CONH2、S(O)mCH3、羧酸的C1-C4烷基酯或1H-四唑-5-基取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基、噻唑基或1H-四唑-5-基基团，这些基团可任选地被1-3个卤素、1-3个-OR2、-CON(R2)(R2)、-C(O)OR2、1-3个C1-C4烷基、-S(O)mR2或1H-四唑-5-基取代；
Y选自：氢、C1-C10烷基、-(CH2)t芳基、-(CH2)q(C3-C7环烷基)、-(CH2)q-K-(C1-C6烷基)、-(CH2)q-K-(CH2)t烷基、-(CH2)q-K-(CH2)t(含有O、NR2、S的C3-C7环烷基)和-(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7环烷基)，其中K是O、S(O)m、C(O)NR2、CH＝CH、C≡C、N(R2)C(O)、C(O)NR2、C(O)O或OC(O)，而其中烷基、R2、(CH2)q和(CH2)t基团可任选地被C1-C4烷基、羟基、C1-C4低级烷氧基、羧基、-CONH2或羧酸的C1-C4烷基酯取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基、1-H-四唑-5-基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、喹啉基、吡嗪基或异噻唑基，这些基团可任选地被1-3个卤素、1-3个-OR2、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、硝基、氰基、苄基、1-3个C1-C4烷基、-S(O)mR2或1H-四唑-5-基取代；其条件是R3、W、X和Y中至少有一个不是氢；
R4和R5独立地是氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基，其中取代基可以是1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个C1-C10烷酰氧基、1-3个C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、2-呋喃基、C1-C6烷氧羰基、S(O)m(C1-C6烷基)；或者R4和R5可以合在一起形成-(CH2)dLa(CH2)e-，其中La是C(R2)2、O、S(O)m或N(R2)，d和e独立地是1-3，R2的定义同上；
A是：或 其中x和y独立地是0、1、2或3；
Z是N-R6a或O，其中R6a是氢或C1-C6烷基；
R6是氢、C1-C6烷基或(CH2)v芳基，其中所述烷基和(CH2)v基团可任选地被1-2个O(R2)、S(O)mR2、1H-四唑-5-基、C(O)OR2、C(O)N(R2)(R2)或SO2N(R2)(R2)、N(R2)C(O)N(R2)(R2)取代，且其中芳基是苯基、吡啶基、1H-四唑-5-基、三唑基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻二唑基、咪唑啉酮-1-基、苯并咪唑-2-基、三唑啉酮基，任选地由C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氨基或羟基取代；
R7和R7a独立地是氢、C1-C6烷基、三氟甲基、苯基、取代的C1-C6烷基，其中取代基是咪唑基、苯基、吲哚基、对羟基苯基、OR2、S(O)mR2、C(O)O(C1-C6烷基)、C3-C7环烷基、N(R2)(R2)、C(O)N(R2)(R2)；或者R7和R7a可独立地与R4和R5基团中之一或两者连接，在端部氮原子和R7或R7a基团的烷基部分之间形成亚烷基桥，其中所述的桥含有1-5个碳原子；或者R7和R7a可以彼此互相连接形成一个C3-C7环烷基；
l是0、1或2；
m是0、1或2；
n是1、2或3；
q是0、1、2、3或4；
r是0、1、2或3；
t是0、1、2或3；
v是0、1或2。
当n＝1时形成一个吡咯烷环，当n＝2时形成一个哌啶环，而当n＝3时该环被称为六氢化-1H-吖庚因。
在上述结构式及整个说明书中，下列术语具有指出的含义。
上面规定的烷基用来包括在直链或支链构型中指定长度的那些烷基基团，这些基团可以任选地含有双键或三键。这类烷基基团的例子有甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、丁基(Bu)、仲丁基(s-Bu)、叔丁基(t-Bu)、戊基、异戊基、己基、异己基、烯丙基、丙炔基、丁间二烯基、己烯基等。
上面规定的烷氧基基团用来包括在直链或支链构型中指定长度的那些烷氧基基团，这些基团可任选地含有双键或三键。这类烷氧基基团的例子有、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基、烯丙氧基、丙炔氧基、异丁烯氧基、己烯氧基等。
“卤素”这一术语用来包括卤原子氟、氯、溴和碘。
“芳基”这一术语在本发明中除非另有说明，不然就是用来包括芳族环，如选自下列基团的碳环和杂环的芳族环：苯基、萘基、吡啶基、1-H-四唑-5-基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、喹啉基、吡嗪基或异噻唑基，这些基团可任选地被1-3个C1-C6烷基、1-3个卤素、1-2个-OR2、亚甲二氧基、-S(O)mR2、1-2个-CF3、-OCF3、硝基、-N(R2)C(O)(R2)、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、-1H-四唑-5-基、-SO2N(R2)(R2)、-N(R2)SO2苯基或-N(R2)SO2R2取代，其中R2按本文中的定义。
上面定义的某些术语在上述通式或定义中可能出现多次，在出现这种情况时，每个术语将独立地定义，与其它术语无关。
本发明的第一个具体实施方案旨在结构式AI的化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体：
                         式AI其中：
R1选自C1-C10烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、(C3-C7环烷基)(C1-C6烷基)-、(C1-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-、芳基(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-，和(C3-C7环烷基)(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-，其中K是O、S(O)m、N(R2)C(O)、C(O)N(R2)、OC(O)、C(O)O、-CR2＝CR2-或-C≡C-，其中芳基选自：苯基、萘基、吖吲哚、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻唑基和苯并咪唑基，R2和烷基可以进一步被1-9个卤素、-S(O)mR2a、1-3个OR2a或C(O)OR2a取代，芳基可进一步被1-3个C1-C6烷基、1-3个卤素、1-2个OR2、二氧亚甲基、-S(O)mR2、1-2个-CF3、-OCF3、硝基、-N(R2)C(O)(R2)、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、-1H-四唑-5-基，-SO2N(R2)(R2)、-N(R2)SO2苯基或-N(R2)SO2R2取代；
R2选自：氢、C1-C6烷基和C3-C7环烷基，且当其中两个C1-C6烷基基团出现在一个原子上时，它们可以任选地连接形成一个C3-C8环状的环，任选地含有氧、硫或NR3a；
R2a是氢，或任选地被烃基取代的C1-C6烷基；
R3选自：氢、-(CH2)r苯基、-(CH2)r萘基、-C1-C10烷基、-C3-C7环烷基，其中苯基、萘基和C3-C7环烷基环可被1-3个选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、卤素、-OR2、-NHSO2CF3、-(CH2)rOR6， -(CH2)rN(R2)(R6)，-(CH2)r(R6)，-(CH2)rC(O)OR2，-(CH2)rC(O)OR6，-(CH2)rOC(O)R2，-(CH2)rOC(O)R6，-(CH2)rC(O)R2，-(CH2)rC(O)R6，-(CH2)rC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)R2-(CH2)rN(R2)C(O)R6，-(CH2)rN(R6)C(O)R2，-(CH2)rN(R6)C(O)R6，-(CH2)rN(R2)C(O)OR2，-(CH2)rN(R2)C(O)OR6，-(CH2)rN(R6)C(O)OR2，-(CH2)rN(R6)C(O)OR6，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6)，(CH2)rN(R2)SO2R6，-(CH2)rN(R2)SO2R2，-(CH2)rN(R6)SO2R2，CH2)rN(R6)SO2R6，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rSO2N(R2)(R6)，-(CH2)rSO2N(R2)(R2)，(CH2)rSO2NHC(O)R6，-(CH2)rSO2NHC(O)R2，-(CH2)rSO2NHC(O)OR6，-(CH2)rSO2NHC(O)OR2，-(CH2)rC(O)NHC(O)NR2，-(CH2)rC(O)NHC(O)NR6，-(CH2)rC(O)NHC(O)R2，-(CH2)rCONHC(O)R6，-(CH2)rCONHSO2R6，-(CH2)rCONHSO2R2，-(CH2)rCONHSO2N(R2)R2)，-(CH2)rCONHSO2N(R2)R6)，-(CH2)rN(R2)SO2N(R2)R6)，-(CH2)rN(R6)SO2N(R2)R6)，-(CH2)rS(O)mR6，和-(CH2)rS(O)mR2；
R3a是氢或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
W选自：-CN，-C(O)OR8，-C(O)OR2，-C(O)O(CH2)l芳基，-C(O)N(R2)(R2)；-C(O)N(R2)(R8)，-C(O)N(R2)(CH2)l芳基，-CH2N(R2)C(O)R8-CH2N(R2)C(O)(CH2)l芳基，-(CH2)rOR2，-CH(OH)R2，-CH(OH)(CH2)l芳基、-C(O)R2、-C(O)(CH2)l芳基、1H-四唑-5-基、5-氨基-1，2，4-氧杂二唑-3-基和5-甲基-1，2，4-氧杂二唑-3-基，其中R8是氢、C1-C6烷基或被OR2、C(O)OR2、CON(R2)(R2)、N(R2)C(O)R2、N(R2)C(O)N(R2)(R2)取代的C1-C6烷基，而芳基是苯基、吡啶基或1H-四唑-5-基；
X选自：氢、-C≡N、-(CH2)qN(R2)C(O)R2、-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)SO2(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)SO2R2，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qC(O)OR2，-(CH2)qC(O)O(CH2)t芳基，-(CH2)qOR2，-(CH2)qOC(O)R2，-(CH2)qOC(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qOC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)R2，-(CH2)qC(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)C(O)OR2，-(CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2)，-(CH2)qS(O)mR2，和-(CH2)qS(O)m(CH2)t芳基，其中R2、(CH2)q和(CH2)t基团可任选地被1-2个C1-C4烷基、羟基、C1-C4低级烷氧基、羧基、CONH2、S(O)mCH3、羧酸的C1-C4烷基酯或1H-四唑-5-基取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基、噻唑基或1H-四唑-5-基基团，这些基团可任选地被1-3个卤素、1-3个-OR2、-CON(R2)(R2)、-C(O)OR2、1-3个C1-C4烷基、-S(O)mR2或1H-四唑-5-基取代；
Y选自：氢、C1-C10烷基、-(CH2)t芳基、-(CH2)q(C3-C7环烷基)、-(CH2)q-K-(C1-C6烷基)、-(CH2)q-K-(CH2)t芳基、-(CH2)q-K-(CH2)t(含有O、NR2、S的C3-C7环烷基)和-(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7环烷基)，其中K是O、S(O)m、C(O)NR2、CH＝CH、C≡C、N(R2)C(O)、C(O)NR2、C(O)O或OC(O)，而其中烷基、R2、(CH2)q和(CH2)t基团可任选地被C1-C4烷基、羟基、C1-C4低级烷氧基、羧基、-CONH2或羧酸的C1-C4烷基酯取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基、1-H-四唑-5-基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、喹啉基、吡嗪基或异噻唑基，这些基团可任选地被1-3个卤素、1-3个-OR2、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、硝基、氰基、苄基、1-3个C1-C4烷基、-S(O)mR2或1H-四唑-5-基取代；
R4和R5独立地是氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基，其中取代基可以是1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个C1-C10烷酰氧基、1-3个C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、2-呋喃基、C1-C6烷氧羰基、S(O)m(C1-C6烷基)；或者R4和R5可以合在一起形成-(CH2)dLa(CH2)e-，其中La是C(R2)2、O、S(O)m或N(R2)，d和e独立地是1-3，R2的定义同上；
A是：
Figure A9419473800721
或 其中x和y独立地是0、1、2或3；
Z是N-R6a或O，其中R6a是氢或C1-C6烷基；
R6是氢、C1-C6烷基或(CH2)v芳基，其中所述烷基和(CH2)v基团可任选地被1-2个O(R2)、S(O)mR2、1H-四唑-5-基、C(O)OR2、C(O)N(R2)(R2)或SO2N(R2)(R2)、N(R2)C(O)N(R2)(R2)取代，且其中芳基是苯基、吡啶基、1H-四唑-5-基、三唑基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻二唑基、咪唑啉酮-1-基、苯并咪唑-2-基、三唑啉酮基，任选地由C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氨基或羟基取代；
R7和R7a独立地是氢、C1-C6烷基、三氟甲基、苯基、取代的C1-C6烷基，其中取代基是咪唑基、苯基、吲哚基、对羟基苯基、OR2、S(O)mR2、C(O)O(C1-C6烷基)、C3-C7环烷基、N(R2)(R2)、C(O)N(R2)(R2)；或者R7和R7a可独立地与R4和R5基团中之一或两者连接，在端部氮原子和R7或R7a基团的烷基部分之间形成亚烷基桥，其中所述的桥含有1-5个碳原子；或者R7和R7a可以彼此互相连接形成一个C3-C7环烷基；
l是0、1或2；
m是0、1或2；
n是1、2或3；
q是0、1、2、3或4；
r是0、1、2或3；
t是0、1、2或3；
v是0、1或2。
在该第一具体实施方案中优选的化合物包括式AIa的那些化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体：
Figure A9419473800731
                        式AIa其中：
R1选自：C1-C10烷基、芳基(C1-C4烷基)-、C3-C6环烷基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)-K-(C1-C2烷基)-、芳基(C0-C2烷基)-K-(C1-C2烷基)-和(C3-C7环烷基)(C0-C2烷基)-K-(C1-C2烷基)-，其中K是O、S(O)m、OC(O)、C(O)O，且烷基基团可以进一步被1-7个卤素、S(O)mR2、1-3个OR2或C(O)OR2取代，芳基是苯基、萘基、吲哚基、吡啶基、苯并噻吩基、或苯并呋喃基，这些基团可以进一步被1-2个C1-C4烷基、1-2个卤素、1-2个OR2、S(O)mR2或C(O)OR2取代；
R2是氢、C1-C6烷基、或C3-C7环烷基，且当其中两个C1-C6烷基基团出现在一个原子上时，它们可以任选地连接，形成一个C4-C7环状的环，任选地含有氧、硫或NR3a；
R3是氢或苯基，苯基可任选地在邻位被C1-C6烷基基团，-NHSO2CF3，-(CH2)r(1H-四唑-5-基)、-(CH2)rC(O)OR2、(CH2)rC(O)N(R2)(R6)取代；
R3a是氢，或C1-C4烷基；
W是-CN、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、-C(O)N(R2)(CH2)l苯基、1H-四唑-5-基，或-(CH2)rOR2；
X是氢、-(CH2)qC(O)N(R2)(R6)，或-(CH2)qC(O)OR2；
Y是氢、C1-C8烷基、-(CH2)t苯基、-(CH2)t吡啶基、或-(CH2)t噻唑基；
R4和R5独立地是氢、C1-C6烷基、或取代的C1-C6烷基、其中取代基可以是1-5个卤素、1-3个羟基、S(O)m(C1-C6烷基)或苯基；
R6是氢，或C1-C6烷基；
A是：其中X是0或1；
R7和R7a独立地是氢、C1-C6烷基、三氟甲基、苯基、取代的C1-C8烷基，其中取代基是咪唑基、苯基、吲哚基、对羟基苯基、OR2、S(O)mR2、C(O)O(C1-C6烷基)、C5-C7环烷基、N(R2)(R2)、C(O)N(R2)(R2)；或者R7和R7a可以独立地连接到R4或R5中之一上，在端部氮原子和R7或R7a基团的烷基部分之间形成亚烷基桥，成为5或6元环；或者R7和R7a可以互相连接形成一个C3环烷基；
l是0或1；
n是2；
m是0、1或2；
r是0、1、2或3；
q是0或1；
t是0或1。
在该第一个具体实施方案中更优选的化合物包括式AIb的那些化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体：
Figure A9419473800751
                       式AIb其中：
R1选自C1-C10烷基、芳基(C1-C3烷基)-、和芳基(C0-C1烷基)-K-(C1-C2烷基)-，其中K是O或S(O)m，而芳基是苯基、吡啶基、萘基、或吲哚基，这些基团可任选地被1-2个C1-C4烷基、1-2个卤素、1-2个OR2、S(O)mR2或C(O)OR2取代；
R2是氢、C1-C6烷基、或C3-C7环烷基，且其中两个C1-C6烷基基团出现在一个原子上时，它们可任选地连接，形成一个C5-C7环状的环，任选地含有氧、硫或NR3a；
R3是氢或在邻位任选地可被C1-C3烷基基团、(CH2)r(1H-四唑-5-基)或(CH2)rC(O)OR2取代的苯基；
R3a是氢、或C1-C4烷基；
W是-CN、-C(O)OR2、或-C(O)N(R2)(R2)；
X是氢或C(O)OR2；
Y是氢、苄基、皮考酰基(picoyl)、或噻唑基甲基；
R4和R5独立地是氢、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基，其中取代基可以是1-2个羟基；
A是
Figure A9419473800761
其中X是0或1；
R7和R7a独立地是氢或C1-C4烷基；
m是0、1或2；
r是0、1或2。
在该第一个具体实施方案中最优选的生长激素释放化合物包括下列化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体：
Figure A9419473800771
Figure A9419473800791
本发明的第二个具体实施方案旨在结构式BI的化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体：
                       式BI其中：
R1选自下列基团：C1-C10烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、(C3-C7环烷基)(C1-C6烷基)-、(C1-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-、芳基(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-、和(C3-C7环烷基)(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-，其中K是O、S(O)m、N(R2)C(O)、C(O)N(R2)、OC(O)、C(O)O、-CR2＝CR2-，或-C≡C-，其中芳基选自：苯基、萘基、吲哚基、氮杂吲哚基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻唑基和苯并咪唑基，且R2和烷基可以进一步被1-9个卤素、S(O)mR2a、1-3个OR2a或C(O)OR2a取代，芳基可以进一步被1-3个C1-C6烷基、1-3个卤素、1-2个OR2、亚甲二氧基、-S(O)mR2、1-2个-CF3、-OCF3、硝基、-N(R2)C(O)(R2)、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、-1H-四唑-5-基、-SO2N(R2)(R2)、-N(R2)SO2苯基，或-N(R2)SO2R2取代；
R2选自：氢、C1-C6烷基和C3-C7环烷基，且当其中两个C1-C6烷基基团出现在一个原子上时，它们可以任选地连接，形成一个C3-C8环状的环，任选地含有氧、硫或NR3a，其中R3a是氢或C1-C6烷基，任选地可被羟基取代；
R2a是氢、或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3选自：-(CH2)r苯基、-(CH2)r萘基、-C1-C10烷基、-C3-C7环烷基，且苯基、萘基和C3-C7环烷基的环可进一步被1-3个选自下列的取代基所取代：C1-C6烷基、卤素、-OR2、-NHSO2CF3、-C(CH2)rOR6、-(CH2)rN(R2)(R6)，-(CH2)r(R6)，-(CH2)rC(O)OR2，-(CH2)rC(O)OR6，-(CH2)rOC(O)R2，-(CH2)rOC(O)R6，-(CH2)rC(O)R2，-(CH2)rC(O)R6，-(CH2)rC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)R2-(CH2)rN(R2)C(O)R6，-(CH2)rN(R6)C(O)R2，-(CH2)rN(R6)C(O)R6，-(CH2)rN(R2)C(O)OR2，-(CH2)rN(R2)C(O)OR6，-(CH2)rN(R6)C(O)OR2，-(CH2)rN(R6)C(O)OR6，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6)，(CH2)rN(R2)SO2R6，-(CH2)rN(R2)SO2R2，-(CH2)rN(R6)SO2R2，CH2)rN(R6)SO2R6，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rSO2N(R2)(R6)，-(CH2)rSO2N(R2)(R2)，(CH2)rSO2NHC(O)R6，-(CH2)rSO2NHC(O)R2，-(CH2)rSO2NHC(O)OR6，-(CH2)rSO2NHC(O)OR2，-(CH2)rC(O)NHC(O)NR2，-(CH2)rC(O)NHC(O)NR6，-(CH2)rC(O)NHC(O)R2，-(CH2)rCONHC(O)R6，-(CH2)rCONHSO2R6，-(CH2)rCONHSO2R2，-(CH2)rCONHSO2N(R2)R2)，-(CH2)rCONHSO2N(R2)R6)，-(CH2)rN(R2)SO2N(R2)R6)，-(CH2)rN(R6)SO2N(R2)R6)，-(CH2)rS(O)mR6，和-(CH2)rS(O)mR2；
R3a是氢，或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
X选自：氢，-C≡N、-(CH2)qN(R2)C(O)R2、-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)SO2(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)SO2R2，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qC(O)OR2，-(CH2)qC(O)O(CH2)t芳基，-(CH2)qOR2，-(CH2)qOC(O)R2，-(CH2)qOC(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qOC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)R2，-(CH2)qC(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)C(O)OR2，-(CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2)，-(CH2)qS(O)mR2，和-(CH2)qS(O)m(CH2)t芳基，其中R2、(CH2)q和(CH2)t基团可任选地被1-2个C1-C4烷基、羟基、C1-C4低级烷氧基、羧基、CONH2、S(-O)mCH3、羧酸C1-C4烷基酯，或1H-四唑-5-基取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基、噻唑基、或1H-四唑-5-基，这些基团可以任选地被1-3个卤素、1-3个OR2、-CON(R2)(R2)、-C(O)OR2、1-3个C1-C4烷基、-S(O)mR2，或1H-四唑-5-基取代；
Y选自：氢、C1-C10烷基、-(CH2)t芳基、-(CH2)q(C3-C7环烷基)、-(CH2)q-K-(C1-C6烷基)、-(CH2)q-K-(CH2)t芳基、-(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7环烷基，含O、NR2、S)，和-(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7环烷基)，其中K是O、S(O)m、C(O)NR2、CH＝CH、C≡C、N(R2)C(O)、C(O)NR2、C(O)O、或OC(O)，且其中烷基、R2、(CH2)q和(CH2)t基团可任选地被C1-C4烷基、羟基、C1-C4低级烷氧基、羧基、-CONH2或羧酸C1-C4烷基酯取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基、1H-四唑-5-基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、喹啉基、吡嗪基、或异噻唑基，这些基团可任选地被1-3个卤素、1-3个OR2、1-2个-N(R2)(R2)、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、硝基、NHC(O)R2、氰基、苄基、1-3个C1-C4烷基、-S(O)mR2，或1H-四唑-5-基取代；
R4和R5独立地是氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基，其中取代基可以是1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个C1-C10链烷酰氧基、1-3个C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、2-呋喃基、C1-C6烷氧羰基、S(O)m(C1-C6烷基)；或者R4和R5可以合在一起形成-(CH2)dLa(CH2)e-，其中La是C(R2)2、O、S(O)m或N(R2)，d和e独立地是1-3，R2的定义同前；
A是：
Figure A9419473800821
或
Figure A9419473800822
其中x和y独立地是0、1、2或3；
Z是N-R6a或O，这里R6a是氢或C1-C6烷基；
R6是氢、C1-C6烷基，或(CH2)r芳基，其中烷基和(CH2)v基团可以任选地被1-2个OR2、S(O)mR2、1H-四唑-5-基、C(O)OR2、C(O)N(R2)(R2)或SO2N(R2)(R2)、N(R2)C(O)N(R2)(R2)取代，且其中芳基是苯基、吡啶基、1H-四唑-5-基、三唑基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻二唑基、咪唑啉酮-1-基、噁二唑基、苯并咪唑-2-基、三唑啉酮基，任选地由C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氨基、或羟基取代；
R7和R7a独立地是氢、C1-C6烷基、三氟甲基、苯基、取代的C1-C6烷基，其中取代基是咪唑基、苯基、吲哚基、对羟基苯基、OR2、S(O)mR2、C(O)OR2、C3-C7环烷基、C(R2)(R2)、C(O)N(R2)(R2)；或者R7和R7a可以独立地与R4和R5基团中的一个或两个连接，在端部氮原子和R7或R7a基团的烷基部分之间形成亚烷基桥，其中该桥含有1-5个碳原子；或者R7和R7a可以互相连接形成一个C3-C7环烷基；
m是0、1或2；
n是1、2或3；
q是0、1、2、3或4；
r是0、1、2或3；
t是0、1、2或3；
v是0、1或2。
在第二个具体实施方案中优选的化合物包括式BIa的化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体：
Figure A9419473800841
                    式BIa其中：
R1选自下列基团：C1-C10烷基、芳基(C1-C4烷基)-、(C3-C6环烷基)(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)-K-(C1-C2烷基)-、芳基(C0-C2烷基)-K-(C1-C2烷基)-、和(C3-C7环烷基)(C0-C2烷基)-K-(C1-C2烷基)-，其中K是O、S(O)m、OC(O)、或C(O)O，其中烷基可以进一步被1-7个卤素、S(O)mR2、1-3个OR2或C(O)OR2取代，芳基是苯基、萘基、吲哚基、吡啶基、苯并咪唑基、氮杂吲哚基、苯并噻吩基或苯并呋喃基、这些芳基可以进一步被1-2个C1-C4烷基、1-2个卤素、1-2个OR2、-S(O)mR2、或-C(O)OR2取代；
R2是氢、C1-C6烷基和C3-C7环烷基，且当其中两个C1-C6烷基基团出现在一个原子上时，它们可以任选地连接，形成一个C4-C7环状的环，任选地含有氧、硫或NR3a；
R3是苯基，它可任选地被1-2个C1-C6烷基、1-2个卤素、或1-2个OR2取代，且在其邻位可进一步被选自下列的取代基所取代：-NHSO2CF3，-(CH2)rOR6，-(CH2)rN(R2)(R6)，-(CH2)r(R6)，-(CH2)rC(O)OR2，-(CH2)rC(O)OR6，-(CH2)rOC(O)R2，-(CH2)rOC(O)R6，-(CH2)rC(O)R2，-(CH2)rC(O)R6，-(CH2)rC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)R2-(CH2)rN(R2)C(O)R6，-(CH2)rN(R6)C(O)R2，-(CH2)rN(R6)C(O)R6，-(CH2)rN(R2)C(O)OR2，-(CH2)rN(R2)C(O)OR6，-(CH2)rN(R6)C(O)OR2， -(CH2)rN(R6)C(O)OR6，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6)，(CH2)rN(R2)SO2R6，-(CH2)rN(R2)SO2R2，-(CH2)rN(R6)SO2R2，CH2)rN(R6)SO2R6，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rSO2N(R2)(R6)，-(CH2)rSO2N(R2)(R2)，(CH2)rSO2NHC(O)R6，-(CH2)rSO2NHC(O)R2，-(CH2)rSO2NHC(O)OR6，-(CH2)rSO2NHC(O)OR2，-(CH2)rC(O)NHC(O)NR2，-(CH2)rC(O)NHC(O)NR6，-(CH2)rC(O)NHC(O)R2，-(CH2)rCONHC(O)R6，-(CH2)rCONHSO2R6，-(CH2)rCONHSO2R2，-(CH2)rCONHSO2N(R2)R2)，-(CH2)rCONHSO2N(R2)R6)，-(CH2)rN(R2)SO2N(R2)R6)，-(CH2)rN(R6)SO2N(R2)R6)，-(CH2)rS(O)mR6，和-(CH2)rS(O)mR2；
R3a是氢，或C1-C4烷基；
X选自：氢、-(CH2)qN(R2)C(O)R2、-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)t芳基，(-CH2)qN(R2)C(O)OR2，-(CH2)qN(R2)SO2(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)SO2R2，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qC(O)OR2，-(CH2)qC(O)O(CH2)t芳基，-(CH2)qOC(O)R2，-(CH2)qOC(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qS(O)mR2，和-(CH2)qS(O)m(CH2)t芳基，其中R2基团可任选地被羟基、羧基、CONH2、S(O)mCH3、羧酸C1-C4烷基酯，或四唑基取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基、或1H-四唑基；这些基团可以任选地被1-2个卤素、1-2个OR2、-CONH2、-C(O)OR2、1-3个C1-C4烷基、-S(O)mR2，或1H-四唑-5-基取代；
Y选自：氢、C1-C8烷基、-(CH2)t芳基、-(CH2)q(C5-C6环烷基)、-(CH2)q-K-(C1-C6烷基)、-(CH2)q-K-(CH2)t芳基、-(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7环烷基，含O、NR2，或S)，和-(CH2)q-K-(CH2)t(C5-C6环烷基)，其中K是O或S(O)m、且其中烷基基因可任选地被羟基、羧基、-CONH2、羧酸C1-C4烷基酯或1H-四唑-5-基取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基、1H-四唑基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基或噻吩基，这些基团可任选地被1-3个卤素、1-3个OR2、1-2个-N(R2)(R2)、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、氰基、1-2个C1-C4烷基、苄基、-S(O)mR2，或1H-四唑-5-基取代；
R4和R5独立地是氢、C1-C6烷基，或取代的C1-C6烷基，其中取代基可以是1-5个卤素、1-3个羟基、S(O)m(C1-C6烷基)或苯基；
R6是氢、C1-C6烷基，或(CH2)v芳基，其中烷基和(CH2)v基团可以任选地被1-2个O(R2)、S(O)mR2、C(O)OR2、C(O)N(R2)(R2)或SO2N(R2)(R2)、N(R2)C(O)N(R2)(R2)取代，且其中芳基可以是苯基、吡啶基、1H-四唑-5-基、三唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基、吡唑基、噻二唑基、苯基并咪唑-2-基，任选地由C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氨基、或羟基取代；
A是：其中X是0，或1；
R7和R7a独立地是氢、C1-C6烷基、三氟甲基、苯基、取代的C1-C6烷基，其中取代基是咪唑基、苯基、吲哚基、对羟基苯基、OR2、S(O)mR2、C(O)OR2、C5-C7环烷基、N(R2)(R2)、C(O)N(R2)(R2)；或者R7和R7a可以独立地与R4和R5基团中的一个连接，在端部氮原子和R7或R7a基团的烷基部分之间形成亚烷基桥，形成一个5元或6元环；或者R7和R7a可以互相连接形成一个C3环烷基；
n是2；
m是0、1或2；
r是0、1、2或3；
q是0、1、2或3；
t是0、1、2或3；
v是0、1或2。
在第二个具体实施方案中更优选的化合物包括式BIb的化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体：
                  式BIb其中：
R1选自下列基团：C1-C10烷基、芳基(C1-C3烷基)-、(C3-C7环烷基)(C1-C3烷基)-、和芳基(C0-C1烷基)-K-(C1-C2烷基)-，其中K是O或S(O)m，芳基具体是苯基、吡啶基、萘基、吲哚基、氮杂吲哚基、或苯并咪唑基，这些基团可任选地被1-2个C1-C4烷基、1-2个卤素、1-2个OR2、S(O)mR2、-C(O)OR2取代；
R2是氢、C1-C6烷基和C3-C7环烷基，且当其中两个C1-C6烷基基团出现在一个原子上时，它们可以任选地连接，形成一个C5-C7环状的环，任选地含有氧、硫或NR3a；
R3是苯基，它们可任选地被1-2个C1-C6烷基、1-2个卤素或1-2个OR2取代，且在其邻位可进一步被选自下列的取代基所取代：-NHSO2CF3，-(CH2)rOR6，-(CH2)rN(R2)(R6)，-(CH2)r(R6)，-(CH2)rC(O)OR6，-(CH2)rOC(O)R2，-(CH2)rOC(O)R6，-(CH2)rC(O)R2，-(CH2)rC(O)R6，-(CH2)rC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)R2-(CH2)rN(R2)C(O)R6，-(CH2)rN(R6)C(O)R2，-(CH2)rN(R6)C(O)R6，-(CH2)rN(R2)C(O)OR2，-(CH2)rN(R2)C(O)OR6，-(CH2)rN(R6)C(O)OR2，-(CH2)rN(R6)C(O)OR6，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6)，(CH2)rN(R2)SO2R6，-(CH2)rN(R2)SO2R2，-(CH2)rN(R6)SO2R2，CH2)rN(R6)SO2R6，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rSO2N(R2)(R6)，-(CH2)rSO2N(R2)(R2)，(CH2)rSO2NHC(O)R6，-(CH2)rSO2NHC(O)R2，-(CH2)rSO2NHC(O)OR6，-(CH2)rSO2NHC(O)OR2，-(CH2)rCONHSO2R6，-(CH2)rCONHSO2R2，-(CH2)rS(O)mR6，和-(CH2)rS(O)mR2；
R3a是氢，或C1-C4烷基；
X选自：氢，-(CH2)qN(R2)C(O)R2、-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)t芳基-(CH2)qN(R2)SO2(CH2)t芳基-(CH2)qN(R2)SO2R2，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)t芳基-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qN(R2)C(O)OR2，-(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t芳基-(CH2)qC(O)OR2，-(CH2)qC(O)O(CH2)t芳基-(CH2)qOC(O)R2，-(CH2)qOC(O)(CH2)t芳基-(CH2)qS(O)mR2，和-(CH2)qS(O)m(CH2)t芳基，其中R2基团可任选地被羟基、羧基、CONH2、S(O)mCH3、羧酸C1-C4烷基酯，或四唑基取代，而芳基是苯基、萘基或吡啶基，这些基团可以进一步被1-2个卤素、1-2个OR2、-C(O)OR2、1-3个C1-C4烷基、-S(O)mR2，或1H-四唑-5-基取代；
Y选自：氢、C1-C8烷基、-(CH2)t芳基、-(CH2)q(C5-C7环烷基)、-(CH2)q-K-(C1-C6烷基)、-(CH2)q-K-(CH2)t芳基，和-(CH2)q-K-(CH2)t(C5-C6环烷基)，其中K是S(O)m，且其中烷基基团可任选地被羟基、羧基、-CONH2、羧酸C1-C4烷基酯1H-四唑-5-基取代，而芳基具体是苯基、萘基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基或咪唑基，这些基团可任选地被1-2个卤素、1-2个OR2、1-2个-N(R2)(R2)、-CO(OR2)、1-2个C1-C4烷基、-S(O)mR2，或1H-四唑-5-基取代；
R4和R5独立地是氢、C1-C4烷基、取代的C1-C3烷基，其中取代基可以是1-2个羟基；
R6是氢、C1-C6烷基，或(CH2)v芳基，其中C1-C6烷基和(CH2)v芳基基团可以任选地被1-2个O(R2)、S(O)mR2、C(O)OR2、C(O)N(R2)(R2)或SO2N(R2)(R2)、N(R2)C(O)N(R2)(R2)取代，且其中芳基具体是苯基、吡啶基、1H-四唑-5-基、三唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基、吡唑基、噻二唑基、苯并咪唑-2-基，任选地由C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氨基、或羟基取代；
A是其中X是0或1；
R7和R7a独立地是氢、C1-C2烷基、苯基、取代的C1-C6烷基，其中取代基是咪唑基、苯基、吲哚基、对羟基苯基、OR2、S(O)mR2，或者R7和R7a可以独立地互相连接形成一个C3环烷基；
m是0、1或2；
r是0、1、2或3；
q是0、1、2或3；
t是0、1、2或3；
v是0、1或2。
在这第二个具体实施方案中更优选的化合物是通式BIc的化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体：
                        式BIc其中：
R1选自下列基团或其配向异构体(如果没有说明)：
Figure A9419473800912
R2是氢、C1-C6烷基，或C3-C7环烷基，且当其中两个C1-C6烷基基团出现在一个原子上时，它们可任选地连接，形成一个C5-C7环状的环，任选地含有氧、硫或NR3a；
R3是在邻位由选自下列的一个取代基任选取代的苯基：-NHSO2CF3，-(CH2)rOR6，-(CH2)r(R6)，-(CH2)rC(O)OR2，-(CH2)rC(O)OR6，-(CH2)rOC(O)R2，-(CH2)rOC(O)R6，-(CH2)rC(O)R2，-(CH2)rC(O)R6，-(CH2)rC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)R2 -(CH2)rN(R2)C(O)R6，-(CH2)rN(R6)C(O)R2，-(CH2)rN(R6)C(O)R6，-(CH2)rN(R2)C(O)OR2，-(CH2)rN(R2)C(O)OR6，-(CH2)rN(R6)C(O)OR2，-(CH2)rN(R6)C(O)OR6，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6)，(CH2)rN(R2)SO2R6，-(CH2)rN(R2)SO2R2，-(CH2)rN(R6)SO2R2，CH2)rN(R6)SO2R6，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rSO2N(R2)(R6)，-(CH2)rSO2N(R2)(R2)，(CH2)rSO2NHC(O)R6，-(CH2)rSO2NHC(O)R2，-(CH2)rSO2NHC(O)OR6，-(CH2)rSO2NHC(O)OR2，-(CH2)rCONHSO2R6，-(CH2)rCONHSO2R2，-(CH2)rS(O)mR6，和-(CH2)rS(O)mR2；
R3a是氢、或C1-C4烷基；
X选自下列基团：氢、
Figure A9419473800931
Y选自下列基团：氢、C1-C8烷基、(CH2)t芳基、-(CH2)qC5-C7环烷基、-(CH2)q-K-(C1-C6烷基)、-(CH2)q-K-(CH2)t芳基，或-(CH2)q-K-(CH2)t(C5-C6环烷基)，其中K是S(O)m，且其中烷基基团可以任选地被羟基、羧基、CONH2、羧酸C1-C4烷基酯或1H-四唑-5-基取代，而其中芳基具体是苯基、萘基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、嘧啶基、或咪唑基，这些基团任选地可被1-2个卤素、1-2个OR2、CO(OR)2、1-2个C1-C4烷基、S(O)mR2或1H-四唑-5-基取代；
A选自下列基团：
Figure A9419473800941
R4和R5独立地选自下列基团：
-H       -CH3      -CH2CH3
Figure A9419473800942
R6是氢、C1-C6烷基或(CH2)v芳基，其中烷基和(CH2)v基团可以任选地被卤素、OR2、N(R2)(R2)、C3-C6环烷基、1H-四唑-5-基、C(O)OR2、C(O)N(R2)(R2)、SO2N(R2)(R2)或N(R2)C(O)N(R2)(R2)取代，其中芳基选自下列芳族基团及其配向异构体：
Figure A9419473800951
其中这些芳族基团可任选地由C1-C2烷基、-N(R2)(R2)或羟基取代；
m是0、1或2；
r是0、1、2或3；
q是0或1；
t是0或1；
v是0或1。
在这第二个具体实施方案中更优选的化合物的实例包括下列化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体(如果另外没有说明)： 顺式d1， 顺式d2， 反式d1， 反式d2           顺式d1， 顺式d2， 反式d1， 反式d2
Figure A9419473800972
                                                 顺式d1， 顺式d2， 反式d1， 反式d2
Figure A9419473800981
顺式d1， 顺式d2， 反式d1， 反式d2     顺式d1， 顺式d2， 反式d1， 反式d2
上面所示的所有这些更优选的化合物都含有至少1个不对称中心，依哌啶环上取代基性质不同分子中可以有额外的不对称中心。每个这样的不对称中心将产生两个旋光异构体，因此，意图是所有这些旋光异构体，独立和、纯的或部分纯化的旋光异构体，其外消旋混合物或非对映体混合物，都应包括在本发明的范围内。
在这第二个具体实施方案中的最优选的化合物包括下列化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映异构体(如没有另外说明)：
Figure A9419473800982
Figure A9419473800991
顺式d1， 顺式d2                                        顺式d1， 顺式d2
                                                      顺式d1， 顺式d2
Figure A9419473801002
       顺式d1， 顺式d2                           顺式d1， 顺式d2
本发明的第三个具体实施方案旨在结构式CI的化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体：
Figure A9419473801003
                            式CI其中：
R1选自下列基团：C1-C10烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、(C3-C7环烷基)(C1-C6烷基)-、(C1-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-、芳基(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-、和(C3-C7环烷基)(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-，其中K是O、S(O)m，N(R2)C(O)、C(O)N(R2)、OC(O)、C(O)O、-CR2＝CR2-，或-C≡C-，其中芳基选自：苯基、萘基、吲哚基、氮杂吲哚基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻唑基和苯并咪唑基，且R2和烷基可以进一步被1-9个卤素、S(O)mR2a、1-3个OR2a或C(O)OR2a取代，芳基可以进一步被1-3个C1-C6烷基、1-3个卤素、1-2个OR2、亚甲二氧基、-S(O)mR2、1-2个-CF3、-OCF3、硝基、-N(R2)C(O)(R2)、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、-1H-四唑-5-基、-SO2N(R2)(R2)、-N(R2)SO2苯基，或-N(R2)SO2R2取代；
R2选自：氢、C1-C6烷基和C3-C7环烷基，且当其中两个C1-C6烷基基团出现在一个原子上时，它们可以任选地连接，形成一个C3-C8环状的环，任选地含有氧、硫或NR3a，其中R3a是氢或C1-C6烷基，任选地可被羟基取代；
R2a是氢、或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
X选自：氢、-C≡N、-(CH2)qN(R2)C(O)R2、-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)SO2(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)SO2R2，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qC(O)OR2，-(CH2)qC(O)O(CH2)t芳基，-(CH2)qOR2，-(CH2)qOC(O)R2，-(CH2)qOC(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qOC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)R2，-(CH2)qC(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)C(O)OR2，-(CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2)，-(CH2)qS(O)mR2，和-(CH2)qS(O)m(CH2)芳基，其中R2、(CH2)q和(CH2)t基团可任选地被1-2个C1-C4烷基、羟基、C1-C4低级烷氧基、羧基、CONH2、S(O)mCH3、羧酸C1-C4烷基酯，或1H-四唑-5-基取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基、噻唑基、或1H-四唑-5-基，这些基团可以任选地被1-3个卤素、1-3个OR2、-CON(R2)(R2)、-C(O)OR2、1-3个C1-C4烷基、-S(O)mR2，或1H-四唑-5-基取代；
Y选自：氢、C1-C10烷基、-(CH2)t芳基、-(CH2)q(C3-C7环烷基)、-(CH2)q-K-(C1-C6烷基)、-(CH2)q-K-(CH2)t芳基、-(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7环烷基，含O、NR2、S)，和-(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7环烷基)，其中K是O、S(O)m、C(O)NR2、CH＝CH、C≡C、N(R2)C(O)、C(O)NR2、C(O)O、或OC(O)，且其中烷基、R2、(CH2)q和(CH2)t基团可任选地被C1-C4烷基、羟基、C1-C4低级烷氧基、羧基、-CONH2或羧酸C1-C4烷基酯取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基、1H-四唑-5-基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、喹啉基、吡嗪基、或异噻唑基，这些基团可任选地被1-3个卤素、1-3个OR2、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、硝基、氰基、苄基、1-3个C1-C4烷基、-S(O)mR2，或1H-四唑-5-基取代，其条件是如果X是氢，则Y不能为氢；
R4和R5独立地是氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基，其中取代基可以是1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个C1-C10链烷酰氧基、1-3个C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、2-呋喃基、C1-C6烷氧羰基、S(O)m(C1-C6烷基)；或者R4和R5可以合在一起形成-(CH2)dLa(CH2)e-，其中La是-C(R2)2-、O、S(O)m或N(R2)，d和e独立地是1-3，R2的定义同前；
A是：或
Figure A9419473801032
其中x和y独立地是0、1、2或3；
Z是N-R6a或O，这里R6a是氢或C1-C6烷基；
R7和R7a独立地是氢、C1-C6烷基、三氟甲基、苯基或取代的C1-C6烷基，其中取代基是咪唑基、苯基、吲哚基、对羟基苯基、OR2、S(O)mR2、C(O)OR2、C3-C7环烷基、C(R2)(R2)、C(O)N(R2)(R2)；或者R7和R7a可以独立地与R4和R5基团中的一个或两个连接，在端部氮原子和R7或R7a基团的烷基部分之间形成亚烷基桥，其中该桥含有1-5个碳原子；或者R7和R7a可以互相连接形成一个C3-C7环烷基；
m是0、1或2；
n是1、2或3；
q是0、1、2、3或4；
t是0、1、2或3。
在第三个具体实施方案中优选的化合物包括通式CIa的化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体：
                      式CIa其中：
R1选自下列基团：C1-C10烷基、芳基(C1-C4烷基)-、(C3-C6环烷基)(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)-K-(C1-C2烷基)-、芳基(C0-C2烷基)-K-(C1-C2烷基)-、和(C3-C7环烷基)(C0-C2烷基)-K-(C1-C2烷基)-、其中K是O、S(O)m、OC(O)，或C(O)O，烷基可以进一步被1-7个卤素、S(O)mR2a、1-3个OR2或C(O)OR2取代，芳基是苯基、萘基、吲哚基、吡啶基、苯并咪唑基、氮杂吲哚基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，这些芳基可以进一步被1-2个C1-C4烷基、1-2个卤素、1-2个OR2、S(O)mR2、-C(O)OR2取代；
R2是氢、C1-C6烷基和C3-C7环烷基，且当其中两个C1-C6烷基基团出现在一个原子上时，它们可以任选地连接，形成一个C4-C7环状的环，任选地含有氧、硫或NR3a；
R3a是氢、或C1-C4烷基；
X选自：氢、-(CH2)qN(R2)C(O)R2、-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)C(O)OR2，-(CH2)qN(R2)SO2(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)SO2R2，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qC(O)OR2，-(CH2)qC(O)O(CH2)t芳基，-(CH2)qOC(O)R2，-(CH2)qOC(O)(CH2)t芳基、-(CH2)qS(O)mR2，和-(CH2)qS(O)m(CH2)t芳基，其中R2基团可任选地被羟基、羧基、CONH2、S(O)mCH3、羧酸C1-C4烷基酯，或四唑基取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基、或1H-四唑基，这些基团可以任选地被1-2个卤素、1-2个OR2、-CONH2、-C(O)OR2、1-3个C1-C4烷基、-S(O)mR2，或1H-四唑-5-基取代；
Y选自：氢、C1-C8烷基、-(CH2)t芳基、-(CH2)q(C5-C6环烷基)、-(CH2)q-K-(C1-C6烷基)、-(CH2)q-K-(CH2)t芳基、-(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7环烷基，含O、NR2、S)，和-(CH2)q-K-(CH2)t(C5-C6环烷基)，其中K是O或S(O)m，且其中烷基基团可任选地被羟基、羧基、-CONH2、羧酸C1-C4烷基酯或1H-四唑-5-基取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基、1H-四唑-5-基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基或噻吩基，这些基团可任选地被1-3个卤素、1-3个OR2、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、氰基、1-2个C1-C4烷基、苄基-S(O)mR2，或1H-四唑-5-基取代，其条件是，如果X是氢，则Y不是氢；
R4和R5独立地是氢、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基，其中取代基可以是1-5个卤素、1-3个羟基、S(O)m(C1-C6烷基)或苯基；
A是
其中x是0或1；
R7和R7a独立地是氢、C1-C6烷基、三氟甲基、苯基、取代的C1-C5烷基，其中取代基是咪唑基、苯基、吲哚基、对羟基苯基、OR2、S(O)mR2、C(O)OR2、C5-C7环烷基、-N(R2)(R2)、-C(O)N(R2)(R2)；或者R7和R7a可以独立地与R4和R5基团中的一个连接，在端部氮原子和R7或R7a基团的烷基部分之间形成亚烷基桥，形成5元或6元环；或者R7和R7a可以互相连接形成一个C3环烷基；
n是2；
m是0、1或2；
q是0、1、2或3；
t是0、1、2或3。
在第三个具体实施方案中更优选的化合物包括CIb的化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体：
Figure A9419473801071
                      式CIb其中：
R1选自下列基团：C1-C10烷基、芳基(C1-C3烷基)-、(C3-C7环烷基)(C1-C3烷基)-，和芳基(C0-C1烷基)-K-(C1-C2烷基)-、其中K是O、S(O)m、芳基是苯基、吡啶基、萘基、吲哚基、氮杂吲哚基、或苯并咪唑基，这些芳基可以任选地被1-2个C1-C4烷基、1-2个卤素、1-2个OR2、S(O)mR2、或-C(O)OR2取代；
R2是氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，且当其中两个C1-C6烷基基团出现在一个原子上时，它们可以任选地连接，形成一个C5-C7环状的环，任选地含有氧、硫或NR3a；
R3a是氢，或C1-C4烷基；
X选自：氢、-(CH2)qN(R2)C(O)R2、-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)SO2(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)SO2R2，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qN(R2)C(O)OR2，-(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qC(O)OR2，-(CH2)qC(O)O(CH2)t芳基，-(CH2)qOC(O)R2，-(CH2)qOC(O)(CH2)t芳基、-(CH2)qS(O)mR2，和-(CH2)qS(O)m(CH2)t芳基，其中R2基团可任选地被羟基、羧基、CONH2、S(O)mCH3、羧酸C1-C4烷基酯，或四唑基取代，而芳基是苯基、萘基或吡啶基，这些基团可以进一步被1-2个卤素、1-2个OR2、-C(O)OR2、1-3个C1-C4烷基、-S(O)mR2，或1H-四唑-5-基取代；
Y选自：氢、C1-C8烷基、-(CH2)t芳基、-(CH2)q(C5-C7环烷基)、-(CH2)q-K-(C1-C6烷基)、-(CH2)q-K-(CH2)t芳基，和-(CH2)q-K-(CH2)t(C5-C6环烷基)，其中K是S(O)m，且其中烷基基团可任选地被羟基、羧基、-CONH2或羧酸C1-C4烷基酯或1H-四唑-5-基取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、或咪唑基，这些基团可任选地被1-2个卤素、1-3个OR2、1-2个-N(R2)(R2)、CO(OR2)、1-2个C1-C4烷基、-S(O)mR2，或1H-四唑-5-基取代，其条件是如果X是氢，则Y不是氢；
R4和R6独立地是氢、C1-C4烷基或取代的C1-C3烷基，其中取代基可以是1-2个羟基；
A是
Figure A9419473801081
其中x是0或或1；
R7和R7a独立地是氢、C1-C6烷基、苯基、取代的C1-C6烷基，其中取代基是咪唑基、苯基、吲哚基、对羟基苯基、OR2、S(O)mR2，或者R7和R7a可以互相连接形成一个C3环烷基；
m是0、1或2；
q是0、1、2或3；
t是0、1、2或3。
在这第三个具体实施方案中更优选的化合物包括通式CIc的那些化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体：
                       式CIc其中
R1选自下列基团或其配向异构体(如果没有说明)：
Figure A9419473801092
X选自下列基团或其配向异构体(如果没有说明)；氢、
Figure A9419473801111
Y选自下列基团或其配向异构体(如果没有说明)：氢、
Figure A9419473801121
其条件是如果X是氢，则Y不能是氢；
A选自下列基团：
Figure A9419473801122
R4和R5独立地选自下列基团：
-H      -CH3     -CH2CH3
在这第三个具体实施方案中最优选的化合物包括下列化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体(如果没有另外说明)：
Figure A9419473801151
在本申请的全文中，使用有如下含义的下列缩略语：BOC      叔丁氧碳酰基BOP      六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲胺基)鏻CBZ      苄氧碳酰基DIBAL-H  氢化二异丁基铝DMF      N，N-二甲基甲酰胺EDC      盐酸1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺FAB-MS   快原子轰击-质谱GHRP     生长激素释放肽HOBT     羟基苯并三唑LAH      氢化铝锂HPLC     高压液体色谱法MHz      兆赫MPLC     中压液体色谱法NMM      N-甲基吗啉NMR      核磁共振TFA      三氟乙酸THF      四氢呋喃TLC      薄层色谱法TMS      四甲基甲硅烷
本发明的化合物全都有至少一个如以上结构通式I中用星号标出的不对称中心。因分子上各取代基的性质而异，该分子上还可以存在另外一些不对称中心。每一个这样的不对称中心都将产生两种光学异构体，并有意将所有这样的光学异构体，无论是分离的、纯粹的或部分纯化的光学异构体，其外消旋混合物还是其非对映体混合物，都纳入本发明的范围内。在通式I中由星号代表的不对称中心的情况下，已发现活性更强因而更好的异构体的绝对立体化学是如通式II中所示。一种等效表达把有C＝O基团的结构平面上的R1和N-取代基放在上面。这个不对称中心的特别构型对应于D-氨基酸中的构型。在大多数情况下，这也被指定为R-构型，尽管这将因用于构成R-或S-立体化学排布的R1的价值而异。
Figure A9419473801181
                        式II
W基团也可以存在于无论是R-构型还是S-构型中。两者都能提供活性生长激素促分泌素，尽管一般来说R-构型有更强的活性。此外，W基团相对于取代基X、Y或R3而言可以是顺式的也可以是反式的。在带有X基团和Y基团的不对称中心的情况下，在多数情况下，R-构型与S-构型两者均与生长激素促分泌素活性的有用水平相一致。此外，还指出了本发明许多最好化合物的构型。W、X和Y基团对于R3取代基也可以是顺式或反式的。在一些最好化合物中，也相对于R3取代基说明了顺式或反式关系。这些全部属于本发明的范围，并在一些最好化合物中指出这些立体化学取向。当通式I中带星号的碳原子具有所定义的且通常为D-构型时，因带有W、X、Y和R3基团的碳原子上的绝对构型而异，会产生非对映体。这些非对映体任意地称为非对映体d1、d2、d3、d4等，且如果愿意，它们的独立合成或色谱法分离可以利用标准方法或按本发明所述方法实现。它们的绝对立体化学可以用结晶产品或结晶中间体的X射线结晶学确定，而这些产品或中间体必要时可用一种含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生。
本发明化合物一般分离成其药物上可接受的酸加成盐的形式，例如，利用无机酸和有机酸衍生的盐。这类酸的实例是盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、马来酸、琥珀酸、丙二酸、甲磺酸等。此外，某些含有酸官能团如羧基的化合物也可以分离成其无机盐的形式，其中对离子可以选自钠、钾、锂、钙、镁等，还可以选自有机碱。
本发明通式I化合物的制备可以用顺序或收敛合成路线进行。以顺序方式详细说明通式I化合物制备的合成在以下反应方案中介绍。
这里重复使用“标准肽偶合反应条件”这一术语，它是指在一种惰性溶剂如二氯甲烷中，在一种催化剂如HOBT的存在下，用一种酸活化剂如EDC、DCC和BOP，使一种羧酸与一种胺偶合。对胺和羧酸使用保护基团以利于所希望的反应和最大限度减少所不希望的反应，文献上已有充分记载。脱除可能存在的保护基团所需要的条件可参阅Greene，T；Wuts，P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis，John  Wiley & Sons，Inc.，New York，NY 1991。CBZ和BOC广泛用于这种合成，其脱除条件是熟悉本门技术的人员所知道的。CBZ基团的脱除可以用技术上已知的许多方法实现；例如，在一种质子传递溶剂如乙醇中，在一种贵金属或其氧化物如活性炭载钯的存在下，用氢催化加氢。在由于其它潜在活泼官能团的存在而不宜进行催化加氢的情况下，CBZ基团的脱除也可以通过用溴化氢的乙酸溶液处理或通过用TFA和二甲硫醚的混合物处理来实现。BOC保护基团的脱除是在一种溶剂如二氯甲烷或甲醇或乙酸乙酯中用一种强酸如三氟乙酸或盐酸或氯化氢气体进行的。
受保护氨基酸衍生物1在很多情况下是商业上可得的，其中保护基团L是诸如BOC或CBZ基团，其它受保护氨基酸衍生物1可以用文献方法制备(Williams，R.M. Synthesis of Optically Activeα-Amino  Acids，Pergamon Press：Oxford，1989)。通式2的哌啶、吡咯烷和六氢-1H-吖庚因有许多要么是商业可得的要么是文献上已知的，其它的可以按照为已知化合物描述的文献方法制备，其中一些方法要在这里描述。进行反应以及所生成反应产物的纯化所需要的技能是熟悉本门技术的人员已知的。纯化步骤包括结晶以及正相或反相色谱法。
                       方案1
Figure A9419473801201
通式3的中间体可以如方案1所述那样合成。通式2的胺(如果不是已知化合物，则其制备在稍后描述)与通式1的受保护氨基酸(其中L是一个适用保护基)的偶合是在标准肽偶合条件下方便地进行的。
                       方案2
Figure A9419473801211
3转化成中间体4可以像方案2中所说明的那样通过利用标准方法论脱除保护基团L(CBZ、BOC等)来进行。
                       方案3
Figure A9419473801212
通式5的中间体(式中A通过一个碳原子与碳酰连接，因而A是-(CH2)x-C(R7)(R7a)-(CH2)y-)可以像方案3中所示那样，在标准肽偶合反应条件下让通式4的中间体与通式5的氨基酸偶合来制备。同氨基酸1一样，氨基酸5要么是商业上可得的，要么可以合成。而如果R4或R5是一个氢，则受保护氨基酸6也可用于该偶合反应，其中L是一个如以上所定义的保护基团。脱除7中的L而给出I(其中R4＝H)可以在技术上已知的条件下进行。
                        方案4
Figure A9419473801221
通式I的化合物(式中R4和/或R5是一个氢)可像方案4中所示那样，进一步制成氨基上有取代的新化合物I(有最好的侧链R4＝CH2-CH(OH)-CH2X，式中X＝H或OH)。醛对I的还原性烷基化是在技术上已知的条件下进行的；例如，在铂、钯或镍催化剂的存在下用氢催化加氢，或在一种质子传递溶剂中在催化量的酸存在下用化学还原剂如氰基硼氢化钠催化加氢。另外，类似的转化也可以通过环氧化物开环反应实现。
                      方案5
其A为Z-(CH2)x-C(R7)(R7a)-(CH2)y-且Z为N-R6或O的通式I化合物，可以像方案5中所示那样，使其X为一个良好离去基团如Cl、Br、I或咪唑的4与试剂8反应来制备。此外，4可以在一种惰性溶剂如1，2-二氯乙烷中与通式9的一种异氰酸酯反应，提供其Z为NH的通式I化合物。
本发明的通式I化合物也可以像反应方案6、7和8中所描述的那样，以一种会聚方式制备。
                      方案6
Figure A9419473801232
其M＝甲酯、乙酯或苄酯的羧酸保护氨基酸衍生物10在很多情况下是商业上可得的。其它酯保护的氨基酸可以用技术熟练人员所熟悉的经典方法制备。这些方法中有一些包括在一种酸如盐酸或对甲苯磺酸的存在下氨基酸与一种醇反应和恒沸脱水。其它方法包括在一种催化剂如DMAP的存在下一种受保护氨基酸与一种重氮烷或与一种醇和一种酸活化剂如EDC、DCC反应以及脱除保护基团L。
通式11或11a的中间体可以像方案6中所示那样，通过氨基酸酯10与通式6或7的氨基酸偶合来制备。当11或11a中存在一个脲键时，它可以像方案5中所说明的那样引进。
                         方案7
Figure A9419473801241
酯11或11a转化成中间体酸12或12a，可以像方案7中所述那样，用技术上已知的许多方法实现；例如，甲酯和乙酯可以在一种质子传递溶剂如甲醇水溶液中用氢氧化锂水解。此外，苄基基团的脱除可以用许多还原性方法实现。其中包括在一种质子传递溶剂如甲醇中在钯催化剂的存在下加氢。烯丙酯可以在各种各样的溶剂包括乙酸乙酯和二氯甲烷中，在2-乙基己酸的存在下，用四(三苯膦)钯催化剂使之断裂(见 J.Org.Chem.，42，587(1982))。
                      方案8
然后，酸12或12a可以像方案8中所述那样制成I或化合物7。通式2的哌啶、吡咯烷或六氢-1H-吖庚因与通式12或12a的酸(式中L是一个适用保护基团)的偶合是在标准肽偶合反应条件下方便地进行。7转化成I是通过脱除保护基团L实现的。当R4和/或R5是H时，有取代的烷基可以像方案4中所述那样任选地加成到氮原子上。
2-取代的哌啶、吡咯烷或六氢-1H-吖庚因要么是商业上可得的，要么可以用文献方法制备。其制备方法，在此举例说明一些，但决不是全部。
                      方案A9
Figure A9419473801261
按照S.Murahashi和T.Shiota( Tetrahedron Lett.， 28，6469-6472(1987))提出的方案，环胺类如哌啶、吡咯烷或六氢-1H-吖庚因用过氧化氢催化氧化然后用氰化氢处理给出通式A14的α-羟基氨基腈，后者还原时(Murahashi，S.-I.；Kodera，Y.， Tetrahedron Letters， 26，4633-4636，(1985))给出通式A2a的α-氨基腈。在X和Y都不是氢和/或n不是2的情况下，配向异构体(regio-isomers)和非对映异构体可能产生，但它们可以用色谱法分离。这种氨基腈在酸性或碱性条件下的水解产生氨基酸。此外，这种羟基氨基腈也可以先水解，然后用钯催化加氢法还原，给出通式A15的氨基酸。按照这种方法制备的氨基酸及其衍生物是外消旋的。
此外，腈A2a也可以像文献(Goti和Romani， Tetrahedron Letters， 35，6567-6570(1994))中所述那样使化合物A13氧化成亚胺然后与氰化物反应来制备。W也可以用丁基锂使BOC保护的化合物A13直接烷基化随后进行亲电子试剂加成即所谓Beak烷基化法(Beak和Lee， J.Org.Chem.， 55，2578-2580(1990))引进。W的非对称引进也可以用手性催化剂实现(Kerrick和Beak， J.Am. Chem.Soc.， 113，9708-9710(1991))。
                       方案A10
Figure A9419473801271
Figure A9419473801281
通式A15化合物2-位上的羧酸官能团可以按照文献上颇多记载以及本门技术熟练人员已知的普通方法(The Practice of PeptideSynthesis，M.Bodanszky和A.Bodanszky，Springer-Verlag，1984)转化成酯、酰胺、腈、酰基磺酰胺和W所定义的残基，给出通式2的化合物。L是一个适当保护基团，如BOC、CBZ等。这种羧酸也可以用Arndt-Eistert反应转化成它的下一个高级同系物，或转化成该同系物酸的衍生物如酰胺或酯。此外，这种酯可以按照C.J.Kowalski和R.E.Reddy在 J.Org.Chem.， 57，7194-7208(1992)中描述的使用炔醇化物(ynolate)阴离子的方案直接进行同系化(homologate)。所形成的酸和/或酯可以再转化成下一个高级同系物，依此类推。
                      方案A11
方案A11中所说明的是一种引进Y的通用方法，其中X是一种吸电子基团如-CN、-CO2R8，式中R8是烷基、芳基和烷基(C1-C4)芳基，这些或者是已知化合物，或者可以用上述方法或用类似于已知化合物制备所用的那些方法制备。Y取代的引进可以这样来实现：在一种惰性溶剂如THF中，在-100℃～室温的温度，先让通式A18的化合物与一种强碱如二(三甲基甲硅烷基)氨化钾、二异丙基氨化锂反应，然后添加烷基化试剂如烷基卤、芳基烷基卤、酰卤和卤甲酸盐。硫直接连接到烷基或芳基上的硫衍生物可以通过与二硫化物反应而类似地加以制备。这些反应中使用的卤化物或者是商业上可得到的，或者是文献上已知的化合物，或者可以用类似于已知化合物制备所用的那些方法制备。通式B19化合物中的保护基团可以用普通化学法脱除，给出通式2的化合物。
                        方案A12
为了制备顺式高脯氨酸(同型脯氨酸)衍生物，可以使用Shuman等人所述的步骤(Shuman，R.T.；Ornstein，P.L.：Paschal，J.W.；Gesellchen，P.D.，J. Org.Chem.， 55，738-741(1990))(方案A12)。通式A20的有取代吡啶(其中许多是商业上可得的或可以用文献方法制备)是通过与过氧化氢反应而转化成其对应的N-氧化物的。这种吡啶N-氧化物与三甲基甲硅烷基氰和二甲基氨基甲酰氯反应给出通式A21的2-腈。如果由于3-取代的存在而肯定产生配向异构体，则它们可以方便地用色谱法分离。这种腈在酸性或碱性条件下水解成酸随后用氧化铂催化加氢，给出哌啶羧酸。这种羧酸的官能化见以上且部分地如方案A10所述。
这些合成方案产生的氨基酸是外消旋的。然而，用各种方法拆析RS-α-氨基酸的步骤是文献上已知的(Toone，E.J.和Jones，J.B.， Can.J.Chem.，65，2722(1987)；Okamoto，S.；Hijikato，A.， Biochem.Biophys.Res.Commun.， 101，440(1981)；Greenstein，J.P.；Winitz，M.， Chemistry of the Amino Acids；Wiley：NewYork， 1961，Vol.1，715-760)。因此，分离的R-和S-异构体可以用这种方法论制备。另外，外消旋的哌啶、吡咯烷和六氢-1H-吖庚因衍生物可以直接转化成生长激素促分泌素或其中间体，而且所生成的非对映体混合物可以在适当阶段用色谱法分离，产生对映体纯化合物。
                         方案A13
Figure A9419473801301
此外，可以进行不对称合成，以合成光学纯的哌啶、吡咯烷和六氢-1H-吖庚因衍生物。例如，光学活性的哌啶-2-羧酸衍生物A15a和A15b可以用Bailey等人( J.Chem.Soc.Perkin Trans I，1337-1340(1991))所描述的氮杂-Diels-Alder反应制备。在TFA(1当量)和水(催化量)的存在下手性亚胺A23与二烯A24之间的反应，给出具有良好非对映选择性的加成物A25和A26。这两种非对映体可以分离，而且每一种都可以加氢以使双键还原和去除手性助剂。用这种方法论能实现所有四种可能的异构体。这里说明的(方案A13)是在毗邻COOH的手性中心上有S-构型的两种异构体A15a和A15b的制备。这个中心上的两种R-异构体可以用化合物A26类似地进行制备。
                      方案B9
Figure A9419473801311
通式2(n＝2)的有取代哌啶的合成在许多研究论文中已有详细报道。例如，S.M.N.Efange等人( J.Med.Chem.， 36，1278-1283(1993))和M.S.Berridge等人( J.Med.Chem.， 36，1284-1290(1993))已使用4-取代的吡啶中间体B13像方案B9中详细说明的那样合成通式B14(L＝甲基)的4-取代四氢哌啶。通式B14的哌啶上L的脱除可以用本门技术熟练人员所熟悉的许多方法进行，其中包括H.Ong等人在 J.Med.Chem.，23，981-986(1983)中详细说明的溴化氰方案和R.Olofson等人在 J.Org.Chem.，23，2795(1984)中描述的ACE-Cl方法。对于通式B14(式中L＝Bn)的中间体，苄基基团脱除和烯烃加氢的同时进行可以在一种质子传递溶剂如甲醇中使用铂或钯催化剂实现。此外，B13可以通过在一种有催化量的酸的质子传递溶剂如甲醇中用氧化铂进行还原，直接转变成通式B15(L＝H)的哌啶。
                       方案B10
也可以使用如方案B10中所示的其它方法合成通式2的化合物。例如，通式B16(L＝保护基团，式中X和Y是通式I中所定义的)的烯醇triflates与通式B17(Xa＝B(OH)3)的芳基硼酸或通式B17(Xa＝SnMe3)的芳基或苯基或萘基锡试剂的交叉偶合，可以像W.J.Scott和J.E.McMurry在 Acc.Chem. Res.， 21，47(1988)的综述文章中详细说明的那样，用钯(II)或钯(O)催化剂实现，给出他们的实例中的四氢哌啶B18(L＝保护基团)。有各种各样的方法可用于合成通式16的烯醇triflate  中间体以及通式17(X＝B(OH)3；SnMe3)的苯基或萘基硼酸和苯基或萘基锡试剂，而且都是本门技术熟练人员所熟悉的。脱除保护基团L便给出，例如，通式B19(L＝H)的哌啶。B18加氢随后脱除保护基团L也给出饱和衍生物B20。此外，B19还可以在一种质子传递溶剂如甲醇中，在铂或钯催化剂的存在下使烯烃加氢而转化成通式B20的化合物。
                    方案B11
Figure A9419473801331
有取代吡咯烷、哌啶和六氢-1H-吖庚因的合成方法也涉及有取代和/或无取代烷基、环烷基、苯基或萘基Grignard试剂或锂试剂对通式B21(L＝苄基、甲基等)的氧代哌啶、氧代吡咯烷或氧代六氢-1H-吖庚因的加成，给出通式B22(L＝苄基、甲基等)的化合物。B22(L＝苄基、甲基等)的羟基脱水产生B18(L＝苄基、甲基等)，可以通过用强酸处理它或通过从B22(L＝苄基、甲基等)衍生的对应甲磺酰化物的消除反应来进行。化合物B18可以如以上所述那样转化成B19或B20。
                      方案B12
Figure A9419473801341
通式B21(式中X是一个吸电子基团如酯、酮、腈等)的3，4-二取代哌啶、吡咯烷和六氢-1H-吖庚因可以用本门技术熟练人员熟悉的方法进一步烷基化、羟基化、卤化。再一次，保护基团L的脱保护可以用本门技术熟练人员熟悉的方法进行。
具体地说，通式B22a(式中X、Y＝H)的邻位取代苯基哌啶可以从苯基哌啶中间体B23制备(见S.M.N.Efange等人， J.Med.Chem.， 26，1278(1993))。
Figure A9419473801351
                        方案B13
如方案B13中所示，苄醇可以用本门技术熟练人员熟悉的各种各样方法氧化成醛B24。常用的方法是在一种惰性溶剂如氯仿中的二氧化锰，或Swern方案。现在可以从B24精心制作各种各样的官能团。例如，在碱存在下与乙酸三乙膦发生Emmons反应给出α，β-不饱和酯B25。在一种醇溶剂中用铂或钯催化剂对吡啶单元和烯基团进行同时还原，提供了通式B26(式中X、Y＝H)的哌啶。哌啶B26可以用方案1～8中详细说明的化学反应，衍生成通式I(式中X和Y＝H)中带有酯和酸的化合物。此外，通过以Corey方案(NaCN，乙酸，MnO2，在甲醇中)使醛基氧化成酯，随后在一种质子传递溶剂如甲醇中用铂或钯催化剂使吡啶还原成哌啶，也能把B24直接转变成甲酯B27(式中X、Y＝H)。哌啶B27可以利用方案1～8中详细说明的化学过程精心制作成通式I的化合物。B27的哌啶单元可以用本门技术熟练人员熟悉的各种各样保护基团L加以保护，而酯单元可以用文献上诸多记载的方法水解给出酸B28(式中X、Y＝H)。酸中间体B28可以用来制备那些带有各种各样高度官能化哌啶、可以转变成通式I化合物的化合物。
通式B22(式中X、Y＝H)的高度官能化苯基哌啶可以利用以下详细说明的合成方法制备。
                       方案B14
Figure A9419473801371
如方案B14中所示，哌啶B26也可以充当一种关键中间体，用于合成通式B22a的各种哌啶，式中R10可以是烷基和芳基酰胺、烷基和芳基酰基磺酰胺、烷基和芳基脲、烷基和芳基氨基甲酸酯等。B26的哌啶氮可以用文献上颇多记载的方法用保护基团L(常用基团包括BOC、CBZ、FMOC)保护，而酯单元现在可以在水或醇介质中用氢氧化钠或钾水解，给出B29。B29与一级和二级脂族胺、芳胺、适当保护氨基酸、烷基或芳基磺酰胺的肽型偶合提供了通式B30的酰胺(式中X、Y＝H)，随后脱除保护基团L。此外，酸B29可以用碳酰二咪唑活化，随后在一种惰性溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中与一级和二级脂族胺、芳胺，适当保护氨基酸、烷基或芳基磺酰胺反应，给出通式B30的酰胺，式中X、Y＝H，L在氮上，R2和R6可以是本发明范围内所述的任何一种基团。通式B30a的脲(式中X、Y＝H，L在氮上，R2和R6可以是本发明范围内所述的任何一种基团)可以从B29合成，其办法是进行Curtius重排，再用通式HNR2R2或HNR2R6的胺捕获异氰酸酯中间体。保护基团L可以脱除，再用方案1～8中介绍的化学过程精心制作成通式I的化合物。
                      方案B15
Figure A9419473801381
酸中间体B29可以充当一种关键中间体，用于合成通式B32的带杂环化合物(式中X、Y＝H)。如方案B15中所示，酸B29可以用一个三步顺序转化成通式B31的腈(式中X、Y＝H)，其中包括在一种碱如三乙胺的存在下用氯甲酸乙酯使该酸活化，添加氨水以产生一级酰胺，和在吡啶中用亚磷酰氯使该酰胺脱水成一种腈。现在，腈中间体B31可以通过在一种惰性溶剂如甲苯或二甲苯中使之与叠氮化三甲锡一起加热而转化成通式B32的哌啶，式中X、Y＝H且R11是一种1H-四唑。保护基团L可以脱除，再用方案1～8中详细说明的化学过程精心制作成通式I的化合物。
                     方案B16
Figure A9419473801391
带有其它杂环的通式B32哌啶也可以像方案B16中所示的那样从中间体B31制备。腈B31在干乙醇中用无水盐酸处理，给出通式B33的亚氨基醚。甲酰肼与B33加成，随后在一种惰性溶剂如甲苯中加热该中间体，提供通式B32的哌啶(式中X、Y＝H，R11是1，2，4-三唑)。此外，甲氧甲酰肼也可以与亚氨基醚B33加成和环化，提供B32(式中X、Y＝H且R11是一种三唑啉酮)。B33在高压下在甲醇氨中与二羟基丙酮反应，给出B32(式中X、Y＝H且R11是一种羟甲基咪唑)。保护基团可以用本门技术熟练人员所熟悉的方法脱除，再利用方案1～8中详细说明的化学过程精心制作成通式I的化合物。
此外，酸、酰氯、腈和亚氨基醚也可以充当关键中间体，用于制备许多其它有烷基、苯基、羟基和氨基取代的杂环。其中很多方法可参阅A.R.Katrizky， Handbook of Heterocyclic Chemistry，Pergamon Press，1985，New York，NY，而且可用来合成各种各样的带杂环化合物。
                       方案B17
Figure A9419473801401
有一和二取代的通式II(n＝1或2)吡咯烷、哌啶和六氢-1H-吖庚因的其它适用合成路线是文献上已知的。例如，J.J.Plati和W.Wenner( J.Org.Chem.，14，543(1949))已经证实，酮胺中间体B34在3-羟基丁醛缩合条件下可精心制作成B35(n＝1，2，3)。B35脱羟基可以用许多方法实现，包括在一种质子传递溶剂如甲醇中利用钯催化剂的催化加氢方法。B36上L的脱除可以用各种方法进行，其中包括R.Olofson等人所描述的ACE-Cl法( J.Org.Chem.， 43，2795(1984))。
                      方案B18
Figure A9419473801411
通式2(n＝2)的3，4-二取代哌啶的合成可以用文献方法方便地制备。以下说明的是这些通用方法之一。G.T.Borrett已经证实了从商业上可得的烟酸乙酯和Grignard试剂R3 MgBr(式中R3是通式I中定义的)进行的顺式3，4-二取代哌啶B39的合成(美国专利4,861,893)。B38的酯官能团可以通过普通化学方法进一步改性，以提供本发明范围内所定义的其它官能团X。这里举例说明的只是一些而决不是全部可用来制备官能团X的方法。例如，B38的酯可以水解以给出对应的羧酸B39(X＝CO2H)；B39随后可通过简单的肽型偶合反应转化成酰胺(X＝CONR2R2)，通过Curtius重排(Smith，Org.React.， 3，337(1946))然后用胺或醇捕获异氰酸酯中间体转化成脲或氨基甲酸酯(X＝NC(O)NR2R2，NC(O)OR2)，或通过硼烷还原转化成一种羟甲基单元(X＝CH2OR2)。酸B39也可以转化成一种腈，然后用方案B15和B16中所述的步骤精心制作成杂环化合物(X＝四唑基、三唑基、三唑啉基等)。羧酸B39(X＝CO2H)也可以用Arndt-Eistert反应转化成其更高级的同系物B39(X＝CH2CO2H)，再用以上已经描述的方法进一步衍生。
                     方案B19
顺式3，4-二取代的哌啶B38可以像在方案B19中所示的那样在一种质子传递溶剂中用催化量的碱如乙醇钠处理B38而转化成反式3，4-二取代的哌啶B40。再一次，B40的酯官能团可以用本门技术熟练人员所熟悉的方法进一步改性，其中包括方案B18中所描述的步骤。通过B39和B41的化合物上的保护基团L可以通过普通化学方法脱除，并利用以上所描述的化学方法精制成通式I的化合物。
                     方案B20
Figure A9419473801422
如方案B20中所描述的、通式B43的顺式3，4-二取代哌啶可以通过用G.T.Borrett(美国专利4,861,893)的步骤使B42与烟酸乙酯加成来制备。乙缩醛保护基可以用本门技术熟练人员所熟悉的许多方法脱除。所生成的醛B44充当一种关键中间体，用于合成高度官能化的3，4-二取代哌啶。醛B44可氧化成对应的羧酸B45，然后进一步精心制作成各种各样的官能团，如酰胺、脲、氨基甲酸酯、酰基磺酰胺等。这些转化的一些实例是与方案B14联系起来讨论的。
                      方案B21
化合物B44也可以用Emmons反应转化成α，β-不饱和酯或腈。所生成的不饱和酯或腈可以在氢气氛下用催化量的钯或铂加氢。如方案B21中所示的双酯B45(X＝CO2Et，E＝CO2Et)可以选择性地水解成对应的酸B45(X＝CO2Et，E＝CO2H)，后者可以用许多方法进一步精心制作成各种各样的官能团。通式B31(X＝CO2Et，E＝CN)的化合物可以通过使B31与叠氮化三甲基锡一起在甲苯中加热转化成通式B32的化合物(X＝CO2Et，Y＝H，R11＝1H-四唑)。此外，腈中间体B31(例如，其X＝CO2Et，E＝CN)也可以充当一种合成前体物，用于合成B32(X＝CO2Et)的带杂环化合物。以上说明的合成方法很多可参阅A.R.Katrizky， Handbook of Heterocyclic Chemistry，Pergamon Press，1985，New York，NY，而且是与方案B16相联系进行讨论的。
用这些合成方案产生的3，4-二取代化合物2是外消旋的。用这些合成方案产生的一取代与二取代吡咯烷和六氢-1H-吖庚因2也是外消旋的。通式2的手性中间体可用许多方法得到，其中包括用外消旋物的经典拆析。例如，拆析可以通过外消旋胺与光学活性酸如D-和L-酒石酸形成非对映体盐来实现。绝对立体化学的测定可以用许多方法进行，其中包括适当结晶衍生物如D-或L-酒石酸盐的X-射线结晶学。此外，也可以进行不对称合成来合成光学纯化合物。
进而，通式2的外消旋中间体可以用手性试剂进行衍生，其产物可以用色谱法分离，而通式2的手性化合物可以用水解法从它们再生，或像早先所说的那样，通式2的外消旋中间体可以直接转化成生长激素促分泌素，而且所生成的非对映体混合物可以用色谱法分离而产生对映体纯的化合物。
                        方案C9
通式C13的3位一取代哌啶可以通过吡啶衍生物或其盐在一种适当有机溶剂如水、乙酸、醇如乙醇或其混合物中，在一种贵金属催化剂如铂或其氧化物(在一种载体如活性炭上)的存在下，方便地在室温和大气压下或在高温和高压下，加氢还原来制备。3位一取代的哌啶也可以通过现存3位一取代哌啶的X或Y残基改性来制备。
                      方案C9A
Figure A9419473801461
3位一取代的吡咯烷是商业上可得的，或可以方便地用文献方法制备。方案C9A中所示的是通过吡咯烷-3-羧酸酯制备这些化合物的一个实例。商业上可得的化合物1-苄基-4-氧代-3-吡咯烷羧酸甲酯用硼烷还原( J.Chem.Soc.， 24，1618-1619)。催化氢解脱除苄基基团，随后在一种适当醇介质如乙醇中在酸的存在下进行酯交换，给出了化合物C13b。这种酯官能度可通过普通化学法进一步改性成X所定义的其它基团。3位-取代吡咯烷也可以通过3-取代吡咯的催化加氢来制备。
                      方案C9B
六氢-1H-吖庚因是商业上可得的，也可以用文献方法制备。六氢-1H-吖庚因-3-羧酸(Krogsgaard-Larsen，P.等人，Acta.Chem.Scand.， B32，327(1978))是在一种醇溶剂中在酸的存在下酯化的。酯官能度可以通过普通化学法进一步改性成X定义范围内的其它基团。
                     方案C10
Figure A9419473801471
方案C10中说明的是一种制备二取代哌啶、吡咯烷和六氢-1H-吖庚因的通用方法。通式C13的化合物(式中X是一个吸电子基团如-CN、-CO2R8，其中R8是烷基、芳基和(C1-C4烷基)芳基)是已知化合物，或可以用类似于这些已知化合物制备所用的那些方法制备。通式C13化合物的二级胺可以采用普通技术先用一个保护基团L如BOC和CBZ保护。Y取代的引进可以通过先让通式C14的化合物与一种强碱如二(三甲基甲硅烷基)氨化锂、二异丙基氨化锂反应，随后在一种惰性溶剂如THF中，在-100℃～室温的温度添加烷基化或酰化试剂如烷基卤、芳基烷基卤、酰卤和卤甲酸酯来实现。硫直接连接到一个烷基或一个芳基上的硫衍生物可以类似地通过与二硫化物反应来制备。这些反应中使用的卤化物要么是商业上可得的，要么是文献上已知的化合物，要么可以用类似于已知化合物制备所用的那些方法制备。通式C15化合物中的保护基团L可以用普通化学方法脱除，给出通式2的化合物。
                     方案C11
通式2化合物的另一些制备方法包括环本身的构建(Jacoby，R.L.等人， J.Med.Chem.， 17，453-455(1974))。通式C16氰基乙酸酯是商业上可得的或可以用文献方法制备，用烷基二卤化物如1-溴-2-氯乙烷或1-溴-3-氯丙烷使之烷基化产生了氯化物C17。腈C17用硼烷还原，或用Raney Ni作为催化剂进行加氢还原，给出了对应伯胺，后者在乙醇中回流时给出通式2a的化合物。
                     方案C12
此外，通式C16的氰基乙酸酯还可以用一种乙氧碳酰烷基溴烷基化，或与丙烯酸乙酯反应，而给出通式C18的化合物。腈C18用硼烷还原，或用Raney Ni作为催化剂进行加氢还原，给出了对应伯胺，后者在乙醇中回流时给出内酰胺C19。内酰胺C19用硼烷还原给出通式C2a的化合物。
                      方案C13
此外，通式C20的丙二酸酯可以用氰基烷基溴烷基化，也可以与丙烯腈反应，生成通式C21的化合物。腈C21用硼烷还原，或用Raney Ni作为催化剂进行加氢还原，给出了对应伯胺，后者在乙醇中回流时给出内酰胺C22。内酰胺C22用硼烷还原给出通式C2a的化合物。
                       方案C14
Figure A9419473801501
一般结构式C15的化合物中的X、Y官能度可以进一步精心制作成无法通过直接烷基化得到的基团。例如，在化合物C15中，当X＝CO2Et时，这种酯(假定这是该分子中的唯一酯基)可以皂化成羧酸，后者还可以进一步衍生成酰胺或其它酯。这种羧酸可以转化成其高一级同系物，或用Arndt-Eistert反应转化成该同系物酸的衍生物，例如酰胺或酯。此外，这种酯还可以通过C.J.Kowalsk；和R.E.Reddy在 J.Org.Chem.， 57，7194-7208(1992)中描述的使用炔醇化物阴离子的方案，直接进行同系化。所生成的酸和/或酯可以再转化成高一级同系物，依此类推。保护基团L可以通过普通化学方法脱除。
                      方案C15
Figure A9419473801511
C15a中的酯可以在一种适用溶剂如THF或醚中用一种还原剂如DIBAL-H且方便地在-100℃～0℃的温度，还原成一种醇C18。这种醇可以在一种适用溶剂如二氯甲烷中，用一种酰卤或酸酐，在一种碱如三乙胺(TEA)的存在下，酰化成化合物C19。C18中的羟基也可以转化成一个良好离去基团如甲磺酰基化物，再用一种亲核试剂如氰化物、一种硫醇或一种叠氮化物置换。通式C20化合物中的叠氮化物还原成胺C21，可以通过在一种贵金属如钯或其氧化物或Raney镍的存在下在一种质子传递溶剂如乙醇中加氢来实现。腈可以还原而给出同系物胺。通式C21的胺可以通过普通化学方法进一步精心制作成X所定义的酰胺、脲、磺酰胺。保护基团L可以通过普通化学方法脱除。
                      方案C16
在氧直接连接到环上的情况下，一种方便的方法涉及烷基、芳基、烷芳基的一种活化形式如锂试剂、Grignard试剂等与通式C28的一种商业上可得的酮发生加成反应。所生成的羟基通过酰化、磺酰化、烷基化等的进一步衍生，可经由普通化学方法给出Y或X所定义的化合物。苄基保护基的脱除可以在常用条件下进行，给出通式C2b的化合物。方案C16中所示的是酰化的一个一般实例。
                      方案C17
Figure A9419473801522
在一个氮取代基团直接连接到环上的情况下，一种方便的方法是对酸C23使用Curtius重排，给出异氰酸酯C31。胺或醇的加成分别给出脲或氨基甲酸酯，后者可以脱保护使L脱除而给出通式C2化合物的特例。异氰酸酯水解转化成胺给出化合物C32。所生成的胺基团通过酰化、磺酰化、烷基化等的进一步衍生以给出Y或X所定义的化合物，均可通过普通化学方法进行。保护基团L的脱除可在通常条件下进行，给出通式C2c的化合物。方案C17中所示的是酰化的一个一般实例。
                      方案C18
Figure A9419473801531
对于不容易通过如方案C10中所示的直接烷基化得到的化合物，可进行通式C15的可易获得化合物的改性，以通过普通化学方法实现所希望的取代。例如，Y为羟苄基的化合物可以通过其Y为甲氧苄基的对应化合物的脱甲基化来制备。类似地，Y为氨基苄基的化合物可以通过其Y为硝基苄基的对应化合物的还原来制备。方案C18中所示的是一种利用腈作为有不同取代的化合物制备的起点的程序的实例。保护基团L的脱除给出方案C10中所述通式C2的化合物。
用这种方法制备的通式C2化合物当X和Y不同时是外消旋的。两种对映体的拆析可以用经典结晶法方便地实现，即使用一种手性酸如L-或D-酒石酸、(+)或(-)-10-樟脑磺酸，在一种适用溶剂如丙酮、水、醇、醚、乙酸酯或其混合物中结晶。此外，外消旋胺C2也可以与一种手性助剂如(R)或(S)-O-乙酰扁桃酸反应，随后用色谱法分离两种非对映体，再用水解法脱除手性助剂。另外，还可以利用不对称烷基化，通过引进一个可脱除手性助剂到X位置或代替L来合成光学活性中间体，随后用色谱法分离非对映体。
在分子中有硫化物存在的情况下，可以在一种溶剂如二氯甲烷、醇或水或其混合物中用氧化剂如高碘酸钠、间氯过苯甲酸或Oxone将其氧化成一种亚砜或氧化成一种砜。
本发明的化合物也可以从通式D46的各种各样有取代天然和非天然氨基酸制备。其中很多酸的制备可参阅美国专利No.5,206,237。呈外消旋形式的这些中间体的制备是用本门技术熟练人员所熟悉的经典方法实现的(Williams，R.M.，“Synthesis of OpticallyActive α-Amino Acids”，Pergamon Press：Oxford，1989；Vol.7)。有若干种方法可用来拆析(DL)-氨基酸。常用方法之一
Figure A9419473801551
是通过使从光学活性的酸或胺衍生的盐结晶来拆析氨基或羧基保护的中间体。此外，羧基保护中间体的氨基也可以利用前面所描述的化学方法与有光学活性的酸偶合。各非对映体用色谱技术或用结晶法分离后使手性酰胺水解，可提供拆析的氨基酸。类似地，氨基保护的中间体也可以转化成手性非对映酯和酰胺的混合物。该混合物用以上所述方法分离并使各非对映体水解，提供了(D)和(L)氨基酸。最后，(DL)-氨基酸的N-乙酰衍生物的酶促拆析法已由Whitesides及其同事在J.Am.Chem.Soc.，1989，111，6354-6364中报告。
当希望合成光学纯形式的这些中间体时，已建立的方法包括：(1)手性烯醇化物的不对称亲电胺化( J.Am.Chem.Soc.1986，108，6394-6395，6395-6397和6397-6399)，(2)光学活性碳酰衍生物的不对称亲核胺化( J.Am.Chem.Soc.1992， 114，1906；Tetrahedron Lett.1987， 28，32)。(3)手性甘氨酸烯醇化物合成纤维的非对映选择性烷基化( J.Am.Chem.Soc.1991， 113，9276； J.Org.Chem.1989， 54，3916)，(4)手性亲电甘氨酸盐合成纤维的非对映选择性亲核加成( J.Am.Chem.Soc.1986， 108，1103)，(5)前手性脱氢氨基酸衍生物的不对称加氢(“AsymmetricSynthesis，Chiral Catalysis：Morrison，J.D.，Ed；AcademicPress：Orlando，FL，1985；Vol 5)，和(6)酶法合成(Angew，Chem.Int.Ed.Engl.1978， 17，176)。
                     方案D14
Figure A9419473801561
例如，二苯基噁嗪酮的烯醇化物D47( J.Am.Chem.Soc.1991，113，9276)在二(三甲基甲硅烷基)氨化钠的存在下用肉桂酰溴烷基化顺利进行，给出D48，再用三氟乙酸脱除N-叔丁氧碳酰基团和用PdCl2催化剂加氢，转化成所希望的(D)-2-氨基-5-苯基戊酸D49(方案D14)。
                     方案D15
Figure A9419473801562
通式D46的中间体，即O-苄基-(D)-丝氨酸衍生物D51，是从有适当取代的苄基卤和N-保护的-(D)-丝氨酸D50方便地制备的。保护基团L方便地是一个BOC或一个CBZ基团。D64的苄基化可以用文献上众所周知的许多方法实现，其中包括在一种惰性溶剂如DMF中用2当量氢化钠脱质子，随后用1当量各种各样的苄基卤处理(Synthesis 1989，36)，如方案D15所示。
这种O-烷基-(D)-丝氨酸衍生物也可以用烷基化方案制备。可以用来制备通式D51的(D)-丝氨酸衍生物的其它方法包括从D50衍生的羧基保护中间体用化学式ArCH2OC(＝NH)CCl3的试剂进行酸催化的苄基化(O.Yonemitsu等人，Chem.Pharm.Bull.1988， 36，4244)。此外，还有手性甘氨酸烯醇化物(J.Am.Chem.Soc.1991， 113，9276：J.Org.Chem.1989， 54，3916)用X为离去基团的ArCH2 OCH2 X进行烷基化，给出D51。此外，D，L-O-芳基(烷基)丝氨酸可以用以上所述方法制备和拆析。
要注意的是，在一些情况下，可以改变上述各反应方案的进行顺序，以利于反应或避免所不要的反应产物。
本发明化合物作为生长激素促分泌素的效用可以的技术上已知的方法论例如Smith等人在 Science， 260，1640-1643(1992)(见其中图2的内容)中所述的试验来证实。具体地说，以下实例中制备的所有化合物在上述试验中都具有作为生长激素促分泌素的活性。这样一种结果表明本发明化合物作为生长激素促分泌素的固有活性。
这些能使生长激素释放的通式I化合物可在离体条件下用作了解如何把生长激素分泌调节在垂体水平上的独特工具。这包括用于评估很多被认为或已知对生长激素分泌有影响的因素，如年龄、性别、营养因子、葡萄糖、氨基酸、脂肪酸，以及禁食状态和非禁食状态。此外，本发明化合物还能用于评估其它激素如何改变生长激素释放活性。例如，业已确定生长激素抑制素(somatostatin)会抑制生长激素释放。重要的且需要研究其对生长激素释放的影响的其它激素包括性激素，如睾酮、雌二醇和黄体酮；肾上腺素，如皮质醇及其它类皮质激素、肾上腺素和去甲肾上腺素；胰激素和胃肠激素，如胰岛素、胰高血糖素、胃泌素、肠促胰液素；血管活性肽，如bombesin、神经激肽；和甲状腺激素，如甲状腺素和三碘甲腺原氨酸。通式I化合物也可以用来研究一些垂体激素如生长激素和内啡肽对垂体改变生长激素释放的可能负反馈或正反馈影响。具有特殊科学意义的是使用这些化合物来阐明影响生长激素释放的亚细胞机制。
通式I化合物可以对包括人在内的动物给药，以便在活体内释放生长激素。例如，这类化合物可以对商业上重要的动物如猪、牛、羊等给药，以加速和增加其生长速度与程度，提高饲料效率，和增加这样一些动物的产奶量。此外，这些化合物还可以对活体人给药，以此作为一种直接确定垂体是否能释放生长激素的诊断手段。例如，通式I化合物可以对儿童活体给药。这样给药前后采集的血清样品可用来检测生长激素。其中每个样品中生长激素数量的比较，会是一种直接测定患者垂体释放生长激素的能力的手段。
因此，本发明把药物组合物纳入其范围内，其中包含通式I化合物的至少一种作为活性组分，并配合一种药物载体或稀释剂。任选地，此类药物组合物的活性组分除通式I化合物的至少一种外，还可以包括一种合成代谢剂，或另一种显示不同活性的组合物，如一种抗生性生长允许剂(antibiotic growth permittant)或一种治疗骨质疏松症的药剂，或并用一种皮质类固醇以最大限度减少分解代谢副作用，或并用其它药物活性材料，其中该并用能提高药效并最大限度减少副作用。
生长促进剂和合成代谢剂包括但不限于TRH(促甲状腺素释放激素)、二乙基己烯雌酚、雌激素、β-兴奋剂、茶碱、促蛋白合成类固醇、脑啡肽、E系列前体腺素、美国专利No.3,239,345中公开的化合物如玉米赤霉醇，和美国专利No.4,036,979中公开的化合物如sulbenox，或美国专利No.4,411,890中公开的肽。
本发明的生长激素促分泌素的再进一步用途是组合其它生长激素促分泌素，例如美国专利No.4,411,890和WO 89/07110、WO 89/07111与B-HT 920等出版物中所描述的生长激素释放肽GHRP-6、GHRP-1，以及hexarelin和WO 93/04081中所述的新发现GHRP-2，或生长激素释放激素(GHRH，也称为GRF)及其同类物，或生长激素及其同类物，或促生长因子包括IGF-1和IGF-2，或α-肾上腺素能aginists如氯压定，或血清毒素5HTID拮抗剂如sumitriptan，或能抑制生长激素抑制素或其释放的药剂如毒扁豆碱和吡啶斯的明。
如本门技术熟练人员众所周知的，生长激素的已知用途和潜在用途是各异的和多方面的。本发明化合物以刺激内源生长激素释放为目的的给药可具有与生长激素本身相同的效果或用途。本发明化合物的这些各异用途因而可以总结如下：刺激老年人的生长激素释放；治疗生长激素缺乏的成年人；预防糖皮质激素的分解代谢副作用；治疗骨质疏松症；刺激免疫系统，加速伤口愈合；加速骨裂修复；治疗生长迟滞；治疗急性或慢性肾衰竭或功能不全；治疗生理性身材矮小，包括生长激素不足的儿童；治疗与慢性疾病有关的身材矮小；治疗肥胖和与肥胖有关的生长迟滞；治疗与Prader-Willi综合征和特纳综合征有关的生长迟滞；加速烧伤患者或重大外科手术如胃肠外科手术之后的恢复和减少其住院期；治疗子宫内生长迟滞和骨胳发育不良，治疗末梢神经病；更换应激患者的生长激素；治疗骨软骨发育不良、Noonans综合征、精神分裂症、抑郁症、阿尔茨海默病、延迟伤口愈合和心理社会隔绝；治疗肺机能障碍和通风机依赖；减轻大手术后的蛋白质分解代谢应答；治疗吸收障碍综合征；减少由于慢性病如癌症或AIDS而引起的恶病质和蛋白质损失；加速TPN(全非经肠营养)患者体重恢复和蛋白质增加；治疗血胰岛素过少包括胰岛素细胞增殖症；诱发排卵和防治胃溃疡与十二指肠溃疡、刺激胸腺发育和预防与年龄有关的胸腺功能衷退的辅助治疗；慢性血液透析患者的辅助治疗；治疗免疫抑制型患者，增强牛痘接种后的抗体反应；提高人体的总淋巴细胞数，具体地说，提高诸如因物理创伤如封闭性头伤或因感染如细菌或病毒感染特别是人体免疫缺陷病毒感染而造成T4/T8细胞比偏低的人体的T4/T8细胞比；改善肌肉强度、可动性，保持皮肤厚度、代谢体内平衡、虚弱老年人的肾体内平衡；刺激成骨细胞、骨再塑和软骨生长；刺激伴动物的免疫系统和治疗伴动物的老化失调；牲畜生长促进剂；和刺激绵羊长毛。此外，本发明化合物可用于提高牲畜的饲料效率、促进生长、增加产奶量和改善体质。
具体地说，本发明化合物可用于预防或治疗一种选自如下一组的病症：骨质疏松症；分解代谢病：免疫缺陷，包括T4/T8细胞比偏低个体的免疫缺陷：髋部破裂；老年人肌骨胳损伤；成年人或儿童生长激素不是；肥胖：慢性病如AIDS或癌症引起的恶病质和蛋白质损失；和治疗那些正在从重大外科手术、创伤或烧伤康复的患者，即需要此类治疗的患者的治疗。
本门技术熟练人员将会知道的是，目前用于上述疾病或治疗指征的治疗努力的化合物为数众多。这些治疗药剂(其中一些已在上面提到)与本发明生长激素促分泌素的组合将带来附加的、补充的且往往协同的性质，从而增强这些不同治疗药剂的生长促进、合成代谢和所希望的性质。在这些组合中，这些治疗剂和本发明生长激素促分泌素可以独立存在，其剂量范围是这些化合物和促分泌素单独使用时有效的剂量水平的百分之一倍到一倍。
抑制骨吸收、预防骨质疏松和增进骨折愈合的组合治疗可以用双膦酸盐和本发明生长激素促分泌素的组合来说明。双膦酸盐对于这些效用的使用已有综述，例如，Hamdy，N.A.T.，Role of Bisphosphonatesin Metabolic Bone Diseases，T rends in Endocrinol Metab.， 4，19-25(1993)。有这些效用的双膦酸盐包括alendronate，tilu-dronate，二甲基-APD，risedronate，etidronate，YM-175，clodronate，pamidronate，和BM-210995。按照其效果，为获得对骨质疏松症的有效治疗，对患者给药的双膦酸盐经口日剂量水平为0.1mg～5g，本发明生长激素促分泌素日剂量水平为0.01mg/kg～20mg/kg体重。
本发明化合物可以经由经口、非经肠(如肌内、腹膜内、静脉内或皮下注射，或植入)、经鼻、经阴道、经直肠、经舌下或经局部给药途径给药，而且可以配制成适合于每种给药途径的剂量形式。
经口给药的固体剂量形式包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂量形式中，活性化合物掺合至少一种惰性的药物上可接受载体如蔗糖、乳糖或淀粉。这样的剂量形式也可以按常规做法包含除惰性稀释剂外的其它附加物质，如硬脂酸镁等润滑剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，这些剂量形式也可以包含缓冲剂。片剂和丸剂还可以用肠溶包衣制备。
经口给药的液体剂量形式包括含有技术上常用惰性稀释剂如水的药物上可接受乳液剂、溶液剂、悬浮液剂、糖浆剂、酏剂。除这样的惰性稀释剂外，组合物也可以包括辅药，如湿润剂、乳化剂、悬浮剂、增甜剂、矫臭矫味剂和香味剂。
按照本发明的非经肠给药制剂包括无菌的水或非水溶液剂、悬浮液剂或乳液剂。非水溶剂或载体的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和玉米油、明胶以及可注射有机酯类如油酸乙酯。这样的剂量形式也可以含有辅药，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。它们可以用如下方法灭菌，例如，通过能截留细菌的过滤器过滤，在组合物中加入灭菌剂，照射组合物，或加热组合物。它们也可以制成可在临使用前溶于无菌水或某种其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物。
经直肠或经阴道给药的组合物较好是栓剂，它除含有活性物质外还可以含有赋形剂如可可油或栓剂蜡。
经鼻或经舌下给药的组合物也是用技术上众所周知的标准赋形剂制备的。
本发明组合物中活性组分的剂量可以改变；然而，有必要使活性组分的数量达到能获得一种适用剂量形式的程度。所选择的剂量取决于所希望的治疗效果、给药途径和治疗持续时间。一般来说，以0.0001～100mg/kg体重的日剂量水平对患者和动物如哺乳动物给药，能获得生长激素的有效释放。
以下实例仅为进一步说明之目的而提供，无意用以限制所公开的发明。如同将显而易见的，冠以“A”的实例和中间体对应于第一实施方案的化合物，冠以“B”者对应于第二实施方案的化合物，而冠以“C”者则对应于第三实施方案的化合物。
                      中间体1
Figure A9419473801631
步骤A：
Figure A9419473801632
向商业上可得的N-t-BOC-D-色氨酸(25.0g，82.2mmol)、苄醇(10.2ml，98.6mmol)和DMAP(100mg)的二氯甲烷(200ml)溶液中，在0℃用一小时时间分若干批添加EDC(17.4g，90.4mmol)。反应混合物在室温搅拌6小时。倾入水(200ml)中，分离有机层。有机溶液用盐水和3N盐酸的混合液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩，给出一种稠状油，静置时凝固。
向此油的30ml二氯甲烷溶液中添加20ml TFA，搅拌1小时。反应混合物浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液小心中和，用二氯甲烷(2×100ml)萃取，合并的有机溶液用盐水(100ml)洗涤，通过短硅胶柱，用二氯甲烷中的5-10％甲醇洗脱，蒸发后给出23.2g油状胺。
步骤B：
Figure A9419473801641
向上述产品、HOBT(10.6g，78.8mmol)和N-BOC-α-甲基丙氨酸(19g，94.5mmol)的200ml二氯甲烷溶液中，在0℃分若干批添加EDC(19.5g，0.102mol)。5分钟后，清澈的反应混合物变成乳白色。在室温搅拌过夜后，反应混合物倾入200ml水中，分离有机层。有机溶液用盐水洗涤，再用盐水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。给出一种稠状油，再用闪急色谱法纯化，以己烷中的10～40％乙酸乙酯梯度洗脱，给出预期物质(28.7g)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.48(br.s，1H)，7.54(br.d，1H)，7.38-7.23(m，3H)，7.19(br.d，2H)，7.15-7.00(m，1H)，6.90(d，1H)，6.86(d，1H)，5.06(br.s，2H)，4.95(ddd，1H)，3.30(2dd，2H)，1.40(s，15H)
步骤C：
Figure A9419473801642
步骤B得到的材料(28.7g)在200ml乙醇中的溶液在10％炭载钯(2g)的存在下，在H2气氛下，在室温搅拌20分钟。催化剂用硅藻土层滤出，用乙酸乙酯洗涤。滤液浓缩，给出淡粉红色泡沫状酸(23.3g)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.31(dd，J＝1,8Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.07(dt，J＝1,7Hz，1H)，6.98(dt，J＝1,7Hz，1H)，4.69(t，J＝6Hz，1H)，3.34-3.23(m，2H)，1.35(s，3H)，1.34(s，9H)，1.29(s，3H).FAB-MS计算值C20H27N3O5：389；实测值390(M+H)，290(M+H-100(BOC)).
                      中间体2
用N-t-BOC-O-苄基-D-丝氨酸代替N-t-BOC-D-色氨酸，按照中间体1的制备步骤进行，给出中间体2。FAB-MS计算值C19H28N2O6：380；实测值381(M+H)，325(M+H-56(t-Bu))，281(M+H-100(BOC)).
                      中间体3
Figure A9419473801652
步骤A：(DL)-N-乙酰-2-氨基-5-苯基戊酸
在室温，在氮气氛下，向钠(2.3g，0.1mol)的乙醇(60ml)溶液中添加乙酰胺基丙二酸二乙酯。混合物在室温搅拌1小时，然后滴加1-溴-3-苯基丙烷，添加后，混合物在室温搅拌2小时，然后回流过夜。将其冷却至室温，使之在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，给出一种中间体(32.5g，97％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)7.26-7.10(m，5H)；6.75(br.s，1H)；4.19(q，J＝7Hz，4H)；2.58(t，J＝7.9Hz，2H)；2.39-2.35(m，2H)；2.00(s，3H)；1.43-1.39(m，2H)；1.20(t，J＝7Hz，6H).
上述产物悬浮在190ml 2.5N NaOH水溶液中，回流2小时。将混合物冷却到0℃，用6N HCl将其小心中和至pH2。沉淀物用烧结玻璃漏斗收集，用少量冷水洗涤，风干。然后将固体悬浮在300ml水中，回流4小时。将溶液冷却、酸化到pH1，用过滤法收集固体(15.3g，67％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)7.26-7.12(m，5H)；4.90-4.37(m，1H)；2.65-2.60(m，2H)；1.97(s，3H)；1.87-1.82(m，1H)；1.73-1.65(m，3H).
步骤B：(D)-N-乙酰-2-氨基-5-苯基戊酸
上一步骤得到的外消旋中间体(10g，42.5mmol)和CoCl3·6H2O在40℃溶解在21ml 2N KOH和200ml水中，添加数滴2N KOH把溶液的pH调至8。然后在猛烈搅拌下添加酰基转移酶I(曲霉(As-pergillus sp.)，0.5u/mg，Sigma公司制；0.9g)。反应混合物在40℃搅拌1天，通过添加少数几滴KOH使pH保持在8。将所形成的固体滤出。滤液用3N HCl酸化至pH2，用乙酸乙酯(200ml×4)萃取。有机萃取物合并、蒸发，给出一种白色固体(4.64g，46％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)7.26-7.12(m，5H)；4.90-4.37(m，1H)；2.65-2.60(m，2H)；1.97(s，3H)；1.87-1.82(m，1H)；1.73-1.65(m，3H).
步骤C：(D)-N-t-BOC-2-氨基-5-苯基戊酸
步骤B得到的中间体(4.2g，17.8mmol)悬浮在2N HCl(100ml)中，回流2小时。反应混合物真空蒸发以脱除水和盐酸，产生一种白色固体。向这种固体的50ml水溶液中添加3N NaOH直到pH11，然后在猛烈搅拌下添加二碳酸二叔丁酯(4.66g，21.4mmol)。4小时后，反应混合物用3N HCl酸化至pH2，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。有机萃取物合并、蒸发，给出一种白色固体(6.56g，粗产品)，使用时无需纯化。1H NMR(CD3OD，400MHz)7.26-7.12(m，5H)；4.11-4.08(m，1H)；2.65-2.60(m，2H)；1.83-1.62(m，4H)；1.43(s，9H).
步骤D：
Figure A9419473801671
用(D)-N-t-BOC-2-氨基-5-苯基戊酸代替N-t-BOC-D-色氨酸，按照中间体1的制备步骤进行，给出中间体3。1H NMR(CDCl3，400MHz)7.24-7.20(m，2H)，7.15-7.04(m，3H)，4.60-4.55(m，1H)，2.62-2.55(m，2H)，2.00-1.86(m，1H)，1.78-1.60(m，3H)，1.50(s，6H)，1.30(s，9H).
                       实例A1
步骤A：
在0℃，向(dl)-2-哌啶酸乙酯(1g)、HOBT(860mg)和中间体1(2.47g)的二氯甲烷(80ml)溶液中添加EDC(2.3g)。反应混合物在室温搅拌过夜。此溶液分别用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥；然后过滤和浓缩，给出一种粗产物。这种粗产物用MPLC纯化，用己烷中的60％乙酸乙酯洗脱，给出的产物是两种非对映体的混合物(2.79g)。500mg该混合物用MPLC分离、用己烷中的50％乙酸乙酯洗脱，产生两种单个非对映体。从该柱先出来的非对映体称为d1(187mg)，后来证明此2-哌啶酸酯的立体化学是R构型。后出来的非对映体称为d2(116mg)，其2-哌啶酸酯的立体化学是S构型。此外，还有一些混合级分，将其合并、蒸发，得到190mg d1和d2的混合物。d1：FAB-MS计算值C28H40N4O6：528；实测值：529(M+H)d2：FAB-MS计算值C28H40N4O6：528；实测值：529(M+H)
步骤B：
步骤A得到的化合物d1(140mg)的乙酸乙酯(5ml)溶液冷却到0℃。边搅拌边向该混合物中通入氯化氢气体，直至达到饱和。反应混合物搅拌15分钟。然后将溶液浓缩，脱除乙酸乙酯。然后把残留物再溶解于二氯甲烷和己烷中，随后真空蒸发，给出固体状产物(110mg)。FAB-MS计算值C23H32N4O4：428；实测值：429(M+H)1H NMR(400MHz，CD3OD)：化合物以旋转异构体(约2∶1)的混合物形式存在。
                 7.57(d，1H)，7.36&7.32(2d，1H)，7.14-7.00(m，3H)，5.30-5.20(m)，5.17-5.13(m)，4.36(d)，4.21(q，J＝7Hz)，4.13(q，J＝7Hz)，4.00(md)，3.35-3.04(m)，2.60(dt)，3.30(br.d)，2.70-2.50(m)，1.57(s)，1.55(s)，1.52(s)，1.50-1.20(m)，1.33(s)，1.27(t，J＝7Hz)，1.21(t，J＝7Hz)，1.15-1.10(m)，0.75-0.65(m)，0.30-0.20(m).
                       实例A2
用从实例A1步骤A得到的中间体(40mg)和HCl气体，在0℃，在乙酸乙酯(3ml)中，按照实例A1步骤B中所述步骤制备。产物：28mg。FAB-MS计算值C23H32N4O4：428：实测值：429(M+H)1H NMR(400MHz，CD3OD)：化合物以旋转异构体(约5∶1)的混合物形式存在。
      7.56(d，J＝8Hz 5/6H)，7.50(d，1/6H)，7.34(d，J＝8Hz，5/6H)，7.31(d，1/6H)，7.12-7.00(m，3H)，5.28(dd，5/6H)，5.15-5.11(m，1/6H)，5.11-5.07(m，1/6H)，5.02-4.98(m，5/6H)，4.52-4.45(m)，4.12(q，J＝7Hz)，4.25-4.00(m)，3.65(m)，3.30-3.05(m)，2.80-2.70(m)，2.32-2.25(m)，2.02-1.97(m)，1.75-1.65(m)，1.57(s)，1.52(s)，1.51(s)，1.40-0.85(m)，1.22(t，J＝7Hz)，0.41-0.30(m).
                        实例A3
Figure A9419473801701
步骤A：
Figure A9419473801702
在0℃，在搅拌下，向L-脯氨酸苄酯盐酸盐(155mg，0.64mmole)、中间体1(250mg，0.64mmol)、HOBT(1当量)和NMM(0.07ml，0.64mmole)的二氯甲烷溶液中添加EDC(246mg，1.28mmole)。反应混合物在0℃搅拌过夜，然后分配于3N HCl和乙酸乙酯之间。有机层用盐水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤、干燥、蒸发。用50％乙酸乙酯洗脱的MPLC纯化，给出中间体三肽苄酯(338mg，91.5％)。FAB-MS计算值C32H40N4O6：576；实测值：577(M+H)
步骤B：
Figure A9419473801711
按照实例A1步骤B中所述的步骤，用从上一步骤得到的中间体(280mg)和HCl气体在0℃的乙酸乙酯(10ml)中制备。反应时间：25分钟。产物：218mg。FAB-MS计算值C27H32N4O4：476；实测值：477(M+H)1HNMR(400MHz，CD3OD)：8.20(d)，7.54(d，J＝7.9Hz，1H)7.34-7.00(m，9H)，5.11(dd，J＝4.2Hz，16.5Hz，2H)，4.99-4.94(m，1H)，4.23-4.20(m，1H)，3.58-3.53(m，1H)，3.31-3.13(m，2H)，2.77-2.75(m，1H)，1.71-1.60(m，3H)1.55(s，3H)，1.51(s，3H)，1.37-1.33(m，1H).
                        实例A4
Figure A9419473801712
步骤A：(dl)-2-哌啶酸苄酯
(dl)-2-哌啶酸(25g)、对甲苯磺酸(38g)和苄醇(84g)的甲苯(200ml)溶液在恒沸条件下回流一天。该溶液冷却至室温，收集所产生的结晶，给出所希望的产物(52.4g)。产物用3N NaOH洗涤以脱除甲苯磺酸，然后在乙酸乙酯中与HCl气体反应，使之转化成盐酸盐。
步骤B：
Figure A9419473801721
按照实例A3步骤A中所述的步骤，从(dl)-2-哌啶酸苄酯盐酸盐(3.5g)、中间体1(5.00g)、HOBT(1.74g)、NMM(1.42ml)和EDC(3.94g)制备。产物：6.32g。FAB-MS计算值C33H42N4O6：590：实测值：591(M+H)
步骤C：
Figure A9419473801722
按照实例A1步骤B中所述的步骤，用从上一步骤得到的中间体(250mg)和HCl气体在0℃的乙酸酯中制备，给出标题化合物(211mg)。FAB-MS计算值C28H34N4O4：490：实测值：491(M+H)
                     实例A5
Figure A9419473801731
步骤A：
Figure A9419473801732
从实例A4步骤B得到的产物(5.3g)和10％炭载钯(270mg)在乙醇(100ml)中的悬浮液在氢气氛下搅拌3小时。反应混合物用硅藻土过滤、蒸发，给出这种酸(4.48g)。
步骤B：
Figure A9419473801733
类似地按照实例A3步骤A所述的步骤，用从上一步骤得到的酸中间体(200mg)、乙胺盐酸盐(27mg)、HOBT(54mg)、NMM(0.07ml)和EDC(154mg)制备，给出两种非对映体的混合物，再用乙酸乙酯洗脱的MPLC分离。从该柱中先出来的异构体指定为d1(76mg)，第二出来的异构体指定为d2(165mg)。d1 FAB-MS计算值C28H41N5O5：527；实测值：528(M+H)d2 FAB-MS计算值C28H41N5O5：527；实测值：528(M+H)
步骤C：
类似地按照实例A1步骤B中所述步骤，用上一步骤得到的中间体(d1)(60mg)和HCl气体在0℃的乙酸乙酯(5ml)中制备，给出标题化合物(38mg)。反应时间：20分钟。FAB-MS计算值C23H33N5O3：427；实测值：428(M+H)1HNMR(400MHz，CD3OD)：d7.63-7.00(m，5H)，5.33(t)，5.40-5.25(m)，5.11-5.09(m)，4.32(br.d)，4.16-4.12(m)，4.00(md)，3.35-3.03(m)，2.96(q，J＝7Hz)，2.30(dt)，2.19(br.d)，1.95-1.40(m)，1.66(s)，1.64(s)，1.40-1.20(m)，1.20-1.00(m)，1.12(t，J＝7Hz)，1.03(t，J＝7Hz)，0.65-0.52(m)，-0.44--0.53(m).
                     实例A6
类似地按照实例A1步骤B中所述的步骤，用实例A5步骤B中的中间体(d2)(100mg)和HCl气体在0℃的乙酸乙酯(5ml)中制备，给出标题化合物(78mg)。反应时间：20分钟。FAB-MS计算值C23H33N5O3：427；实测值：428(M+H)1HNMR(400MHz，CD3OD)：d7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.13-7.00(m，2H)，4.98(dd，J＝6Hz，10Hz)，4.93(d，4Hz)，3.53(br.d，J＝12Hz，1H)，3.35-3.22(m)，3.14-3.09(m，1H)，2.85(dt，J＝3,13Hz，1H)，2.02(br.d，J＝12Hz)，1.65(s，3H)，1.61(s，3H)，1.10(t，7Hz，3H)，1.05-0.92(m，2H)，0.72-0.62(m，1H)，-0.25--0.30(m，1H).
                      实例A7
Figure A9419473801751
步骤A：
按照实例A3步骤A中所述的步骤，用L-脯氨酸乙酯盐酸盐(115mg，0.642mmole)、中间体1(250mg，0.642mmole)、HOBT(1当量)、NMM(0.07ml，0.642mmole)和EDC(246mg，1.28mmole)制备。产物：330mg。FAB-MS计算值C27H40N4O6：514；实测值：515(M+H)
步骤B：
Figure A9419473801761
按照实例A1步骤B中所述的步骤，用从上一步骤得到的中间体(280mg)和HCl气体在0℃的乙酸乙酯(10ml)中制备。反应时间：25分钟。产物：220mg。FAB-MS计算值C22H32N4O4：414；实测值：415(M+H)1HNMR(400MHz，CD3OD)：7.53(d，J-7.9Hz，1H)，7.34(d，J-8.1Hz，1H)，7.14-7.01(m，3H)，4.97-4.84(m，1H)，4.15-4.06(m，3H)，3.60-3.53(m，1H)，3.31-3.13(m，2H)，2.77-2.72(m，1H)，1.72-1.59(m，3H)，1.57(s，3H)，1.50(s，3H)，1.36-1.27(m，1H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H).
                         实例A8
Figure A9419473801762
步骤A：2-氰基-1-羟基-4-苯基哌啶
向搅拌的4-苯基哌啶(10g，0.062mole)甲醇(30ml)溶液中添加钨酸钠·二水合物(0.82g，2.48mmole)的水(7ml)溶液。在0℃搅拌，滴加过氧化氢(30％，13.9ml，0.136mole)。添加完成后，反应混合物再搅拌3小时。然后添加氰化钠(4.56g，0.093mole)随后添加4N HCl(22ml，0.088mole)。反应混合物搅拌过夜，在此期间使之回升至室温。用玻璃烧结漏斗过滤法收集固体，将溶液中和至pH7，用二氯甲烷萃取。有机萃取物与固体合并，用MgSO4干燥、蒸发。用闪急色谱柱纯化，以己烷中的40％乙酸乙酯洗脱，给出2-氰基-1-羟基-4-苯基哌啶(8.6g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.35-7.17(m，5H)，6.01(br.s，1H)，4.34(br.s，1H)，3.31(td，J＝3,11Hz，1H)，3.09(dt，J＝11,3Hz，1H)，2.93-2.86(m，1H)，2.20-2.10(m，2H)，1.97-1.80(m，2H).
步骤B：2-氰基-4-苯基哌啶
向在室温搅拌的、从上一步骤得到的中间体(500mg)的甲醇(10ml)溶液中添加TiCl3(在20-30％盐酸中的10％溶液)(3ml)。混合物搅拌15分钟，添加3N·NaOH使之中和。残留物用二氯甲烷萃取4次，有机萃取物合并，用MgSO4干燥、蒸发，给出450mg 2-氰基-4-苯基哌啶，无需进一步纯化即使用。
步骤C：
按照实例3A步骤A的步骤，用上一步骤得到的中间体，在以己烷中的60％乙酸乙酯洗脱的MPLC纯化之后提供两种化合物。从柱中先出来的化合物指定为非对映体1，另一种指定为非对映体2。d1：FAB-MS计算值C32H39N5O4：557；实测值：558(M+H)d2：FAB-MS计算值C32H39N5O4：557；实测值：558(M+H)
步骤D：
Figure A9419473801782
按照实例A1步骤B的实验步骤，用上一步骤得到的产物和HCl气体在0℃的乙酸乙酯中制备，给出预期产物。d1：FAB-MS计算值C27H31N5O2：457：实测值：458(M+H)d2：FAB-MS计算值C27H31N5O2：457：实测值：458(M+H)
                     实例A9
步骤A：2-氰基-4-苯基吡啶
向在室温搅拌的4-苯基吡啶-N-氧化物(25g，0.146mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中添加三甲基甲硅烷基氰(17.4g)，随后用30分钟时间徐徐添加二甲基氨基甲酰氯(16.2ml)的二氯甲烷(50ml)溶液。反应混合物在室温搅拌1天，然后向其中徐徐添加碳酸钾溶液(10％，150ml)。搅拌再继续30分钟，分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。将萃取液合并，用硫酸镁干燥。真空蒸发给出粗反应产物(35g)，呈白色固体状。无需进一步纯化即可使用。FAB-MS计算值C12H8N2：180；实测值：181(M+H)1HNMR(400MHz，CD3OD)：8.71(dd，1H)，8.19(dd，1H)，7.94(dd，1H)，7.81-7.78(m，2H)，7.56-7.50(m，3H).
步骤B：4-苯基吡啶-2-羧酸
上一步骤得到的产物(25g)的100ml 6N HCl溶液回流1天。使该溶液冷却到室温，此时结晶开始发生。将晶体过滤、收集，给出产物(27.5g，87％)。
步骤C：4-苯基吡啶-2-羧酸乙酯盐酸盐
向上一步骤制备的中间体(5.0g，21.2mmol)、乙醇(2g)、DMAP(20mg)和N-甲基吗啉(1当量)的二氯甲烷溶液中添加EDC(1.5当量)。反应混合物在0℃搅拌过夜。该溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤、用无水硫酸镁干燥；然后过滤、浓缩。用MPLC纯化，以己烷中的40％乙酸乙酯洗脱，给出4-苯基吡啶-2-羧酸乙酯(3.71g，77％)。这种化合物在乙酸乙酯中用HCl气体处理，随后蒸发，转化成其HCl盐。
步骤D：4-苯基哌啶-2-羧酸乙酯
上一步骤得到的产物(200mg)和二氧铂(20mg)在乙醇中的悬浮液在氢气氛下搅拌3小时。然后，反应混合物通过硅藻土过滤、蒸发。所得到的材料无需进一步纯化即可使用。
步骤E：
在0℃，向上一步骤制备的中间体(200mg)和中间体1(1当量)、HOBT(1当量)以及NMM(1当量)的二氯甲烷溶液中添加EDC(1.5当量)。反应混合物在0℃搅拌过夜。该溶液用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。用MPLC纯化，用己烷中的50％乙酸乙酯洗脱，提供呈非对映体混合物形式的化合物。
步骤F：
向在0℃搅拌的、上一步骤得到的中间体(30mg)的乙酸乙酯(2ml)溶液中通入HCl气体，直至达到饱和。反应混合物搅拌15分钟，蒸发至干，给出产物。FAB-MS计算值C29H36N4O4：504；实测值：505(M+H)
表AI中所示的另一些产物是按照实例A9步骤E和F，用中间体2或中间体3和步骤D得到的中间体制备的。
                   表AI：附加实例
Figure A9419473801812
                                 序号
        产物   R1               MF
                                 FAB-MS(M+1)
        1      Ph(CH2)3-       C29H39N3O4
                                 494
        2      PhCH2OCH2-      C28H37N3O5
                                 496
同样，以下所示化合物是按照实例A9制备的，即把2-氰基取代基引进各种各样容易得到的取代4-苯基吡啶中，必要时分离异构体，随后水解，有无水酸性乙酯再酯化，和吡啶环加氢，来制备下列中间体：
Figure A9419473801821
这些可与中间体1或3反应，分别给出下列化合物。
Figure A9419473801831
                    实例A10
Figure A9419473801841
步骤A：3-苄基吡啶-N-氧化物
3-苄基吡啶(25g，0.148mol)在过氧化氢(30％，15.1ml)和乙酸(100ml)中的溶液回流1天。然后再添加过氧化氢(3ml)，所生成的混合物回流过夜。然后将反应混合物蒸发，并分配于3NHCl、盐水和二氯甲烷的混合物之间。有机层分离、干燥、蒸发，给出预期化合物(27.6g，100％)。
步骤B：3-苄基-2-氰基吡啶
按照实例A9步骤A的步骤，用上一步骤得到的中间体(27g)制备。粗反应产物用SiO2闪急色谱柱纯化，以己烷中的20-40％乙酸乙酯洗脱，给出5-苄基-2-氰基吡啶(3.0g，10％)和3-苄基-2-氰基吡啶(24.2g，85％)。
步骤C：3-苄基吡啶-2-羧酸盐酸盐
3-苄基-2-氰基吡啶(19.1g)在浓盐酸(50ml)和水(50ml)中的溶液回流2天。所得到的溶液蒸发，给出一种固体(30.1g，100％，其中含有等摩尔量的氯化铵)。
步骤D：3-苄基吡啶-2-羧酸乙酯盐酸盐
把亚硫酰氯(15.2g)小心溶解在乙醇(300ml)中，形成的溶液添加到上一步骤得到的中间体(20g)中。混合物回流过夜，然后蒸发，给出盐酸盐形式的粗产物。此粗产物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机溶液干燥、蒸发，用短SiO2柱纯化，给出游离碱形式的产物(18.2g)。向此中间体(16.5g)的乙酸乙酯(80ml)溶液中通入HCl气体，直至达到饱和。然后将混合物蒸发，给出HCl盐(18.9g)。
步骤E：3-苄基哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐
上一步骤得到的产物(1.0g)和二氧化铂(100mg)在乙醇中的悬浮液在氢气氛下搅拌5小时。然后将反应混合物通过硅藻土过滤、蒸发，给出预期化合物。
步骤F：
在0℃，向上一步骤制备的中间体(180mg，0.634mmol)的中间体1(1当量)、HOBT(1当量)以及NMM(1当量)的二氯甲烷溶液中添加EDC(1.5当量)。反应混合物在0℃搅拌过夜。该溶液用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥；然后过滤、浓缩。用MPLC纯化，以己烷中的50％乙酸乙酯洗脱，提供两种对映体纯化合物。从柱中先出来的化合物指定为d1(146mg)：从柱中第二出来的化合物指定为d2(141mg)。d1 FAB-MS计算值C35H46N4O6：618：实测值：619(M+H)d2 FAB-MS计算值C35H46N4O6：618；实测值：619(M+H)
步骤G：
Figure A9419473801861
向在0℃搅拌的、上一步骤得到的中间体d1(130mg)的乙酸乙酯(2ml)溶液中通入HCl气体，直至达到饱和。反应混合物搅拌15分钟，将其蒸发至干，给出产物(111mg，95％)。FAB-MS计算值C30H38N4O4：518：实测值：519(M+H)
步骤H：
Figure A9419473801862
此化合物是按照上一步骤的步骤，用步骤F得到的中间体d2(130mg)制备的。产物：114mg，98％。FAB-MS计算值C30H38N4O4：518：实测值：519(M+H)
表AII中所示的另一些产物是按照实例A10步骤F和G，用中间体2或中间体3和步骤E得到的中间体制备的。在BOC前体物的MPLC纯化期间，未观察到非对映体的分离。
              表AII：附加实例
Figure A9419473801871
                              产物
       序号   R1             MF
                              FAB-MS(M+1)
       1      Ph(CH2)3-     C30H41N3O4
                              508
       2      PhCH2OCH2-    C29H39N3O5
                              510
                  实例A11
Figure A9419473801872
步骤A：哌啶-2，3-(顺式)-二羧酸二乙酯
将氯化氢气体通入乙醇(400ml)中直至吸收22g。把吡啶-2，3-二羧酸(100g)溶解在此溶液中，所形成的混合物回流过夜。把反应混合物分成两份，每一份都与PtO2(1.4g)一起，在Parr摇动器上，在40psi氢气下摇动8小时。反应混合物合并、通过硅藻土过滤、用大量乙醇洗涤。蒸发给出一种灰色固体，再用乙酸乙酯洗涤，过滤后给出一种白色固体(7.8g)。
步骤B：
此化合物是按照实例A1步骤A，用上一步骤得到的中间体(178mg)和中间体1制备的。产物：234mg；FAB-MS计算值C31H44N4O8：600；实测值：601(M+H)
步骤C：
Figure A9419473801882
此化合物是按照实例A1步骤B的步骤，用上一步骤得到的中间体(230mg)制备的。产物：215mg。FAB-MS计算值C26H36N4O6：500：实测值：501(M+H)，523((M+Na)
表AIII中所示的另一些中间体是按照以上从对应吡啶衍生物建立的方法用对应吡啶类似物像实例A11步骤A所说明的那样制备的，而最终产物是按照步骤B和C制备的。
               表AIII：附加实例
Figure A9419473801891
                   产物
         中间体(QH)          产物
   序号  MF                  MF
         FAB-MS(M+1)         FAB-MS(M+1)
Figure A9419473801892
a：此中间体是在THF中用KHMDS使其所有顺式异构体发生差向异构化制备的。
                   实例A12
Figure A9419473801901
步骤A：N-BOC-哌啶-(顺式)-2，3-二羧酸二乙酯
在搅拌下，向实例A11步骤A得到的中间体(10g，37.6mmol)和三乙胺(6.4ml)的二氯甲烷(50ml)溶液中添加二碳酸二叔丁酯(10.7g)，所形成的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，用3N HCl和盐水的混合液洗涤。有机层干燥、蒸发、用硅胶柱纯化，以己烷中10-30％乙酸乙酯的梯度淋洗，给出预期化合物(9.61g)。
步骤B：
在氩气氛下，向在-78℃搅拌的KHMDS(3.79g，19mmol)的THF(150ml)溶液中，用30分钟时间添加N-BOC-哌啶-(顺式)-2，3-二羧酸二乙酯(5g，15.2mmol)的一种溶液。让此溶液在-78℃再搅拌30分钟；然后向该溶液中徐徐添加苄基溴(2.73g，15.9mmol)。反应混合物搅拌过夜，并使之回升至室温。将此物料浓缩，然后用水稀释，用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩。用硅胶闪急柱色谱法纯化，用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，提供两种非对映体。从该柱中先出来的化合物指定为d1(1.01g)；而从该柱中第二出来的化合物指定为d2(3.75g)。NMR确定这些酯是d1为反式，d2为顺式。
步骤C：
这些化合物是按照实例A1步骤B的步骤，用上一步骤得到的中间体制备的。中间体d1(850mg)产生d1标题化合物(711mg，98％)。中间体d2(3.2g)产生d2标题化合物(2.58g，96％)。d1 FAB-MS计算值C18H25NO4：319：实测值：320(M+H)d2 FAB-MS计算值C18H25NO4：319；实测值：320(M+H)
步骤D：
Figure A9419473801912
这些化合物是按照实例A1步骤A的步骤，用上一步骤得到的中间体制备的。中间体d1(228mg)产生反式非对映体的混合物(128mg，30％)。中间体d2(228mg)产生顺式非对映体的混合物(164mg，30％)。
步骤E：
Figure A9419473801921
这些化合物是按照实例A1步骤B的步骤，用上一步骤得到的中间体制备的。中间体d1(120mg)产生反式(d1)非对映体混合物形式的标题化合物(106mg，97％)。中间体d2(155mg)产生顺式(d2)非对映体混合物形式的标题化合物(135mg，96％)。d1 FAB-MS计算值C33H42N4O6：590：实测值：591(M+H)d2 FAB-MS计算值C33H42N4O6：590；实测值：591(M+H)
表AIV中所示的另一些中间体是按照以上所建立的方法用表AIII的N-BOC中间体像实例A12步骤A、B和C中所说明的那样制备的，而最终产物是按照步骤D和E制备的。
                  表AIV：附加实例
                        产物
            中间体(QH)         产物
      序号  MF                 MF
            FAB-MS(M+1)        FAB-MS(M+1)
同样，以下所示化合物是按照实例A12制备的，即用2-吡啶甲基氯或4-溴甲基噻唑进行烷基化而给出下列中间体：
Figure A9419473801932
然后，可以使这些中间体与中间体1或2反应，分别给出下列化合物：
                     实例A13
Figure A9419473801942
步骤A：
在常温搅拌下，向dl-2-哌啶酰胺基乙醇(100mg，1.16mmol)、HOBT(78.38mg，1.16mmol)和中间体1(226.12mg，1.16mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中添加4-甲基吗啉(63.8ml，1.16mmol)。混合物冷却至0℃，向其中添加EDC(222.3mg，2.32mmol)。反应混合物在室温搅拌16小时。蒸发后，将残留物分配在乙酸乙酯和1N盐酸中。有机层用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥、过滤，蒸发至一种油状泡沫体，再用制备TLC(丙酮/氯仿：3/7)纯化，给出91mg产物(Rf＝0.45)。CI-MS计算值C28H41N5O6：543；实测值：544(M+H)1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.35(br.s，1H)，7.57 & 7.55(2s，1H)，7.35，7.33，(2s，2H)，7.17(t，J＝6.95Hz，1H)，7.15-7.07(m，3H)，7.03(distorted t，J＝4.95Hz，1H)，5.16(d，J＝4.68Hz，1H)，4.94(m，2H)，3.65(m，2H)，3.55-3.10(m，5H)，2.9-2.62(m，4H)，2.3-2.2(m，1H)，1.43，1.46和1.41(3s，total 15H)，1.00(m，1H)，0.83(m，1H).
步骤B：
按照实例A1步骤B的实验步骤，用上一步骤得到的产物和HCl气体在0℃的乙酸乙酯中制备。CI-MS计算值C23H33N5O4：443：实测值：444(M+H)1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.54(d，J＝7.7Hz，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz)，7.12(distorted t，J＝7.5Hz，1H)，7.03(distorted t，J＝7.5Hz，1H)，4.97-4.92(m，1H)，3.63(m，1H)，3.75(br.d，1H)，2.82(br.t，J＝2.3Hz，1H)，2.07(br.d，J＝2.3Hz，1H)，1.66-1.57(m，6H)，1.55-0.88(m，4H)，0.70-0.55(m，1H).
表AV中所示的另一些化合物是按照步骤A和B用中间体1制备的。这些哌啶中间体要么是商业上可得的，要么是按照以上建立的方法或文献方法制备的。
              表AV：附加实例
                         产物
 W                       MF              FAB(或CI)-MS
                                           (M+1)1    -CO2CH3               C22H30N4O4    4152    -CONH(CH2)2OH         C23H33N5O4    4443    -CONHCH2C(CH3)2OH    C25H37N5O4    4724    -CONHCH2CH(OH)CH3     C24H35N5O4    4585    -CO2NH2               C21H29N5O3    399(EI，M+)6    -CH2COCH3             C23H32N3O4    4137    -CH(OH)Ph-p-Cl           C27H33N4O3Cl  4978    -CH(OH)CH2CH3         C23H34N4O3    4159    -CONHBn                  C28H35N5O3    49010   -CONH(CH2)2CH3       C24H35N5O3    44211    
Figure A9419473801962
    C25H37N5O3    456
12   -CONHPh            C27H33N5O3      476
13
Figure A9419473801971
         C21H28N8O2      425
14      C23H30N6O3     439
表AVa中所示的另一些化合物是按照步骤A和B，用中间体3和上表中所用的一些中间体制备的。
               表AVa：附加实例
Figure A9419473801973
                    产物
 W                           MF          FAB(或CI)-MS
                                            (M+1)1    -CO2CH2CH3         C23H35N3O4      4182    -CONHCH2C(CH3)2OH  C25H40N4O4      4613    -CONH(CH3)2         C23H33N5O3      4284    -CH(OH)Ph-p-Cl         C27H36N3O3Cl    486
                     实例B1步骤A：
Figure A9419473801982
在室温向7.0g 2-溴苄醇的7.0g二氢吡喃溶液中添加2滴浓盐酸，在室温搅拌1小时。反应混合物用150ml乙醚稀释，用饱和NaHCO3(2×100ml)、盐水(150ml)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，给出一种稠油状物。残留物用闪急色谱法纯化，以己烷-EtOAc为洗脱剂，给出10g四氢吡喃基醚。
向-78℃的260ml干乙醚中添加23.6ml 1.6M nBuLi己烷溶液。向此溶液中添加7.5g THP化合物的100ml乙醚溶液，在-78℃搅拌30分钟，在-40℃再搅拌30分钟。此溶液滴加到-78℃的2.16g吡啶和6.3ml叔丁基二甲基甲硅烷基triflate的200ml乙醚混合物中。让反应混合物回升到室温，搅拌过夜。用75ml水使反应终止，通入氧气3小时。反应混合物用乙醚和3N HCl稀释直至pH＝1，然后分离有机层。水层用20％NaOH碱化直至pH＝8～9，然后用氯仿(3×100ml)萃取。有机层用水、盐水(200ml)洗涤，用Na2SO4干燥、过滤和蒸发。
向3.42g上述化合物的100ml CHCl3溶液中添加30g活性二氧化锰，搅拌过夜。用硅藻土层将固体滤出，滤液蒸发。
在0℃向2.4ml三乙膦乙酸盐的30ml干THF溶液中添加16.3ml六甲基二硅叠氮化钠的THF溶液，搅拌30分钟。添加上述醛中间体的10mlTHF溶液，搅拌30分钟，用25ml饱和NH4Cl溶液使反应终止，用EtOAc(3×25ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。残留物以己烷-EtOAc(4∶1)为洗脱剂进行闪急色谱法纯化，给出1.5g淡黄色固体状预期产物。1H NMR(CDCl3，400MHz)d8.63(d，2H)，7.68(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.45-7.35(m，2H)，7.30(dd，1H)，7.35(d，1H)，4.15(q，2H)，1.23(t，3H).
步骤B：
Figure A9419473801991
向1.5g上述中间体的25ml甲醇溶液中添加5ml 4M HCl的EtOAc溶液，蒸发至干。这种固体溶解在30ml甲醇中，添加0.50g PtO2，在50psi加氢5小时。用硅藻土层将催化剂滤出，滤液浓缩，给出标题化合物。1H NMR表明这种物料含有约5％环己基哌啶。1H NMR(CD3OD，400MHz)d 7.40-7.20(m，4H)，4.08(q，2H)，3.50(m，2H)，3.25-3.10(m，3H)，3.00(t，2H)，2.60(t，2H)，2.03-1.90(m，4H)，1.20(t，3H).
步骤C：
向上述中间体与30ml CH2Cl2的混合物中添加0.82ml三乙胺、1.2ml NMM、0.90g HOBT、2.13g(2R)-N-tBOC-5-苯基戊酸(其制备详见H.K.Chenault等人J.Am.Chem.Soc.，111，6354-6364(1989))，最后添加1.7g EDC，在室温搅拌18小时。反应混合物倾入饱和NaHCO3溶液中，用CH2Cl2萃取。合并的有机层用0.1N HCl、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。
以上粗物料溶解在30ml CH2Cl2中，添加10ml TFA，在室温搅拌1小时。使溶剂蒸发至干，残留物用Na2CO3水溶液中和，用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用K2CO3干燥，浓缩。向此中间体与30ml CH2Cl2的混合物中添加1.04g HOBT、1.56gN-tBOC-α-甲基丙氨酸，最后添加1.8g EDC，在室温搅拌4小时。反应混合物倾入饱和NaHCO3溶液，用CH2Cl2萃取。合并的有机层用0.1N HCl、盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。油状残留物以CH2Cl2-丙酮-乙醚(6∶1∶1)为洗脱剂的闪急色谱法纯化给出预期物质。1H NMR(CDCl3，400MHz)d 7.30-6.98(m，9H)，5.00-4.85(m，2H)，4.72-4.64(m，1H)，4.13(2q，2H)，4.00-3.82(m，1H)，3.14-2.85(m，4H)，2.7-2.50(m，5H)，1.83-1.50(m，5H)，1.50(s，3H)，1.46(s，1.5H)，1.44(s，1.5H)，1.40(s，9H)，1.40-1.28(m，1H)，1.23(2t，3H).
步骤D：
Figure A9419473802011
向1.70g步骤C得到的中间体的30ml CH2Cl2溶液中添加10mlTFA，在室温搅拌1小时。反应混合物蒸发至干，用Na2CO3水溶液碱化，用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用K2CO3干燥，过滤、蒸发，给出稠油状游离碱。此物料溶解在0℃的5ml乙醚中，添加0.5ml 4M HCl的EtOAc溶液。沉淀物在N2气氛下过滤，干燥，给出标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)d 7.30-6.98(m，9H)，5.00-4.85(m，2H)，4.72-4.64(m，1H)，4.13(2q，2H)，4.00-3.82(m，1H)，3.14-2.85(m，4H)，2.7-2.50(m，5H)，1.83-1.50(m，5H)，1.50(s，3H)，1.46(s，1.5H)，1.44(s，1.5H)，1.40-1.28(m，1H)，1.23(2t，3H).
                       实例B2
步骤A：
向0.20g实例B1步骤C得到的中间体的5ml无水THF溶液中添加46mg三甲基甲硅烷醇钾。2小时后再添加46mg三甲基甲硅烷醇钾和2ml THF，在室温搅拌过夜。反应混合物用10ml水稀释，用乙醚(2×10ml)洗涤。水层用0.1N HCl酸化至pH＝2，用CH2Cl2(2×15ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥、过滤、浓缩。残留物以CHCl3-MeOH-NH3OH(85∶15∶1)为洗脱剂的闪急色谱法纯化给出56mg预期物质。1H NMR(CDCl3，400MHz)d7.32-7.20(m，4H)，7.20-6.98(m，5H)，5.10(bs，1H)，5.00-4.90(m，1H)，4.65(bt，1H)，4.90(dd，1H)，3.10-2,85(m，4H)，2.70-2.50(m，5H)，1.80-1.50(m，5H)，1.50(s，4H)，1.46(s，1H)，1.42(s，1H)，1.38(s，9H)，1.35-1.20(m，1H).
步骤B：
在室温向上述中间体添加2ml 4M HCl的EtOAc溶液，在室温保持2小时。反应混合物蒸发至干，残留物与乙醚一起研制，给出白色固体状标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)d 8.15(t，1H)，7.30-7.00(m，9H)，4.90(m，1H)，4.60(bd，1H)，4.05(d，1/2H)，3.95(d，1/2H)，3.25-3.05(m，2H)，3.00(dt.2H)，2.80-2.50(m，5H)，1.85-1.63(m，6H)，1.63(s，2H)，1.60(s，4H)，1.60-1.20(m，2H).
                       实例B3
Figure A9419473802041
此标题化合物是像实例B1步骤C和D中所述那样制备的，但用商业上可得的N-t-BOC-O-苄基-D-丝氨酸代替(R)-2-N-t-BOC-5-苯基戊酸。1H NMR(CD3OD，400MHz)d 8.30(d，1/2H)，8.23(d，1/2H)，7.40-7.25(m，5H)，7.20-7.05(m，3.5H)，6.88(d，1/2H)，5.20(m，1H)，4.70-4.50(m，3H)，4.20-4.05(m，3H)，3.84-3.65(m，2H)，3.28-2.95 9m，4H)，2.75(q，1H)，2.58(dt，2H)，1.85-1.70(m，2H)，1.64(s，2H)，1.61(s，4H)，1.55-1.40(m，2H)，1.20(2t，3H).
                       实例B4
Figure A9419473802042
向54mg实例B3制备的化合物中添加2ml 2N HCl水溶液，在室温搅拌过夜。减压下脱除溶剂，残留物真空干燥，给出标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)d 8.30(d，1/2H)，8.23(d，1/2H)，7.40-7.25(m，5H)，7.20-7.05(m，3.5H)，6.88(d，1/2H)，5.20(m，1H)，4.70-4.50(m，3H)，4.20-4.05(m，1H)，3.84-3.65(m，2H)，3.28-2.95(m，4H)，2.75(q，1H)，2.58(dt，2H)，1.85-1.70(m，2H)，1.64(s，2H)，1.61(s，4H)，1.55-1.40(m，2H).
                        实例B5
向0.109g实例B2步骤A得到的中间体的3ml CH2Cl2溶液中添加0.017ml乙醇胺、34mg HOBT和58mg EDC，在室温搅拌过夜。反应混合物用10ml CH2Cl2稀释，用5ml 0.10N HCl、5ml饱和NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥、浓缩。残留物以CH2Cl2-丙酮(3∶2)为洗脱剂的闪急色谱法纯化，给出一对产物。
同前面一样，上述物料在室温用CH2Cl2-TFA处理30分钟，蒸发至干，与乙醚一起研制，给出淡黄色固体状标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)d 8.15(t，1H)，7.30-7.00(m，9H)，4.95(m，1H)，4.60(bd，1H)，4.40(bs，1H)，4.00(bdd，1H)，3.60-3.50(m，2H)，3.40-3.10(m，4H)，3.05-2.90(m，2H)，2.85-2.60(m，5H)，2.52-2.40(m，4H)，1.90-1.65(m，6H)，1.63(s，2H)，1.60(s，4H)，1.60-1.20(m，2H).
                      实例B6
步骤A：
Figure A9419473802062
在室温向9.0g 2-溴苯乙醇6.12ml二氢吡喃溶液中添加2滴浓盐酸，在室温搅拌1小时。反应混合物用150ml乙醚稀释，用饱和NaHCO3(2×100ml)、盐水(150ml)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，给出一种稠油状物。残留物以己烷-EtOAc为洗脱剂用闪急色谱法纯化，给出10g醚。
在-78℃向200ml干乙醚中添加17.7ml 1.6M nBuLi己烷溶液。向此溶液中添加8.0g醚中间体的100ml四氢吡喃基醚溶液，在-78℃搅拌30分钟，在-40℃再搅拌30分钟。此溶液以滴加方式在-78℃添加到2.16g吡啶和6.3ml叔丁基二甲基甲硅烷基triflate的200ml乙醚混合物中。让反应混合物回升至室温，搅拌过夜。反应用75ml水终止，通入氧气3小时。反应混合物用乙醚和3N HCl稀释直至pH＝1，然后分离有机层。水层用20％ NaOH碱化直至pH＝8～9，然后用氯仿(3×100ml)萃取。有机层用水、盐水(200ml)洗涤，用Na2SO4干燥、过滤、蒸发。残留物以己烷-乙酸乙酯(1∶1)为洗脱剂的闪急色谱法纯化，给出预期产物。
大约0.90g按以上所述方法制备的苯基-吡啶中间体用4M HClEtOAc溶液处理，使之转化成盐酸盐。1H NMR(CDCl3，400MHz)d 8.90(d，2H)，8.20(dd，1H)，7.73-7.35(m，4H)，3.70(t，2H)，2.83(t，2H).
步骤B：
向0.90g上述中间体的25ml甲醇溶液中添加0.10g PtO2，用压力为50psi的氢气加氢5小时。将催化剂滤出，滤液浓缩。残留物在3ml二噁烷、1ml水和1ml三乙胺中用1.4g碳酸二叔丁酯处理18小时。受保护哌啶以CH2Cl2-丙酮(10∶1)作为洗脱剂用闪急色谱法分离。
向0.25g以上合成的受保护哌啶中间体中添加2ml CH2Cl2和0.50ml TFA，在室温搅拌30分钟。反应混合物蒸发至干，与甲苯共沸。
向以上残留物的2ml CH2Cl2溶液中添加0.079g HOBT、0.14g中间体2、0.070ml NMM和0.090g EDC，在室温搅拌过夜。反应混合物倾入饱和NaHCO3溶液中，用CH2Cl2萃取。合并的有机层用0.5NHCl、盐水洗涤，用MgSO4干燥、浓缩。残留物以CH2Cl2-丙酮(9∶1)为洗脱剂的闪急色谱法纯化，给出一对产物。
N-叔丁氧碳酰基团的脱保护是在2ml CH2Cl2中用1ml TFA对上述中间体处理2小时进行的。反应混合物浓缩、用乙醚研制、真空干燥，给出无色固体状标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)d 7.40-6.88(m，9H)，5.17(bs，1H)，4.77-4.50(m，3H)，4.18(bd，1H)，3.80-3.65(m，4H)，3.30-3.05(m，4H)，2.95-2.70(m，2H)，1.85-1.60(m，2H)，1.60(s，2H)，1.58(s，4H)，1.70-1.45(m，2H).
                        实例B7
Figure A9419473802081
步骤A：
实例B1步骤A中制备的苯基-哌啶中间体的PtO2还原，在不同溶剂如乙醇和甲醇中，在有和无浓HCl存在下进行尝试。观察到酯基转移作用和吡啶的非选择性还原。这些反应有几个加以组合，并在CH2Cl2和三乙胺中用过量碳酸二叔酯处理。用这种方法在酸后处理后得到的大约5.0g粗材料，在100ml甲醇和10ml水中用1.6g NaOH处理2小时。反应混合物用水稀释，用乙醚洗涤。水层用0.50N HCl酸化直至呈酸性，用CHCl3萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥、过滤、浓缩。在室温向约4.0g这种哌啶酸的150ml CH2Cl2溶液中添加1.86ml苄醇、1.90g HOBT、3.45g EDC和催化量DMAP，在室温搅拌过夜。反应混合物用饱和NaHCO3、0.50N HCl、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。在用闪急色谱法纯化后得到预期物质。1H NMR(CDCl3，400MHz)d 7.40-7.28(m，5H)，7.22-7.10(m，4H)，5.12(s，2H)，4.25(bs，2H)，3.04(t，2H)，2.94-2.70(m，3H)，2.67 9t，2H)，1.75-1.60(m，3H)，1.53(s，9H)，1.33-1.20(m，1H).
步骤B：
Figure A9419473802101
向0.70g上述中间体的2.5ml CH2Cl2溶液中添加1ml TFA，反应混合物在室温搅拌1小时。反应混合物蒸发至干，溶解在饱和NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用K2CO3干燥，浓缩。残留物与中间体1像实例B6步骤B中所述那样反应。残留物以己烷-丙酮-乙醚(6∶1∶1)为洗脱剂的闪急色谱法纯化，给出0.47g预期物质。
步骤C：
在0℃向0.20g上述中间体的EtOAc溶液中通入HCl气体约10秒钟。反应混合物加盖、搅拌30分钟。添加乙醚，沉淀物在N2气氛下过滤。这给出0.195g白色固体状标题化合物。  NMR指出旋转异构体的2∶1混合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)d 8.30和8.20(2d，1H)，7.53和7.45(2d，1H)，7.40和7.35(2d，1H)，7.30-7.00(m，11和1/3)，6.54(d，2/3H)，5.30-5.18(m，1H)，5.09和5.05(2s，2H)，4.60和4.55(2d，1H)，3.90(2d，1H)，3.35(dd，1H)，3.20(dd，1H)，3.00-2.85(m，3H)，2.75-2.40(4H)，1.64(s，6H)，1.40(d，2/3H)，1.06(d，2/3H)，0.73(dt，1/3H)，-0.03(dt，1/3H).
                       实例B8
向0.19g实例B7步骤C得到的中间体的3ml二噁烷溶液中添加50mg 10％Pd/C，在H2气氛下加氢3小时。反应如此缓慢，因而再添加约50mg 20％Pd(OH)2/C，加氢过夜。催化剂用硅藻土层滤出，用二噁烷洗涤。滤液蒸发，给出粉红色固体状标题化合物。
NMR指出旋转异构体的2∶1混合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)d 8.30和8.20(2d，1H)，7.53和7.45(2d，1H)，7.40和7.35(2d，1H)，7.20-7.00(m，6和1/3)，6.54(d，2/3H)，5.30-5.18(m，1H)，4.60和4.55(2d，1H)，3.90(2d，1H)，3.35(dd，1H)，3.20(dd，1H)，3.00-2.85(m，3H)，2.75-2.40(4H)，1.64(s，6H)，1.40(d，2/3H)，1.06(d，2/3H)，0.73(dt，1/3H)，-0.03(dt，1/3H).
                      实例B9
Figure A9419473802121
向0.20g实例B1步骤A合成的苄醇-吡啶中间体中添加2ml干丙酮和0.10ml苄基溴，在室温搅拌1小时。在旋转蒸发器上脱除挥发物，残留物与甲苯共沸。残留物溶解在甲醇中，用0.10g硼氢化钠处理1小时。反应混合物用水稀释，用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥、过滤、蒸发。这给出N-苄基四氢吡啶的混合物，后者在乙醇中以10％Pd/C为催化剂加氢5小时。催化剂滤出，滤液浓缩。残留物以CH2Cl2-甲醇(90∶10)为洗脱剂进行纯化，给出70mg四氢吡啶和六氢吡啶的混合物。向70mg上述混合物的5ml CH2Cl2溶液中添加0.10g中间体3、0.040g HOBT和0.070gEDC，在室温搅拌过夜。反应混合物倾入饱和NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。残留物用以己烷-EtOAc(4∶1)为洗脱剂的闪急色谱法纯化，给出0.090g一对产物，呈非对映体混合物形式。
上述一对产物在乙醇中以10％ Pd/C为催化剂加氢18小时。催化剂用一层硅藻土滤出，滤液浓缩。残留物以CH2Cl2-乙醚(6∶1)为洗脱剂的闪急色谱法纯化，给出90mg预期产物。
上述中间体的最后脱保护是在甲醇(2ml)中在1ml浓HCl存在下进行5小时。反应混合物蒸发至干，残留物与乙醚一起研制，给出一种固体。这种材料用LH20柱以甲醇为洗脱剂的MPLC纯化，给出34mg白色固体状标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)d 7.35-7.04(m，9H)，4.95(m，1H)，4.69(d，2H)，4.60(d，1H)，3.97(dd，1H)，3.30-3.10 9m，3H)，2.82-2.60 9m，4H)，1.90-1.70(m，5H)，1.63 9s，2H)，1.60(s，4H)，1.55-1.40(m，1H).
                 实例B10(顺式，d1+d2)
Figure A9419473802131
实例B12步骤B制备的中间体(930mg，两种非对映体的混合物)溶解在甲醇中，以一大气压压力用Pd(OH)2加氢12小时。混合物用硅藻土过滤，滤液真空浓缩，给出700mg受保护产物。向该残留物(5.5mg)的0.5ml二氯甲烷溶液中添加N-BOC-(D)-丙氨酸(4.9mg)、EDC(5.0mg)和HOBT(3.5mg)。搅拌过夜后，混合物倾入水中，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物用PLC(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化给出一对产物。该偶合中间体的最终脱保护是按照实例B19步骤B中所述步骤进行的，给出7.8mg预期化合物。1H NMR(400MHz，CD3Cl，非对映体和旋转异构体的混合物)：7.59(m，1H)，7.39-7.01(m，9H)，5.37(m，1/2H)，5.18(m，1/2H)，4.61(m，1H)，4.30(m，1/2H)，4.02-3.61(m，3H)，3.35-2.35(m，7 1/2H)，1.60(m，1H)，1.56(d，7Hz 3/2H)，1.50(m，3/2H)，0.95(m，3/2H)，0.88(m，3/2H).FAB-MS：491.0(M+1).
                    实例B11
在0℃向0.10g实例B15步骤A制备的化合物的2ml氯仿溶液中添加0.018g 5-氨基甲基四唑、0.027g HOBT、0.65ml三乙胺和0.048g EDC，在0℃搅拌10分钟。向该悬浮液中添加1ml DMF，搅拌过夜。反应混合物浓缩，残留物用制备型TLC(1mm板)以CHCl3-MeOH-NH4OH(90∶10∶1)为洗脱剂分离，给出预期物质。FAB-MS m/e计算值C34H46N8O5 643，36；实测值647.2(m+1)。
向0.025g上述产物的1ml乙酸乙酯冷却溶液中通入HCl(气体)直至达到饱和，使之在室温静置30分钟。反应混合物浓缩，给出标题化合物。1H NMR(200MHz：CD3OD)指出旋转异构体混合物：7.91(d，J＝8Hz)；7.35-7.06(m)；5.14(bs)；4.65-4.48(m)；3.92(bt，J＝13)；3.72-3.04(m)；2.76-2.58(m)；1.95-1.68(m)；1.61(s)；1.28(s).FAB MS计算值C34H46N8O5：MW＝546.31；实测值m/e＝(m+1)547.1.
            实例B12(顺式，d1)
Figure A9419473802151
步骤A-1：
Figure A9419473802152
向3-乙氧碳酰-4-哌啶酮盐酸盐(11.4g，54.9mmole)在82ml 1N氢氧化钠水溶液中的溶液中，在室温下添加碳酸二叔丁酯(12.2g，56.0mmole)的82ml二噁烷溶液。12小时后，混合物用乙酸乙酯稀释，用0.5N盐酸和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥、过滤、浓缩。在-78℃，向粗残留物的200ml二氯甲烷中添加二异丙基乙胺(14.3ml，82.3mmole)和triflic酐(10.1ml，60.4mmole)。12小时后，混合物倾入饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取。有机层用1N盐酸、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。有机层浓缩，给出triflic乙烯酯(21.0g，95％)。在室温下向triflic乙烯酯(4.67g，116mmole)的100ml二氯甲烷和100ml 1-甲基-2-吡咯烷酮溶液中添加苯基三甲基锡(2.1ml，11.6mmole)和乙酸钯(0.13g，0.58mmole)。在数小时后，反应混合物倾入水中，用乙醚萃取(3次)。有机层用水(3次)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。浓缩和纯化(MPLC，己烷/乙酸乙酯＝10/1)，分离出预期化合物(83％产率，3.2g)。
步骤A：
从步骤A-1得到的中间体(3.2g，9.66mmole)制备，将其溶解在100ml甲醇中，在一大气压压力下用PtO2加氢数小时(反应非常慢)，然后在氢气下又加一份Pd/C。混合物搅拌72小时，然后用硅藻土过滤。滤液真空浓缩。残留物用MPLC(己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化，给出顺式化合物(1.9g)。
步骤B：
Figure A9419473802171
向步骤A制备的中间体(200mg，0.6mmole)中添加2ml TFA。10分钟后，混合物浓缩，与甲苯(3倍)共沸，残留物溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氢钠洗涤。有机层浓缩。向残留物的10ml二氯甲烷溶液中添加N-CBZ-D-色氨酸(223mg，0.66mmole)、EDC(138mg，0.72mmole)和HOBT(89mg，0.66mmole)。数小时后，反应混合物倾入水中，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物用MPLC(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，给出两种非对映体，总产率为66％(极性较弱的非对映体d1，82mg；而极性较强的非对映体d2，138mg)。
步骤C：
Figure A9419473802172
步骤B中极性较弱的非对映体(82mg)溶解在5ml甲醇中，在-大气压压力下用Pd/C加氢数小时(用TLC监测)。混合物用硅藻土过滤，滤液真空浓缩。向残留物的5ml氯仿溶液中添加N-CBZ-α-甲基丙氨酸(38mg)、EDC(31mg)和HOBT(21mg)。在室温搅拌3小时后，混合物倾入水中，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物用chromatatron(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，以69％产率给出预期化合物(60mg)。
步骤D：
Figure A9419473802181
步骤C得到的中间体溶解在3ml甲醇中，在一大气压压力下用Pd(OH)2/C加氢一小时(用TLC监测)。混合物用硅藻土过滤，滤液真空浓缩。残留物在乙醚中用HCl酸化，给出一种白色沉淀物(d1，40mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD旋转异构体混合物)：7.64(d，8Hz，1/2H)，7.57(d，8Hz，1/2H)，7.37-7.01(m，9H)，5.28(dd，8，5Hz，1/2H)，5.18(t，7Hz，1/2H)，4.76(m，1H)，4.30(m，1/2H)，4.15(m，1/2H)，3.81(m，2 1/2H)，3.35(m，1/2H)，3.16(m，2 1/2H)，3.02(m，1 1/2H)，2.98(m，1/2H)，2.45(m，1H)，2.25(m，1/2H)，1.74(m，1/2H)，1.63(m，1/2H)，1.57(s，3/2H)，1.52(s，3/2H)，1.49(s，3/2H)，1.34(s，3/2H)，0.98(t，7Hz，3/2H)，0.90(t，7Hz，3/2H).FAB-MS：505.6(M+1).
                   实例B13(顺式，d2)
Figure A9419473802191
按照实例B12步骤C和D中所述步骤，用从实例B12步骤B的极性较强的非对映体得到的中间体(93mg)制备，给出预期化合物(d2，56mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体混合物)：7.57(m，1H)，7.35-6.94(m，9H)，5.37(t，7Hz，2/3H)，5.17(m，1/3H)，4.61(m，1H)，4.28(m，1/3H)，4.06(m，2/3H)，3.84-3.53(m，2H)，3.28-2.80(M，5H)，2.53(M，1H)，1.61(S，2H)，1.51(S，1H)，1.47(S，2H)，1.29(S，1H)，0.95(t，7Hz，2H)，0.80(t，7Hz，1H).FAB-MS：505.7.
                实例B14(反式，d1+d2)
步骤A：
Figure A9419473802202
把小片金属钠加到2.5ml无水乙醇中。当钠溶解时，把实例B12步骤A得到的中间体(40mg)添加到反应混合物中，并在80℃油浴中放置2小时。此混合物倾入0.1N HCl中，用乙醚萃取。有机层用硫酸钠干燥、过滤和浓缩。残留物用PLC(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，给出反式异构体(26mg)。
步骤B：
Figure A9419473802211
用步骤A得到的中间体(24mg)和中间体1，按照实例B7步骤B和C中所述的步骤制备，给出5.4mg盐酸盐形式的产物。1H NMR(400MHz，CD3OD，非对映体和旋转异构体的混合物)：7.63-7.35(m，2H)，7.24-6.75(m，8H)，5.01(m，1H)，4.60(m，1H)，4.08-3.68(m，3 1/3H)，3.39-2.41(m，5 2/3H)，1.78-0.96(1 1/3H)，1.62(s，3H)，1.61(s，3H)，0.86(m，3H)，0.66(m，1/3H)，-0.10(m，1/3H).FAB-MS：505.6(M+1).
                           实例B15
Figure A9419473802212
步骤A：
Figure A9419473802221
大约0.250g实例B44步骤A制备的哌啶中间体与0.39g中间体3、0.152g HOBT、0.17ml N-甲基吗啉及0.225g  EDC在15ml氯仿中反应18小时。反应混合物用0.50N HCl(10ml)、饱和NaHCO3水溶液(10ml)洗涤、用MgSO4干燥、浓缩。粗产物用以己烷-EtOAc(4∶1)为洗脱剂的闪急色谱法纯化。
向0.136g这种材料的10ml甲醇-水1∶1混合物溶液中添加25ml氢氧化锂，搅拌过夜。反应混合物用10ml水稀释，用水洗涤，水层用0.50N HCl酸化至pH＝2，用乙醚(3×10ml)萃取，合并的有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥、浓缩，给出白色固体状预期物质。
步骤B：
Figure A9419473802222
标题化合物是从步骤A制作的化合物制备的，即在室温用饱和HCl(气体)乙酸乙酯溶液对它处理30分钟。添加乙醚，将沉淀滤出、干燥。1H NMR(400MHz，CD3OD旋转异构体混合物)：8.10(t，1H)，7.78(dd，1H)，7.50-7.00(m，8H)，4.90(m，1H)，4.55(d，1H)，3.94 and 3.90(2doublets，1H)，3.80-3.60(m，1H)，3.05(dt，1H)，2.70-2.50(m，4H)，1.90-1.50(m，6H)，1.55(s，3H)，1.50(s，3H)，1.40(m，1H).
                           实例B16
步骤A：
在-78℃向实例B12步骤A得到的中间体(89mg，0.267mmole)的2ml THF溶液中添加二(三甲基甲硅烷基)氨化钾(0.5M，800ml，0.4mmole)。1/2小时后，向反应混合物中添加甲基碘(22ml，0.34mmole)。此反应混合物缓缓回升至室温，再搅拌12小时。混合物倾入水中，然后用乙醚萃取。有机层用硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物用chromatatron(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，给出预期化合物(91mg，98％)。
步骤B：
Figure A9419473802241
用步骤A得到的中间体(91mg)，按照实例B12步骤B、C和D中所述的步骤制备，给出预期化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD，非对映体和旋转异构体的混合物)：7.58(m，1H)，7.37-7.00(m，9H)，5.40-5.23(m，1H)，4.60(m，1H)，4.20-3.73(m，3H)，3.40(m，1/2H)，3.15(m，2H)，2.82(m，1H)，2.61-2.30(m，2 1/2H)，1.72(m，1/2H)，1.63-1.29(m，6H)，1.13-0.84(m，6H).EI-MS：518.2(M).
            实例B17(顺式，d1+d2)
步骤A：
Figure A9419473802252
在搅拌下，向实例B12步骤A-1制备的中间体(1.0g，3.02mmole)的4ml乙醇溶液中添加4N氢氧化钠(4ml)。反应混合物在室温搅拌16小时，真空蒸发。残留物用水稀释，用0.5N盐酸酸化，然后用乙醚萃取。有机层用硫酸钠干燥、过滤、浓缩。粗残留物溶解在甲醇中，在一大气压压力下用Pd(OH)2加氢16小时。混合物用硅藻土过滤，滤液真空浓缩。向这种粗酸的10ml氯仿溶液中添加苄醇(341ml)、EDC(750mg)和催化量DMAP。16小时后，混合物用二氯甲烷稀释，然后用水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥、过滤、浓缩。残留物用MPLC(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，给出预期化合物(459mg，38％)。
步骤B：
在室温向步骤A制备的中间体(459mg，1.16mmole)中添加2mlTFA。10分钟后，反应混合物浓缩，与甲苯(3倍)共沸。向残留物的10ml氯仿溶液中添加中间体1(433mg)、EDC(265mg)、HOBT(172mg)和三乙胺(194ml)。反应混合物在室温搅拌3小时，倾入水中。混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥。浓缩和纯化(MPLC，己烷/乙酸乙酯＝1.5/1)给出一对产物(574mg)，产率为76％。
步骤C：
Figure A9419473802262
在室温向步骤B得到的中间体(10mg)中添加TFA。10分钟后将混合物浓缩，给出预期化合物(3mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD，非对映体和旋转异构体的混合物)：7.62(m，1H)，7.37-6.81(m，14H)，5.42-5.15(m 1H)，4.79(m，2H)，4.65(m，1H)，4.32(m，1/2H)，4.12(m，1/2H)，3.27-2.85(m，5 1/2H)，2.55-2.27(m，1 1/2H)，1.74(m，1H)，1.60-1.29(m，6H).FAB-MS：567.0(M+1).
                 实例B18(顺式，d1+d2)
步骤A：
Figure A9419473802272
用实例B17步骤B得到的中间体(20mg)，按照实例B8中所述步骤制备，给出预期化合物。
步骤B：
用步骤A得到的中间体，按照实例B17步骤C中所述步骤制备，给出预期化合物(10mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD，非对映体和旋转异构体的混合物)：7.62(m，1H)，7.37-6.98(m，9H)，5.36-5.21(m1H)，4.69(m，1/2H)，4.58(m，1/2H)，4.27-3.91(m，2H)，3.27-2.75(m，5H)，2.51-2.34(m，2H)，1.72(m，1H)，1.58-1.21(m，6H).FAB-MS：576.9(M+1).
             实例B19(顺式，d1+d2)
Figure A9419473802282
步骤A：
Figure A9419473802291
其制备是用实例B18步骤A得到的中间体(142mg)在3ml二氯甲烷中，向其中添加2-(甲硫基)乙醇(22ml)、EDC(57mg)和催化量DMAP。3小时后，混合物用二氯甲烷稀释，然后用水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥、过滤、浓缩。残留物用PLC(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，给出预期产物(69mg，43％)。
步骤B：
其制备是用步骤A得到的中间体(50mg)在2ml乙醚中，在0℃向其中通入HCl气体。30秒后，混合物浓缩，给出白色固体(41mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD，非对映体和旋转异构体的混合物)：7.61(m，1H)，7.37-6.97(m，9H)，5.38-5.18(m 1H)，4.83-4.54(m，1H)，4.37-3.77(m，3H)，3.57-2.83(m，6H)，2.55-2.21(m，3H)，2.14-1.84(m，3H)，1.72(m，1H)，1.61-1.29(m，6H).FAB-MS：551.0(M+1).
                  实例B20(顺式，d1+d2)
Figure A9419473802301
其制备是用实例B18步骤A得到的中间体(52mg)在3ml二氯甲烷中，向其中添加乙胺盐酸盐(9mg)、EDC(21mg)、三乙胺(15ml)和催化量DMAP。3小时后，混合物用二氯甲烷稀释，然后用水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥、过滤、浓缩。残留物用PLC(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，给出一对产物(25mg)。这种中间体按照实例B17步骤C中描述的步骤处理，给出预期化合物(25mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD，非对映体和旋转异构体的混合物)：7.68-6.93(m，10H)，5.34-5.12(m 1H)，4.75-4.30(m，2H)，3.50-2.60(m，8H)，1.72-1.17(m，8H)，0.83-0.68(m，3H).FAB-MS：504.0(M+1).
               实例B21(顺式，d1+d2)
步骤A：
Figure A9419473802311
向实例B12步骤A-1得到的中间体(950mg，2.87mmole)的10ml THF溶液中添加氢化二异丁基铝(1.0N二氯甲烷溶液，8ml，8.0mmole)，在-78℃进行。混合物在0℃搅拌1小时，然后缓缓回升至室温。混合物用1N氢氧化钠终止反应，用乙醚(3次)萃取。有机层用硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物用MPLC(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，给出617mg还原产物。
步骤B：
其制备是用步骤A得到的中间体(57mg)在实例B12步骤A中所述条件下加氢，给出预期化合物(13mg)。
步骤C：
用步骤B得到的中间体(13mg)，按照实例B17步骤B和C中所述步骤制备，给出预期化合物(12mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD，非对映体和旋转异构体的混合物)：7.74-6.80(m，10H)，5.55(m 1/2H)，5.20(m，1/2H)，4.66(m，1H)，4.11(m，1/2H)，3.93(m，1/2H)，3.20(m，3H)，3.00-2.82(m，2 1/2H)，2.69-2.45(m，2 1/2H)，2.05-1.84(m，1H)，1.68(s，3/2H)，1.61(s，3/2H)，1.60(s，3/2H)，1.47(s，3/2H)，0.90(m，1/2H)，0.17(m，1/2H).FAB-MS：463.0(M+1).
                实例B22(顺式，d1+d2)
步骤A：
Figure A9419473802331
其制备是用实例B21步骤A得到的中间体(330mg，1.14mmole)在10ml二氯甲烷中，向其中添加乙酸酐(130mg)、三乙胺(240ml)和催化量DMAP，在0℃进行。1小时后，向该混合物中加水，再在室温下将其搅拌1小时。混合物用二氯甲烷萃取，然后依次用1 N氢氧化钠和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥、过滤、浓缩。残留物在实例B12步骤A中所述条件下加氢，给出预期化合物。
步骤B：
用步骤A得到的中间体(24mg)按照实例B17步骤B和实例B19步骤B所述步骤制备，给出预期化合物(23mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD，非对映体和旋转异构体的混合物)：7.74-6.87(m，10H)，5.55-5.16(m 1H)，4.65(m，1H)，3.96(m，1H)，3.81(m，1/2H)，3.20(m，3H)，2.86(m，1H)，2.61(m，1H)，2.46(m，1/2H)，2.27(m，1/2H)，2.13(m，1H)，1.98(s，1/2H)，1.93(s，1H)，1.90(s，1H)，1.85(s，1/2H)，1.73-1.30(m，7 1/2H)，0.85(m，1/2H)，0.12(m，1/2H).FAB-MS：505.3(M+1).
             实例B23(顺式，d1)
步骤A：
Figure A9419473802342
向实例B12步骤A制备的中间体(87mg)中添加1ml TFA。10分钟后，混合物浓缩、与甲苯共沸(3×)。残留物溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氢钠溶液洗涤。有机层浓缩。向残留物的3ml二氯甲烷溶液中添加N-BOC-(2R)-氨基-5-苯基戊酸(70mg)、EDC(55mg)和HOBT(35mg)。数小时后，反应混合物倾入水中，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩。
步骤B：
Figure A9419473802351
向步骤A制备的中间体中添加1ml TFA。10分钟后，混合物浓缩、与甲苯共沸(3×)。向残留物的3ml二氯甲烷溶液中添加BOC-α-甲基丙氨酸、EDC、HOBT和三乙胺。数小时后，反应混合物倾入水中，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物用MPLC(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，给出两种非对映体，产率为75％(极性较弱的非对映体d1，54mg；极性较强的非对映体d2，53mg)。
步骤C：
Figure A9419473802352
向步骤B制备的极性较弱的非对映体(54mg)中添加1ml TFA。10分钟后，混合物浓缩、与甲苯共沸(3×)。残留物溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氢钠洗涤。有机层用硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物溶解在乙醚中，向其中添加HCl乙醚溶液，给出一种白色固体(d1，40mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD旋转异构体混合物)：7.23(m，10H)，5.08(m，1H)，4.76(m，1H)，4.21(m，1H)，3.80(m，2 1/2H)，3.47(m，1/2H)，3.26-2.99(m，4H)，2.86(m，1/2H)，2.63(m，2H)，2.40(m，1/2H)，1.75(m，4H)，1.63(s，2H)，1.60(s，2H)，1.57(s，2H)，0.95(t，7Hz，2H)，0.87(t，7Hz，1H).FAB-MS：494.1(M+1).
                实例B24(顺式，d2)
Figure A9419473802361
所希望的d2化合物(40mg)是用实例B23步骤B中得到的极性较强的非对映体(53mg)，按照实例B23步骤C所述步骤制备的。1H NMR(400MHz，CD3OD旋转异构体混合物)：7.23(m，10H)，4.91(m，1H)，4.75(m，1H)，4.03(m，1H)，3.81(m，2H)，3.45(m，1/2H)，3.26-2.96(m，4H)，2.71(m，2 1/2H)，2.40(m，1H)，1.90-1.64(m，4H)，1.63(s，2H)，1.61(s，3H)，1.59(s，3H)，0.93(t，7Hz，3H).FAB-MS：494.3(M+1).
                 实例B25(顺式，d1+d2)
Figure A9419473802371
步骤A：
Figure A9419473802372
在搅拌下，向实例B12步骤A-1制备的中间体的4ml乙醇溶液中添加4N氢氧化钠(4ml)。反应混合物在室温搅拌16小时、真空蒸发。残留物用水稀释，用0.5N盐酸酸化，然后用乙醚萃取。有机层用硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物(100mg)的3ml二氯甲烷溶液中添加乙胺盐酸盐(74mg)、EDC(115mg)、HOBT(49mg)和三乙胺(83ml)。数小时后，反应混合物倾入水中，用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物用MPLC(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，给出预期化合物(74mg)。
步骤B：
用步骤A得到的中间体(74mg)按照实例B12步骤A中所述步骤制备，给出预期化合物(60mg)。
步骤C：
Figure A9419473802382
用步骤B得到的中间体(60mg)按照实例B23步骤A、B和C中所述步骤制备，给出预期化合物(15mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD，非对映体和旋转异构体的混合物)：7.27(m，10H)，4.91(m，1H)，4.67(m，1H)，3.96(m，1H)，3.42(m，1/2H)，3.26-2.59(m，9 1/2H)，1.90-1.64(m，4H)，1.64-1.57(m，6H)，0.79(t，7Hz，3/2H)，0.77(t，7Hz，3/2H).FAB-MS：493.3(M+1).
               中间体4
Figure A9419473802391
向实例B7步骤B制备的0.80g化合物的20ml乙醇溶液中添加0.080g 20％氢氧化钯/C，在大气压压力下加氢3小时。催化剂用一层硅藻土滤出，滤液浓缩，给出标题化合物。
               实例B26、B27、B28、B29
以下表B1中所示化合物是分两步从中间体4制备的。酸中间体在二氯甲烷溶液中在常温在EDC和DMAP的存在下与醇或胺偶合，这些中间体纯化、用盐酸(气体)乙酸乙酯溶液处理，提供表B1中的化合物。
                         表B1
Figure A9419473802392
实例号             R                   分子式                   FAB MS           m/e实测值
                                                           m/e计算值         (m+1)
Figure A9419473802401
                         实例B30
Figure A9419473802402
步骤A：
在室温向1.1g实例B7步骤A制备的哌啶中间体的5ml乙酸乙酯溶液中通入HCl(气体)10秒钟，搅拌30分钟。脱除溶剂，油状残留物用碳酸氢钠水溶液碱化，用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用K2CO3干燥、过滤、浓缩，给出0.90g稠油状胺。向上述中间体的20ml CH2Cl2溶液中添加0.97g(2R)-N-t-BOC-5-苯基戊酸、0.45g HOBT和0.80g EDC，在室温搅拌过夜。反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，用CH2Cl2萃取。合并的有机物用0.50N盐酸溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥、过滤、浓缩。残留物用以己烷-丙酮(5∶1)为洗脱剂的闪急色谱法纯化，给出约2.0g一对产物。
上述中间体在室温下，在20ml CH2Cl2中用2ml三氟乙酸处理1小时。在旋转蒸发器上脱除挥发物，残留物用NaHCO3水溶液碱化，用CH2Cl2萃取。合并的有机层用K2CO3干燥、过滤、浓缩。残留物溶解在CH2Cl2中，在0.40g HOBT和0.70g  EDC的存在下与0.60g N-t-BOC-α-甲基丙氨酸偶合。反应混合物搅拌过夜，按以上所述进行后处理。残留物以己烷-丙酮(5∶1)为洗脱剂用闪急色谱法纯化，给出无色泡沫状标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3旋转异构体混合物)：7.40-6.85(m，14H)，5.10(s，2H)，5.05-4.88(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，3.93(d，1/2H)，3.85(d，1/2H)，3.10-2.85(m，4H)，2.70-2.50(m，5H)，1.85-1.60(m，7H)，1.50(s，3H)，1.48and1.47(2s，3H)，1.42(s，9H)，1.40-1.20(m，1H).
步骤B：
Figure A9419473802421
大约0.050g步骤A得到的中间体溶解在1ml乙酸乙酯中，添加1ml饱和HCl(气体)乙酸乙酯溶液，在室温搅拌30分钟。反应混合物冷却到0℃，添加乙醚，蒸发溶剂，留下泡沫状预期产物。1H NMR(400MHz，CD3OD旋转异构体混合物)：7.40-7.00(m，14H)，5.10(s，2H)，4.90(m，1H)，4.58(d，1H)，3.95and3.90(2doublets，1H)，3.20-2.95(m，4H)，2.80-2.60(m，5H)，1.85-1.60(m，9H)，1.62(s，3H)，1.60(s，1H)，1.40(m，1H).
                        实例B31
步骤A：
向0.90g实例B30步骤A制备的中间体的5ml甲醇溶液中添加0.10g 20％氢氧化钯，在大气压下加氢过夜。用一层硅藻土滤出催化剂，用甲醇洗涤。滤液浓缩，残留物真空干燥，提供一种无色泡沫状酸，无需纯化即可使用。
步骤B：
Figure A9419473802432
向0.30g步骤A制备的酸中间体的10ml干THF溶液中添加0.14ml三乙胺和0.07ml氯甲酸乙酯，搅拌1小时。反应用2ml氢氧化铵水溶液终止，用CH2Cl2萃取。合并的有机层用0.50N盐酸洗涤，用MgSO4干燥、浓缩。残留物以氯仿-甲醇(95∶5)为洗脱剂用闪急色谱法纯化，提供一种固体，像以上所述那样在乙酸乙酯中用HCl脱保护，给出白色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD旋转异构体混合物)：8.15(t，1H)，7.30-7.00(m，9H)，4.90(m，1H)，4.70(d，1H)，4.05and3.95(2个双峰，1H)，3.30-2.95(m，4H)，2.90-2.60(m，3H)，2.50(bs，2H)，1.90-1.65(m，7H)，1.60(2个单峰，6H)，1.48(m，1H).
                    实例32-34和49
表B2中所述化合物是从实例B31步骤A中合成的中间体，利用实例B5标题化合物制备所用的化学制备的。以下所述的其它胺用来代替乙醇胺，最终脱保护是在乙酸乙酯和无水盐酸中进行的。一般用乙醚使盐酸盐沉淀。
                        表B2
Figure A9419473802441
实例号               R               分子式                  FAB MS               m/e实测值
                                                         m/e计算值             (m+1)
                     实例B35
Figure A9419473802451
向0.50g实例B31步骤A制备的酸中间体的5ml 1，2-二氯乙烷溶液中添加0.16g碳酰二咪唑，在60℃搅拌30分钟。将反应冷却至室温，然后取其一半用0.12g 2-氨基吡唑处理，在60℃加热1小时，冷却至室温，搅拌2天。反应混合物倾入0.50N盐酸水溶液中，用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥、浓缩，残留物以己烷-丙酮(1∶1)为洗脱剂进行闪急色谱法纯化。纯化物料用以上所述的HCl/EtOAc方案脱保护，给出白色固体状标题化合物。FAB MS m/e计算值：C32H42N6O3558：实测直：559.2(m+1)
                     实例B36
Figure A9419473802452
此标题化合物是按照实例B5所述那样制备的，但用吗啉代替乙醇胺。1H NMR(400MHz，CDCl3旋转异构体混合物)：7.30-6.95(m，9H)，4.95(m，1H)，4.68(d，1H)，4.00and3.95(2doublets，1H)，3.59(m，4H)，3.35(m，4H)，3.25-2.90(m，4H)，2.80 50(m，5H)，1.90-1.65(m，7H)，1.63(s，3H)，1.60(s，3H)，1.47(m，1H).
                           实例B37
Figure A9419473802461
步骤A：
Figure A9419473802462
在0℃，在搅拌下，向5.0g实例B1步骤B制备的哌啶中间体的溶液中添加5ml三乙胺，和2.8ml CBZ-Cl。让反应回升到室温，搅拌过夜。反应混合物倾入氯化铵水溶液中，用CH2Cl2萃取。有机层用0.50N HCl溶液洗涤，用MgSO4干燥、浓缩。这种粗残留物溶解在25ml甲醇-水中，添加3当量氢氧化钠，搅拌2小时。反应混合物用2N HCl酸化至pH＝2，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、浓缩，给出泡沫状酸。
步骤B：
向0.225g上述酸中间体的10ml CH2Cl2溶液中添加0.12g苯磺酰胺、0.093g DMAP和0.164g EDC，搅拌过夜。反应混合物用0.50NHCl(2×10ml)洗涤，用Na2SO4干燥、浓缩。粗残留物溶解在10ml甲醇和0.10g 10％Pd/C中，在40psi加氢过夜。催化剂用一层硅藻土滤出，滤液浓缩，提供无需纯化即可使用的哌啶。
现在，让该哌啶中间体与中间体3偶合，像以上所述那样用HCl/EtOAc脱保护，给出白色固体状标题化合物。FAB MS m/e计算值(C35H44N4O5S)632：实测值：633.1(m+1)
                        实例B38
Figure A9419473802481
步骤A：
这种中间体按实例B37步骤A中所述那样制备，但用碳酸二叔丁酯代替CBZ-Cl。
步骤B：
在搅拌下，向2.90g步骤A制备的酸的30ml干THF溶液中添加2.5ml三乙胺和1.25ml氯甲酸乙酯，搅拌30分钟。脱除10ml反应混合物。剩余的混合物用20ml氢氧化铵水溶液终止反应，搅拌30分钟，用EtOAc萃取。合并的有机层用0.50N HCl、盐水洗涤，用Na2SO4干燥、过滤、蒸发，给出一种油状残留物。这种物料在0℃溶解于20mlCH2Cl2和20ml吡啶中，添加1.1ml POCl3，搅拌30分钟。反应混合物倾入盐水中，用0.50N HCl溶液、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥、浓缩。残留物以己烷-乙酸乙酯(5∶1)为洗脱剂的闪急色谱法纯化，给出预期产物。
步骤C：
Figure A9419473802491
向0.10g步骤B制备的腈中间体20ml甲苯溶液中添加1.96g叠氨化三甲基锡，回流加热18小时。将冷却到室温时沉淀出来的过量叠氮化物滤出。滤液浓缩，分出一半。向这一半中添加10ml EtOAc和痕量甲醇，通入HCl(气体)5分钟，搅拌1小时。添加乙醚、浓缩，给出一种胶状物料，再用乙醚洗涤、真空干燥，给出一种棕色固体。400MHz NMR(CD3OD)揭示这是所希望的四唑中间体。
向0.30g以上合成的哌啶盐酸盐的10ml氯仿溶液中添加0.47g中间体3、0.16g HOBT、0.45ml N-甲基吗啉和0.29g EDC，搅拌过夜。反应混合物倾入0.50N HCl溶液中，用CHCl3萃取，合并的有机层用盐酸洗涤，用Na2SO4干燥、浓缩，给出一种胶状残留物，再以CHCl3-MeOH-NH4OH(85∶15∶1)为洗脱剂用闪急色谱法纯化。这提供了0.15g预期产物。
步骤D：
Figure A9419473802501
这种材料是从步骤C制备的中间体按以上所述EtOAc/HCl方案制备的。1H HMR(400MHz，CD3OD旋转异构体混合物)：8.15(t，1H)，7.60-7.05(m，9H)，4.90(m，1H)，4.60(d，1H)，4.05and3.95(2doublets，1H)，3.30-3.10(m，4H)，3.10-2.60(m，5H)，1.90-1.65(m，9H)，1.60(s，6H)，1.50(m，1H).
                        实例B39
向0.030g实例B38步骤C制备的中间体的2ml干丙酮溶液中添加13mg粉末碳酸钾和0.006ml甲基碘，在室温搅拌过夜。反应混合物倾入盐水中，用CHCl3萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥、过滤、蒸发，给出烷基化产物，再按EtOAc/HCl方案脱保护而未进一步纯化。这给出0.006g异构体混合物形式的标题化合物。FAB MS m/e计算值(C30H41N7O2)531：实测值532.3(m+1)
                     实例B40
Figure A9419473802511
步骤A：
Figure A9419473802512
此中间体是以类似于实例B38步骤B中制备BOC材料的方式制备的。
步骤B：
在0℃搅拌下，向1.0g步骤A制备的腈的10ml干乙醇溶液中通入HCl(气体)1小时。反应物加盖，贮存在冷冻机中过夜。通入N2气1小时使过量HCl(气体)脱除，添加乙醚，以诱导亚胺-醚中间体沉淀，但只形成一种油状物料。因此，在旋转蒸发器上脱除溶剂，胶状残留物溶解在CH2Cl2中，蒸发两次。现在添加乙醚，这提供泡沫状亚胺-醚盐酸盐。
向0.20g上述中间体的5ml二氯乙烷溶液中添加0.073ml二异丙基乙胺和0.030g甲酰肼，在室温搅拌过夜。反应混合物倾入水中，用CH2Cl2萃取。合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥、浓缩。由此得到的残留物溶解在5ml二甲苯中，回流加热若干小时。反应混合物冷却到室温，蒸发二甲苯。残留物在2ml甲醇和40mg 20％氢氧化钯催化剂中加氢2小时。由此得到的哌啶在前面所述的标准EDC/HOBT条件下与中间体3偶合。粗产物以CH2Cl2-MeOH-NH4OH(95∶5∶1)为洗脱剂进行闪急色谱法纯化。在EtOAc/HCl条件下脱除BOC保护基团，给出白色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD旋转异构体混合物)：9.15(s，1H)，8.16(bs，1H)，7.30-7.00(m，9H)，4.90(m，1H)，4.60(bs，1H)，4.10和3.95(2个双峰，1H)，3.30-3.00(m，4H)，3.00-2.60(m，5H)，1.90-1.60(m，9H)，1.62(s，3H)，1.60(s，3H)，1.40(m，1H).
                          实例B41
Figure A9419473802531
此标题化合物以类似于实例B40的方式制备，但用N-甲氧甲酰肼代替N-甲酰肼。1H NMR(400MHz，CD3OD旋转异构体混合物)：7.30-7.02(m，9H)，4.90(m，1H)，4.60(d，1H)，4.05和3.95(2个双峰，1H)，3.30-2.95(m，5H)，2.80-2.60(m，4H)，1.90-1.70(m，9H)，1.60(s，3H)，1.59(s，3H)，1.39(m，1H).
                          实例B42
Figure A9419473802532
步骤A：
Figure A9419473802541
向3.0g实例B37步骤A制备的酸中间体的50ml苯溶液中添加0.70ml草酰氯和3滴DMF，在室温搅拌2小时。蒸出苯，残留物在0℃溶于丙酮中。添加1.59g叠氮化钠的5ml水溶液，在0℃搅拌1小时。反应混合物用乙醚和水稀释，将有机层分离。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥、浓缩，给出油状残留物。此物料溶解在干甲苯中，回流加热4小时。反应混合物浓缩，由此得到的异氰酸酯存放在电冰箱中。
向0.40g该异氰酸酯的甲苯溶液中添加0.80ml三乙胺和0.20g甲胺盐酸盐，搅拌过夜。反应混合物倾入NaHCO3水溶液中，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥、浓缩，给出无需纯化即可使用的甲基脲。
步骤B：
步骤A制备的哌啶中间体在甲醇中用Pd(OH)2加氢使CBZ保护基团脱除，与中间体3偶合，纯化，用以上所述EtOAc/HCl方案脱保护，给出标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD旋转异构体混合物)：8.10(m，1H)，7.40-7.00(m，9H)，4.95(m，1H)，4.63(d，1H)，4.10and4.00(2个双峰，1H)，3.40-3.10(m，4H)，2.85-2.90(m，2H)，2.70(s，3H)，2.80-2.60(m，3H)，1.90-1.62(m，7H)，1.63(s，3H)，1.60(s，3H)，1.40(m，1H).
                           实例B43
Figure A9419473802551
实例B42步骤A制备的异氰酸酯中间体(0.20g)在5ml 6N HCl水溶液中回流过夜。反应混合物用乙醚洗涤，醚层去掉。水层用碳酸钾水溶液碱化至pH＝10，用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用K2CO3干燥，浓缩。这种粗胺在二氯甲烷中用甲磺酰氯和三乙胺处理，使之转化成甲磺酰胺。在标准后处理后，用加氢法脱除CBZ基团，精心制作成前面讨论的标题化合物。1H NMR(400 MHz，CD3OD旋转异构体混合物)：7.30-7.00(m，9H)，4.85(m，1H)，4.55(d，1H)，4.00和3.90(2个双峰，1H)，3.30-3.10(m，4H)，2.95-2.83(m，2H)，2.80(2s，3H)，2.80-2.60(m，3H)，1.90-1.65(m，9H)，1.60(s，3H)，1.56(s，3H)，1.55(m，1H).
                    实例B44
步骤A：
向5.0g实例B1步骤A制备的吡啶醛中间体的100ml甲醇溶液中添加4.0g氰化钠、5ml冰醋酸和20g二氧化锰，搅拌2小时。这些固体用一层硅藻土滤出，滤液浓缩。残留物用100ml饱和碳酸氢钠溶液收集，用3×100ml乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥、浓缩，提供吡啶酸甲酯。这种物料溶解在甲醇中，添加5ml饱和HCl乙酸乙酯溶液，浓缩，给出盐酸盐。
向2g上述吡啶盐酸盐的15ml甲醇溶液中添加0.225g氧化铂，在Parr摇动器上于50psi加氢2小时。催化剂用一层硅藻土滤出，用甲醇洗涤。滤液浓缩，给出2.17g泡沫状吡啶盐酸盐。
步骤B：
Figure A9419473802571
此标题化合物是从步骤A制成的化合物和中间体3按以上所述制备的。1H NMR(400MHz，CD3OD旋转异构体混合物)：8.10(t，1H)，7.78-(dd，1H)，7.50-7.00(m，8H)，4.90(m，1H)，4.55(d，1H)，3.94和3.90(2个双峰，1H)，3.85(s，3H)，3.80-3.60(m，1H)，3.05(dt，1H)，2.70-2.50(m，4H)，1.90-1.50(m，6H)，1.55(s，3H)，1.50 9s，3H)，1.40(m，1H).
                          实例B45
Figure A9419473802572
此标题化合物是从实例B44步骤A中制备的酯中间体以类似于实例B38制备四唑化合物的方式制备的。1NMR(400MHz，CD3OD旋转异构体混合物)：7.60-7.45(m，2H)，7.45-7.38(m.2H)，7.30-7.10(m，5H)，4.90(m，1H)，3.95和3.90(2个双峰，1H)，3.30-3.00(m，2H)，2.80-2.55(m，4H)，1.90-1.63(m，7H)，1.65-1.50(4个单线态，6H)，1.40(m，1H).
                           实例B46
步骤A：
此化合物是以类似于实例B37步骤A合成受保护哌啶酸化合物的方式制备的。
步骤B：
此中间体是从步骤A合成的化合物，用实例B35中所述的碳酰二咪唑方法制备的，但用氨基四唑代替氨基吡唑。
步骤C：
Figure A9419473802591
此化合物是从步骤B制作的哌啶中间体和中间体3，利用以上介绍的化学法合成的。FAB MS m/e计算值(C28H36N8O3)532：实测值533.1(m+1)
                   实例B47
Figure A9419473802592
步骤A：
向0.30g实例B40步骤B制备的亚胺一醚中间体的10ml乙醇溶液中添加0.124g二羟基丙酮，在封管中的氨气氛下于60℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，蒸发溶剂。残留物用闪急色谱法纯化，给出0.129g仍有其它杂质沾污的预期产物。
步骤B：
步骤A制备的中间体在脱除CBZ保护基团、与中间体3偶合、纯化和最后用前面所述的EtOAc/HCl方案脱保护之后，精心制作成标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD旋转异构体混合物)：8.18(2个三峰，1H)，7.30(s，1H)，7.30-7.00(m，9H)，4.90(m，1H)，4.56-4.55(单峰重叠一个双峰，3H)，4.05-3.95(2个双峰，1H)，3.30-2.95(m，4H)，2.95-2.60(m，5H)，1.90-1.65(m，7H)，1.63(s，3H)，1.60(s，3H)，1.45(m，1H).
                       实例B48
Figure A9419473802611
步骤A：
在0℃向1.0g实例B1步骤B制备的酯的50ml干THF溶液中添加0.20g氢化铝锂，在室温搅拌过夜。在0℃用10ml水和10ml 30％氢氧化钠水溶液使反应终止。沉淀物滤出、用EtOAc洗涤。乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、浓缩。把这种粗醇溶解在30mlCH2Cl2中，在0℃添加1.3ml三乙胺和1.4g碳酸二叔丁酯，然后在室温搅拌2小时。反应混合物倾入饱和NaHCO3溶液中，用CH2Cl2萃取。合并的有机层用0.50N HCl、盐水洗涤、浓缩。这种物料以己烷-丙酮(5∶1)为洗脱剂进行闪急色谱法纯化。
以上得到的醇在0℃溶解于10ml CH2Cl2中，添加0.45ml三乙胺和0.14ml甲磺酰氯，搅拌1小时。反应混合物用水稀释、用CH2Cl2萃取。合并的有机层用0.50N HCl、盐水洗涤，用Na2SO4干燥、浓缩。这种粗甲磺酰化物在10ml干DMF中与0.20g 1，2，4-三唑钠盐一起在60℃加热3小时。反应混合物冷却到室温、用氯化铵水溶液终止反应。反应混合物用乙醚(3×15ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤、浓缩。这给出无需纯化即可使用的三唑产物。
步骤B：
步骤A中合成的哌啶上的BOC保护用前面所述的TFA步骤脱除，通过与中间体3偶合、纯化和用EtOAc/HCl方案最终脱保护，精心制作成标题化合物。FAB NS m/e计算值(C31H42N6O2)530：实测值531.4(m+1)
                   实例B50
像实例B40步骤B中所述那样制备，但用中间体1代替中间体3。1H NMR(400MHz，CD3OD旋转异构体混合物)：8.32和8.20(2个双峰，1H)，7.65和7.58(2个双峰，1H)，7.40和7.35(2个双峰，1H)，7.25-7.00(m，6H)，6.50(d，1H)，5.30-5.20(m，1H)，4.58和4.55(22个双峰，1H)，4.10和3.95(2个双峰，1/2H)，3.90(d，1/2H)，3.40-3.00(m，7H)，2.70-2.45(m，3H)，2.80-2.50(m，2H)，1.60(s，6H)，1.34(d，1H)，0.95(d，1/2H)，0.70(dt，1/2H).
                          实例B50A
Figure A9419473802631
向3.30g实例B15步骤A制备的酸中间体的3.3ml干THF溶液中添加0.196g碳酰二咪唑，在60℃加热2小时。取出一小份反应混合物，向剩余溶液中添加0.10ml 4-氨基丁醇，加热2小时。反应混合物浓缩、用氯仿收集、用水洗涤两次、用1M K2HPO4、盐水各洗涤一次，用MgSO4干燥、过滤、浓缩，提供一种残留物，再用制备型TLC(1mm板)以CHCl3-MeOH-NH4OH(90∶10∶1)为洗脱剂进行分离，给出预期中间体。
向0.20g上述物料的2ml茴香醚溶液中添加3～4ml TFA，在室温静置30分钟。减压脱除挥发物，残留物在氯仿和1M K2HPO4之间分配，用NaOH碱化至pH＞9。将有机相分离，水相用氯仿萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥、过滤、浓缩。提供一种胶，再用制备型TLC(1mm板)以CHCl3-MeOH-NH4OH(90∶10∶1)为洗脱剂进行分离，给出预期产物。1H NMR(200MHz，CDCl3旋转异构体混合物)：8.24(d，J＝8)；7.42-7.07(m)；6.16(″dd″，J＝12，4)；4.97-4.8(m)；4.69(bd，J＝13)；3.93(″bt″，J～10)；3.75-3.64(m)；3.54-3.4(m)；3.35-3.16(m)；3.07(quart.，J＝13)；2.77-2.5(m)；1.97-1.42(m)；1.34(s)..FAB MS计算值C31H44N4O4：MW＝536.34；实测值m/e＝(m+1)537.1.
0.150g上述游离碱的溶液用0.50ml乙酸和0.030ml浓HCl冷冻干燥、给出标题化合物。
                      实例B50B
Figure A9419473802641
用类似于实施例B50A所制备化合物的方式制备，但用乙醇胺代替4-氨基丁醇。1H NMR(200MHz，CDCl3旋转异构体混合物)：8.22(d，J＝8)；7.45-7.05(m)；6.58(dt，J＝16，5)；4.88(bs)；4.64(bd，J＝12)；3.90(t，J＝11)；3.79(bs)；3.65-3.50(m)；3.25-3.15(m)；3.05(quart.，J＝12)；2.8-2.5(m)；2.32(vbs)；2.0-1.77(m)；1.77-1.45(m)；1.35(s).FAB MS计算值C29H40N4O4：MW＝508.30；实测值m/e＝(m+1)509.2.
0.029g上述游离碱的溶液用0.50ml乙酸和0.010ml浓HCl冷冻干燥，给出标题化合物。
                      实例B50C
步骤A：
向0.379g实例B44步骤A制备的中间体(通过用NaOH碱化至pH＞9、用CHCl3萃取制备)的游离碱的20ml干THF溶液中添加5.5ml 1M氢化铝锂THF溶液，搅拌过夜。用10ml 30％NaOH水溶液使反应终止，滗出有机相，膏状物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用MgSO4干燥、浓缩。残留物用制备型TLC(1mm板)纯化，给出预期氨基醇。1H NMR(200MHz，CDCl3旋转异构体混合物)：7.38-7.13(m)；4.75(s)；3.22(bd，J＝12Hz)；3.1-2.92(m)；2.81(td，J＝10，4Hz)；2.13(bs)；1.85-1.6(m).
步骤B：
Figure A9419473802661
步骤A制备的中间体按照以上所述的标准EDC/HOBT方案与(2R)-N-t-BOC-5-苯基戊酸偶合，用制备型TLC(1mm板)纯化。
向0.145g上述一对产物的2ml CDCl3溶液中添加0.50ml 2-氯乙基异氰酸酯，在60℃加热6小时，在室温静置过夜。此混合物以己烷-EtOAc(1∶1)为洗脱剂的制备型TLC分离，给出0.11g预期氨基甲酸酯。1H NMR(200MHz，CDCl3旋转异构体混合物)：7.45-7.05(m)；5.50(bd，J＝6)；5.19(s)；5.14(bs)；4.86-4.45(bdd？)；4.11(bd，J＝7)；3.93(bt，J＝12)；3.72-3.42(bm)；3.2-2.88(m)；2.8-2.5(bm)；1.95-1.55(m)；1.44(s).
步骤C：
Figure A9419473802662
步骤B制备的中间体用EtOAc/HCl脱保护，由此得到的盐酸盐在标准EDC/HOBT条件下与N-t-BOC-α-甲基丙氨酸偶合。此物料以己烷-EtOAc-(1∶1)为洗脱剂用制备型TLC(1mm板)纯化。1H NMR(200MHz；CDCl3旋转异构体混合物)：7.40-7.04(m)；5.19(s)；5.17(bs)；4.98(s)；4.92(bs)；4.72(bd，J＝13)；4.54(bd，J＝13)；4.18-4.04(m)；3.95(bt，J＝13)；3.68-3.45(m)；3.2-2.85(m)；2.78-2.47(m)；2.0-1.6(m)；1.6-1.4(m)；1.44(s).
大约85mg(0.13mmole)上述产物用1.0ml DMSO-d6收集，向其中添加38mg(0.37mmole)LiOAc·2H2O和30mg(0.2mole)NaI；该溶液在80℃油浴中加热过夜。然后，在一股氮气流下使反应混合物变成一种胶。然后将其分配在CHCl3和水的混合物中，将有机相分离、用无水MgSO4干燥、过滤、减压浓缩成一种胶后，在一块8″×8″×1,000m板上以1∶1 EtOAc∶己烷为洗脱剂进行制备型TLC纯化，给出85mg标题化合物。1H NMR(200MHz，CDCl3旋转异构体混合物)：7.40-7.04(m)；5.19(s)；5.17(bs)；4.98(s)；4.92(bs)；4.72(bd，J＝13)；4.54(bd，J＝13)；4.18-4.04(m)；3.95(bt，J＝13)；3.68-3.45(m)；3.2-2.85(m)；2.78-2.47(m)；2.0-1.6(m)；1.6-1.4(m)；1.44(s).：7.4-7.0(m)；7.88-7.69(bm)；5.4(s)；5.14(s)；4.95-4.74(m)；4.67(bd，J＝12)；4.38(bd，J＝13)；4.15-4.02(m)；3.93(bt，J＝14)；3.50-3.30(m)；3.18-2.8(m)；2.75-2.35(bm)；2.01(s)；1.9-1.7(bm)；1.5-1.3(m)；1.40(s).
步骤D：
Figure A9419473802681
向49mg步骤C得到的中间体的0.5ml甲醇溶液中添加1～2ml浓H2SO4。静置过夜之后，添加1M K2HPO4溶液，在氮气流下将反应混合物收干，残留物分配在CHCl3和1M K2HPO4之间，用NaOH调至pH＞9。除去有机相，水相用CHCl3再萃取若干次。合并的有机相用无水MgSO4干燥、过滤、减压浓缩。所形成的胶在一块8″×8″×1,000m硅胶GF板上用1∶10∶90(浓NH4OH∶MeOH∶CHCl3)进行制备型TLC纯化；观察到两条主带。较快的带的分离给出标题化合物。1H NMR(200MHz；CDCl3旋转异构体混合物)：7.4-7.05(m)；5.44-5.12(m)；5.18(s)；5.12-4.8(m)；5.05(s)；4.69(bd，J＝12)；4.52(bd，J＝12)；4.12(bs)；3.93(bt，J＝12)；3.78-3.63(m)；3.44-3.24(bm)；3.24-2.83(m)；2.83-2.5(m)；2.01-1.6(m)；1.6-1.35(m)；1.45(s).FABMS计算值C35H50N4O7：MW＝638.37；实测值m/e＝(m+1)639.3.
23mg(0.042mmole)上述游离碱的0.5ml乙酸溶液在一个管形瓶中用0.005ml(0.06mmole)浓HCl处理，壳冷冻、冻干过夜，给出标题化合物。
                 实例B51(顺式，d1)
Figure A9419473802691
步骤A：
Figure A9419473802692
向4.1g实例B12步骤A-1制备的中间体的25ml乙醇溶液中添加25ml 6N NaOH，搅拌12小时。此混合物用水稀释，用乙醚萃取。有机层抛弃。水层冷却至0℃，用浓HCl酸化，然后用乙醚萃取。有机层用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，给出2.57g粗酸。此粗酸(438mg)溶解在甲醇中，在1大气压下用Pd(OH)2加氢16小时。混合物通过硅藻土过滤，滤液真空浓缩，给出预期化合物(370mg)。
步骤B：
Figure A9419473802701
向步骤A制备的中间体(100mg)的氯仿溶液中添加吗啉(0.35ml)EDC(95mg)和HOBT(49mg)。反应混合物在室温搅拌12小时，用二氯甲烷稀释，然后用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物用制备型TLC(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，给出预期产物(71mg)。
步骤C：
向步骤B制备的中间体(71mg)的乙酸乙酯溶液中在0℃通入HCl(气体)15秒。让混合物在室温静置30分钟、浓缩，给出一种固体(64mg)。向这种粗物料(32mg)的2ml氯仿溶液中添加中间体1(43mg)、EDC(29mg)、HOBT(15mg)和三乙胺(21ml)。反应混合物在室温搅拌3小时，倾入水中，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥、浓缩。纯化(制备型TLC，二氯甲烷/甲醇＝20/1)给出两种非对映体(d1，极性较弱的非对映体，14mg；d2极性较强的非对映体，16mg)。
步骤D：
Figure A9419473802711
步骤C制备的极性较小的非对映体(d1，14mg)溶解在乙酸乙酯中，在0℃用HCl(气体)处理15秒。在室温30分钟后，混合物浓缩，给出预期产物(10mg)。FAB-MS：546.3(M+1)
           实例B52(顺式，d2)
此标题化合物(12mg)是用实例B51步骤C得到的极性较强的非对映体(d2，16mg)按照实例B51步骤D所述步骤制备的。FAB-MS：546.3(M+1)
表B3中所示的化合物1～7是按照以上报告的步骤(在偶合步骤中用不同的胺)制备的。细节详见实例B51步骤B、C和D。
                      表B3
                     R               FAB-MS(M+1)1    d1+d2          硫代吗啉             562.22    d1-d2          吡咯烷               530.23    d1+d2          N-甲基哌嗪           559.34    d1+d2          哌啶                 544.35    d1+d2          乙醇胺               520.26    d1+d2          二甲胺               504.37    d1+d2          甘氨酸乙酯           562.3
                 实例B53(顺式，d1)
Figure A9419473802731
步骤A：
Figure A9419473802732
实例B51步骤B制备的中间体的乙酸乙酯溶液在0℃用HCl(气体)处理15秒，在室温静置30分钟。混合物浓缩至干，给出粗物料。此粗物料(99mg)的3ml氯仿溶液中添加N-t-BOC-O-苄基-D-丝氨酸(107mg)、EDC(92mg)、HOBT(47mg)和三乙胺(67mg)，在室温搅拌3小时，倾入水中。混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，浓缩。残留物用RPLC(chromatatron，二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化给出预期产物(97mg)。
步骤B：
步骤A制备的中间体(97mg)的乙酸乙酯溶液在0℃用HCl(气体)处理15秒，在室温静置30分钟。反应混合物浓缩给出一种残留物，将其溶解在2ml氯仿中，在EDC(62mg)、HOBT(36mg)和三乙胺(40ml)的存在下与N-t-BOC-α-甲基丙氨酸(52mg)反应。在室温64小时后，反应混合物倾入水中，用二氯甲烷萃取。合并的萃取物用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，给出一种残留物，再用RPLC(chromatatron，二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，给出两种非对映体(d1，极性较弱的非对映体，65mg；d2，极性较强的非对映体，23mg)。
步骤C：
步骤B制备的极性较弱的非对映体(d1，65mg)在乙酸乙酯中在0℃用HCl(气体)处理15秒。在室温静置30分钟后，混合物浓缩，给出预期产物(58mg)。FAB-MS：537.4(M+1)
            实例B54(顺式，d2)
此标题化合物(20mg)是用实例B53步骤C得到的极性较强的非对映体(d2，23mg)按照实例B51步骤D中所述步骤制备的。FAB-MS：537.3(M+1)
表B-4中所示化合物1～6是按以上所述(用不同的胺)制备的。这些合成的细节可参阅实例B51步骤B和实例B53步骤A、B和C。
                      表B4
Figure A9419473802752
                     R             FAB-MS(M+1)1   d1+d2          硫代吗啉           553.32   d1+d2          吡咯烷             521.33   d1              N-甲基哌嗪         550.44   d2              N-甲基哌嗪         550.45   d1+d2          哌啶               535.46   d1+d2          二甲胺             495.2
           实例B55(顺式，d1+d2)
Figure A9419473802761
实例B51步骤B制备的中间体在乙酸乙酯中在0℃用HCl(气体)处理15秒。反应混合物在室温静置30分钟，浓缩，给出粗产物。向此物料(209mg)的10ml氯仿溶液中添加中间体3(295mg)、EDC(202mg)、HOBT(105mg)和三乙胺(147ml)，在室温搅拌16小时，倾入水中。混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥、浓缩，残留物用RPLC(chromatatron，二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，给出预期产物(387mg)。这种非对映体混合物在乙酸乙酯中在0℃用HCl(气体)处理15秒，在室温静置30分钟。反应混合物浓缩，给出预期产物(330mg)。FAB-MS：535.3
表B5中所示化合物是按照实例B51步骤B和实例B53步骤A、B和C中以实例说明的既定步骤(用乙醇胺代替吗啉)，用中间体3制备的。
                    表B5
                   R             FAB-MS(M+1)1    d1            乙醇胺           509.12    d2            乙醇胺           509.2
           实例B56(顺式，d1+d2)
步骤A：
在0℃向实例B51步骤A制备的中间体(1.15g)的苯(80ml)溶液中添加草酰氯(365ml)和DMF(2滴)，在0℃搅拌10分钟并在室温搅拌2小时，浓缩，给出酰氯。在0℃向此酰氯的丙酮(10ml)溶液中添加叠氮化钠(741mg)的水(3ml)溶液，在室温搅拌45分钟。混合物用乙醚萃取，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥、过滤、蒸发，给出酰基叠氮，将其溶于甲苯(35ml)中，回流12小时，给出异氰酸酯(1.02g)。
步骤B：
Figure A9419473802782
步骤A制备的中间体(55mg)和2-(甲硫基)乙胺(147mg)的甲苯(5ml)溶液回流1小时。用1N HCl使反应终止，用乙醚萃取，然后用硫酸钠干燥。浓缩、纯化(chromatatron，二氯甲烷/甲醇＝20/1)，给出预期的脲。BOC保护基团在以上所述条件下脱保护，给出预期产物(40mg)。
步骤C：
Figure A9419473802791
向步骤B制备的中间体(20mg)的2ml氯仿溶液中添加中间体1(28mg)、EDC(19mg)、HOBT(10mg)和三乙胺(14ml)。反应混合物在室温搅拌16小时，倾入水中。混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥。浓缩、纯化(chromatatron，二氯甲烷/甲醇＝20/1)，给出预期产物。该混合物在EtOAc中用HCl处理，给出最终产物(6mg)。FAB-MS：565.3(M+1)
表B6中所示化合物是按照所确定的步骤(用不同的胺或醇)制备的。
                    表B6
Figure A9419473802792
                    R             FAB-MS(M+1)1    d1+d2          乙醇              520.32    d1+d2          吗啉              561.43    d1+d2          乙醇胺            535.34    d1+d2          乙胺              519.2
             实例B57(顺式，d1+d2)
向实例B56步骤B制备的中间体(20mg)的1ml氯仿溶液中添加中间体3(28mg)、EDC(19mg)、HOBT(10mg)和三乙胺(14ml)。反应混合物在室温搅拌16小时，倾入水中。混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥。浓缩和纯化(chromatatron，二氯甲烷/甲醇＝20/1)，给出预期产物。这种非对映体混合物用HCl/EtOAc脱保护，给出最终产物(8mg)。FAB-MS：554.4(M+1)
表B7中所示化合物是按照以上所述步骤(用乙醇和不同的胺)制备的。
                 表B7
                     R              FAB-MS(M+1)1     d1+d2          乙醇               509.32     d1+d2          吗啉               550.43     d1+d2          乙醇胺             524.34     d1+d2          硫代吗啉           566.2
               实例B58(反式，d1+d2)
Figure A9419473802812
步骤A：
向实例B14步骤A得到的中间体(2.52g)的乙醇溶液中添加6N NaOH。混合物回流3小时，然后浓缩。残留物用水稀释，用0.5N盐酸酸化，用乙醚萃取。有机层用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，给出预期产物(2.12g)。
步骤B：
Figure A9419473802822
向步骤A制备的中间体(15mg)的1ml氯仿溶液中添加4-氨基-1-丁醇(9ml)、EDC(19mg)和HOBT(7.5mg)。反应混合物在室温搅拌2小时，倾入水中。此混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥。浓缩和纯化(chromatatron，二氯甲烷/甲醇＝20/1)，给出预期产物。
步骤C：
Figure A9419473802831
步骤B制备的中间体用HCl/EtOAc方案脱保护。向这种粗物料的1ml氯仿溶液中添加中间体1(18mg)、EDC(19mg)、HOBT(7.5mg)和三乙胺(20ml)。反应混合物在室温搅拌4小时，倾入水中。该混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥。浓缩和纯化(PLC，二氯甲烷/甲醇＝10/1)给出预期产物(200mg，不可分离的非对映体混合物)，再在EtOAc中用HCl(气体)处理，给出预期产物(18mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD非对映体和旋转异构体的混合物)：7.73(d，8Hz，1/2H)，7.65(d，8Hz，1/2H)，7.54-6.98(m，7 1/2H)，6.87(t，7Hz，1 1/2Hz)，5.25(m，1H)，4.53(m，1H)，3.89(m，1H)，3.39-2.47(m，10H)，1.71-0.93(m，5H)，1.61(s，3/2H)，1.60(s，3H)，1.58(s，3/2H)，0.41(m，1/2H)，0.11(m，1/2H).FAB-MS：548.2(M+1).
表B8中所示化合物是按照以上步骤(用不同的胺)制备的。
               表B8
                   R                 FAB-MS(M+1)1      d1+d2           乙胺              504.32      d1+d2           吗啉              546.33      d1+d2           乙醇胺            520.24      d1         
Figure A9419473802842
     556.15      d2         
Figure A9419473802843
     556.1
               实例B59(反式，d2)
Figure A9419473802844
步骤A：
向实例B58步骤A制备的中间体(915mg)的氯仿溶液中添加(1R，2R)-N-甲基假麻黄碱(590ml)、EDC(1.14g)和催化量DMAP。反应混合物在室温搅拌12小时，倾入水中。此混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥。浓缩和纯化(MPLC，己烷/乙酸乙酯＝3/1)给出两种非对映体(d1，极性较弱的非对映体，316mg；d2，极性较强的非对映体，138mg)。
步骤B：
Figure A9419473802852
步骤A制备的极性较强的中间体(138mg)的甲醇溶液在一大气压下用Pd(OH)2/C加氢数小时。混合物用硅藻土过滤，滤液浓缩。残留物溶解在乙醚中，用1N盐酸洗涤。水层抛弃。有机层用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，给出预期产物(84mg)。
步骤C：
Figure A9419473802861
向步骤B制备的中间体(16mg)的氯仿溶液中添加甘氨酸乙酯盐酸盐(21mg)、EDC(19mg)、HOBT(13mg)和三乙胺(35ml)。在室温3小时后，混合物用二氯甲烷稀释，然后用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物用制备型TLC(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，给出预期产物(16mg)。
步骤D：
Figure A9419473802862
步骤C制备的中间体(8mg)在EtOAc中用HCl(气体)处理，给出一种粗盐酸盐。向这种粗物料的1ml氯仿溶液中添加中间体1(8mg)、EDC(8mg)、HOBT(5mg)和三乙胺(8ml)。反应混合物在室温搅拌12小时，倾入水中。混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥。浓缩和纯化(PLC，己烷/乙酸乙酯＝1/2)给出预期产物，再用HCl/EtOAc方案脱保护，给出预期产物(11mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD旋转异构体混合物)：7.73(d，8Hz，1/2H)，7.54(d，8Hz，1/2H)，7.38-6.99(m，8H)，6.84(d，7Hz，1H)，5.28-5.05(m，2H)，4.80-4.52(m，1H)，4.09(m，3H)，3.59(m，1 1/2H)，3.34(m，1 1/2H)，3.24(m，1H)，2.98(m，1H)，2.70-2.48(m，2 1/2H)，1.70-1.55(m，1 1/2H)，1.61(s，3H)，1.60(s，3H)，1.22(t，7Hz，3H)，1.00(m，1/2H)，0.57(m，1/2H).FAB-MS：562.3(M+1)
表B9中所示化合物是按照以上实例B59中所示步骤制备的。
                    表B9
Figure A9419473802871
                 R                FAB-MS(M+1)1     d2      β-丙氨酸乙酯             576.32     d2      L-丙氨酸甲酯              562.3
             实例B60(反式，d2)
实例B59步骤C制备的中间体(8mg)在乙酸乙酯中在0℃用HCl(气体)处理15秒，在室温静置30分钟，浓缩至干，给出粗物料。向这种粗物料的1ml氯仿溶液中添加中间体3(8mg)、EDC(8mg)、HOBT(5mg)和三乙胺(8ml)。反应混合物在室温搅拌12小时，倾入水中。此混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥。浓缩和纯化(PLC，己烷/乙酸乙酯＝1/2)给出预期产物，再在EtOAc中用HCl(气体)处理，提供标题化合物(11mg)。FAB-MS：551.4(M+1)
表B10中所示化合物是按照以上步骤(与不同氨基酸偶合)制备的。
                 表B10
                 R              FAB-MS(M+1)1    d2        β-丙氨酸乙酯        565.42    d2        L-丙氨酸甲酯         551.4
        实例B61(反式，d1+d2)
Figure A9419473802891
步骤A：
Figure A9419473802892
向实例B12步骤A制备的中间体(200mg)的甲醇溶液中添加催化量甲醇钠甲醇溶液，回流数小时。混合物倾入0.1N盐酸中，用乙醚萃取。有机层用硫酸钠干燥、过滤、浓缩、给出预期产物(190mg)。
步骤B
Figure A9419473802901
在-78℃向步骤A制备的中间体(120mg)的2ml甲苯溶液中添加氢化二异丁基铝(1N己烷溶液，0.49ml)。反应混合物在-78℃搅拌1小时后，用甲醇使反应终止，然后倾入0.5N盐酸溶液中。此混合物用乙醚萃取。有机层用硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物用PLC(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，给出预期产物(60mg)。
步骤C：
Figure A9419473802902
向膦乙酸三乙酯的THF溶液(5ml)中，在0℃添加二(三甲基甲硅烷基)氨化钾(0.5N甲苯溶液，1.45ml)。在室温1小时后，步骤B制备的中间体(42mg)的THF(1ml)溶液添加到该正膦溶液中，回流1小时。此混合物浓缩，残留物用PLC(己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，给出预期产物。
步骤D：
Figure A9419473802911
在室温向步骤C制备的中间体(50mg)中添加0.5ml TFA。10分钟后，混合物浓缩，与甲苯共沸(3×)。向该残留物的1ml氯仿溶液中添加中间体1(62mg)、EDC(53mg)、HOBT(23mg)和三乙胺(58ml)。混合物在室温搅拌3小时，倾入水中。混合物用二氯甲烷萃取、用硫酸钠干燥。此残留物的纯化(PLC，己烷/乙酸乙酯＝1/1)给出一对产物(65mg)。
步骤E：
Figure A9419473802912
步骤D制备的中间体(50mg)的甲醇溶液在一大气压下用Pd(OH)2/C加氢数小时。混合物用硅藻土过滤，滤液浓缩。残留物在EtOAc中用HCl(气体)处理，给出预期产物(36mg)。FAB-MS：533.3(M+1)
            实例B62(顺式，d1)
Figure A9419473802921
步骤A：
Figure A9419473802922
氯甲酸乙酯(12.9ml)添加到有搅拌的氯化亚铜(1.35g)THF(200ml)悬浮液中。在0℃，缓缓添加烟酸乙酯溶液，随后添加Grignard试剂(按照 J.Org.Chem.， 5，3490(1986)中所述步骤，从2-溴苯甲醛(25g)、1，3-丙二醇(20ml)和镁(4.9g)制备)。反应混合物搅拌1小时，倾入饱和氯化铵/氨溶液(1/1)中，用乙酸乙酯萃取。有机层用1N盐酸和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，给出预期产物。此物料用乙酸乙酯结晶，给出25g预期产物。
步骤B：
步骤A制备的中间体(25g)溶解在热乙酸乙酯(500ml)中，然后冷却到室温。此有机溶液在一大气压下用PtO2加氢数小时(用TLC监测)。混合物用硅藻土过滤，滤液真空浓缩。残留物溶解在热乙醇(150ml)中，用6N NaOH(75ml)回流处理10分钟。混合物真空浓缩，向残留物中加水，在室温搅拌10分钟。用过滤法收集淡白色固体。滤液用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。溶剂浓缩，与淡白色固体合并，给出13.6g预期产物。
步骤C：
在0℃向步骤B制备的中间体(10.1g)的THF(300ml)溶液中添加催化量指示剂(溴甲酚绿)和NaCNBH3(64mmole)。向此反应混合物中添加1N盐酸直至黄色得以保持(pH＝4.0)。1小时后，此混合物倾入1N NaOH中，用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥、浓缩。残留物通过硅胶过滤，以二氯甲烷/甲醇＝10/1除去极性非常强的物质进行纯化。把滤液浓缩后得到的物质溶解在氯仿中，在0℃向这种混合物中添加三乙胺(6ml)和CBZ-Cl(4.6ml)。搅拌15分钟后，反应混合物倾入水中，用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩和纯化(MPLC，己烷/乙酸乙酯＝5/1)给出预期产物(6.4g)。
步骤D：
Figure A9419473802941
向步骤C制备的中间体(2.17g)的甲醇(30ml)溶液中添加1N盐酸(5ml)，搅拌1小时。混合物倾入1N NaOH溶液中，用乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。残留物纯化(chromatatron，己烷/乙酸乙酯＝5/1)给出预期产物(1.56g)。
步骤E：
在0℃向膦乙酸三乙酯的THF溶液(25ml)中添加二(三甲基甲硅烷基)氨化钾(0.5N甲苯溶液，4.56ml)。在室温搅拌1小时后，在室温把步骤D制备的中间体(860mg)的THF(10ml)溶液添加到该正膦溶液中。此混合物在室温搅拌1小时，然后用1N盐酸使反应终止。此混合物用乙醚萃取、用盐水洗涤、用硫酸镁干燥。残留物纯化(chromatatron，己烷/乙酸乙酯＝5/1)给出预期产物(873mg)。
步骤F：
Figure A9419473802951
步骤E制备的中间体(870mg)溶解在甲醇中，在一大气压下用Pd(OH)2/C加氢1.5小时。混合物通过硅藻土过滤，滤液真空浓缩。向残留物的氯仿溶液中添加中间体3(749mg)、EDC(714mg)和HOBT(276mg)，搅拌2小时。混合物浓缩和纯化(chromatatron，己烷/乙酸乙酯＝2/1)给出两种非对映体(545mg，极性较弱的非对映体，d1；500mg，极性较强的非对映体，d2)
步骤G：
向步骤F制备的极性较弱的非对映体(200mg)的乙酸乙酯溶液在0℃通入HCl(气体)15秒。在室温静置30分钟后，混合物浓缩和纯化(LH-20，100％甲醇)，给出白色固体状顺式d1产物(100mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD旋转异构体混合物)：7.28-7.06(m，9H)，5.09(m，1/2H)，4.85-4.55(m，1 1/2H)，4.17(m，1H)，4.10(q，7Hz，2H)，3.77(m，2H)，3.46(m，1 1/2H)，3.25(m，1/2H)，3.15-2.39(m，9H)，1.89-1.60(m，5H)，1.65(s，2H)，1.62(s，2H)，1.57(s，2H)，1.21(t，7Hz，3H)，0.91(t，7Hz，3/2H)，0.85(t，7Hz，3/2H).FAB-MS：594.3(M+1)
               实例B63(顺式，d2)
Figure A9419473802962
所希望的顺式d2产物(3.3mg)是用实例B62步骤F得到的极性较强的非对映体，按照实例B62步骤G所述的步骤制备的。1H NMR(400MHz，CD3OD旋转异构体混合物)：7.90-7.03(m，9H)，4.92-4.61(m，2H)，4.10(q，7Hz，2H)，4.07(m，1H)，3.79(m，2H)，3.45(m，1 1/2H)，3.25(m，1/2H)，3.07-2.38(m，9H)，1.94-1.69(m，4H)，1.63(s，3/2H)，1.61(s，3/2H)，1.60(s，3/2H)，1.59(s，3/2H)，1.20(t，7Hz，3H)，0.91(t，7Hz，3H).FAB-MS：594.3(M+1).
              实例B64(顺式，d1)
Figure A9419473802971
步骤A：
在室温向实例B62步骤F制备的极性较弱的非对映体(30mg)的乙醇(1ml)溶液中添加6N NaOH(30ml)。搅拌1小时后将混合物浓缩。向残留物中添加1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥、浓缩，给出预期产物(20mg)
步骤B：
向步骤A制备的中间体(6mg)的0.5ml氯仿溶液中添加乙醇胺(0.8ml)、EDC(3.5mg)和HOBT(1.8mg)。反应混合物在室温搅拌数小时，倾入水中。混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥。浓缩和纯化(PLC，二氯甲烷/甲醇＝20/1)，提出一对产物，此物料在EtOAc中用HCl脱保护，给出预期的顺式d1产物(1.6mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD旋转异构体混合物)：7.28-7.07(m，9H)，5.09(m，1/2H)，4.85-4.62(m，1 1/2H)，4.19(m，1H)，3.75(m，2H)，3.55(t，6Hz，2H)，3.45(m，1H)，3.34-2.84(m，6 1/2H)，2.73-2.45(m，51/2H)，1.85-1.57(m，5H)，1.65(s，3/2H)，1.62(s，3/2H)，1.57(s，3/2H)，1.56(s，3/2H)，0.92(t，7Hz，3/2H)，0.85(t，7Hz，3/2H).FAB-MS：609.2(M+1)
                实例B65(顺式，d1)
向实例B64步骤A制备的中间体(6mg)的0.5ml氯仿溶液中添加乙胺盐酸盐(1mg)、EDC(3.5mg)、三乙胺(4ml)和HOBT(1.8mg)。反应混合物在室温搅拌数小时，倾入水中，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥。残留物纯化(PLC，二氯甲烷/甲醇＝20/1)给出一对产物。此物料在EtOAc中用HCl处理，得到所希望的顺式d1产物(1.5mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD旋转异构体混合物)：7.28-7.07(m，9H)，5.09(m，1/2H)，4.83-4.62(m，1 1/2H)，4.17(m，1H)，3.75(m，2H)，3.50(m，1 1/2H)，3.25-2.84(m，6 1/2H)，2.72-2.39(m，5H)，1.89-1.58(m，5H)，1.65(s，3/2H)，1.61(s，3/2H)，1.57(s，3/2H)，1.56(s，3/2H)，1.06(t，7Hz，3H)，0.91(t，7Hz，3/2H)，0.85(t，7Hz，3/2H).FAB-MS：593.3(M+1)
                 实例B66(顺式，d1)
在0℃向实例B64步骤A制备的中间体(8mg)的二氯甲烷(1ml)溶液中添加氯甲酸乙酯(2.3ml)和三乙胺(5ml)。反应混合物在0℃搅拌10分钟，在室温搅拌1小时。此混合物倾入饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤、用硫酸钠干燥、浓缩。在0℃向残留物的丙酮(0.5ml)溶液中添加叠氮化钠(2.3mg)水(0.2ml)溶液。在室温搅拌一小时后，混合物用乙醚萃取，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤和蒸发给出酰基叠氮，将其溶解在甲苯(1ml)中回流3小时，给出异氰酸酯。把该甲苯溶液冷却到室温，添加甲胺(40％水溶液，9ml)。在室温搅拌12小时后，用1NHCl使反应终止，用二氯甲烷萃取，然后用硫酸钠干燥、浓缩。残留物纯化(PLC，二氯甲烷/甲醇＝20/1)给出预期的脲，在EtOAc中用HCl脱保护，产生预期产物(3.5mg)。FAB-MS：594.3(M+1)
            实例B67(顺式，d1+d2)
Figure A9419473803011
实例B62步骤E制备的中间体(17mg)溶解在甲醇中，在一大气压下用Pd(OH)2/C加氢1.5小时。混合物用硅藻土过滤，滤液真空浓缩，给出游离胺(11mg)。向这种游离胺(5.5mg)的氯仿溶液中添加中间体1(7mg)、EDC(6mg)和HOBT(4mg)。12小时后，混合物浓缩和纯化(chromatatron，己烷/乙酸乙酯＝2/1)给出一种不可分离的非对映体混合物。这种非对映体混合物在乙酸乙酯中在0℃用HCl(气体)处理15秒，在室温静置30分钟后。混合物浓缩，给出一种白色固体(8mg)。FAB-MS：605.3(M+1)
            实例B68(顺式，d1)
Figure A9419473803012
步骤A：
在0℃向磷酸二乙酯·氰基甲酯的THF(25ml)溶液中添加二(三甲基甲硅烷基)氨化钾(0.5N甲苯溶液，3.44ml)。在室温搅拌一小时后，把实例B62步骤D制备的中间体(650mg)的THF(10ml)溶液添加到处于室温的正膦溶液中。混合物在室温搅拌一小时，然后用1N盐酸终止反应。此混合物用乙醚萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥、浓缩。纯化(chromatatron，己烷/乙酸乙酯＝5/1)给出α，β-不饱和腈(反式，466mg；顺式，124mg)。
步骤B：
Figure A9419473803022
步骤A制备的中间体(590mg)溶解在甲醇中，在一大气压下用Pd(OH)2/C加氢1.5小时。混合物用硅藻土过滤，滤液真空浓缩。向此残留物的氯仿溶液中添加中间体3(560mg)、EDC(560mg)和HOBT(208mg)。数小时后，混合物浓缩和纯化(chromatatron，己烷/乙酸乙酯＝1/1)给出两种非对映体(220mg，极性较弱的非对映体，d1；260mg，极性较强的非对映体，d2)。
步骤C：
向步骤B制备的极性较弱的非对映体(220mg)的甲苯(5ml)溶液中添加叠氮化三甲基锡(206mg)，回流
Figure A9419473803032
小时。真空脱除溶剂。残留物溶解在二氯甲烷/甲醇/乙酸＝20/1/0.1(20ml)中，在室温静置12小时。真空脱除溶剂。残留物用PLC(二氯甲烷/甲醇/乙酸＝20/1/0.1)纯化，给出预期产物(120mg)。
步骤D：
Figure A9419473803033
步骤C的中间体(120mg)在EtOAc中用HCl处理，给出白色固体状预期顺式d1产物(98mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD旋转异构体混合物)：7.28-7.08(m，9H)，5.08(m，1/2H)，4.84-4.53(m，1 1/2H)，4.18(m，1H)，3.78(m，3H)，3.27-3.03(m，6H)，2.85-2.30(m，4H)，1.90-1.38(m，5H)，1.65(s，3/2H)，1.61(s，3/2H)，1.57(s，3/2H)，1.56(s，3/2H)，0.90(t，7Hz，3/2H)，0.85(t，7Hz，3/2H).FAB-MS：590.2(M+1).
              实例B69(顺式，d2)
此预期产物(2mg)是用实例B68步骤B得到的极性较强的非对映体(6.8mg)，按照实例B68步骤C和D中所述步骤制备的。FAB-MS：590.4(M+1)
              实例B70(顺式，d1)
步骤A：
Figure A9419473803051
实例B68步骤A制备的中间体(782mg)溶解在甲醇中，在一大气压下用Pd(OH)2/C加氢1.5小时。混合物用硅藻土过滤，滤液真空浓缩。向此残留物的氯仿溶液中添加BOC-D-色氨酸(468mg)、EDC(534mg)和HOBT(207mg)。数小时后，混合物浓缩和纯化(MPLC，己烷/乙酸乙酯＝1/1)，给出两种非对映体(316mg，极性较弱的非对映体，d1：300mg极性较强的非对映体，d2)。
步骤B：
步骤A制备的极性较弱的非对映体(316mg)在乙酸乙酯中在0℃用HCl(气体)处理15秒。在室温静置30分钟，混合物浓缩至干给出粗物料。向此残留物的5ml氯仿溶液中添加N-BOC-α-甲基丙氨酸(158mg)、EDC(149mg)、三乙胺(217ml)和HOBT(77mg)，在室温搅拌12小时。混合物倾入水中，用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物用chromatatron(己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化，给出预期化合物(287mg)。
步骤C：
所希望的顺式d1产物(135mg)是从以上实例B70步骤B制备的中间体(287mg)按照实例B68步骤C和D所述步骤制备的。1H NMR(400MHz，CD3OD旋转异构体混合物)：8.09(d，8Hz，1/2H)，7.80(d，8Hz，1/2H)，7.64(d，8Hz，1/2H)，7.57(d，8Hz，1/2H)，7.35(d，7Hz，1H)，7.22-7.00(m，7H)，5.31-5.20(m，1H)，4.71(d，12Hz，1/2H)，4.41(d，12Hz，1/2H)，4.15(m，1/2H)，3.92-3.67(m，2 1/2H)，3.43-3.03(m，8 1/2H)，2.80(m，1H)，2.52-2.25(m，1 1/2H)，1.59(s，3/2H)，1.54(s，3/2H)，1.50(s，3/2H)，1.35(3/2H)，1.43(m，1H)，0.93(t，7Hz，3/2H)，0.84(t，7Hz，3/2H).FAB-MS：601.1(M+1).
                  实例B71(顺式，d2)
Figure A9419473803071
此标题产物(125mg)是从实例B70步骤A制备的极性较强的非对映体(300mg)按照实例B70步骤B和实例B68步骤C和D所述步骤制备的。1H NMR(400MHz，CD3OD旋转异构体混合物)：8.24(d，8Hz，1/2H)，8.09(d，8Hz，1/2H)，7.59(d，8Hz，1/2H)，7.54(d，8Hz，1/2H)，7.34-6.92(m，8H)，5.40(m，1/2H)，5.15(m，1/2H)，4.64(d，13Hz，1/2H)，4.55(d，13Hz，1/2H)，4.22(m，1/2H).4.09(m，1/2H)，3.81-3.58(m，21/2H)，3.40-2.84(m，9 1/2H)，2.71-2.2(m，1 1/2H)，1.63(s，3/2H)，1.52(s，3/2H)，1.48(s，3/2H)，1.29(3/2H)，1.53(m，1/2H)，1.32(m，1/2H)，0.90(t，7Hz，3/2H)，0.79(t，7Hz，3/2H).FAB-MS：601.2(M+1).
                  实例B72(顺式，d1+d2)
步骤A：
向实例B62步骤C制备的中间体(235mg)的甲醇(3ml)溶液中添加1N盐酸(0.5ml)，搅拌1小时。向所形成的混合物中添加NaCNBH3(1.0N THF溶液，0.7ml)，5分钟后将反应混合物倾入1N盐酸中，用乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥、浓缩。残留物纯化(chromatatron，己烷/乙酸乙酯＝1/1)给出预期产物(142mg)。
步骤B：
Figure A9419473803082
向步骤A制备的中间体(142mg)的甲醇溶液中添加HCl乙醚溶液和Pd(OH)2，在氢气氛下搅拌12小时。混合物用硅藻土过滤，滤液浓缩，给出预期产物(105mg)。
步骤C：
向步骤B制备的中间体(105mg)的2ml氯仿溶液中添加中间体l(81mg)、EDC(54mg)、HOBT(28mg)和三乙胺(53ml)，反应混合物在室温搅拌12小时，倾入水中。混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥、浓缩。残留物纯化(chromatatron，己烷/乙酸乙酯＝l/1)给出预期产物，再在EtOAc中用HCl处理，给出预期产物(56mg)。FAB-MS：519.2(M+1)
            实例B73(顺式，d1+d2)
Figure A9419473803092
步骤A：
在0℃向实例B72步骤A制备的中间体(100mg)的丙酮溶液中添加Jones试剂(4N，0.2ml)。在室温搅拌16小时后，混合物用异丙醇终止反应，用硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥、浓缩，给出预期产物(100mg)。
步骤B：
在0℃向步骤A制备的中间体(50mg)的乙醚溶液中添加重氮甲烷(Blatt， Org.Syn.Collective Vol.4，p225)。混合物缓缓回升至室温，搅拌12小时。残留物浓缩和纯化(PLC，己烷/乙酸乙酯＝3/1)给出预期产物(50mg)。
步骤C：
步骤B制备的中间体(50mg)溶解在甲醇中，在一大气压下用Pd(OH)2/C加氢1.5小时。混合物用硅藻土过滤，滤液真空浓缩。向残留物的氯仿溶液中添加中间体1(48mg)、EDC(45mg)和HOBT(24mg)。数小时后，混合物浓缩和纯化(chromatatron，己烷/乙酸乙酯＝1/1)，给出一对产物。此物料用HCl/EtOAc方案脱保护，给出预期产物(47mg)。FAB-MS：563.1(M+1)
           实例B74(顺式，d1+d2)
Figure A9419473803112
步骤A：
Figure A9419473803121
在实例B73，步骤A制得的中间体(5Omg)的氯仿溶液中加入甘氨酸乙酯HCl盐(51mg)、EDC(46mg)、三乙胺(84ml)，和HOBT(32mg)。反应在搅拌下于室温进行12小时，然后倒入水中。混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥、浓缩及提纯(PLC法，己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到这一对产物(45mg)。
步骤B：
Figure A9419473803122
按照实例B73，步骤C所述程序，由步骤A得到的中间体(45mg)制得标题产物(43mg)。FAB-MS：634.2(M+1)。
               实例B75(顺式，d1+d2)
步骤A：
Figure A9419473803132
在实例B73，步骤A制得的中间体(53mg)的氯仿溶液中加入乙醇胺(12ml)、EDC(37mg)和HOBT(19mg)，在室温下搅拌12小时，然后倒入水中。该混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥，并浓缩。将残留物提纯(chromatatron，二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到这对产物(29mg)。
步骤B：
Figure A9419473803141
按照实例B62，步骤F和G所述程序，由上面的中间体(29mg)制得所需产物(16.8mg)。FAB-MS：58.2(M+1)。
                   实例B76
Figure A9419473803142
在实例B12，步骤A-1制得的中间体(100mg)的乙酸溶液中加入PtO2，然后在1大气压下加氢24小时(用TLC监测)。混合物通过硅藻土过滤，将滤液浓缩，残留物与甲苯一起共沸蒸馏。将残留物溶于TFA中，在室温下搅拌20分钟。将反应混合物浓缩，残留物溶于二氯甲烷(0.5ml)中，并使其与中间体1(15mg)、EDC(15mg)、HOBT(6mg)和三乙胺(11ml)反应。将该混合物在室温下搅拌3小时，然后倒入到水中。混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，浓缩。残留物经提纯(PLC，己烷/乙酸乙酯＝1/1)得到这对产物，用HCl将其在EtOAc中进行处理得到所需产物(8mg)。FAB-MS：511.1(M+1)。
                 实例B77(顺式，d1+d2)
Figure A9419473803151
将实例B12，步骤B制得的中间体溶于甲醇中，在1大气压下用Pd(OH)2进行加氢2小时。将该混合物通过硅藻土过滤，滤液真空浓缩。在溶于氯仿(1ml)的残留物(88mg)中加入N-BOC-β，β-二甲基-β-氨基丙酸(48mg，W.R.Schoen etc.，J，Med.Chem.，37，897(1 994))、EDC(48mg)和HOBT(30mg)，搅拌12小时，然后将该混合物倒入到水中。混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，并浓缩。残留物经提纯(chromatatron，己烷/乙酸乙酯＝1/1)得到这对产物，在EtOAc中用HCl将其解封，得到所需产物(58mg)。FAB-MS：519.2(M+1)。
              实例B78(顺式，d1+d2)
步骤A：
在室温下向(R)-乳酸甲酯(1ml)的二氢吡喃(5ml)溶液中加入1滴浓盐酸。在搅拌下反应1小时，经浓缩和chromatatron提纯(己烷/乙酸乙酯＝3/1)得到所需产物(1.49g)。在-78℃向该THP保护的乳酸酯(500mg)的甲苯(10ml)溶液中加入氢化二异丁基铝(1N，在环己烷中，3.45ml)，经过1.5小时后，用低温甲醇中止该反应。将混合物倒入到5％柠檬酸水溶液中，然后用乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，经浓缩后得到受保护的醛。
步骤B：
Figure A9419473803171
向实例B77制得的产物(25mg)的甲醇(0.5ml)溶液中加入步骤A中制得的中间体(36mg)和乙酸钠(18mg)，在室温下搅拌1小时。在该混合物中慢慢加入NaCNBH3(1N，在THF中，90ml)，然后搅拌16小时，并浓缩。残留物通过chromatatron提纯(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵＝10/1/0.1)得到所需产物，将其溶于甲醇(0.5ml)中，并用9N盐酸(0.2ml)处理。搅拌2小时后将混合物浓缩，干燥后得到所需产物(10.5mg)。FAB-MS：577.4(M+1)。
                   实例C1
Figure A9419473803172
步骤A：
在0℃用加料漏斗将二碳酸二叔丁酯(21.8g，100mmol)在二氯甲烷(200ml)中的溶液滴加到3-哌啶甲酸乙酯(15g，95.4mmol)和DMAP(0.05当量)在二氯甲烷中的搅拌着的溶液中。将该混合物搅拌2-3小时。该溶液用3N HCl和饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤、浓缩得到所需产物(18.7g，88％)。
步骤B：
Figure A9419473803182
在-78℃，在氩气保护下用10分钟时间将LHMDS(28ml，28mmol)加入到N-t-Boc-3-哌啶甲酸乙酯(7g，26.90mmol)在THF(100ml)中的搅拌着的溶液中。在-78℃将溶液再搅拌30分钟；然后将苄基溴(4.8g，28mmol)慢慢加入到该溶液中。将反应混合物搅拌过夜，让其温热至室温。将该物料浓缩，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取(2×200ml)。有机层用无水硫酸镁干燥、过滤和浓缩。用硅胶柱闪色谱提纯，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(8.32g，88％)。FAB-MS：C20H29NO4：计算值：347；实测值：348(M+H)。
步骤C：
Figure A9419473803191
将步骤B制得的中间体(8g，23.02mmol)的乙酸乙酯(80ml)溶液冷却至0℃。一边搅拌一边将氯化氢体鼓泡进入到混合物中，直至饱和为止。在搅拌下反应40分钟，直到TLC分析表明反应完全为止。然后将溶液浓缩以脱除乙酸乙酯，得到该产物(6.53g，99％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.25-7.19(m，3H)，7.04-7.01(m，2H)，5.35(v.br.s，2H)，4.22-4.10(m，2H)，3.44(d，J＝13Hz，1H)，3.21(br.d，J＝12.7Hz，1H)，2.95(d，J＝13.5Hz，1H)，2.76-2.68(m，3H)，2.22(br.d，J＝13Hz，1H)，1.73-1.71(m，1H)，1.61-1.48(m，2H)，1.18(t，J＝7Hz，3H).FAB-MS：C15H21NO2：计算值：247；实测值：248(M+H)。
步骤D：
Figure A9419473803192
将EDC(1.5当量)加入到前面步骤制得的中间体(1.2g，4.23mmol)、中间体1(1当量)、HOBT(1当量)，和N-甲基吗啉(1当量)在冷却到0℃的二氯甲烷中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌过夜。该溶液用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸镁干燥；然后过滤和浓缩。通过MPLC法提纯，用40％乙酸乙酯和己烷溶液洗脱，得到两种对映体纯化合物，先从色谱柱出来的化合物标为d1(1.14g)，该对映体在3-甲基吡啶甲酸酯的3-位上有R-绝对立体化学结构；后从色谱柱出来的化合物标为d2(1.08g)，该对映体在3-甲基吡啶甲酸酯的3-位上有S-绝对立体化学结构(参见说明构象排布的实例C2)。d1FAB-MS计算值C35H46N4O6：618；实测值：619(M+H)d2FAB-MS计算值C35H46N4O6：618；实测值：619(M+H)
步骤E：
Figure A9419473803201
按照步骤C所述程序，由前面步骤制得的中间体(1g)和HCl气体在乙酸乙酯(25ml)中于0℃反应1.5小时制备。产物：860mg，91％。FAB-MS：C30H38N4O4：计算值：518；实测值：519(M+H)。
              实例C1A
按照实例C1步骤C所述程序，从实例C1步骤D制得的1g中间体d2制备，具体方法是在乙酸乙酯(20ml)中在0℃通过鼓入HCl气体30分钟，直至饱和为止蒸发后得到标题化合物(878mg，93％)。FAB-MS：C30H38N4O4：计算值：518；实测值：519(M+H)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)表明该化合物以两种旋转异构体存在，其比例约为5/3，这两种异构体相对于NMR时间标尺而慢慢互相转变。
δ7.60(d，J＝7.9Hz，578H)，7.55(d，J＝7.9Hz，3/8H)，7.34-6.93(m，9H)，5.36(dd，J＝5.2Hz，9.7Hz，3/8H)，5.31(dd，J＝6.7Hz，8.8Hz，5/8H)，4.23(br.d，J＝13.7Hz，3/8H)，4.10-4.00(m，6/8H)，4.04-3.98(m，3/8H)，3.96-3.82(m，10/8H)，3.80(br.d，J＝13.5Hz，5/8H)，3.36(br.d，J＝13.3Hz，5/8H)，3.29-3.22，3.17-3.10，(2m，2H)，3.20(br.d，J＝14.5Hz，3/8H)，3.10-2.96(m，5/8H)，2.90(s，6/8H)，2.60(d，J＝13.4Hz，5/8)，2.41(d，J＝13.4Hz，5/8H)，2.19-2.12，1.82-1.70、1.68-1.60，1.50-1.40，1.34-1.25，1.05-0.95(6m，4H)，1.55(s，9/8H)，1.50(s.15/8H)，1.09(t，J＝7.1Hz，3H).
按照上面确立的，如实例C1步骤A至C例举的程序制备了表C I中所列的另一些中间体。按照实例C1步骤D和E，及实例C1a，用中间体1制备了最终化合物。
                 表CI：附加实例
  中间体                          产物
                    中间体            产物序号  Y                 MF                MF              异构体a
                    FAB-MS(M+1)       FAB-MS(M+1)1     Me                C9H17NO2      C24H34N4O4   d1
                    171(M+，EI-MS)  443               d22     Et                C10H19NO2     C25H36N4O4   d1
                    185(M+，EI-MS)  457               d23     n-Pr              C11H21NO2     C26H38N4O4   d1
                    199(M+，EI-MS)  471               d24     烯丙基            C11H19NO2         C26H36N4O4        d1
                    198                  469                    d25     n-Bu              C12H23NO2         C27H40N4O4        d1
                    213(M+，EI-MS)      485                    d26     -CH2OEt           C11H21NO3         C26H38N4O5        RS
                    216                  4877     环己甲基          C15H27NO2         C30H44N4O4        d1
                    254                  525                    d28     Ph(CH2)2-       C16H23NO2        C31H40N4O4        d1
                    261(M+，EI-MS)      533                    d29     Ph(CH2)3-       C17H25NO2        C32H42N4O4        d1
                    275(M+，EI-MS)      547                    d210    o-MeOBn-          C16H23NO3         C31H40N4O5        d1
                    278                  549                    d211    m-MeOBn-          C16H23NO3         C31H40N4O5        d1
                    278                  549                    d212    p-MeOBn-          C16H23NO3         C31H40N4O5        d1
                    278                  549                    d213    o-Me-Bn-          C16H23NO2         C31H40N4O4        d1
                    262                  533                    d214    m-Me-Bn-          C16H23NO2         C31H40N4O4        d1
                    262                  533                    d215    p-Me-Bn-          C16H23NO2         C31H40N4O4        d1
                    262                  533                    d216    o-Cl-Bn-          C15H20NO2Cl       C30H37N4O4Cl      d1
                    282，284(3∶1)       554，556(3∶1)         d217    m-Cl-Bn-          C15H20NO2Cl       C30H37N4O4Cl      d1
                    282，284(3∶1)       554，556(3∶1)         d215    p-Cl-Bn-          C15H20NO2Cl       C30H37N4O4Cl      d1
                    282，284(3∶1)       554，556(3∶1)         d216    2，6-di-Cl-Bn-    C15H19NO2Cl2     C30H36N4O4Cl2
                    316，318，320        587，589，59117    p-Br-Bn-          C15H20NO2Br       C30H37N4O4Br      d1
                    326，328(1∶1)       597，599(1∶1)         d218         m-Br-Bn-               C15H20NO2Br        C30H37N4O4Br          d1
                              326，328(1∶1)         597，599(1∶1)            d219         o-硝基-Bn-             C15H20N2O4        C30H37N5O6            d1
                              293                    564                       d220         m-硝基-Bn-             C15H20N2O4        C30H37N5O6            d1
                              293                    564                       d221         p-硝基-Bn-             C15H20N2O4        C30H37N5O6            d1
                              293                    564                       d222         1-萘甲基               C19H23NO2           C34H40N4O4           d1
                              298                    569                       d2
Figure A9419473803241
24         BnO2C-                C16H21NO4          C31H38N4O6            RS
                              292                    56325         EtO2C-                C11H19NO4          C26H36N4O6            RS
                              230                    50126         p-Ph-Bn-               C21H25NO4           C36H42N4O4            d1
                              324                    595                        d2
Figure A9419473803243
a：在本表及后面各表中用于异构体标记：R或S是指X和Y所连接的碳原子上的立体化学结构，RS是指在该中心上两种异构体的混合物；d1或d2表示这两种非对映体已被拆开，且按实例C1步骤D定义。
按照实例C1步骤D和E，使用中间体1和市售中间体制备了表CIa中所列的另一些实例。
                  表CIa：附加实例
Figure A9419473803251
        中间体                      产物
                   产物
序号    X          MF                        异构体
                   FAB-MS(M+1)
1       -OH        C20H28N4O3             RS
                   373
2      -CH2OH      C21H30N4O3             RS
                   387
3      -CO2Et      C23H32N4O4             RS
                   429
4      CO2Bn       C28H34N4O4             RS
                   491
5      CONMe2      C23H33N5O3             RS
                   428
按照实例C1步骤D和E，用中间体3和表C1中所列的某些中间体制备了表CIb中所列的另一些产物。
               表CIb：附加实例
Figure A9419473803261
                             产物序号        Y                    MF                      异构体
                             FAB-MS(M+1)1          Bn                    C30H41N3O4                R
                             5082          Bn                    C30H41N3O4                S
                             5083          Ph(CH2)2           C31H43N3O4                d1
                             522                       d24          Ph(CH2)3           C32H45N3O4            d1
                             536                       d25          1-萘甲基              C34H43N3O4            RS
                             5587          p-Ph-Bn-              C36H45N3O4            RS
                             5848          BnO2C-               C31H41N3O6            RS
                             552
Figure A9419473803263
按照实例C1步骤D和E，用中间体2和表CI中所列的某些中间体制备了表CIc中所列的另一些产物。
               表CIc：附加实例
Figure A9419473803271
序号   Y           MF           异构体
               FAB-MS(M+1)1      Bn          C29H39N3O5     R
               5102      Bn          C29H39N3O5     S
               5103      Et          C24H37N3O5     RS
               4484      Ph(CH2)2 C30H41N3O5     d1
               524            d25      Ph(CH2)3 C31H43N3O5     d1
               538            d26      H           C22H33N3O5     RS
               420
           实例C2
Figure A9419473803272
步骤A：
Figure A9419473803281
将实例C1，步骤C制得的中间体(50.8g)溶于二氯甲烷中，用3N NaOH洗涤。水层用二氯甲烷萃取，将合并的溶液干燥(MgSO4)和蒸发，得到呈油状的游离胺。将3-苄基-3-哌啶甲酸乙酯和D-酒石酸(31g)溶解在880ml水/丙酮(1∶4)溶液中，同时加热。让该溶液留在冰箱中过夜，滤出所形成的结晶。在室温下在470ml水/丙酮(1∶4)中重结晶，得到3-(R)-苄基-3-哌啶甲酸乙酯D-酒石酸盐(21g)。
该化合物的结构是通过X-射线结晶学分析测定的。其中D-酒石酸的构型已知是S，S，在该3-苄基-3-哌啶甲酸乙酯盐中手性部位的构型经测定为R。
将合并的母液蒸发，并向其中加入3N NaOH和二氯甲烷，将该混合物搅拌30分钟，将有机层分离。水层用二氯甲烷萃取2次，合并的有机萃取物用MgSO4干燥，蒸发后得到24.4g富含S-异构体化合物。在室温下在400ml水/丙酮(1∶4)中与L-酒石酸(14.8g)-起结晶，得到3(S)-苄基-3-哌啶甲酸乙酯L-酒石酸盐(27.3g)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.31-7.22(m，3H)，7.12-7.09(m，2H)，4.40(s，2H，从酒石酸来)，4.30-4.10(m，2H)，3.49(br.d，J＝13Hz，1H)，3.06(d，J＝13.6Hz，1H)，2.98(d，J＝13Hz，1H)，2.92(dt，J＝3.3Hz，13Hz，1H)，2.82(d，J＝13.6Hz，1H)，2.30(d，J＝12.4Hz，1H)，1.88(td，J＝3Hz，14.5Hz，1H)，1.69(dt，J＝3Hz，13Hz，1H)，1.63-1.51(m，1H)，1.25b(q，J＝7.1Hz，3H).
步骤B：
Figure A9419473803291
3(S)-苄基-3-哌啶甲酸乙酯L-酒石酸盐(39.74g)悬浮于70ml 3N NaOH和70ml水中，接着用二氯甲烷萃取。将萃取物合并、干燥和蒸发，得到一种稠油。将EDC(23g)分成若干份加入到该油、N-t-Boc D-TrpOH(30.43g)和HOBT(13.5g)在0℃二氯甲烷(200ml)中的搅拌着的溶液中。将该混合物搅拌过夜。然后倒入到水和3N HCl中，用二氯甲烷萃取。有机层用盐水、饱和碳酸氢钠洗涤，用MgSO4干燥，蒸发后得到粗产物(67.7g)，无需进一步提纯可直接使用。FAB-MS：C31H39N3O5：计算值：533：实测值：534(M+H)。
步骤C：
将HCl气体鼓泡进入到前面步骤制得的中间体(67.7g，粗产物)在0℃乙酸乙酯(100ml)中的溶液中，直至饱和为止。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后蒸发除去过量的HCl和乙酸乙酯。将残留物悬浮于二氯甲烷中，用3N HaOH(70ml)和水(100ml)的混合物洗涤。有机层用MgSO4干燥，蒸发至少量体积，无需进一步纯化就可用于下一步骤。FAB-MS：C26H31N3O3：计算值：433；实测值：434(M+H)。
步骤D：
Figure A9419473803302
将上一步骤得到的中间体、N-Boc-α-Me-AlaOH(20.3g)和DMAP(200mg)在二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌，将EDC(24g)分成若干部分加入到其中。将反应混合物搅拌3小时，用二氯甲烷稀释，用3N HCl、盐水及饱和碳酸氢钠溶液洗涤，进行后处理。有机层用MgSO4干燥，蒸发后得到一种稠油。将该油通过硅胶填充柱，用60％乙酸乙酯己烷溶液洗脱，除去一些强极性杂质，得到所需化合物(54.2g)。FAB-MS：C35H46N4O6：计算值：618；实测值：619(M+H)。
步骤F：
Figure A9419473803311
将HCl气体鼓泡进入到前面步骤制得的中间体(54.2g)在0℃乙酸乙酯(100ml)中的溶液中，直到饱和为止。在0℃将该反应混合物搅拌15分钟，蒸发除去过量的HCl和乙酸乙酯。将残留物溶解在二氯甲烷(100ml)中，然后加入乙酸乙酯(300ml)。将混合物搅拌过夜，过滤收集固体物，得到标题化合物(34g)。将母液进一步蒸发至少量体积，得到第二批产物(10.1g)。
MS和NMR结果与实例C1A相同。
按照实例C2，步骤B至F，使用容易得到的Boc保护的氨基酸代替N-t-Boc-D-TrpOH制得了表CII中所列的另一些产物。
                      表CII
Figure A9419473803321
                      产物序号  R          MF
             FAB-MS(M+1)1    4-F         C30H37N4O4F
             5372    5-F         C30H37N4O4F
             5373    6-F         C30H37N4O4F
             5374    1-Me        C31H40N4O4
             5335    5-MeO       C31H40N4O5
             5496    5-HO        C30H38N4O5
             5357    6-MeO       C31H40N4O5
             549
                    实例C3
Figure A9419473803331
步骤A：
将二羧酸二叔丁酯(18.3g，83.7mmol)慢慢地加入到3-吡咯烷羧酸乙酯盐酸盐(J.Chem.Soc.，24，1618-1619；10g，69.8mmol)、三乙胺(7.75ml)和DMAP(857mg)在二氯甲烷(40ml)中的搅拌着的溶液中，将所形成的混合物在室温下搅拌3天。然后将该混合物浓缩、用3N HCl洗涤、干燥和蒸发，得到该中间体。
步骤B：
Figure A9419473803333
按照实例C1，步骤B所述程序，由前面步骤得到的中间体(500mg，2.05mmol)、KHMDS(512mg，2.57mmol)的苄基溴(371mg，2.16mmol)制备。用硅胶闪色谱柱提纯，用5-20％乙酸乙酯和己烷溶液洗脱，得到标题化合物(385mg，56％)。
步骤C：
Figure A9419473803341
按照实例C1，步骤C所述程序，由前面步骤得到的中间体(385mg，1.16mmol)和HCl(气体在乙酸乙酯(5ml)中在0℃反应15分钟制备(306mg，98％)。
步骤D：
Figure A9419473803342
按照实例C1，步骤C所述程序，由前面步骤制备的中间体(138mg，0.514mmol)、中间体1(200mg，0.514mmol)、HOBT(1当量)N-甲基吗啉(1当量)，和EDC(2当量)制备。用MPLC法提纯，用60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到该产物(250mg，80％)。FAB-MS：C34H44N4O6：计算值：604；实测值：605(M+H)。
步骤E：
Figure A9419473803351
按照实例C1，步骤C所述程序，由前面步骤制得的中间体(250mg，0.036mmol)和HCl气体在乙酸乙酯(3ml)中于0℃反应10分钟制备。FAB-MS：C29H36N4O4：计算值：504；实测值：505(M+H)。
                  实例C4
步骤A：
Figure A9419473803361
在-78℃，在氩气保护下，在10分钟期间内将LHMDS(1M，32ml，32mmol)加入到N-t-Boc-3-哌啶甲酸乙酯(4g，15.7mmol)在THF(100ml)中的搅拌着的溶液中。在-78℃将该溶液再搅拌30分钟；然后慢慢加入二甲二硫(1.92g，20.37mmol)。将反应混合物搅拌过夜，令其温热至室温。将该物料浓缩，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(2×200ml)。有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、和浓缩。通过硅胶快速柱色谱提纯，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到该化合物。FAB-MS：C14H25NO4S：计算值：271；实测值：272(M+H)。
步骤B：
Figure A9419473803362
按照实例C1，步骤C所述程序，由前面步骤制得的中间体(1g，3.3mmol)和HCl气体在乙酸乙酯(25ml)中于0℃反应35分钟制得该产物(783mg，99％)。FAB-MS：C9H17NO2S：计算值：171；实测值：271(M+H)。
步骤C：
Figure A9419473803371
按照实例C1，步骤D所述程序，由前面步骤制得的中间体(123mg，0.514mmol)、中间体1(1当量)、HOBT(1当量)、NMM(1当量)、和EDC(197mg，1.028mmol)制备。用MPLC法提纯得到的非对映体。先从色谱柱出来的化合物标为d1(109mg，37％)；后从色谱柱出来的化合物标为d2(88mg，30％)。d1FAB-MS计算值C29H42N4O6S：574；实测值：575(M+H)d2FAB-MS计算值C29H42N4O6S：574；实测值：575(M+H)
步骤D：
Figure A9419473803372
按照实例C1，步骤C所述程序，分别由前面步骤制得的中间体d1(80mg)和d2(80mg)及HCl气体在乙酸乙酯(各5ml)中于0℃反应20分钟制备。d1：(71mg，99％)d2：(70mg，98％)d1 1H NMR(CD3OD，400MHz)：该化合物比例约为1∶1的两种旋转异构体存在。δ7.71(d，J＝7.2Hz，1/2H)，7.56(d，J＝7.2Hz，1/2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1/2H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1/2H)，7.14-7.01(m，3H)，5.44(dd，J＝6Hz，8Hz，1/2H)，4.30-4.10(m，5/2H)，3.92(d，J＝13.3Hz，1/2H)，3.81(d，J＝13.3Hz，1/2H)，3.67(d，J＝13.3Hz，1/2H)，3.48-3.40(m，1/2H)，3.28-3.09(m，7/2H)，2.55(dt，1/2H)，2.26-2.20(br.d，1/2H)，2.05(s，3H)，1.80-1.70(m，1/2H)，1.67，1.59，1.55，1.43(4s，6H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3/2H)，1.19(t，J＝7.0Hz，3/2H)，0.90-0.85(m，1/2H).d1 1H NMR(CD3OD，400MHz)：该化合物比例约为1∶1的两种旋转异构体存在。δ7.77(d，J＝7.5Hz，1/2H)，7.56(d，J＝7.9Hz，1/2H)，7.35-7.30(m，1H)，7.13-6.98(m，3H)，5.53(dd，J＝5.5Hz，8Hz，1/2H)，5.24(app.t，J＝7Hz，1/2H)，4.30(br.d，J＝14Hz，1/2H)，4.20-4.10(m，2H)，3.90-3.85(m，1/2H)，3.86(d，J＝13.2Hz，1/2H)，3.70(d，J＝13.7Hz，1/2H)，3.35-3.10(m，4H)，2.30-2.20(m，1/2H)，2.12，2.04(2s，3H)，2.04-2.00(m，1/2H)，1.80-1.70(m，3/2H)，1.54，1.50，1.43，1.26(4s，6H)，1.23(t，J＝6.7Hz，3H)，0.90-0.84(m，1/2H).d1 FAB-MS计算值C24H34N4O4S：474；实测值475(M+H)d2 FAB-MS计算值C24H34N4O4S：474；实测值475(M+H)
按照上面确立的、如实例C4步骤A和B中例举的程序制备了表CIII中所列的另一些中间体。按照实例C4步骤C和D；使中间体1制备了最终化合物。
                     表CIII
Figure A9419473803391
     中间体jate                                       产物
                            中间体late              产物序号      Y                     MF                       MF                     异构体
                            FAB-MS(M+1)              FAB-MS(M+1)1        PhS-                   C14H19NO2S            C29H36N4O4S         d1
                            266                      537                      d22        BnS-                   C15H21NO2S            C30H38N4O4S         d1
                            280                      551                      d23        2-吡啶硫基-            C13H18N2O2S         C28H35N5O4S          RS
                            267                      538
               实例C5
Figure A9419473803393
步骤A：
Figure A9419473803401
向NaIO4(316.5mg，1.48mmol)在水(5ml)和乙醇(5ml)中的搅拌着的溶液中加入从实例C4步骤A制得的中间体(300mg，0.99mmol)。在室温下将该混合物搅拌5小时，然后浓缩除去乙醇。该物料用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。有机层用硫酸镁干燥，浓缩后得到该标题化合物(286mg，90.5％)。FAB-MS：C14H25NO5S：计算值：319；实测值：320(M+H)。
步骤B：
Figure A9419473803402
按照实例C1，步骤C所述程序，由前面步骤制得的中间体(230g，0.72mmol)和HCl气体在乙酸乙酯(10ml)中于0℃反应25分钟制得(197mg，100％)。FAB-MS：C9H17NO3S：计算值：219；实测值：220(M+H)。
步骤C：
Figure A9419473803411
按照实例C1，步骤D所述程序，由前面步骤制得的中间体(140mg，0.547mmol)、中间体1(1当量)、HOBT(1当量)、N-甲基吗啉(1当量)，和EDC(210mg，1.094mmol)制备。用MPLC法提纯得到该化合物的非对映体混合物(177mg，55％)。FAB-MS：C29H42N4O7S：计算值：590；实测值：591(M+H)。
步骤D：
按照实例C1，步骤C所述程序，由前面步骤制得的中间体(150mg，0.254mmol)和HCl气体在乙酸乙酯(10ml)中于0℃反应20分钟制得(118mg，90％)。FAB-MS：C24H34N4O5S：计算值：490；实测值：491(M+H)。
                   实例C6
Figure A9419473803421
步骤A：
将实例C4，步骤A制得的中间体(300mg，0.99mmol)加入到Oxone(过硫酸氢钾制剂，910mg，1.48mmol)在水(5ml)和甲醇(5ml)中的搅拌着的混合物中。在室温下将该混合物搅拌4小时，然后浓缩除去甲醇。残留物用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。有机层用硫酸镁干燥，浓缩后得到标题化合物(321mg，97％)。FAB-MS：C14H25NO6S：计算值：335：实测值：336(M+H)[实测236(M-t-Boc)]。
步骤B：
按照实例C1，步骤C所述程序，由前面步骤制得的中间体(221mg，0.66mmol)和HCl气体在乙酸乙酯(10ml)中于0℃反应25分钟制得(192mg，99％)。FAB-MS：C9H17NO4S：计算值：235；实测值：236(M+H)。
步骤C：
Figure A9419473803432
按照实例C1，步骤D所述程序，由前面步骤制得的中间体(140mg，0.515mmol)、中间体1(1当量)、HOBT(1当量)、N-甲基吗啉(1当量)，和EDC(197mg，1.03mmol)制备。用MPLC法提纯得到化合物的非对映体混合物(251mg，80％)。FAB-MS：C29H42N4O8S：计算值：606；实测值：607(M+H)。
步骤D：
按照实例C1，步骤C所述程序，由前面步骤制得的中间体(210mg，0.317mmol)和HCl气体在乙酸乙酯(10ml)中于0℃反应30分钟制备(193mg，98.5％)。FAB-MS：C24H34N4O8S：计算值：506：实测值：507(M+H)。
                     实例C7
步骤A：
在-78℃，在氩气保护下将KHMDS(0.5M，在甲苯中，298ml，0.298mol)在30分钟内加入到N-t-Boc-3-哌啶甲酸乙酯(50g，0.196mol)在THF(600ml)中的搅拌着的溶液中。在-78℃，将该溶液再搅拌30分钟。同时，用3N NaOH和盐水的混合物洗涤2-吡啶甲基氯盐酸盐(25g)在二氯甲烷中的悬浮液，以除去盐酸盐。有机层用MgSO4干燥，蒸发后得到褐色油状物，然后将其慢慢地加入到上述-78℃的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，令其温热至室温。将该物料浓缩，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥、过滤和浓缩。用硅胶柱闪色谱提纯，用溶剂梯度为20-80％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(54.8g，80％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.45(dd，J＝1.5Hz，5Hz，1H)，7.52(app dt，J＝2Hz，8Hz，1H)，7.07(dd，J＝5Hz，6.6Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，4.09-4.04(br.m，2H)，3.92(br.d，1H)，3.46(br.m，1H)，3.30-3.10(br.m，1H)，3.06(d，J＝13.7Hz，1H)，2.95(d，J＝13.7Hz，1H)，2.01-1.91(br.m，1H)，1.63-1.50(br.m，3H)，1.36(v.br.s，9H)，1.13(t，7.1Hz，3H).FAB-MS：C19H28N2O4：计算值：348；实测值：349(M+H)。
步骤B：
Figure A9419473803451
按照实例C1，步骤C所述程序，由前面步骤制得的中间体(6.36g，18.2mmol)和HCl气体在乙酸乙酯(100ml)中于0℃反应45分钟制得(6.10g，100％)。FAB-MS：C14H20N2O2：计算值：248；实测值：249(M+H)。
步骤C：
Figure A9419473803461
按照实例C1，步骤D所述程序，由前面步骤制备的化合物(500mg，1.556mmol)、中间体1(1当量)、HOBT(1当量)、N-甲基吗啉(2当量)，和EDC(597mg，3.11mmol)制备。用MPLC法提纯，用乙酸乙酯洗脱得到标题化合物(883mg，91.5％)。FAB-MS：C34H45N5O8：计算值：619；实测值：620(M+H)。
步骤D：
按照实例C1，步骤C所述程序，由前面步骤制得的中间体(250g，0.404mmol)和HCl气体在乙酸乙酯(25ml)中于0℃反应25分钟制备(204mg，85％)。FAB-MS：C29H37N5O4：计算值：519；实测值：520(M+H)。
按照上面确立的，如实例C7步骤A和B中例举的程序制备了表CIV中所列的另一些中间体。按照实例C7步骤C和D，用中间体1制备了最终化合物。
                   表CIV
   中间体                                            产物
                             中间体                  产物序号        Y                    MF                      MF                       异构体
                             FAB-MS(M+1)             FAB-MS(M+1)1           3-吡啶甲基           C14H20N2O2          C29H37N5O4            RS
                             249                      5202           4-吡啶甲基           C14H20N2O2          C29H37N5O4            RS
                             249                      5203           2-喹啉甲基           C18H22N2O2          C33H39N5O4            RS
                             298                      569
Figure A9419473803473
按照实例C7步骤C和D，用表CIV中所列的某些中间体和中间体3代替中间体1制备了表CIVa中所列的另一些化合物。
               表CIVa：附加实例
Figure A9419473803481
序号     Y                       MF                      异构体
                             FAB-MS(M+1)1        2-吡啶甲基              C29H40N4O4                d1
                             509                       d22        3-吡啶甲基              C29H40N4O4                d1
                             509                       d23        4-吡啶甲基              C29H40N4O4                d1
                             509                       d2
Figure A9419473803482
Figure A9419473803484
                     实例C8
步骤A：
按照实例C1，步骤D所述程序，由实例C7，步骤B制得的中间体(6g，18.67mmol)、和用(R)-(-)-(O)-乙酰扁桃酸(1当量)、HOBT(1当量)、N-甲基吗啉(2当量)，和EDC(7.16g，37.34mmol)制备。用MPLC法提纯，以80％乙酸乙酯和己烷溶液洗脱，得到两种对映体纯化合物。先从色谱柱出来的异构体标为d1(3.92g，99％)，后从色谱柱出来的异构体标为d2(3.69g，93％)。
FAB-MS：C24H28N2O5：计算值：实测值：425。中间体d1的结构用X-射线结晶学方法测定。给出(R)-O-乙酰扁桃酸的绝对立体化学后，可知哌啶3-位上的立体化学在d1中是(S)-。
步骤B：
将前面步骤制得的中间体d1(2.91g，6.86mmol)和浓HCl(25ml)在乙醇(30ml)中回流5小时。将反应混合物真空蒸发，残留物用硅胶快速柱色谱法提纯，以溶剂梯度为1∶10∶90的氢氧化铵∶甲醇∶氯仿洗脱，得到该化合物(d1，1.52g，70％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.84(app.d，J＝6Hz，1H)，8.60(app.dt，J＝1.5Hz，8Hz，1H)，8.04(t，J＝6Hz，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，4.34-4.27(m，1H)，4.23-4.17(m，1H)，3.75(d，J＝13Hz，1H)，3.46(d，J＝13.3Hz，1H)，3.40(d，J＝13.3Hz，1H)，3.31-3.29(m，2H)，3.20(d，J＝13Hz，1H)，3.03(app dt，J＝3.1Hz，12.8Hz，1H)，2.24(br.d，1H)，2.00-1.93(m，1H)，1.88(dd，J＝3.7Hz，13.5Hz，1H)，1.63-1.60(m，1H)，1.23(t，7.1Hz，3H).FAB-MS：C14H20N2O2：计算值：248；实测值：249(M+H)。
步骤C：
按照实例C1，步骤D所述程序，由本实例步骤B制备的中间体(d1，1.50g，4.67mmol)、N-t-Boc-D-Trp(1当量)，HOBT(1当量)和EDC(1.53g，8.00mmol)制备。用MPLC法提纯，用乙酸乙酯洗脱，得到了该化合物(1.74g，71％)。FAB-MS：C30H38N4O5：计算值：534；实测值：535(M+H)。
步骤D：
按照实例C3，步骤C所述程序，由前面步骤制备的中间体(1.658g，3.11mmol)和HCl气体在乙酸乙酯(50mg)中于0℃反应35分钟(1.56g，99％).FAB-MS：C25H30N4O3：计算值：434；实测值：435(M+H)。
步骤E：
按照实例C1，步骤D所述程序，由本实例步骤D制得的中间体(1.5g，2.96mmol)、N-t-Boc-α-甲基丙氨酸(1.1当量)，DMAP(0.15当量)、N-甲基吗啉(1当量)，和EDC(1.135g，5.92mmol)制备。用MPLC法提纯得到标题化合物(1.488g，81％)。FAB-MS：C34H45N5O6：计算值：619；实测值：620(M+H)。
步骤F：
按照实例C1，步骤C所述程序，由步骤E制得的中间体(1.40g，2.26mmol)和HCl气体在乙酸乙酯(100ml)中于0℃反应1小时制得(1.388g，100％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)：8.79-8.78(M，1H)，8.56-8.48(M，24)，8.0-7.96(M，1H)，7.72(d，J＝8.21Hz，1H)7.53(d，J＝7.98，Hz，1H)7.25-7.22(M，2H)6.89-6.86(M，1H)5.48-5.43(M，1H)3.89(1，J＝7.1Hz，2H)2.30(d，J＝14.3Hz，1H)1.85(d，J＝14.4Hz，1H)1.01(t，J＝7.1Hz，3H)3H)FAB-MS：C29H37N5O4：计算值：519；实测值：520(M+H)。
                 实例C9
Figure A9419473803531
类似地，由实例8，步骤A得到的中间体d2制得标题化合物。FAB-MS：C29H37N5O4：计算值：519；实测值：520(M+H)。
                 实例C10
步骤A：
Figure A9419473803541
向3-哌啶甲酸(5g，38.7mmol)在NaOH(2当量)水溶液中的搅拌着的溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(10g，46.44mmol)。在室温下将该混合物搅拌2天。然后将其慢慢酸化至pH＝3，再搅拌2小时。该溶液用乙酸乙酯萃取、干燥和浓缩，得到白色固体(6.25g，70％)。
步骤B：
将EDC(6.9g，35.4mmol)加入到前面步骤制得的中间体(6.25g，27.3mmol)、苯甲醇(3.4ml，32.7mmol)和DMAP(33mg，0.273mmol)在0℃二氯甲烷中的溶液中。在室温下将反应混合物搅拌7小时。该混合物用盐水和3N HCl的混合物洗涤、用无水硫酸镁干燥、过滤和浓缩。用硅胶快速柱色谱法提纯，用梯度为10-30％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到该苄基酯(7.41g，85％)。
步骤C：
Figure A9419473803551
按照实例C1，步骤B所述程序，由N-t-Boc-3-哌啶甲酸苄酯(7.12g，22.2mmol)、LHMDS的THF溶液(33.3ml，33.3mmol)和苄基溴(4.0g，33.3mmol)。用硅胶快速柱色谱法提纯，用5-20％乙酸乙酯和己烷溶液洗脱，得到标题化合物(9.10g，100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.33-7.28(m，3H)，7.23-7.17(m，5H)，7.01-6.98(m，2H)，5.00(br.ABq，JAB＝12Hz，2H)，4.00(br.s，1H)，3.55-3.50(m，1H)，3.18(d，J＝13Hz)3.14(v.br.s，1H)，2.92(d，J＝13.5Hz)，2.74(d，J＝13.4Hz)，2.03-1.99(m，1H)，1.63-1.50(m，3H)，1.39(s，9H).
步骤D：
Figure A9419473803552
按照实例C1，步骤C所述程序，由前面步骤制得的中间体(3.08g，7.52mmol)和HCl气体在乙酸乙酯(40ml)中于0℃反应15分钟制得(2.65g，100％)。FAB-MS：C20H23NO2：计算值：309；实测值：310(M+H)。
步骤E：
Figure A9419473803561
按照实例C1，步骤D所述程序，由前面步骤制备的中间体(768mg，2.22mmol)、中间体1(720mg，1.85mmol)、HOBT(1当量)、N-甲基吗啉(1当量)，和EDC(2当量)制备。用MPLC法提纯，用50％乙酸乙酯和己烷溶液洗脱，得到两种非对映体。先洗出的异构体标为d1(504mg，40％)，后洗出的异构体标为d2(474mg，38％)。d1FAB-MS：C40H48N4O6：计算值：680；实测值：681(M+H)。d2FAB-MS：C40H48N4O6：计算值：680；实测值：681(M+H)。
步骤F：
按照实例C1，步骤C所述程序，由步骤E制得的中间体(25mg，0.036mmol)和HCl气体在乙酸乙酯(3ml)中于0℃反应10分钟制得(20.2mg，91％)。FAB-MS：C35H40N4O4：计算值：580；实测值：581(M+H)。
                    实例C11
Figure A9419473803572
按照实例C1，步骤C所述程序，由实例C10，步骤E的中间体d2(20.1mg，0.03mmol)和HCl气体在乙酸乙酯(3ml)中于0℃反应10分钟制得(12.8mg，70％)。FAB-MS：C35H40N4O4：计算值：580：实测值：581(M+H)。
                     实例C12
步骤A：
Figure A9419473803582
将10％碳载钯(60mg)和实例C10，步骤E制得的中间体(d1)(442.6mg，0.65mmol)在乙醇(20ml)中的悬浮液在氢气氛下猛烈搅拌30分钟。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，蒸发后得到产物(376.0mg，98％)。d1FAB-MS：C33H42N4O6：计算值：590；实测值：591(M+H)。
步骤B：
Figure A9419473803591
按照实例C1，步骤C所述程序，由前面步骤制得的中间体(211mg，0.357mmol)和HCl气体在乙酸乙酯(15ml)中于0℃反应10分钟制得(175.6mg，93％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)：该化合物以两种旋转异构体形式存在，其比例约为1∶1。δ7.57-7.54(m，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1/2H)，7.33(d，J＝8.2Hz，1/2H)，7.25-7.00(m，8H)，6.81-6.79(m，1H)，5.36(dd，J＝6Hz，8.5Hz，1/2H)，5.18(appt，J＝7.5Hz，1/2H)，4.32(br.d，J＝13Hz，1/2H)，4.00(br.d，J＝13Hz，1/2H)，3.78(br.d，J＝13Hz，1/2H)，3.26-3.02(m，11/2H)，2.86(d，J＝13.4Hz，1/2H)，2.80(d，J＝13.4Hz，1/2H)，2.53(d，J＝13.4Hz，1/2H)，2.46(d，J＝13.4Hz，1/2H)，2.29(dt，1/2H)，2.09(d，J＝12.7Hz，1/2H)，1.92-1.88(m，1/2H)，1.55，1.50，1.44(3s，6H)，1.40-1.25(m，1H)，1.20-1.12(m，1/2H).d1FAB-MS：C28H34N4O4：计算值：490；实测值：491(M+H)。
                     实例C13
Figure A9419473803601
步骤A：
Figure A9419473803602
类似地由实例C10，步骤E得到的中间体d2(224.2mg，0.33mmol)制得(169.3mg，87％)。d2FAB-MS：C33H42N4O6：计算值：590：实测值：591(M+H)。
步骤B：
Figure A9419473803611
按照实例C1，步骤C所述程序，由前面步骤制得的中间体(139mg，0.235mmol)和HCl气体在乙酸乙酯(15ml)中于0℃反应10分钟制得(122.7mg，99％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)：该化合物以两种旋转异构体形式存在，其比例约为1∶1。δ8.21(d，J＝7.4Hz，1/2H)，7.91(d，J＝7.4Hz，1/2H)，7.62(d，J＝7.9Hz，1/2H)，7.50(d，J＝7.9Hz，1/2H)，7.34-6.90(m，9H)，5.40-5.34(m，1H)，4.40(d，J＝13.7Hz，1/2H)，4.13(d.J＝12.6Hz，1/2H)，3.63(d，J＝13.3Hz，1/2H)，3.50(d，J＝13.3Hz，1/2H)，3.30-3.10(m，7/2H)，2.93(ABq，1H)，2.88(v.br.d，1/2H)，2.60(d，J＝13Hz，1/2H)，2.40(d，J＝13Hz，1/2H)，2.19-2.16(m，1/2H)，1.78-1.75(m，1H)，1.60-1.40(m，3/2H)，1.20-1.10(m，1/2H)，1.58，1.50，1.47，1.15(4s，6H)，1.00-0.90(m，1/2H).d2FAB-MS：C28H34N4O4：计算值：490；实测值：491(M+H)。
按照实例C10至C12，用中间体3和实例C10步骤D得到的中间体制得了表CV中所列的另一些实例。
                   表CV：附加实例序号  X         MF             异构体
            FAB-MS(M+1)1    CO2Bn      C35H43N3O4      RS
            5702    CO2H       C28H37N3O4      RS
            480
              实例C14
Figure A9419473803622
步骤A：
Figure A9419473803623
将正丁基锂和己烷溶液(4.9ml，12.36mmol)加入到2，2，6，6-四甲基哌啶(TMP，2.3ml，1.92g，13.5mmol)在THF(25ml)中的搅拌着的溶液中，同时用冰浴冷却。将另一个烧瓶中的N-t-Boc-3-苄基-3-哌啶甲酸乙酯(实例C1，步骤B，1.73g，5mmol)和CH2Br2(0.78ml，2.15g，12.4mmol)在THF(20ml)中的搅拌混合物冷却至-78℃，然后在15分钟内在低于-65℃的温度下加入刚制备的TMP溶液的锂盐溶液。10分钟后，在-78℃于10分钟内加入LHMDS溶液(11.2ml，11.2mmol)。添加完毕后，撤去冷却浴，让混合物逐渐温热至0℃。用冰浴冷却该混合物，在低于5℃的温度下用约15分钟时间加入正丁基锂的己烷溶液(13.5ml，33.7mmol)。让混合物温热至室温，并搅拌45分钟。将该混合物冷却至-78℃，通过将其加入到搅拌着0℃的酸性乙醇(30ml)溶液中，使之骤冷约50分钟时间。将该混合物蒸发至干，然后使之悬浮于二氯甲烷(100ml)中，向其中加入三乙胺(0.7ml，5.0mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.09g，5.0mmol)，同时进行搅拌。在室温下搅拌1小时后，该物料用盐水洗涤、干燥和浓缩。用硅胶快速柱色谱法提纯，用10-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到该化合物(1.44g，80％)。
步骤B：
Figure A9419473803631
按照实例C1，步骤C所述程序，由前面步骤制得的中间体(1.30g，3.56mmol)和HCl气体在乙酸乙酯(50ml)中于0℃反应45分钟制得(975mg，91％)。FAB-MS：C16H23NO2：计算值：261；实测值：262(M+H)。
步骤C：
按照实例C1，步骤D所述程序，由前面步骤制备的中间体(55g，0.21mmol)、中间体1(1当量)、HOBT(1当量)、N-甲基吗啉(1当量)，和EDC(80mg，0.42mmol)制备。用MPLC法提纯，用60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到该化合物(77mg，61.5％)。
步骤E：
Figure A9419473803642
按照实例C1，步骤C所述程序，由前面步骤制得的中间体(77mg，0.13mmol)和HCl气体在乙酸乙酯(8ml)中于0℃反应15分钟制得(59mg，85％)。FAB-MS：C31H40N4O4：计算值：532：实测值：533(M+H)。
                  实例C15
Figure A9419473803651
步骤A：
Figure A9419473803652
将实例C10的步骤C制得的中间体(1.85g，4.52mmol)在1大气压H2压和10％碳载钯(150mg)乙醇(20ml)混合物中进行加氢。通过硅藻土过滤及蒸发后得到所述的酸(1.36g，94％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.27-7.19(m，3H)，7.14-7.10(m，2H)，4.08-3.59(br.m，1H)，3.63-3.59(m，1H)，3.15-3.05(br.m，2H)，2.9.(d，J＝13.5Hz，1H)，2.79(d，J＝13.5Hz，1H)，2.05-1.95(br.m，1H)，1.70-1.45(m，3H)，1.42(s，9H).EI-MS：计算值：C18H25NO4：319；实测值：319(M+)。
步骤B：
在含有乙胺盐酸盐(163mg，2.0mmol)、DMAP(1.0当量)，和N-甲基吗啉(2当量)的由前面步骤制得的中间体(320.4mg，1.0mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入EDC(2当量)。反应混合物在室温搅拌过夜。该溶液用3N HCl和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤、浓缩。经硅胶柱闪色谱用己烷中60-100％乙酸乙酯梯度洗脱，提纯后得到标题化合物(262mg，76％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.21-7.13(m，3H)，7.03(d，2H)，6.68(br.s，1H)，4.18(br.d，1H)，3.96(br.d，1H)，3.12-3.00(m，4H)，2.70-2.40(br.m，5H)，1.60-1.50(m，1H)，1.37(s，9H)，1.20-1.30(m，1H)，0.90(q，J＝7.3Hz，3H).EI-MS：计算值：C20H30N2O3：346；实测值：346(M+)。
步骤C：
Figure A9419473803671
按实例C1步骤C所述程序，由前面步骤制得的中间体(262mg，0.76mmol)和HCl气在乙酸乙酯(5ml)中在0℃反应1小时制得(194mg，90％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.28(br.s，1H)，7.30-7.24(m，3H)，7.14-7.12(m，2H)，3.43(d，J＝12Hz，1H)，3.34-3.28(m，2H)，3.26-3.20(br.d，1H)，3.11(d，J＝14Hz，1H)，2.88(dt，J＝3.2Hz，13Hz，1H)，2.81(d，J＝12.5Hz，1H)，2.77(d，J＝14Hz，1H)，2.24(d，J＝13Hz，1H)，1.87(td，J＝2.8Hz，14Hz，1H)，1.75(dt，J＝3.3Hz，13.5Hz，1H)，1.64-1.55(m，1H)，1.17(t，J＝7Hz，3H).
步骤D：
按实例C1步骤D所述程序，由前面步骤制得的中间体(62.2mg，0.22mmol)、中间体1(1当量)、HOBT(1当量)、N-甲基吗啉(1当量)和EDC(2当量)制得。通过MPLC法，用乙酸乙酯洗脱，提纯后得到二种非对映体，先从柱中洗出的一种标为d1(35.8mg，26％)，后洗出的一种标为d2(43.8mg，31％)。d2.1H NMR(CD3OD，400MHz)：该化合物以两种旋转异构体存在，其比例约为1∶1。δ8.16(br.s，1/2H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25-6.96(m，8H)，6.69(br.s，1/2H)，5.28-5.12(m，1/2H)，4.94(v.br.m，1/2H)，4.31(br.d，J＝14.6Hz，1/2H)，3.49(v.br.d，J＝13Hz，1/2H)，3.22(dd，J＝4.7Hz，14.3Hz，1/2H)，3.03-2.97(m，2H)，2.90(d，J＝13.4Hz，1/2H)，2.40(br.d，1/2H)，2.36(d，J＝13.3Hz，1/2H)，2.10(d，J＝13.5Hz，1/2H)，1.92-1.82(br.m，3/2H)，1.47(s，3H)，1.41(s，9H)，1.38(s，3H)，1.32-1.20(m)，1.10-1.00(dt，1/2H)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H).d1FAB-MS计算值：C35H47N5O5：617；实测值：618(M+H)d2FAB-MS计算值：C35H47N5O5：617；实测值：618(M+H)
步骤E：
按实例C1步骤C所述程序，由前面步骤得到的中间体d1(35mg，0.057mmol)及HCl气在乙酸乙酯(3ml)中在0℃反应30分钟制得(32.5mg，100％)。FAB-MS计算值：C30H39N5O3：517；实测值：518(M+H)。
                    实例C16
Figure A9419473803691
按实例C1步骤C所述程序，由实例C15步骤D得到的中间体(41mg，0.066mmol)和HCl气在乙酸乙酯(3ml)中在0℃反应30分钟制得(36.5mg，100％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)：该化合物以两种旋转异构体存在，其比例约为4∶1。δ8.21(d，J＝7.4Hz，4/5H)，8.02(d，J＝7.4Hz，1/5H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1/5H)，7.54(d，J＝7.8Hz，4/5H)，7.35(d，J＝7.1Hz，4/5H)，7.31(d，J＝7.1Hz，1/5H)，7.26-6.98(m，8H)，5.46-5.40(m，1/5H)，5.25-5.20(m，4/5H)，4.00(br.d，4/5H)，3.85(br.d，1/5H)，3.65(br.d，J＝13.2Hz，4/5H)，3.60-3.54(m，1/5H)，3.36(br.d，1/5H)，3.30-3.03(m)，2.99-2.90(m)，2.82-2.62(m)，2.46(d，J＝13.3Hz，8/5H)，2.08(br.d，4/5H)，1.90-1.84(m，1/5H)，1.76-1.65(m)，1.51，1.49(2s，6H)，1.40-1.20(m)，1.00(t，J＝7.2Hz，3/5H)，0.88(t，J＝7.2Hz，12/5H).FAB-MS计算值：C30H39N5O3：517：实测值：518(M+H)。
                   实例C17
步骤A：
Figure A9419473803702
将二碳酸二叔丁酯(18g，1.2当量)慢慢地加入到实例C2步骤A的S-异构体中间体(27.3g，68.8mmol)在3N氢氧化钠(25ml)、二氯甲烷(200ml)和水(100ml)中的悬浮液中。添加完毕后将该混合物再搅拌5小时，小心地酸化至pH3，然后用乙酸乙酯萃取3次。将有机萃取物合并、干燥、并浓缩，得到白色固体物(23.7g)。将该中间体(11.5g，33.1mmol)和3N NaOH(30ml)在乙醇(200ml)和水(10ml)中的溶液回流1天。将该溶液蒸发除去乙醇，然后用3N HCl酸化至pH＝3，再用乙酸乙酯萃取。将萃取物干燥、蒸发，然后通过短硅胶柱提纯，起初用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，然后用乙酸乙酯洗脱，得到该产物(8.76g，83％)。NMR和MS数据与实例C15步骤A相同。
步骤B：
Figure A9419473803711
将EDC加入到由前面步骤得到的中间体(660mg，2.07mmol)、乙胺盐酸盐(251mg，1.5当量)、NMM(0.23ml，1当量)和HOBT在(1当量)在二氯甲烷和DMF(1∶1，10ml)中的混合物中。该混合物在室温搅拌2天，加热回流2小时，然后倒入到稀HCl和盐水的混合物中。用乙酸乙酯萃取，有机层用稀NaOH洗涤，干燥并蒸发。通过闪色谱柱提纯，用20-80％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱后得到该产物(540mg，75％)。NMR和MS与实例C15步骤B  相同。
步骤C：
按实例C1步骤C所述程序，由前面步骤制得的中间体(0.33g，0.95mmol)在乙酸乙酯(5ml)和HCl气体中于0℃反应15分钟制得(0.279mg，100％)。FAB-MS：计算值：C15H22N2O：246；实测值：247(M+H)。
步骤D：
Figure A9419473803721
按实例C1步骤D所述程序，由前面步骤制备的中间体(100mg，0.354mmol)、中间体3(134mg，0.354mmol)、HOBT(48mg，1当量)、N-甲基吗啉(0.039ml，1当量)  和EDC(102mg，1.5当量)制备。通过MPLC法提纯，用乙酸乙酯洗脱，得到该中间体(140mg，65％)。FAB-MS：计算值：C35H50N4O6：606：实测值：607(M+H)。
步骤E：
Figure A9419473803722
按C1步骤C所述程序，由前面步骤制得的中间体(132mg，0.217mmol)和HCl气体在乙酸乙酯(5ml)中于0℃反应10分钟制得(113.3mg，96％)。d1FAB-MS：计算值：C30H42N4O3：506：实测值：507(M+H)。
表CVIa中所列的另外一些中间体按前面确定的程序，如实例C15和实例C17步骤A至C所例举的程序制备。最终化合物按照实例C17步骤D和E，用中间体1制备。
              表CVIa：附加实例
Figure A9419473803731
   中间体                               产物
                 中间体              产物序号  X                 MF                MF             异构体
                    FAB-MS(M+1)      FAB-MS(M+1)1     -CO(吗啉代)       C17H24N2O2   C32H41N5O4    S
  288(M+，EI)      5602     -CONHCH3         C14H20N2O     C29H37N5O3    S
                    233               5043     -CONH-            C17H24N2O3   C32H41N5O5    S
  CH2CO2Et       304(M+，EI)      5764     -CO2CH2CO2Et  C17H23NO4     C32H40N4O6    R
                    306               577               S5     -CO2(CH2)2SMe C16H23NO2S    C31H40N4O4S   R
                    294               565               S6     -CON(CH3)2        C15H22N2O         C30H39N5O3        d1
                    247               518               d27     -CONH-            C15H22N2O2    C30H39N5O4   S
 (CH2)2OH         263               534
类似地，用3-氨基丙醇或2-(乙硫基)乙胺，使用中间体1可以制备表CVIb中所示的化合物。
                    表CVIb
Figure A9419473803741
           序号    X
           1       -CONH(CH2)3OH
           2       -CONHCH2CH2SCH3表CVIc中所列的另一些化合物按实例17步骤C和D，用表CVIa中所列的一些中间体和中间体3来制备。
                表CVIc：附加实例
Figure A9419473803742
   序号  Y             MF              异构体
                       FAB-MS(M+1)
   1     -CO(吗啉代)   C32H44N4O4    S
                       549
   2     -CONHCH3     C29H40N4O3    S
                       493
3    -CONH-      C32H44N4O5    S
     CH2CO2Et  565
4    -CONH-      C30H42N4O4    S
     CH2)2OH   523
类似地，用3-氨基丙醇和2-(甲硫基)-乙胺，可以制备表CVId中所列的化合物。
                    表CVId
Figure A9419473803751
             序号  X
             1     -CONH(CH2)3OH
             2     -CONHCH2CH2SCH3
表CVIe中所列的另一些化合物按实例17步骤C和D，用表CVI中所列的一些中间体和中间体2来制备。
                表CVIe：附加实例
Figure A9419473803752
序号  Y             MF              异构体
                FAB-MS(M+1)1    -CO(吗啉代)    C31H42N4O5    S
                5512    -CONHCH3      C28H38N4O4    S
                4953    -CONH-         C31H42N4O6    S
 CH2CO2Et     567
                      实例C18
步骤A：
Figure A9419473803762
在-78℃将DIBAL(1M，45ml)加入到搅拌着的N-t-Boc-3-苯甲基-3-哌啶甲酸乙酯(10.4g，29.93mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。反应混合物在-78℃搅拌4小时，然后加入甲醇(5ml)使反应中止。反应混合物用酒石酸水溶液和盐水小心洗涤，用MgSO4干燥，然后蒸发。进行硅胶闪色谱提纯，用梯度为40-80％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到该产物(6.81g，75％)。EI-MS：计算值：C18H27NO3：305；实测值：305(M+)。
步骤B：3-苯甲基-3-哌啶甲醇盐酸盐
Figure A9419473803771
将前面步骤制得的中间体(770mg，2.52mmol)在乙醇(20ml)和浓盐酸(1ml)中的溶液回流3小时。将反应混合物冷却至室温，经蒸发后得到呈白色固体的标题化合物。(609.0mg，100％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.31-7.19(m，5H)，3.45(ABq，J＝11Hz，2H)，3.18(d，J＝13Hz，1H)，3.19-3.13(m，1H)，3.03-2.99(m，1H)，2.96(d，J＝13Hz，1H)，2.72(s，1H)，1.92-1.84(m，2H)，1.60-1.50(m，2H).EI-MS：计算值：C12H17NO：191；实测值：191(M+)。
步骤C：
Figure A9419473803772
按实例C1，步骤D的程序，由前面步骤得到的中间体(142mg，0.587mmol)、中间体1(0.8当量)、HOBT(1当量)、N-甲基吗啉(1当量)和EDC(2当量)制备。通过MPLC法提纯，用乙酸乙酯洗脱得到两种化合物，先从柱子中洗出来的化合物标为d1(98.5mg，58％)，后从柱子中洗出来的化合物标为d2(34.5mg，12％)。d1FAB-MS：计算值：C32H42N4O5：562：实测值：563(M+H)。d2FAB-MS：计算值：C32H42N4O5：562；实测值：563(M+H)。
步骤D：
Figure A9419473803781
从前面步骤得到的中间体(d1)(60mg，0.104mmol)在0℃在乙酸乙酯(3ml)中用HCl气体处理5分钟。蒸发后得到该标题化合物的非对映体1。d1FAB-MS：计算值：C28H36N4O3：476：实测值：477(M+H)。
从步骤C得到的中间体(d2)(20mg)在0℃在乙酸乙酯(3ml)中用HCl气体处理5分钟。蒸发后得到该标题化合物的非对映体2。d2FAB-MS：计算值：C28H36N4O3：476：实测值：477(M+H)。
                   实例C19
Figure A9419473803791
步骤A：
Figure A9419473803792
在0℃将甲磺酰氯(1.95ml)加入到由实例C18，步骤A制得的中间体(5.12g，16.8mmol)和三乙胺(4.7ml)在二氯甲烷中的搅拌着的溶液中。将反应混合物搅拌2小时。将该溶液倒入到盐水和3NHCl的混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠洗涤用硫酸镁干燥，经蒸发后得到甲磺酸酯。该甲磺酸酯与叠氮化钠(2.2g，33.6mmol)一起在DMSO(20ml)中于80℃加热2周。将该混合物倒入到冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后进行干燥和蒸发。经硅胶快速柱色谱提纯得到叠氮化物(4.14g，75％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.29-7.13(m，5H)，3.61-3.57(br.m.1H)，3.47(d，J＝12Hz，1H)，3.20-3.10(v.br.s，2H)，3.10-2.96(v.br.d，1H)，2.60-2.45(br.m，2H)，1.65-1.48(m，4H)，1.44(s，9H)，1.41-1.35(m，1H).FAB-MS：计算值：C18H26N4O2：330；实测值：331(M+H)。
步骤C：
从前面步骤得到的叠氮化物(1.60g，4.84mmol)用10％碳载钯(160mg)催化剂在乙醇(25ml)中，在1大气压氢气压力下进行加氢2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，蒸发后得到胺(1.42g，96％)。FAB-MS：计算值：C18H28N2O2：304；实测值：305(M+H)。
步骤D：
Figure A9419473803802
在0℃将CbzCl(0.73ml，5.12mmol)加入到由前面步骤得到的胺(1.30g，4.27mmol)在二氯甲烷(20ml)中的搅拌着的溶液中，该溶液还含有DMAP(20mg)和三乙胺(1ml)。将该反应混合物搅拌2小时。将该溶液倒入到盐水和3N HCl的混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥，经蒸发后得到的残留物通过闪色谱提纯，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到产物(1.52g)。FAB-MS：计算值：C26H34N2O4：438；实测值：439(M+H)。
步骤E：
Figure A9419473803811
在0℃将HCl气体鼓泡进入到由前面步骤得到的中间体(1.50g，3.42mmol)在乙酸乙酯(50ml)中的搅拌着的溶液中，直至饱和为止。将反应混合物搅拌1小时，蒸发后得到盐(1.32g，100％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.40-7.18(m，10H)，5.14(s，2H)，3.43，3.42(2d，J＝14.8Hz，1H)，3.23(td，J＝4Hz，12.1Hz，1H)，3.00(d，J＝13Hz，1H)，2.94(d，J＝14.7Hz，1H)，2.83(dt，J＝3.4Hz，12Hz，1H)，2.74(d，J＝13Hz，1H)，2.68(d，J＝13.6Hz，1H)，2.62(d，J＝13.6Hz，1H)，2.00-1.90(m，1H)，1.92-1.88(m，1H)，1.59-1.52(m，1H)，1.47-1.44(m，1H).FAB-MS：计算值：C21H26N2O2：338；实测值：339(M+H)。
步骤F：
按照实例C1，步骤D所述程序，由前面步骤制得的中间体(1.00g，2.67mmol)、中间体1(1.04g，1当量)、HOBT(1当量)、N-甲基吗啉(2当量)和EDC(820mg，4.27mmol)制备。通过MPLC法提纯，用60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到该化合物(1.54g，81％)。
步骤G：
Figure A9419473803822
由前面步骤得到的中间体(1.30g，1.83mmol)用10％碳载钯(100mg)催化剂在乙醇(15ml)中在氢气球压力下进行加氢。反应混合物通过硅藻土过滤，经纯化后得到胺(1.20g，100％)。FAB-MS：计算值：C33H45N5O4：575：实测值：576(M+H)。
步骤H：
Figure A9419473803831
在0℃将甲磺酰氯(0.042ml)加入到由前面步骤制得的中间体(286mg，0.497mmol)、DMAP(10mg)和N-甲基吗啉(0.109ml)在二氯甲烷(10ml)中的搅拌着的溶液中。将反应混合物搅拌2小时。将该溶液倒入到盐水和3N HCl的混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥，经蒸发后得到的残留物通过闪色谱提纯，用90％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到产物(285.9mg，88％)。FAB-MS：计算值：C34H47N5O6S：653；实测值：654(M+H)。
步骤I：
Figure A9419473803832
按照实例C1，步骤C所述程序，由前面步骤得到的中间体(265mg，0.405mmol)和HCl气体在乙酸乙酯(8ml)中于0℃反应30分钟制备(189mg，79％)。FAB-MS：计算值：C29H39N5O4S：553；实测值：554(M+H)。
                    实例20
按照实例C1，步骤C所述程序，由实例C19，步骤F得到的中间体(109mg，0.154mmol)和HCl气体在乙酸乙酯(4ml)中于0℃反应30分钟制备(90mg，90％)。FAB-MS：计算值：C36H43N5O4：609：实测值：610(M+H)。
                    实例C21
Figure A9419473803842
步骤A：
Figure A9419473803851
将实例C19，步骤G得到的中间体(208mg，0.362mmol)和吡啶(2ml)以及乙酐(2ml)的混合物在60℃加热30分钟，然后在真空下蒸发。经MPLC提纯，用80％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到产物(202mg，90％)。FAB-MS：计算值：C35H47N5O5：617；实测值：618(M+H)。
步骤B：
按照实例C1，步骤C所述程序，由前面步骤得到的中间体(192mg，0.311mmol)和HCl气体在乙酸乙酯(4ml)中于0℃反应30分钟制备(168.1mg，98.5％)。FAB-MS：计算值：C30H39N5O3：517；实测值：518(M+H)。
                    实例C22
步骤A：
将氧化铂(IV)(200mg)、3-吡啶乙酸乙酯(5.0g，30.3mmol)和浓盐酸(10ml)在乙醇(50ml)中的悬浮液在氢气球压力下搅拌过夜。混合物通过硅藻土过滤，蒸发后得到的残留物与无水酸化乙醇一起回流30分钟。蒸发后得到产物(6.28g，100％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.40(dd，J＝3.5Hz，12Hz，1H)，3.35(br.d，1H)，2.90(br.t，1H)，2.73(t，J＝12Hz，1H)，2.35(d，J＝7.5Hz，2H)，2.26-2.17(m 1H)，1.96-1.80(br.m，2H)，1.80-1.70(m，1H)，1.37-1.26(m，1H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤B：
Figure A9419473803871
按照实例C1，步骤D所述程序，由前面步骤制得的中间体(128mg，0.617mmol)、中间体1(200mg，0.514mmol)、HOBT(1当量)、N-甲基吗啉(1当量)，和EDC(200mg)制备。经MPLC提纯，用80％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到该化合物(247mg，89％)。
步骤C：
按照实例C1，步骤C所述程序，由前面步骤得到的中间体(225mg，0.415mmol)和HCl气体在乙酸乙酯(5ml)中于0℃反应15分钟制备(184mg，100％)。FAB-MS：计算值：C24H34N4O4：442：实测值：443(M+H)。
                     实例C23
Figure A9419473803881
步骤A：
Figure A9419473803882
由实例C8步骤A得到的极性较小的(d1)中间体(7.25g，17.08mmol)在乙醇(20ml)和10N NaOH(8.5ml)中回流8小时。然后使该混合物冷却到室温，并用3N HCl慢慢处理至pH＝11。往该搅拌着的溶液中加入二碳酸二叔丁酯在二噁烷(20ml)中的溶液，然后搅拌2小时。将溶液酸化到pH4，然后中和至pH7，用乙酸乙酯萃取3次。将有机萃取物合并、干燥，并进行蒸发，得到白色固体物(6.80g)。FAB-MS：计算值：C17H24N2O4：320；实测值：321(M+H)。
步骤B：
往前面步骤得到的中间体(6.5g)、苯甲醇(2当量)和DMAP(20mg)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入EDC(1.2当量)。将该混合物在室温搅拌3天，然后倒入到稀NaHCO3溶液中。用乙酸乙酯萃取3次，用MgSO4干燥。蒸发后通过闪色谱提纯，用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到所期望的产物(6,53g，78％)FAB-MS：计算值：C24H30N2O4：410；实测值：411(M+H)；311(M+-Boc(100))。
步骤C：
Figure A9419473803892
按照实例C1，步骤C所述程序，由前面步骤制得的中间体(1.0g，2.44mmol)和HCl气体在乙醇(40ml)中于0℃反应15分钟制备(935mg，99％)。FAB-MS：计算值：C19H22N2O2：310：实测值：311(M+H)。
步骤D：
按照实例C1，步骤C所述程序，由前面步骤制得的中间体(800mg，2.09mmol)、中间体1(812mg，2.09mmol)、HOBT(1当量)、N-甲基吗啉(1当量)和EDC(2当量)制备。通过MPLC提纯，用80％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到该中间体(1.10g，77％)。d1FAB-MS：计算值：C39H47N5O6：681；实测值：682(M+H)。
步骤E：
Figure A9419473803902
10％碳载钯(150mg)催化剂和前面步骤得到的中间体(1.05g，1.54mmol)在乙醇(20ml)中的悬浮液在氢气压下猛烈搅拌30分钟。然后将该反应混合物通过硅藻土过滤，蒸发后得到产物(828mg，91％)。d1FAB-MS：计算值：C32H41N5O6：591；实测值：592(M+H)。
步骤F：
Figure A9419473803911
按照实例C1，步骤C所述程序，由前面步骤得到的中间体(211mg，0.357mmol)和HCl气体在乙酸乙酯(15ml)中于0℃反应10分钟来制备(175.6mg，93％)。d1FAB-MS：计算值：C27H33N5O4：491；实测值：492(M+H)。
                    实例C24
步骤A：
将EDC加入到由实例C23，步骤A得到的产物(5.79g，18.1mmol)、2-(甲硫基)乙醇(2.49g，27.1mmol)、DMAP(220mg)在二氯甲烷(100ml)中的搅拌着的溶液中，然后将该混合物搅拌1天。反应混合物用盐水洗涤、干燥、蒸发，然后在硅胶柱上提纯，用60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到所需化合物(6.64g，94％)。FAB-MS：计算值：C20H30N2O4S：394；实测值：395(M+H)。
步骤B：
Figure A9419473803922
按照实例C1，步骤C所述程序，由前面步骤得到的中间体(6.12g，15.5mmol)和HCl气体在乙酸乙酯(30ml)中于0℃反应30分钟制备(5.38g，95％)。FAB-MS：计算值：C15H22N2O2S：294；实测值：295(M+H)。
步骤C：
Figure A9419473803931
按照实例C1，步骤D所述程序，由前面步骤制得的中间体(2.0g，5.44mmol)、中间体1(2.12g，5.44mmol)、HOBT(1当量)、N-甲基吗啉(1当量)和EDC(1.5当量)制备。通过MPLC法提纯，用80-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到该中间体(3.44g，95％)。FAB-MS：计算值：C35H47N5O6S：665：实测值：666(M+H)。
步骤D：
Figure A9419473803932
按照实例C1，步骤C所述程序，由前面步骤制得的中间体(2.94g，4.42mmol)和HCl气体在乙酸乙酯(10ml)中于0℃反应20分钟制备(2.80g，99％)。FAB-MS：计算值：C30H39N5O4S：565：实测值：566(M+H)。
表CVII中所列的另外一些中间体按前面确立的程序，如实例C24，步骤A和B所例举的程序制备。最终化合物按照实例17步骤D和E，用中间体1制备。
                     表CVII
      中间体                 最终产物序号  X               中间体               最终产物          异构体
                  MF                   MF
                   FAB-MS(M+1)         FAB-MS(M+1)1    CO2(CH2)2SMe  C15H22N2O2S    C30H39N5O4S     R
                   295                 5662    CO2Bn            C19H22N2O2     C34H39N5O4      R
                   311                 5823    CO2Bn            C19H22N2O2     C34H39N5O4      S
                   311                 5824    CO2(CH2)3CH3 C16H24N2O2     C31H41N5O4      RS
                   277                 5485    CO2(CH2)2CH3 C15H22N2O2     C30H39N5O4      RS
                   263                 5346    CO2CH(CH3)2   C15H22N2O2     C30H39N5O4      RS
                   263                 5347    CONH(CH2)3CH3 C16H25N3O        C31H42N6O3      RS
                   276                 5478    CONHCH(CH3)2   C15H23N3O        C30H40N6O3      RS
                   262                 5339    CO2CH2CO2Et   C16H22N2O4     C31H39N5O6      RS
                   306                 5781O   CONHEt            C14H21N3O        C29H38N6O3      RS
                   248                 51911   CONHCH2CO2Et   C16H23N3O3      C31H40N6O5      RS
                   307                 577注：制备RS化合物时是用外消旋中间体，而不是用手性中间体。
                 实例C24A
将高碘酸钠(100mg，0.467mmol)加入到由实例C24制得的最终产物(120mg，0.188mmol)在乙醇/水(3/2ml)中的搅拌着的溶液中，所形成的混合物在室温搅拌6小时。然后将该反应混合物倒入到饱和碳酸氢钠溶液(10ml)中，用二氯甲烷萃取(10ml，3次)。将有机萃取物合并，经蒸发后得所需化合物(89mg，81％)。FAB-MS：计算值：C30H39N5O5S：581；实测值：582(M+H)。
                    实例C25
步骤A：
Figure A9419473803961
将EDC(1.5当量)加入到由实例23、步骤E制得的中间体(100mg，0.17mmol)、3-(甲硫基)丙醇(18mg，0.17mmol)和DMAP(3mg)在二氯甲烷(15ml)中的搅拌着的溶液中，将该混合物在室温搅拌1天。该反应混合物用水和盐水洗涤、干燥、蒸发，然后通过MPLC法提纯，用80％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到所需化合物(88mg)。FAB-MS：计算值：C36H49N5O6S：679；实测值：680(M+H)。
步骤B：
按照实例C1，步骤C所述程序，由前面步骤得到的中间体(85mg，0.125mmol)和HCl气体在乙酸乙酯(3ml)中于0℃反应20分钟制备(74mg，95％)。FAB-MS：计算值：C31H41N5O4S：579；实测值：580(M+H)。
用适当的胺和醇，按照上面确立的程序，如实例C25例举的程序制备了表CVIII中所列的化合物。
                       表CVIII
Figure A9419473803971
产物  X                MF
                   FAB-MS(M+1)1    CO(morpholine)    C31H40N6O4
                   560(M+，EI MS)2    CO2(CH2)4SMe  C32H43N5O4S
                   5943    CONH(CH2)2SMe  C30H40N6O3S
                   5654    CONHEt            C29H38N6O3
                   5195    CONH(CH2)2OH   C29H38N6O4
                   535
同样，使用由实例C23，步骤C得到的中间体，并按照步骤D和E所述程序，以及使用中间体3代替中间体1，按照实例C25例举的已确立的程序，用适当的胺制备了表CVIIIa中所示的化合物。
                       表CVIIIa序号   X                   MF
                       FAB-MS(M+1)1      CONHEt              C29H41N5O3
                       5082      CONH(CH2)2OH     C29H41N5O4
                       524
同样，使用由实例C23，步骤E得到的中间体，并按上述程序，或由实例C23、步骤A得到的中间体，并按照实例C24步骤A至D所述程序，用中间体1或中间体3，可以制得表CVIIIb中所列化合物。
                    表CVIIIb
Figure A9419473803982
序号  R1                        X1
Figure A9419473803991
-CONHCH32         -CONHCH33
Figure A9419473803993
    -CONH(CH2)3OH4
Figure A9419473803994
        -CONH(CH2)3OH5
Figure A9419473803995
        -CONHCH2CH2SCH3
                   实例C26
步骤A：3-苄氧甲酰氨基吡啶
在0℃将氯甲酸苄酯(15.2ml，0.106mol)慢慢加入到3-氨基吡啶(10g，0.106mol)和三乙胺(16.3ml，0.117mol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中。将该反应混合物搅拌过夜，然后用水、饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥，并进行蒸发。残留物在硅胶柱上提纯得到产物(9.51g)。FAB-MS：计算值：C13H12N2O2：228  实测值：229(M+H)。
步骤B：3-苄氧甲酰氨基哌啶
将前面步骤制得的中间体(9.51g，4.17mmol)和盐酸(3.5ml，41.7mmol)在乙醇(300ml)中的溶液PtO2(0.9g)和氢(1大气压)进行加氢反应过夜。过滤和蒸发后得到棕色固体产物。FAB-MS：计算值：C13H18N2O2：234；实测值：235(M+H)。
步骤C：
在前面步骤制得的中间体(4.65g，17.2mmol)、中间体1(6.68g，当量)HOBT(2.32g，1当量)和NMM(2.1ml，1当量)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中加入EDC(3.94g，1.2当量)。将反应混合物搅拌过夜，后处理时用水、饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥，并进行蒸发。在SiO2柱上提纯得到2.5g所需产物。FAB-MS：计算值：C33H43N5O8：605；实测值：606(M+H)。
步骤D：
将前面步骤制得的中间体(2.5g)和Pd(OH)2/C(250mg，10％)在甲醇(60ml)中的溶液在H2压(1大气压)下搅拌3天。反应混合物通过硅藻土过滤，蒸发后得到所需物质。FAB-MS：计算值：C25H37N5O4：47l；实测值：472(M+H)。
步骤E：
Figure A9419473804012
在0℃向前面步骤制得的中间体(236mg，0.5mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.11ml，0.6mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入异丁酰氯(0.053ml，0.5mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并进行蒸发。用SiO2柱进行闪色谱提纯，用90-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到产物。FAB-MS：计算值：C29H43N5O5：541；实测值：542(M+H)。
步骤F：
在0℃将HCl鼓泡进入到前面步骤制得的中间体在乙酸乙酯(5ml)中的溶液中，直至饱和为止。将混合物搅拌30分钟，蒸发至干得到产物。FAB-MS：计算值：C24H35N5O3：441；实测值：442(M+H)。
类似地，按照前面所述的同样程序，但使用不同的酰化剂制备了下列化合物。
                       表CIX
Figure A9419473804022
序号        酰化剂               Y             MF
                                           FAB-MS(M+1)1           Ac2O                AcNH          C22H31N5O3
                                           4142    ChxCOCl         ChxCONH         C27H39N5O3
                                 4823    ChxCH2COCl     ChxCH2CONH      C28H41N5O3
                                 4964    BzCl            BzNH            C27H33N5O3
                                 4765    PhSO2Cl        PhSO2NH         C26H33N5O4S
                                 5126    iso-PrNCO       iso-PrNHCONH    C24H36N6O3
                                 457注：Chx：环己基，Bz：苯甲酰基
                     实例C27
Figure A9419473804031
步骤A：
Figure A9419473804032
在-78℃，在氩气保护下于20分钟期间内将N-t-Boc-3-哌啶甲酸乙酯(28.3g，0.11mol)的THF(100ml)溶液加入到搅拌着的KHMDS(27.4g，0.138mol)的THF(500ml)溶液中。在-78℃将该溶液再搅拌30分钟。然后将4-溴甲基噻唑或4-氯甲基噻唑的THF(100ml)溶液慢慢地加入到反应混合物中。4-溴甲基噻唑是通过将4-甲基噻唑(10ml，0.11mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(19.6g，0.11mol)和AIBN(0.2g)在CCl4(300ml)中回流2小时，冷却到室温，过滤，然后蒸发制备的；4-氯甲基噻唑可按Hsiao，C-H等人；Synthetic Communication，20(22)，2507-3417(1990)和Caldwell，W和Fox，S.M.J.Am.Chem.Soc.73，2935(1955)所述方法制备。将生成的黑色混合物搅拌过夜，让其温热至室温。将该物料浓缩、然后用水稀释、并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱提纯，用30-65％溶剂梯度的乙酸乙酯己烷混合液洗脱，得到标题化合物(7.58g，20％)。FAB-MS：计算值：C17H26N2O4S：354；实测值：355(M+H)。
步骤B：
Figure A9419473804041
在0℃将氯化氢气体鼓泡进入到前面步骤制得的中间体(7.0g，19.8mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中，直到饱和为止。在搅拌下令其反应30分钟，然后浓缩脱除乙酸乙酯，得到产物(5.3g，93％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.67(s，1H)，7.75(s，1H)，4.34-4.15(2m，2H)，3.67(d，J＝12.8Hz，1H)，3.34(d，J＝15Hz，1H)，3.28(d，J＝12.5Hz，1H)，3.21(d，J＝15Hz，1H)，3.01(dt，J＝3.0，12.5Hz，1H)，2.26(br.d，J＝13.7Hz，1H)，1.97-1.92(m，1H)，1.80(dt，J＝3.5，13Hz，1H)，1.78-1.58(m，1H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H).FAB-MS：计算值：C12H18N2O2S：254；实测值：255(M+H)。
步骤C：
Figure A9419473804051
在0℃将EDC(7.16g，37.34mmol)加入到由步骤B制得的中间体(6g，18.67mmol)、(R)-(-)-(O)-乙酰基扁桃酸(1当量)、HOBT(1当量)和NMM(2当量)组成的搅拌着的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，在此期间让其温热至室温。将该溶液倒入到盐水中，然后用CH2Cl2萃取。有机层用MgSO4干燥、蒸发，用SiO2闪色柱提纯，用40-80％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到两种对映体纯化合物。先从色谱柱出来的异构体标为d1(2.17g，30％)，后洗出的异构体标为d2(0.87g，12％)，以及混合级分(700mg)。用NMR法将这些化合物与实例C8步骤A得到的中间体进行比较测得原始立体化学排布。而这些中间体的绝对立体化学则是通过X-射线分析确定的。这种排布后来被中间体1的X-射线分析所确认。FAB-MS：计算值：C22H26N2O5S：430；实测值：431(M+H)。d1：1H NMR(CDCl3，400MHz)表明该化合物以两种构象的混合物的形式存在。δ8.77，8.65(2s，1H)，7.46-7.34(m，5H)，7.07，7.02(2s，1H)，6.64，6.23(2s，1H)，4.29(br.d，J＝13.9Hz，1/2H)，4.10-4.02(m，3/2H)，3.92-3.87(m，3/2H)，3.61(d，J＝13.5Hz，1/2H)，3.46(d，J＝14Hz，1/2H)，3.40-3.32(m，1/2H)，3.25-3.21(m，1/2H)，3.18(d，J＝14Hz，1/2H)，3.06(d，J＝14Hz，1/2H)，2.96(d，J＝14Hz，1/2H)，2.84(d，J＝14Hz，1/2H)，2.85-2.75(br.m，1/2H)，2.14，2.11(2s，3H)，1.90-1.82(m，11/2H)，1.80-1.75(m，1H)，1.61-1.55(m，1H)，1.50-1.40(br.m.1/2H)，1.14(t，J＝7Hz，3/2H)，1.03(t，J＝7Hz，3/2H).d2：1H NMR(CDCl3，400MHz)表明该化合物以两种构象的混合物的形式存在。δ8.71，8.68(2d，J＝1.8Hz，1H)，7.41-7.34(m，5H，7.06，6.83(2d，J＝1.8Hz，1H)，6.41 6.20(2s，1H)，4.46(br.d，J＝13.4Hz，1/2H)，4.24-3.93(m，3H)，3.41(d，J＝13.5Hz，1/2H)，3.31-3.28m，1H)，3.13(d，J＝14.2Hz，1/2H)，3.04(d，J＝14.2Hz，1/2H)，3.04(d，J＝14.2Hz，1/2H)，2.92(d，J＝14Hz，1/2H)，2.73(d，J＝14Hz，1/2H)，2.54(d，J＝13.8Hz，1H)，2.30(br.d，J＝13Hz)，2.15，2.09(2s，3H)，2.00-1.95(m，1/2H)，1.65-1.49(m，2H)，1.37(dt，J＝4，12.8Hz，1/2H)，1.17-1.10(m，3H).
步骤D：
将前面步骤得到的中间体d1(2.0g，4.65mmol)、浓盐酸(25ml)和乙醇(25ml)组成的溶液回流3小时，然后蒸发至干。残留物用氢氧化铵中和，用二氯甲烷萃取，然后用SiO2闪色谱柱提纯，用1∶10∶90的NH4OH∶MeOH∶CHCl3的混合溶剂洗脱，得到产物(0.72g，61％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.88(d，J＝2Hz，1H)，7.21(d，J＝2Hz，1H)，4.20-4.07(m，2H)，3.28(br.d，1H)，3.06(d，JAB＝14Hz，1H)，2.97(d，JBA＝14Hz，1H)，2.92-2.80(md，1H)，2.61-2.57(m，2H)，2.21-2.16(br.d，1H)，1.66-1.40(m，3H)，1.20(t，J＝7.3Hz，3H).FAB-MS：计算值：C12H18N2O2S：254；实测值：255(M+H)。
步骤E：
Figure A9419473804071
在0℃将EDC(247mg，1.28mmol)加入到由前面步骤制得的中间体(163mg，0.642mol)、中间体1(250mg，0.642mmol)和HOBT(87mg，0.642mmol)在二氯甲烷(20ml)中的搅拌着的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，并让其温热至室温。该溶液用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤和蒸发。通过MPLC法提纯，用60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到所需化合物(285mg，71％)。FAB-MS：计算值：C32H43N5O6S：625；实测值：626(M+H)；526(M+-Boc(100))。
步骤F：
Figure A9419473804081
在0℃将氯化氢气体鼓泡进入到由前面步骤制得的中间体(270mg，0.43mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中，直到饱和为止。反应在搅拌下进行30分钟，经蒸发脱除乙酸乙酯后得到产物(226mg，93％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)：9.90(d，J＝2.2Hz，4/5H)，9.5(d，J＝2.2Hz，1/5H)，8.48(d，J＝7.15，4/5H)，8.15(d，7.15，1/5H)，7.70(d，J＝2.2Hz，4/5H)，7.68(d，J＝2.2，1/5H)，7.55(d，J＝7.89Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06-6.95(M，1H)，3.94(q，J＝7.1Hz，2H)，3.94(q，J＝7.1Hz，2H)，2.37(d，J＝14.9，1H)，1.90(d，J＝14.9，1H)，1.60(s，6H)，1.07(t，J＝7.1Hz，3H)，FAB-MS：计算值：C27H35N5O4S：525；实测值：526(M+H)。
                  实例C27A
按照与实例C27相同的程序，用步骤C得到的产物d2，制得了标题化合物。FAB-MS：计算值：C27H35N5O4S：525  实测值：526(M+H)。
使用相应的烷基化试剂，按照上面确定的、如实例C27步骤A和B例举的程序，制备了表CX中所列的另一些中间体。按照实例C1步骤D和E，用中间体1制得了最终化合物。
                     表CX
Figure A9419473804092
   中间体                            产物
                              中间体                 产物序号     Y                        MF                     MF                      异构体
                            FAB-MS(M+1)              FAB-MS(M+1)
Figure A9419473804093
2     2-噻唑基甲基  C12H18N2O2S   C27H35N5O4S  RS
                255                5263     4-噻唑基甲基  C12H18N2O2S   C27H35N5O4S  RS
                255                5264     5-噻唑基甲基  C12H18N2O2S   C27H35N5O4S  RS
                255                5265     (4-甲基-2-    C13H20N2O2S   C28H37N5O4S  RS
  噻唑基)甲基   269                5406     (2-甲基-4-    C13H20N2O2S   C28H37N5O4S  RS
  噻唑基)甲基   269                5407     (4-甲基-5-    C13H20N2O2S   C28H37N5O4S  RS
  噻唑基)甲基   269                5408     (5-甲基-4-    C13H20N2O2S   C28H37N5O4S  RS
  噻唑基)甲基   269                540
                实例C28
将实例C27的最终产物(50mg)、NaOH(3N，5当量)在乙醇/水(3∶1，5ml)混合物中的溶液于60℃搅拌2天。然后将反应混合物进行真空蒸发脱除乙醇。残留物用盐酸酸化至pH＝1，然后蒸发至干。白色残留物用硅胶柱提纯，用3/30/70的NH4OH/MeOH/CHCl3洗脱，得到所需产物(25mg)。FAB-MS：计算值：C25H31N5O4S：497：实测值：498(M+H)。
                    实例C29
步骤A：
Figure A9419473804112
将实例C27步骤C制得的极性较小的(d1)中间体(1.5g，3.48mmol)在乙醇(10ml)和5N NaOH(3.5ml)中回流2小时。然后将混合物冷却到室温，并用3N HCl慢慢处理至pH＝11。在该搅拌着的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.52g，7mmol)，并搅拌2小时。将该溶液酸化至pH4，然后中和至pH7，用乙酸乙酯萃取3次。将有机萃取物合并、干燥、并浓缩，得到白色固体(810mg)。
步骤B：
Figure A9419473804121
将EDC(935mg，4.9mmol)加入到由前面步骤制得的中间体(800mg)、苯甲醇(1.27ml)  和DMAP(30mg)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌3天，然后倒入到稀NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯萃取3次，用MgSO4干燥。蒸发后用闪色谱柱提纯，用20-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到所需产物(145mg)。
步骤C：
按照实例C1，步骤C所述程序，由前面步骤制得的中间体(140mg)和HCl气体在乙酸乙酯(20ml)中，在0℃反应15分钟制得，蒸发后，将残留物溶于二氯甲烷中，溶液用NH4OH洗涤。有机层经干燥、蒸发后得到产物。
步骤D：
Figure A9419473804131
按照实例C1，步骤D所述程序，由前面步骤制得的中间体(140mg，0.443mmol)、中间体1(172mg，0.443mmol)、HOBT(60mg)和EDC(170mg)制备。通过MPLC法提纯，用80％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到该中间体(210mg)。
步骤E：
Figure A9419473804132
按照实例C1，步骤C所述程序，由前面步骤制得的中间体(12mg，0.018mmol)和HCl气体在乙酸乙酯(3ml)中于0℃反应10分钟制备。
按照本实例通过让实例C29，步骤A制得的中间体与甲胺、乙胺、乙醇胺、3-氨基丙醇或2-(甲硫基)乙胺反应，而不是与步骤B中的苯甲醇反应，并用步骤D中的中间体1或中间体3可制得表CXa中所列出的化合物。
                  表CXa
Figure A9419473804141
序号              R1            X1 -CONHCH32       -CONHCH33
Figure A9419473804144
  -CONHCH2CH34
Figure A9419473804145
      -CONHCH2CH35
Figure A9419473804146
  -CONHCH2CH2OH6
Figure A9419473804151
    -CONHCH2CH2OH7 -CONH(CH2)3OH8
Figure A9419473804153
    -CONH(CH2)3OH9 -CONH(CH2)2SCH310
Figure A9419473804155
  -CONH(CH2)2SCH3
                       实例C30
Figure A9419473804156
步骤A：
按照实例C1，步骤D所述程序，由实例C27步骤D制得的中间体(134mg，0.528mmol)、中间体3(200mg，0.528mmol)、HOBT(71mg，1当量)和EDC(200mg，2当量)制备。通过MPLC法提纯，用60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到该中间体(160mg，49％)。FAB-MS：计算值：C32H46N4O6S：606：实测值：607(M+H)。
步骤B：
Figure A9419473804162
按照实例C1，步骤C所述程序，由前面步骤制得的中间体(155mg，0.252mmol)和HCl气体在乙酸乙酯(5ml)中于0℃反应10分钟制备(142mg，96％)。FAB-MS：计算值：C27H38N4O4S：506：实测值：507(M+H)。
                      实例C31
Figure A9419473804171
步骤A：
Figure A9419473804172
在0℃将草酰氯(0.89g，6.89mmol)慢慢加入到实例15步骤制得的产物(2.00g，6.26mmol)和DMF(3滴)在苯(20ml)中的搅拌着的溶液中。反应在搅拌下在0℃进行10分钟，再在室温下进行20分钟。将反应混合物真空蒸发后得到酰氯，无需进行进一步提纯可将其用于下一步反应中。往搅拌着的上述残留物在5℃丙酮(20ml)中的溶液中加入叠氮化钠(1.22g，18.8mmol)的水(3ml)溶液，所得混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物蒸发脱除丙酮，用水稀释，然后用乙醚萃取。将醚萃取物合并，用MgSO4干燥。过滤和蒸发后得到粗叠氮化物，无需进一步提纯即可使用。将所得物质溶于甲苯(70ml)中，回流过夜得到异氰酸酯甲苯溶液。FAB-MS：计算值：C18H24N2O3：316；实测值：217(M+H-BOC(100))。
步骤B：
将上面步骤制得的溶液(70ml中取15ml，1.3mmol)和甲醇(5ml)组成的溶液回流过夜。将反应混合物蒸发，得到白色固体(331mg)。FAB-MS：计算值：C19H28N2O4：348：实测值：349(M+H)。
步骤C：
将氯氢气体鼓泡进行到前面步骤制得的中间体(271mg)在0℃乙酸乙酯(15ml)中的溶液中，直至泡和为止。反应在搅拌下进行30分钟，直到TLC分析结果表明反应完全为止。将该溶液浓缩脱除乙酸乙酯，得到产物(284mg)。FAB-MS：计算值：C14H20N2O2：248；实测值：249(M+H)。
步骤D：
Figure A9419473804191
按照实例C1，步骤D所述程序，由前面步骤制备的中间体(0.284g，1mmol)、中间体1(0.388g，1mmol)、HOBT(1当量)、N-甲基吗啉(1当量)  和EDC(1.5当量)制备。通过MPLC法提纯，用60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到中间体(0.35g)。FAB-MS：计算值：C34H45N5O6：619；实测值：620(M+H)。
步骤E：
将氯化氢气体鼓泡进入到前面步骤制得的中间体(200mg，mmol)在0℃乙酸乙酯(10ml)中的溶液中，直到饱和为止。反应在搅拌下进行30分钟。然后浓缩脱除乙酸乙酯，得到产物(158mg)。FAB-MS：计算值：C29H37N5O4：519：实测值：520(M+H)。
                   实例C32
Figure A9419473804201
步骤A：
Figure A9419473804202
将EDC(1.55g，1.5当量)分成若干份加入到实例C2，步骤C(HCl盐，2.51g，5.34mmol)、N-Boc-β-氨基-β-甲基-丁酸(1.16g，1当量)、NMM(0.6ml，1当量)和DMAP(33mg，0.05当量)在二氯甲烷(30ml)中的悬浮液中。反应混合物很快变成清澈，将其搅拌3小时，用二氯甲烷稀释，用3N HCl、盐水及饱和碳酸氢钠溶液洗涤，进行后处理。有机层用MgSO4干燥、蒸发，然后通过硅胶柱色谱提纯，用60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到所需化合物(3.40g，100％)。FAB-MS：计算值：C36H48N4O6：632；实测值：633(M+H)。
步骤B：
将HCl气体鼓泡进入到前面步骤制得的中间体(3.28g，5.18mmol)在0℃乙酸乙酯(30ml)中的溶液中。在搅拌下反应10分钟，然后蒸发至干。将残留物溶于二氯甲烷中，向其中加入乙醚。过滤收集所形成的固体物，将其进行真空干燥，让其在高真空下过夜，得到产物(2.44g，83％)。FAB-MS：计算值：C31H40N4O4：532；实测值：533(M+H)。
类似地，按照上述相同的程序，但是使用不同的Boc保护的氨基酸(随后按上面所述方法使其脱保护)，制备了下列化合物。
               表CIX
Figure A9419473804221
序号         R11                   MF
                               FAB-MS(M+1)1          D-Ala-                  C29H36N4O4
                               5052          L-Ala-                  C29H36N4O4
                               5053          β-Ala-                 C29H36N4O4
                               5054          DL-α-Me-Ser-           C30H38N4O5
                               535
Figure A9419473804223
7          D-Pro-                  C31H38N4O4
                               5318          N-Me-Aib-               C31H40N4O4
                               533
                     实例C33
Figure A9419473804231
将氰基硼氢钠(134mg，1.5当量)慢慢加入到实例C32制得的产物(808mg，1.42mmol)、(R)-甘油醛丙酮化物(923mg，5当量)和乙酸钠(582mg，5当量)在0℃甲醇(15ml)中的搅拌着的溶液中，所得混合物在室温搅拌过夜。将混合物蒸发脱除甲醇，并令其在碳酸氢钠溶液和二氯甲烷两相之间分配。分离出有机层，水层用二氯甲烷萃取两次以上。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，并通过硅胶柱提纯，用5-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到产物(835mg，91％)。FAB-MS：计算值：C37H50N4O6：646：实测值：647(M+H)。
                    实例C34
向实例C33制得的产物(367mg，0.566mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入盐酸(3N，1ml)，将所得混合物在室温下搅拌1天。将反应混合物进行真空蒸发，加入甲苯，再进行真空蒸发，以脱除水分，得到产物(350mg，99％)。FAB-MS：计算值：C34H45N4O5：606；实测值：607(M+H)。
                    实例C35
Figure A9419473804241
按照实例C1步骤A和B所述程序，在烷基化步骤中用适当取代的苄基卤制备了另一些取代的中间体和表CXII中所列的产物。在中间体制备步骤B阶段中根据需要改变官能基团，以便根据需要按文献所述的标准方法将氰基转化成碳酰胺、酯和四唑，将硝基转化成胺和乙酰胺，以及将酯转化成酸(步骤D)。
                       表XII：附加实例
        中间体                       产物
                   中间体             产物序号 R12              MF                 MF                异构体
                   FAB-MS(M+1)        FAB-MS(M+1)1    o-氰基            C16H20N2O2    C31H37N5O4     d1
                   273                544                d22    m-氰基            C16H20N2O2    C31H37N5O4     d1
                   273                544                d23    p-氰基            C16H20N2O2    C31H37N5O4     d1
                   273                544                d24    p-NH2OC-          C16H22N2O3    C31H37N5O4     RS
                   291                5625    p-EtO2C-          C18H25NO4      C33H42N4O6     d1
                   320                591                d26    p-HO2C-                            C31H38N4O6     d1
                                      563                d27    p-(1H-四唑-5-基)  C16H21N5O2    C31H38N8O4     RS
                   316                5878    m-NH2OC-         C16H22N2O3    C31H37N5O4     RS
                   291                5629    m-EtO2C-         C18H25NO4      C33H42N4O6     d1
                   320                591                d210   m-HO2C-                             C31H38N4O6    d1
                                      563                d211  m-(1H-四唑-5-基) C16H21N5O2   C31H38N8O4    RS
                 316               58712  o-NH2OC-        C16H22N2O3   C31H37N5O4    RS
                 291               56213  o-EtO2C-        C18H25NO4     C33H42N4O6     d1
                 320               591                d214  o-HO2C-                          C31H38N4O6     d1
                                   563                d215  o-(1H-四唑-5-基) C16H21N5O2   C31H38N8O4     RS
                 316               58716  p-AcNH-          C17H24N2O3   C32H41N5O5     RS
                 305                57617  m-AcNH-          C17H24N2O3   C32H41N5O5     RS
                 305               576
虽然本发明已参照其某些具体实施方案加以描述和说明，但那些熟悉本门技术的人员将会知道，无需背离本发明的精神和范围，就可以对程序和实验方案做各种修改、改变、改进、替代、删除或增加。例如，除以上提到的特定剂量外的其它有效剂量也可能是适用的，这是由于用以上所指出的本发明化合物对任何症状进行治疗的哺乳动物在响应上有差异的结果。同样，所观察到的特定药理学响应也可能按照且因所选择的具体活性化合物或是否有药物载体存在以及所采用的配方类型和给药方式而异，结果上的这样一些预期变化或差异也符合本发明的目的和实践。因此，意图在于，本发明是由随后的权利要求范围确定的。而且这样一些权利要求只要是合理的就要广义地加以解释。

Claims (30)

1.通式I的化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体：
                      式I其中：
R1选自C1-C10烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、(C3-C7环烷基)(C1-C6烷基)-、(C1-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-、芳基(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-，和(C3-C7环烷基)(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-，其中K是O、S(O)m、N(R2)C(O)、C(O)N(R2)、OC(O)、C(O)O、-CR2＝CR2-或-C≡C-，其中芳基选自：苯基、萘基、吖吲哚、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻唑基和苯并咪唑基，R2和烷基可以进一步被1-9个卤素、-S(O)mR2a、1-3个OR2a或C(O)OR2a取代，芳基可进一步被1-3个C1-C6烷基、1-3个卤素、1-2个OR2、二氧亚甲基、-S(O)mR2、1-2个-CF3、-OCF3、硝基、-N(R2)C(O)(R2)、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、-1H-四唑-5-基，-SO2N(R2)(R2)、-N(R2)SO2苯基或-N(R2)SO2R2取代；
R2选自：氢、C1-C6烷基和C3-C7环烷基，且当其中两个C1-C6烷基基团出现在一个原子上时，它们可以任选地连接形成一个C3-C8环状的环，任选地含有氧、硫或NR3a；
R2a是氢，或任选地被烃基取代的C1-C6烷基；
R3选自：氢、-(CH2)r苯基、-(CH2)r萘基、-C1-C10烷基、-C3-C7环烷基，其中苯基、萘基和C3-C7环烷基环可被1-3个选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、卤素、-OR2、-NHSO2CF3、-(CH2)rOR6， -(CH2)rN(R2)(R6)，-(CH2)r(R6)，-(CH2)rC(O)OR2，-(CH2)rC(O)OR6，-(CH2)rOC(O)R2，-(CH2)rOC(O)R6，-(CH2)rC(O)R2，-(CH2)rC(O)R6，-(CH2)rC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)R2-(CH2)rN(R2)C(O)R6，-(CH2)rN(R6)C(O)R2，-(CH2)rN(R6)C(O)R6，-(CH2)rN(R2)C(O)OR2，-(CH2)rN(R2)C(O)OR6，-(CH2)rN(R6)C(O)OR2，-(CH2)rN(R6)C(O)OR6，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6)，(CH2)rN(R2)SO2R6，-(CH2)rN(R2)SO2R2，-(CH2)rN(R6)SO2R2，CH2)rN(R6)SO2R6，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rSO2N(R2)(R6)，-(CH2)rSO2N(R2)(R2)，(CH2)rSO2NHC(O)R6，-(CH2)rSO2NHC(O)R2，-(CH2)rSO2NHC(O)OR6，-(CH2)rSO2NHC(O)OR2，-(CH2)rC(O)NHC(O)NR2，-(CH2)rC(O)NHC(O)NR6，-(CH2)rC(O)NHC(O)R2，-(CH2)rCONHC(O)R6，-(CH2)rCONHSO2R6，-(CH2)rCONHSO2R2，-(CH2)rCONHSO2N(R2)R2)，-(CH2)rCONHSO2N(R2)R6)，-(CH2)rN(R2)SO2N(R2)R6)，-(CH2)rN(R6)SO2N(R2)R6)，-(CH2)rS(O)mR6，和-(CH2)rS(O)mR2；
R3a是氢或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
W选自：氢、-CN，-C(O)OR8，-C(O)OR2，-C(O)O(CH2)l芳基，-C(O)N(R2)(R2)；-C(O)N(R2)(R8)，-C(O)N(R2)(CH2)l芳基，-CH2N(R2)C(O)R8-CH2N(R2)C(O)(CH2)l芳基，-(CH2)rOR2，-CH(OH)R2，-CH(OH)(CH2)芳基、-C(O)R2、-C(O)(CH2)芳基、1H-四唑-5-基、5-氨基-1，2，4-氧杂二唑-3-基和5-甲基-1，2，4-氧杂二唑-3-基，其中R8是氢、C1-C6烷基或被OR2、C(O)OR2、CON(R2)(R2)、N(R2)C(O)R2、N(R2)C(O)N(R2)(R2)取代的C1-C6烷基，而芳基是苯基、吡啶基或1H-四唑-5-基；
X选自：氢、-C≡N、-(CH2)qN(R2)C(O)R2，-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)SO2(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)SO2R2，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qC(O)OR2，-(CH2)qC(O)O(CH2)t芳基，-(CH2)qOR2，-(CH2)qOC(O)R2，-(CH2)qOC(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qOC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)R2，-(CH2)qC(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)C(O)OR2，-(CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2)，-(CH2)qS(O)mR2，和-(CH2)qS(O)m(CH2)t芳基，其中R2、(CH2)q和(CH2)t基团可任选地被1-2个C1-C4烷基、羟基、C1-C4低级烷氧基、羧基、CONH2、S(O)mCH3、羧酸的C1-C4烷基酯或1H-四唑-5-基取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基、噻唑基或1H-四唑-5-基基团，这些基团可任选地被1-3个卤素、1-3个-OR2、-CON(R2)(R2)、-C(O)OR2、1-3个C1-C4烷基、-S(O)mR2或1H-四唑-5-基取代；
Y选自：氢、C1-C10烷基、-(CH2)t芳基、-(CH2)q(C3-C7环烷基)、-(CH2)q-K-(C1-C6烷基)、-(CH2)q-K-(CH2)t烷基、-(CH2)q-K-(CH2)t(含有O、NR2、S的C3-C7环烷基)和-(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7环烷基)，其中K是O、S(O)m、C(O)NR2、CH＝CH、C≡C、N(R2)C(O)、C(O)NR2、C(O)O或OC(O)，而其中烷基、R2、(CH2)q和(CH2)t基团可任选地被C1-C4烷基、羟基、C1-C4低级烷氧基、羧基、-CONH2或羧酸的C1-C4烷基酯取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基、1-H-四唑-5-基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、喹啉基、吡嗪基或异噻唑基，这些基团可任选地被1-3个卤素、1-3个-OR2、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、硝基、氰基、苄基、1-3个C1-C4烷基、-S(O)mR2或1H-四唑-5-基取代；其条件是R3、W、X和Y中至少有一个不是氢；
R4和R5独立地是氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基，其中取代基可以是1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个C1-C10烷酰氧基、1-3个C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、2-呋喃基、C1-C6烷氧羰基、S(O)m(C1-C6烷基)；或者R4和R5可以合在一起形成-(CH2)dLa(CH2)e-，其中La是C(R2)2、O、S(O)m或N(R2)，d和e独立地是1-3，R2的定义同上；
A是：
Figure A9419473800061
或 其中x和y独立地是0、1、2或3；
Z是N-R6a或O，其中R6a是氢或C1-C6烷基；
R6是氢、C1-C6烷基或(CH2)v芳基，其中所述烷基和(CH2)v基团可任选地被1-2个O(R2)、S(O)mR2、1H-四唑-5-基、C(O)OR2、C(O)N(R2)(R2)或SO2N(R2)(R2)、N(R2)C(O)N(R2)(R2)取代，且其中芳基是苯基、吡啶基、1H-四唑-5-基、三唑基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻二唑基、咪唑啉酮-1-基、苯并咪唑-2-基、三唑啉酮基，任选地由C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氨基或羟基取代；
R7和R7a独立地是氢、C1-C6烷基、三氟甲基、苯基、取代的C1-C6烷基，其中取代基是咪唑基、苯基、吲哚基、对羟基苯基、OR2、S(O)mR2、C(O)O(C1-C6烷基)、C3-C7环烷基、N(R2)(R2)、C(O)N(R2)(R2)；或者R7和R7a可独立地与R4和R5基团中之一或两者连接，在端部氮原子和R7或R7a基团的烷基部分之间形成亚烷基桥，其中所述的桥含有1-5个碳原子；或者R7和R7a可以彼此互相连接形成一个C3-C7环烷基；
l是0、1或2；
m是0、1或2；
n是1、2或3；
q是0、1、2、3或4；
r是0、1、2或3；
t是0、1、2或3；
v是0、1或2。
2.通式AI的化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体：
                     式AI其中：
R1选自C1-C10烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、(C3-C7环烷基)(C1-C6烷基)-、(C1-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-、芳基(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-，和(C3-C7环烷基)(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-，其中K是O、S(O)m、N(R2)C(O)、C(O)N(R2)、OC(O)、C(O)O、-CR2＝CR2-或-C≡C-，其中芳基选自：苯基、萘基、吖吲哚、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻唑基和苯并咪唑基，R2和烷基可以进一步被1-9个卤素、-S(O)mR2a、1-3个OR2a或C(O)OR2a取代，芳基可进一步被1-3个C1-C6烷基、1-3个卤素、1-2个OR2、二氧亚甲基、-S(O)mR2、1-2个-CF3、-OCF3、硝基、-N(R2)C(O)(R2)、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、-1H-四唑-5-基，-SO2N(R2)(R2)、-N(R2)SO2苯基或-N(R2)SO2R2取代；
R2选自：氢、C1-C6烷基和C3-C7环烷基，且当其中两个C1-C6烷基基团出现在一个原子上时，它们可以任选地连接形成一个C3-C8环状的环，任选地含有氧、硫或NR3a；
R2a是氢，或任选地被烃基取代的C1-C6烷基；
R3选自：氢、-(CH2)r苯基、-(CH2)r萘基、-C1-C10烷基、-C3-C7环烷基，其中苯基、萘基和C3-C7环烷基环可被1-3个选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、卤素、-OR2、-NHSO2CF3、-(CH2)rOR6，-(CH2)rN(R2)(R6)，-(CH2)r(R6)，-(CH2)rC(O)OR2，-(CH2)rC(O)OR6，-(CH2)rOC(O)R2，-(CH2)rOC(O)R6，-(CH2)rC(O)R2，-(CH2)rC(O)R6，-(CH2)rC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)R2 -(CH2)rN(R2)C(O)R6，-(CH2)rN(R6)C(O)R2，-(CH2)rN(R6)C(O)R6，-(CH2)rN(R2)C(O)OR2，-(CH2)rN(R2)C(O)OR6，-(CH2)rN(R6)C(O)OR2，-(CH2)rN(R6)C(O)OR6，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)SO2R6，-(CH2)rN(R2)SO2R2，-(CH2)rN(R6)SO2R2，-(CH2)rN(R6)SO2R6，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rSO2N(R2)(R6)，-(CH2)rSO2N(R2)(R2)，(CH2)rSO2NHC(O)R6，-(CH2)rSO2NHC(O)R2，-(CH2)rSO2NHC(O)OR6，-(CH2)rSO2NHC(O)OR2，-(CH2)rC(O)NHC(O)NR2，-(CH2)rC(O)NHC(O)NR6，-(CH2)rC(O)NHC(O)R2，-(CH2)rCONHC(O)R6，-(CH2)rCONHSO2R6，-(CH2)rCONHSO2R2，-(CH2)rCONHSO2N(R2)(R2)，-(CH2)rCONHSO2N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)SO2N(R2)R6)，-(CH2)rN(R6)SO2N((R2)(R6)，-(CH2)rS(O)mR6，和-(CH2)rS(O)mR2；
R3a是氢或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
W选自：-CN，-C(O)OR8，-C(O)OR2，-C(O)O(CH2)l芳基，-C(O)N(R2)(R2)；-C(O)N(R2)(R8)，-C(O)N(R2)(CH2)l芳基，-CH2N(R2)C(O)R8-CH2N(R2)C(O)(CH2)l芳基，-(CH2)rOR2，-CH(OH)R2，-CH(OH)(CH2)芳基、-C(O)R2、-C(O)(CH2)芳基、1H-四唑-5-基、5-氨基-1，2，4-氧杂二唑-3-基和5-甲基-1，2，4-氧杂二唑-3-基，其中R8是氢、C1-C6烷基或被OR2、C(O)OR2、CON(R2)(R2)、N(R2)C(O)R2、N(R2)C(O)N(R2)(R2)取代的C1-C6烷基，而芳基是苯基、吡啶基或1H-四唑-5-基；
X选自：氢、-C≡N、-(CH2)qN(R2)C(O)R2、-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)t芳基-(CH2)qN(R2)SO2(CH2)t芳基-(CH2)qN(R2)SO2R2，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)t芳基-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t芳基-(CH2)qC(O)OR2，-(CH2)qC(O)O(CH2)t芳基-(CH2)qOR2，-(CH2)qOC(O)R2，-(CH2)qOC(O)(CH2)t芳基-(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)t芳基-(CH2)qOC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)R2，-(CH2)qC(O)(CH2)t芳基-(CH2)qN(R2)C(O)OR2，-(CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2)，-(CH2)qS(O)mR2，和-(CH2)qS(O)m(CH2)t芳基其中R2、(CH2)q和(CH2)t基团可任选地被1-2个C1-C4烷基、羟基、C1-C4低级烷氧基、羧基、CONH2、S(O)mCH3、羧酸的C1-C4烷基酯或1H-四唑-5-基取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基、噻唑基或1H-四唑-5-基基团，这些基团可任选地被1-3个卤素、1-3个-OR2、-CON(R2)(R2)、-C(O)OR2、1-3个C1-C4烷基、-S(O)mR2或1H-四唑-5-基取代；
Y选自：氢、C1-C10烷基、-(CH2)t芳基、-(CH2)q(C3-C7环烷基)、-(CH2)q-K-(C1-C6烷基)、-(CH2)q-K-(CH2)t芳基、-(CH2)q-K-(CH2)t(含有O、NR2、S的C3-C7环烷基)和-(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7环烷基)，其中K是O、S(O)m、C(O)NR2、CH＝CH、C≡C、N(R2)C(O)、C(O)NR2、C(O)O或OC(O)，而其中烷基、R2、(CH2)q和(CH2)t基团可任选地被C1-C4烷基、羟基、C1-C4低级烷氧基、羧基、-CONH2或羧酸的C1-C4烷基酯取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基，1-H-四唑-5-基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、喹啉基、吡嗪基或异噻唑基，这些基团可任选地被1-3个卤素、1-3个-OR2、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、硝基、氰基、苄基、1-3个C1-C4烷基、-S(O)mR2或1H-四唑-5-基取代；
R4和R5独立地是氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基，其中取代基可以是1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个C1-C10烷酰氧基、1-3个C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、2-呋喃基、C1-C6烷氧羰基、S(O)m(C1-C6烷基)；或者R4和R5可以合在一起形成-(CH2)dLa(CH2)e-，其中La是C(R2)2、O、S(O)m或N(R2)，d和e独立地是1-3，R2的定义同上；
A是：或
Figure A9419473800112
其中x和y独立地是0、1、2或3；
Z是N-R6a或O，其中R6a是氢或C1-C6烷基；
R6是氢、C1-C6烷基或(CH2)v芳基，其中所述烷基和(CH2)v基团可任选地被1-2个O(R2)、S(O)mR2、1H-四唑-5-基、C(O)OR2、C(O)N(R2)(R2)或SO2N(R2)(R2)、N(R2)C(O)N(R2)(R2)取代，且其中芳基是苯基、吡啶基、1H-四唑-5-基、三唑基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻二唑基、咪唑啉酮-1-基、苯并咪唑-2-基、三唑啉酮基，任选地由C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氨基或羟基取代；
R7和R7a独立地是氢、C1-C6烷基、三氟甲基、苯基、取代的C1-C6烷基，其中取代基是咪唑基、苯基、吲哚基、对羟基苯基、OR2、S(O)mR2、C(O)O(C1-C6烷基)、C3-C7环烷基、N(R2)(R2)、C(O)N(R2)(R2)；或者R7和R7a可独立地与R4和R5基团中之一或两者连接，在端部氮原子和R7或R7a基团的烷基部分之间形成亚烷基桥，其中所述的桥含有1-5个碳原子；或者R7和R7a可以彼此互相连接形成一个C3-C7环烷基；
l是0、1或2；
m是0、1或2；
n是1、2或3；
q是0、1、2、3或4；
r是0、1、2或3；
t是0、1、2或3；
v是0、1或2。
3.权利要求2的化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体：其中：
R1选自：C1-C10烷基、芳基(C1-C4烷基)-、C3-C6环烷基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)-K-(C1-C2烷基)-、芳基(C0-C2烷基)-K-(C1-C2烷基)-和(C3-C7环烷基)(C0-C2烷基)-K-(C1-C2烷基)-，其中K是O、S(O)m、OC(O)、C(O)O，且烷基基团可以进一步被1-7个卤素、S(O)mR2、1-3个OR2或C(O)OR2取代，芳基是苯基、萘基、吲哚基、吡啶基、苯并噻吩基、或苯并呋喃基，这些基团可以进一步被1-2个C1-C4烷基、1-2个卤素、1-2个OR2、S(O)mR2或C(O)OR2取代；
R2是氢、C1-C6烷基、或C3-C7环烷基，且当其中两个C1-C6烷基基团出现在一个原子上时，它们可以任选地连接，形成一个C4-C7环状的环，任选地含有氧、硫或NR3a；
R3是氢或苯基，苯基可任选地在邻位被C1-C6烷基基团，-NHSO2CF3，-(CH2)r(1H-四唑-5-基)、-(CH2)rC(O)OR2、(CH2)rC(O)N(R2)(R6)取代；
R3a是氢，或C1-C4烷基；
W是-CN、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、-C(O)N(R2)(CH2)l苯基、1H-四唑-5-基，或-(CH2)rOR2；
X是氢、-(CH2)qC(O)N(R2)(R6)，或-CH2)qC(O)OR2；
Y是氢、C1-C8烷基、-(CH2)t苯基、-(CH2)t吡啶基、或-(CH2)t噻唑基；
R4和R5独立地是氢、C1-C6烷基、或取代的C1-C6烷基、其中取代基可以是1-5个卤素、1-3个羟基、S(O)m(C1-C6烷基)或苯基；
R6是氢，或C1-C6烷基；
A是：
Figure A9419473800131
其中X是0或1；
R7和R7a独立地是氢、C1-C6烷基、三氟甲基、苯基、取代的C1-C6烷基，其中取代基是咪唑基、苯基、吲哚基、对羟基苯基、OR2、S(O)mR2、C(O)O(C1-C6烷基)、C5-C7环烷基、N(R2)(R2)、C(O)N(R2)(R2)；或者R7和R7a可以独立地连接到R4或R5中之一上，在端部氮原子和R7或R7a基团的烷基部分之间形成亚烷基桥，成为5或6元环；或者R7和R7a可以互相连接形成一个C3环烷基；
l是0或1；
n是2；
m是0、1或2；
r是0、1、2或3；
q是0或1；
t是0或1。
4.通式AIb所示的权利要求2的化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体：
                      式AIb其中：
R1选自C1-C10烷基、芳基(C1-C3烷基)-、和芳基(C0-C1烷基)-K-(C1-C2烷基)-，其中K是O或S(O)m，而芳基是苯基、吡啶基、萘基、或吲哚基，这些基团可任选地被1-2个C1-C4烷基、1-2个卤素、1-2个OR2、S(O)mR2或C(O)OR2取代；
R2是氢、C1-C6烷基、或C3-C7环烷基，且其中两个C1-C6烷基基团出现在一个原子上时，它们可任选地连接，形成一个C5-C7环状的环，任选地含有氧、硫或NR3a；
R3是氢或在邻位任选地可被C1-C3烷基基团、(CH2)r(1H-四唑-5-基)或(CH2)rC(O)OR2取代的苯基；
R3a是氢、或C1-C4烷基；
W是-CN、-C(O)OR2、或-C(O)N(R2)(R2)；
X是氢或C(O)OR2；
Y是氢、苄基、皮考酰基(picoyl)、或噻唑基甲基；
R4和R5独立地是氢、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基，其中取代基可以是1-2个羟基；
A是
Figure A9419473800151
其中X是0或1；
R7和R7a独立地是氢或C1-C4烷基；
m是0、1或2；
r是0、1或2。
5.下式所示的权利要求2的立体有择化合物：
Figure A9419473800152
其中R1、R3、R4、R5、A、W、X、Y和n的定义如权利要求2所述。
6.选自下列一组的权利要求2的化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体：
Figure A9419473800161
Figure A9419473800171
Figure A9419473800181
7.通式BI的化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体：
Figure A9419473800182
                       式BI其中：
R1选自下列基团：C1-C10烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、(C3-C7环烷基)(C1-C6烷基)-、(C1-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-、芳基(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-、和(C3-C7环烷基)(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-，其中K是O、S(O)m、N(R2)C(O)、C(O)N(R2)、OC(O)、C(O)O、-CR2＝CR2-，或-C≡C-，其中芳基选自：苯基、萘基、吲哚基、氮杂吲哚基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻唑基和苯并咪唑基，且R2和烷基可以进一步被1-9个卤素、S(O)mR2a、1-3个OR2a或C(O)OR2a取代，芳基可以进一步被1-3个C1-C6烷基、1-3个卤素、1-2个OR2、亚甲二氧基、-S(O)mR2、1-2个-CF3、-OCF3、硝基、-N(R2)C(O)(R2)、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、-1H-四唑-5-基、-SO2N(R2)(R2)、-N(R2)SO2苯基，或-N(R2)SO2R2取代；
R2选自：氢、C1-C6烷基和C3-C7环烷基，且当其中两个C1-C6烷基基团出现在一个原子上时，它们可以任选地连接，形成一个C3-C8环状的环，任选地含有氧、硫或NR3a，其中R3a是氢或C1-C6烷基，任选地可被羟基取代；
R2a是氢、或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
R3选自：-(CH2)r苯基、-(CH2)r萘基、-C1-C10烷基、-C3-C7环烷基，且苯基、萘基和C3-C7环烷基的环可进一步被1-3个选自下列的取代基所取代：C1-C6烷基、卤素、-OR2、-NHSO2CF3、-C(CH2)rOR6、-(CH2)rN(R2)(R6)，-(CH2)r(R6)，-(CH2)rC(O)OR2，-(CH2)rC(O)OR6，-(CH2)rOC(O)R2，-(CH2)rOC(O)R6，-(CH2)rC(O)R2，-(CH2)rC(O)R6，-(CH2)rC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)R2-(CH2)rN(R2)C(O)R6，-(CH2)rN(R6)C(O)R2，-(CH2)rN(R6)C(O)R6，-(CH2)rN(R2)C(O)OR2，-(CH2)rN(R2)C(O)OR6，-(CH2)rN(R6)C(O)OR2，-(CH2)rN(R6)C(O)OR6，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6)，(CH2)rN(R2)SO2R6，-(CH2)rN(R2)SO2R2，-(CH2)rN(R6)SO2R2，CH2)rN(R6)SO2R6，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rSO2N(R2)(R6)，-(CH2)rSO2N(R2)(R2)，(CH2)rSO2NHC(O)R6，-(CH2)rSO2NHC(O)R2，-(CH2)rSO2NHC(O)OR6，-(CH2)rSO2NHC(O)OR2，-(CH2)rC(O)NHC(O)NR2，-(CH2)rC(O)NHC(O)NR6，-(CH2)rC(O)NHC(O)R2，-(CH2)rCONHC(O)R6，-(CH2)rCONHSO2R6，-(CH2)rCONHSO2R2，-(CH2)rCONHSO2N(R2)(R2)，-(CH2)rCONHSO2N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)SO2N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R6)SO2N(R2)(R6)，-(CH2)rS(O)mR6，和-(CH2)rS(O)mR2；
R3a是氢，或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；
X选自：氢，-C≡N、-(CH2)qN(R2)C(O)R2、-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)SO2(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)SO2R2，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qC(O)OR2，-(CH2)qC(O)O(CH2)t芳基，-(CH2)qOR2，-(CH2)qOC(O)R2，-(CH2)qOC(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qOC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)R2，-(CH2)qC(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)C(O)OR2，-(CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2)，-(CH2)qS(O)mR2，和-(CH2)qS(O)m(CH2)t芳基，其中R2、(CH2)q和(CH2)t基团可任选地被1-2个C1-C4烷基、羟基、C1-C4低级烷氧基、羧基、CONH2、S(O)mCH3、羧酸C1-C4烷基酯，或1H-四唑-5-基取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基、噻唑基、或1H-四唑-5-基，这些基团可以任选地被1-3个卤素、1-3个OR2、-CON(R2)(R2)、-C(O)OR2、1-3个C1-C4烷基、-S(O)mR2，或1H-四唑-5-基取代；
Y选自：氢、C1-C10烷基、-(CH2)t芳基、-(CH2)q(C3-C7环烷基)、-(CH2)q-K-(C1-C6烷基)、-(CH2)q-K-(CH2)t芳基、-(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7环烷基，含O、NR2、S)，和-(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7环烷基)，其中K是O、S(O)m、C(O)NR2、CH＝CH、C≡C、N(R2)C(O)、C(O)NR2、C(O)O、或OC(O)，且其中烷基、R2、(CH2)q和(CH2)t基团可任选地被C1-C4烷基、羟基、C1-C4低级烷氧基、羧基、-CONH2或羧酸C1-C4烷基酯取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基、1H-四唑-5-基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、喹啉基、吡嗪基、或异噻唑基，这些基团可任选地被1-3个卤素、1-3个OR2、1-2个-N(R2)(R2)、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、硝基、NHC(O)R2、氰基、苄基、1-3个C1-C4烷基、-S(O)mR2，或1H-四唑-5-基取代；
R4和R5独立地是氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基，其中取代基可以是1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个C1-C10链烷酰氧基、1-3个C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、2-呋喃基、C1-C6烷氧羰基、S(O)m(C1-C6烷基)；或者R4和R5可以合在一起形成-(CH2)dLa(CH2)e-，其中La是C(R2)2、O、S(O)m或N(R2)，d和e独立地是1-3，R2的定义同前；
A是：或
Figure A9419473800212
其中x和y独立地是0、1、2或3；
Z是N-R6a或O，这里R6a是氢或C1-C6烷基；
R6是氢、C1-C6烷基，或(CH2)r芳基，其中烷基和(CH2)v基团可以任选地被1-2个OR2、S(O)mR2、1H-四唑-5-基、C(O)OR2、C(O)N(R2)(R2)或SO2N(R2)(R2)、N(R2)C(O)N(R2)(R2)取代，且其中芳基是苯基、吡啶基、1H-四唑-5-基、三唑基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻二唑基、咪唑啉酮-1-基、噁二唑基、苯并咪唑-2-基、三唑啉酮基，任选地由C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氨基、或羟基取代；
R7和R7a独立地是氢、C1-C6烷基、三氟甲基、苯基、取代的C1-C6烷基，其中取代基是咪唑基、苯基、吲哚基、对羟基苯基、OR2、S(O)mR2、C(O)OR2、C3-C7环烷基、C(R2)(R2)、C(O)N(R2)(R2)；或者R7和R7a可以独立地与R4和R5基团中的一个或两个连接，在端部氮原子和R7或R7a基团的烷基部分之间形成亚烷基桥，其中该桥含有1-5个碳原子；或者R7和R7a可以互相连接形成一个C3-C7环烷基；
m是0、1或2；
n是1、2或3；
q是0、1、2、3或4；
r是0、1、2或3；
t是0、1、2或3；
v是0、1或2。
8.权利要求7的化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体：其中：
R1选自下列基团：C1-C10烷基、芳基(C1-C4烷基)-、(C3-C6环烷基)(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)-K-(C1-C2烷基)-、芳基(C0-C2烷基)-K-(C1-C2烷基)-、和(C3-C7环烷基)(C0-C2烷基)-K-(C1-C2烷基)-，其中K是O、S(O)m、OC(O)、或C(O)O，其中烷基可以进一步被1-7个卤素、S(O)mR2、1-3个OR2或C(O)OR2取代，芳基是苯基、萘基、吲哚基、吡啶基、苯并咪唑基、氮杂吲哚基、苯并噻吩基或苯并呋喃基、这些芳基可以进一步被1-2个C1-C4烷基、1-2个卤素、1-2个OR2、-S(O)mR2、或-C(O)OR2取代；
R2是氢、C1-C6烷基和C3-C7环烷基，且当其中两个C1-C6烷基基团出现在一个原子上时，它们可以任选地连接，形成一个C4-C7环状的环，任选地含有氧、硫或NR3a；
R3是苯基，它可任选地被1-2个C1-C6烷基、1-2个卤素、或1-2个OR2取代，且在其邻位可进一步被选自下列的取代基所取代：-NHSO2CF3，-(CH2)rOR6，-(CH2)rN(R2)(R6)，-(CH2)r(R6)，-(CH2)rC(O)OR2，-(CH2)rC(O)OR6，-(CH2)rOC(O)R2，-(CH2)rOC(O)R6，-(CH2)rC(O)R2，-(CH2)rC(O)R6，-(CH2)rC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)R2-(CH2)rN(R2)C(O)R6，-(CH2)rN(R6)C(O)R2，-(CH2)rN(R6)C(O)R6，-(CH2)rN(R2)C(O)OR2，-(CH2)rN(R2)C(O)OR6，-(CH2)rN(R6)C(O)OR2，-(CH2)rN(R6)C(O)OR6，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6)，(CH2)rN(R2)SO2R6，-(CH2)rN(R2)SO2R2，-(CH2)rN(R6)SO2R2，CH2)rN(R6)SO2R6，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rSO2N(R2)(R6)，-(CH2)rSO2N(R2)(R2)，(CH2)rSO2NHC(O)R6，-(CH2)rSO2NHC(O)R2，-(CH2)rSO2NHC(O)OR6，-(CH2)rSO2NHC(O)OR2，-(CH2)rC(O)NHC(O)NR2，-(CH2)rC(O)NHC(O)NR6，-(CH2)rC(O)NHC(O)R2，-(CH2)rCONHC(O)R6，-(CH2)rCONHSO2R6，-(CH2)rCONHSO2R2，-(CH2)rCONHSO2N(R2)R2)，-(CH2)rCONHSO2N(R2)R6)，-(CH2)rN(R2)SO2N(R2)R6)，-(CH2)rN(R6)SO2N(R2)R6)，-(CH2)rS(O)mR6，和-(CH2)rS(O)mR2；
R3a是氢，或C1-C4烷基；
X选自：氢、-(CH2)qN(R2)C(O)R2、-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)t芳基，(-CH2)qN(R2)C(O)OR2，-(CH2)qN(R2)SO2(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)SO2R2，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qC(O)OR2，-(CH2)qC(O)O(CH2)t芳基，-(CH2)qOC(O)R2，-(CH2)qOC(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qS(O)mR2，和-(CH2)qS(O)m(CH2)t芳基，其中R2基团可任选地被羟基、羧基、CONH2、S(O)mCH3、羧酸C1-C4烷基酯，或四唑基取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基、或1H-四唑基；这些基团可以任选地被1-2个卤素、1-2个OR2、-CONH2、-C(O)OR2、1-3个C1-C4烷基、-S(O)mR2，或1H-四唑-5-基取代；
Y选自：氢、C1-C8烷基、-(CH2)t芳基、-(CH2)q(C5-C6环烷基)、-(CH2)q-K-(C1-C6烷基)、-(CH2)q-K-(CH2)t芳基、-(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7环烷基，含O、NR2，或S)，和-(CH2)q-K-(CH2)t(C5-C6环烷基)，其中K是O或S(O)m、且其中烷基基因可任选地被羟基、羧基、-CONH2、羧酸C1-C4烷基酯或1H-四唑-5-基取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基、1H-四唑基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基或噻吩基，这些基团可任选地被1-3个卤素、1-3个OR2、1-2个-N(R2)(R2)、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、氰基、1-2个C1-C4烷基、苄基、-S(O)mR2，或1H-四唑-5-基取代；
R4和R5独立地是氢、C1-C6烷基，或取代的C1-C6烷基，其中取代基可以是1-5个卤素、1-3个羟基、S(O)m(C1-C6烷基)或苯基；
R6是氢、C1-C6烷基，或(CH2)v芳基，其中烷基和(CH2)v基团可以任选地被1-2个O(R2)、S(O)mR2、C(O)OR2、C(O)N(R2)(R2)或SO2N(R2)(R2)、N(R2)C(O)N(R2)(R2)取代，且其中芳基可以是苯基、吡啶基、1H-四唑-5-基、三唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基、吡唑基、噻二唑基、苯基并咪唑-2-基，任选地由C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氨基、或羟基取代；
A是：
Figure A9419473800251
其中X是0，或1；
R7和R7a独立地是氢、C1-C6烷基、三氟甲基、苯基、取代的C1-C6烷基，其中取代基是咪唑基、苯基、吲哚基、对羟基苯基、OR2、S(O)mR2、C(O)OR2、C3-C7环烷基、N(R2)(R2)、C(O)N(R2)(R2)；或者R7和R7a可以独立地与R4和R5基团中的一个连接，在端部氮原子和R7或R7a基团的烷基部分之间形成亚烷基桥，形成一个5元或6元环；或者R7和R7a可以互相连接形成一个C3环烷基；
n是2；
m是0、1或2；
r是0、1、2或3；
q是0、1、2或3；
t是0、1、2或3；
v是0、1或2。
9.通式BIb所示的权利要求7的化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体：
                        式BIb其中：
R1选自下列基团：C1-C10烷基、芳基(C1-C3烷基)-、(C3-C7环烷基)(C1-C3烷基)-、和芳基(C0-C1烷基)-K-(C1-C2烷基)-，其中K是O或S(O)m，芳基具体是苯基、吡啶基、萘基、吲哚基、氮杂吲哚基、或苯并咪唑基，这些基团可任选地被1-2个C1-C4烷基、1-2个卤素、1-2个OR2、S(O)mR2、-C(O)OR2取代；
R2是氢、C1-C6烷基和C3-C7环烷基，且当其中两个C1-C6烷基基团出现在一个原子上时，它们可以任选地连接，形成一个C5-C7环状的环，任选地含有氧、硫或NR3a；
R3是苯基，它们可任选地被1-2个C1-C6烷基、1-2个卤素或1-2个OR2取代，且在其邻位可进一步被选自下列的取代基所取代；-NHSO2CF3，-(CH2)rOR6，-(CH2)rN(R2)(R6)，-(CH2)r(R6)，-(CH2)rC(O)OR6，-(CH2)rOC(O)R2，-(CH2)rOC(O)R6，-(CH2)rC(O)R2，-(CH2)rC(O)R6，-(CH2)rC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)R2-(CH2)rN(R2)C(O)R6，-(CH2)rN(R6)C(O)R2，-(CH2)rN(R6)C(O)R6，-(CH2)rN(R2)C(O)OR2，-(CH2)rN(R2)C(O)OR6，-(CH2)rN(R6)C(O)OR2，-(CH2)rN(R6)C(O)OR6，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6)，(CH2)rN(R2)SO2R6，-(CH2)rN(R2)SO2R2，-(CH2)rN(R6)SO2R2，CH2)rN(R6)SO2R6，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rSO2N(R2)(R6)，-(CH2)rSO2N(R2)(R2)，(CH2)rSO2NHC(O)R6，-(CH2)rSO2NHC(O)R2，-(CH2)rSO2NHC(O)OR6，-(CH2)rSO2NHC(O)OR2，-(CH2)rCONHSO2R6，-(CH2)rCONHSO2R2，-(CH2)rS(O)mR6，和-(CH2)rS(O)mR2；
R3a是氢，或C1-C4烷基；
X选自：氢，-(CH2)qN(R2)C(O)R2、-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)SO2(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)SO2R2，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qN(R2)C(O)OR2，-(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qC(O)OR2，-(CH2)qC(O)O(CH2)t芳基，-(CH2)qOC(O)R2，-(CH2)qOC(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qS(O)mR2，和，-(CH2)qS(O)m(CH2)t芳基，其中R2基团可任选地被羟基、羧基、CONH2、S(O)mCH3、羧酸C1-C4烷基酯，或四唑基取代，而芳基是苯基、萘基或吡啶基，这些基团可以进一步被1-2个卤素、1-2个OR2、-C(O)OR2、1-3个C1-C4烷基、-S(O)mR2，或1H-四唑-5-基取代；
Y选自：氢、C1-C8烷基、-(CH2)t芳基、-(CH2)q(C5-C7环烷基)、-(CH2)q-K-(C1-C6烷基)、-(CH2)q-K-(CH2)t芳基，和-(CH2)q-K-(CH2)t(C5-C6环烷基)，其中K是S(O)m，且其中烷基基团可任选地被羟基、羧基、-CONH2、羧酸C1-C4烷基酯1H-四唑-5-基取代，而芳基具体是苯基、萘基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基或咪唑基，这些基团可任选地被1-2个卤素、1-2个OR2、1-2个-N(R2)(R2)、-CO(OR2)、1-2个C1-C4烷基、-S(O)mR2，或1H-四唑-5-基取代；
R4和R5独立地是氢、C1-C4烷基、取代的C1-C3烷基，其中取代基可以是1-2个羟基；
R6是氢、C1-C6烷基，或(CH2)v芳基，其中C1-C6烷基和(CH2)v芳基基团可以任选地被1-2个O(R2)、S(O)mR2、C(O)OR2、C(O)N(R2)(R2)或SO2N(R2)(R2)、N(R2)C(O)N(R2)(R2)取代，且其中芳基具体是苯基、吡啶基、1H-四唑-5-基、三唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基、吡唑基、噻二唑基、苯并咪唑-2-基，任选地由C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氨基、或羟基取代；
A是其中X是0或1；
R7和7a独立地是氢、C1-C2烷基、苯基、取代的C1-C6烷基，其中取代基是咪唑基、苯基、吲哚基、对羟基苯基、OR2、S(O)mR2，或者R7和R7a可以独立地互相连接形成一个C3环烷基；
m是0、1或2；
r是0、1、2或3；
q是0、1、2或3；
t是0、1、2或3；
v是0、1或2。
10.通式BIc所示的权利要求7的化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体：
Figure A9419473800292
                         式BIc其中：
R1选自下列基团或其配向异构体(如果没有说明)：
R2是氢、C1-C6烷基，或C3-C7环烷基，且当其中两个C1-C6烷基基团出现在一个原子上时，它们可任选地连接，形成一个C5-C7环状的环，任选地含有氧、硫或NR3a；
R3是在邻位由选自下列的一个取代基任选取代的苯基：-NHSO2CF3，-(CH2)rOR6，-(CH2)r(R6)，-(CH2)rC(O)OR2，-(CH2)rC(O)OR6，-(CH2)rOC(O)R2，-(CH2)rOC(O)R6，-(CH2)rC(O)R2，-(CH2)rC(O)R6，-(CH2)rC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)R2 -(CH2)rN(R2)C(O)R6，-(CH2)rN(R6)C(O)R2，-(CH2)rN(R6)C(O)R6，-(CH2)rN(R2)C(O)OR2，-(CH2)rN(R2)C(O)OR6，-(CH2)rN(R6)C(O)OR2，-(CH2)rN(R6)C(O)OR6，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6)，(CH2)rN(R2)SO2R6，-(CH2)rN(R2)SO2R2，-(CH2)rN(R6)SO2R2，CH2)rN(R6)SO2R6，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rSO2N(R2)(R6)，-(CH2)rSO2N(R2)(R2)，(CH2)rSO2NHC(O)R6，-(CH2)rSO2NHC(O)R2，-(CH2)rSO2NHC(O)OR6，-(CH2)rSO2NHC(O)OR2，-(CH2)rCONHSO2R6，-(CH2)rCONHSO2R2，-(CH2)rS(O)mR6，和-(CH2)rS(O)mR2；R3a是氢、或C1-C4烷基；X选自下列基团：氢、
Figure A9419473800311
Y选自下列基团：氢、C1-C8烷基、(CH2)t芳基、-(CH2)qC5-C7环烷基、-(CH2)q-K-(C1-C6烷基)、-(CH2)q-K-(CH2)t芳基，或-(CH2)q-K-(CH2)t(C5-C6环烷基)，其中K是S(O)m，且其中烷基基团可以任选地被羟基、羧基、CONH2、羧酸C1-C4烷基酯或1H-四唑-5-基取代，而其中芳基具体是苯基、萘基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、嘧啶基、或咪唑基，这些基团任选地可被1-2个卤素、1-2个OR2、CO(OR)2、1-2个C1-C4烷基、S(O)mR2或1H-四唑-5-基取代；
A选自下列基团：
R4和R5独立地选自下列基团：
-H -CH3 -CH2CH3
R6是氢、C1-C5烷基或(CH2)v芳基，其中烷基和(CH2)v，基团可以任选地被卤素、OR2、N(R2)(R2)、C3-C6环烷基、1H-四唑-5-基、C(O)OR2、C(O)N(R2)(R2)、SO2N(R2)(R2)或N(R2)C(O)N(R2)(R2)取代，其中芳基选自下列芳族基团及其配向异构体：
Figure A9419473800333
Figure A9419473800341
其中这些芳族基团可任选地由C1-C2烷基、-N(R2)(R2)或羟基取代；
m是0、1或2；
r是0、1、2或3；
q是0或1；
t是0或1；
v是0或1。
11.下式所示的权利要求7的立体有择化合物：
Figure A9419473800342
其中R1、R3、R4、R5、A、X、Y和n的定义如权利要求7所述。
12.选自下列一组的权利要求7的化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体(如果没有另外说明)：
Figure A9419473800351
顺式，d1，顺式，d2  反式d1，反式d2              顺式，d1，顺式，d2  反式d1，反式d2
Figure A9419473800362
                                              顺式，d1，顺式，d2  反式d1，反式d2 顺式，d1，顺式，d2，反式d1，反式d2            顺式，d1，顺式，d2，反式d1，反式d2 顺式，d1，顺式，d2                               顺式d1，顺式，d2
Figure A9419473800382
                                              顺式，d1，顺式，d2
Figure A9419473800391
     顺式d1，顺式d2                         顺式d1，顺式d2
13.通式CI的化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体：
                     式CI其中：
R1选自下列基团：C1-C10烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、(C3-C7环烷基)(C1-C6烷基)-、(C1-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-、芳基(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-、和(C3-C7环烷基)(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-，其中K是O、S(O)m，N(R2)C(O)、C(O)N(R2)、OC(O)、C(O)O、-CR2＝CR2-，或-C≡C-，其中芳基选自：苯基、萘基、吲哚基、氮杂吲哚基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻唑基和苯并咪唑基，且R2和烷基可以进一步被1-9个卤素、S(O)mR2a、1-3个OR2a或C(O)OR2a取代，芳基可以进一步被1-3个C1-C6烷基、1-3个卤素、1-2个OR2、亚甲二氧基、-S(O)mR2、1-2个-CF3、-OCF3、硝基、-N(R2)C(O)(R2)、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、-1H-四唑-5-基、-SO2N(R2)(R2)、-N(R2)SO2苯基，或-N(R2)SO2R2取代；
R2选自：氢、C1-C6烷基和C3-C7环烷基，且当其中两个C1-C6烷基基团出现在一个原子上时，它们可以任选地连接，形成一个C3-C8环状的环，任选地含有氧、硫或NR3a，其中R3a是氢或C1-C6烷基，任选地可被羟基取代；
R2a是氢、或任选地被羟基取代的C1-C6烷基：
X选自：氢、-C≡N、-(CH2)qN(R2)C(O)R2、-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)SO2(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)SO2R2，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qC(O)OR2，-(CH2)qC(O)O(CH2)t芳基，-(CH2)qOR2，-(CH2)qOC(O)R2，-(CH2)qOC(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qOC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)R2，-(CH2)qC(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)C(O)OR2，-(CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2)，-(CH2)qS(O)mR2，和-(CH2)qS(O)m(CH2)芳基，其中R2、(CH2)q和(CH2)t基团可任选地被1-2个C1-C4烷基、羟基、C1-C4低级烷氧基、羧基、CONH2、S(O)mCH3、羧酸C1-C4烷基酯，或1H-四唑-5-基取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基、噻唑基、或1H-四唑-5-基，这些基团可以任选地被1-3个卤素、1-3个OR2、-CON(R2)(R2)、-C(O)OR2、1-3个C1-C4烷基、-S(O)mR2，或1H-四唑-5-基取代；
Y选自：氢、C1-C10烷基、-(CH2)t芳基、-(CH2)q(C3-C7环烷基)、-(CH2)q-K-(C1-C6烷基)、-(CH2)q-K-(CH2)t芳基、-(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7环烷基，含O、NR2、S)，和-(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7环烷基)，其中K是O、S(O)m、C(O)NR2、CH＝CH、C≡C、N(R2)C(O)、C(O)NR2、C(O)O、或OC(O)，且其中烷基、R2、(CH2)q和(CH2)t基团可任选地被C1-C4烷基、羟基、C1-C4低级烷氧基、羧基、-CONH2或羧酸C1-C4烷基酯取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基、1H-四唑-5-基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、喹啉基、吡嗪基、或异噻唑基，这些基团可任选地被1-3个卤素、1-3个OR2、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、硝基、氰基、苄基、1-3个C1-C4烷基、-S(O)mR2，或1H-四唑-5-基取代，其条件是如果X是氢，则Y不能为氢；
R4和R5独立地是氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基，其中取代基可以是1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个C1-C10链烷酰氧基、1-3个C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、2-呋喃基、C1-C6烷氧羰基、S(O)m(C1-C6烷基)；或者R4和R5可以合在一起形成-(CH2)dLa(CH2)e-，其中La是-C(R2)2-、O、S(O)m或N(R2)，d和e独立地是1-3，R2的定义同前；
A是：或
Figure A9419473800422
其中x和y独立地是0、1、2或3；
Z是N-R6a或O，这里R6a是氢或C1-C6烷基；
R7和R7a独立地是氢、C1-C6烷基、三氟甲基、苯基或取代的C1-C6烷基，其中取代基是咪唑基、苯基、吲哚基、对羟基苯基、OR2、S(O)mR2、C(O)OR2、C3-C7环烷基、C(R2)(R2)、C(O)N(R2)(R2)；或者R7和R7a可以独立地与R4和R5基团中的一个或两个连接，在端部氮原子和R7或R7a基团的烷基部分之间形成亚烷基桥，其中该桥含有1-5个碳原子；或者R7和R7a可以互相连接形成一个C3-C7环烷基；
m是0、1或2；
n是1、2或3；
q是0、1、2、3或4；
t是0、1、2或3。
14.权利要求13的化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映异构体：其中：
R1选自下列基团：C1-C10烷基、芳基(C1-C4烷基)-、(C3-C6环烷基)(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)-K-(C1-C2烷基)-、芳基(C0-C2烷基)-K-(C1-C2烷基)-、和(C3-C7环烷基)(C0-C2烷基)-K-(C1-C2烷基)-、其中K是O、S(O)m、OC(O)，或C(O)O，烷基可以进一步被1-7个卤素、S(O)mR2a、1-3个OR2或C(O)OR2取代，芳基是苯基、萘基、吲哚基、吡啶基、苯并咪唑基、氮杂吲哚基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，这些芳基可以进一步被1-2个C1-C4烷基、1-2个卤素、1-2个OR2、S(O)mR2、-C(O)OR2取代；
R2是氢、C1-C6烷基和C3-C7环烷基，且当其中两个C1-C6烷基基团出现在一个原子上时，它们可以任选地连接，形成一个C4-C7环状的环，任选地含有氧、硫或NR3a；
R3a是氢、或C1-C4烷基；
X选自：氢、-(CH2)qN(R2)C(O)R2、-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)t芳基-(CH2)qN(R2)C(O)OR2，-(CH2)qN(R2)SO2(CH2)t芳基-(CH2)qN(R2)SO2R2，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)t芳基-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t芳基-(CH2)qC(O)OR2，-(CH2)qC(O)O(CH2)t芳基-(CH2)qOC(O)R2，-(CH2)qOC(O)(CH2)t芳基、-(CH2)qS(O)mR2，和-(CH2)qS(O)m(CH2)t芳基，其中R2基团可任选地被羟基、羧基、CONH2、S(O)mCH3、羧酸C1-C4烷基酯，或四唑基取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基、或1H-四唑基，这些基团可以任选地被1-2个卤素、1-2个OR2、-CONH2、-C(O)OR2、1-3个C1-C4烷基、-S(O)mR2，或1H-四唑-5-基取代；
Y选自：氢、C1-C8烷基、-(CH2)t芳基、-(CH2)q(C3-C6环烷基)、-(CH2)q-K-(C1-C6烷基)、-(CH2)q-K-(CH2)t芳基、-(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7环烷基，含O、NR2、S)，和-(CH2)q-K-(CH2)t(C5-C6环烷基)，其中K是O或S(O)m，且其中烷基基团可任选地被羟基、羧基、-CONH2、羧酸C1-C4烷基酯或1H-四唑-5-基取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基、1H-四唑-5-基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基或噻吩基，这些基团可任选地被1-3个卤素、1-3个OR2、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、氰基、1-2个C1-C4烷基、苄基-S(O)mR2，或1H-四唑-5-基取代，其条件是，如果X是氢，则Y不是氢；
R4和R5独立地是氢、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基，其中取代基可以是1-5个卤素、1-3个羟基、S(O)m(C1-C6烷基)或苯基；
A是
Figure A9419473800441
其中x是0或1；
R7和R7a独立地是氢、C1-C6烷基、三氟甲基、苯基、取代的C1-C6烷基，其中取代基是咪唑基、苯基、吲哚基、对羟基苯基、OR2、S(O)mR2、C(O)OR2、C5-C7环烷基、-N(R2)(R2)、-C(O)N(R2)(R2)；或者R7和R7a可以独立地与R4和R5基团中的一个连接，在端部氮原子和R7或R7a基团的烷基部分之间形成亚烷基桥，形成5元或6元环；或者R7和R7a可以互相连接形成一个C3环烷基；
n是2；
m是0、1或2；
q是0、1、2或3；
t是0、1、2或3。
15.通式CIb所示的权利要求13的化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体：
                      式CIb其中：
R1选自下列基团：C1-C10烷基、芳基(C1-C3烷基)-、(C3-C7环烷基)(C1-C3烷基)-，和芳基(C0-C1烷基)-K-(C1-C2烷基)-、其中K是O、S(O)m、芳基是苯基、吡啶基、萘基、吲哚基、氮杂吲哚基、或苯并咪唑基，这些芳基可以任选地被1-2个C1-C4烷基、1-2个卤素、1-2个OR2、S(O)mR2、或-C(O)OR2取代；
R2是氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，且当其中两个C1-C6烷基基团出现在一个原子上时，它们可以任选地连接，形成一个C5-C7环状的环，任选地含有氧、硫或NR3a；
R3a是氢，或C1-C4烷基；
X选自：氢、-(CH2)qN(R2)C(O)R2、-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)SO2(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)SO2R2，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qN(R2)C(O)OR2，-(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qC(O)OR2，-(CH2)qC(O)O(CH2)t芳基，-(CH2)qOC(O)R2，-(CH2)qOC(O)(CH2)t芳基、-(CH2)qS(O)mR2，和-(CH2)qS(O)m(CH2)t芳基，其中R2基团可任选地被羟基、羧基、CONH2、S(O)mCH3、羧酸C1-C4烷基酯，或四唑基取代，而芳基是苯基、萘基或吡啶基，这些基团可以进一步被1-2个卤素、1-2个OR2、-C(O)OR2、1-3个C1-C4烷基、-S(O)mR2，或1H-四唑-5-基取代；
Y选自：氢、C1-C8烷基、-(CH2)t芳基、-(CH2)q(C5-C7环烷基)、-(CH2)q-K-(C1-C6烷基)、-(CH2)q-K-(CH2)t芳基，和-(CH2)q-K-(CH2)t(C5-C6环烷基)，其中K是S(O)m，且其中烷基基团可任选地被羟基、羧基、-CONH2或羧酸C1-C4烷基酯或1H-四唑-5-基取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、或咪唑基，这些基团可任选地被1-2个卤素、1-3个OR2、1-2个-N(R2)(R2)、CO(OR2)、1-2个C1-C4烷基、-S(O)mR2，或1H-四唑-5-基取代，其条件是如果X是氢，则Y不是氢；
R4和R5独立地是氢、C1-C4烷基或取代的C1-C3烷基，其中取代基可以是1-2个羟基；
A是
Figure A9419473800471
其中x是0或或1；
R7和R7a独立地是氢、C1-C6烷基、苯基、取代的C1-C6烷基，其中取代基是咪唑基、苯基、吲哚基、对羟基苯基、OR2、S(O)mR2，或者R7和R7a可以互相连接形成一个C3环烷基；
m是0、1或2；
q是0、1、2或3；
t是0、1、2或3。
16.通式CIc所示的权利要求13的化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体：
Figure A9419473800472
                         式CIc其中
R1选自下列基团或其配向异构体(如果没有说明)：
Figure A9419473800481
X选自下列基团或其配向异构体(如果没有说明)；氢、
Figure A9419473800491
Y选自下列基团或其配向异构体(如果没有说明)：氢、
Figure A9419473800501
其条件是如果X是氢，则Y不能是氢；
A选自下列基团：
Figure A9419473800511
R4和R5独立地选自下列基团：
-H         -CH3        -CH2CH3
17.下式所示的权利要求13的立体有择化合物：
其中R1、R4、R5、A、X、Y和n的定义如权利要求13所述。
18.选自下列一组的权利要求13的化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体(如果没有另外说明)：
Figure A9419473800531
Figure A9419473800541
Figure A9419473800551
Figure A9419473800561
19.一种用于增加人体或动物体中生长激素的内生生产或释放的组合物，该组合物包含一种惰性载体和一种有效量的权利要求1的化合物。
20.一种用于增加人体或动物体中生物激素的内生生产或释放的组合物，该组合物包含一种惰性载体、一种有效量的权利要求1的化合物，以及一种另外的生长激素促分泌剂。
21.权利要求20的组合物，其中该另外的生物激素促分泌剂选自下列一组：生长激素释放肽GHRP-6、生长激素释放肽GHRP-2、生长激素释放肽GHRP-1、B-HT 920、生长激素释放因子、生长激素释放因子的类似物、IGF-1和IGF-2。
22.一种用于治疗骨质疏松的组合物，该组合物包含一种二膦酸盐化合物和一种权利要求1的化合物的组合。
23.权利要求22的组合物，其中该二膦酸酸盐化合物是alendronate。
24.一种增加人体或动物体中内生生长激素水平的方法，该方法包括对人体或动物体施用一种有效量的权利要求1的化合物。
25.一种增加家畜进食效率、促进家畜生长、增加家畜奶量以及改善家畜屠体质量的方法，该方法包括对家畜施用一种有效量的权利要求1的化合物。
26.一种治疗或预防选自下列疾病的方法，骨质疏松、降解代谢疾病、免疫缺陷，包括T4/T8细胞比偏低的个体免疫缺陷、髋部骨折、老年肌骨胳损伤、人和儿童生长激素不足、肥胖、由于慢性病如爱滋病或癌症引起的恶质病和蛋白质损失，以及治疗需要治疗上述疾病的正在从大手术、各种损伤或烧伤康复过来的患者的方法，该方法包括对患者施用有效量的权利要求1的化合物。
27.一种治疗骨质疏松的方法，该方法包括对患有骨质疏松的病人施用一种二膦酸盐化合物和一种权利要求1的化合物的组合。
28.权利要求27的方法，其中该二膦酸酸盐化合物是alendronate。
29.权利要求1的化合物的制备方法，该方法包括使下面式4的化合物：
Figure A9419473800571
与式5或式6的化合物反应：
Figure A9419473800581
或
Figure A9419473800582
得到式I或式7的化合物：
Figure A9419473800583
或
Figure A9419473800584
其中R1、R3、R4、R5、A、W、X、Y和n的定义如权利要求1所述，L如果存在的话，是随后要脱除的保护基，且如果希望的话，可以形成盐。
30.权利要求1的化合物的制备方法，该方法包括使下面式12或12a的化合物：或
Figure A9419473800586
与式2的化合物反应：
Figure A9419473800591
得到式I或7的化合物：或
Figure A9419473800593
其中R1、R3、R4、R5、A、W、X、Y和n的定义如权利要求1所述，L如果存在的话，是随后要脱除的保护基，且如果希望的话，可以形成盐。
CN94194738A 1993-11-09 1994-11-07 促进生长激素释放的哌啶、吡咯烷和六氢－1h－吖庚因 Pending CN1174504A (zh)

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