CN1027271C - 正斯塔提尼及正环斯塔提尼多肽的制备方法 - Google Patents

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Abstract

含正斯塔提尼(nor-statine)及正环斯塔提尼(nor-cyclostatine)的多肽及其衍生物可以用来抑制血管紧张肽原酶对血管紧张素原的裂解作用。

Description

本发明是有关新型的含有正斯塔提尼（nor-statine）及正环斯塔提尼（nor-cyclostatine）的多肽用于抗高血压剂的可用性。
蛋白水解酶血管紧张肽原酶，分子量约为40，000，由肾脏生成并分泌到血液中。现已知它在体内对裂解天然存在的血浆蛋白血管紧张素原有活性，人血管紧张素厚的理裂解位于其N-末端亮氨酸（第10位）及缬氨酸（第11位）残基的连键之间：
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-
1    2    3    4    5    6    7
Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Ser-Glu-
8    9    10    11    12    13    14    15
以上由血管紧张肽原酶裂解产生的N-末端十肽（血管紧张素Ⅰ），在循环中接着又被身体降解成八肽，即血管紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅱ被认为是有效的增高血压的物质，也即可诱导血压显著增高的物质，据信它通过引起血管收缩及保钠激素醛固酮从肾上腺的释放而起作用。因此，血管紧张肽原酶-血管紧张素原系统曾被认为是某些形式的高血压及充血性心脏病的一个起因。
减轻血管紧张肽原酶-血管紧张素原系统的副作用的一个手段就是使用某一物质，它可抑制血管紧张肽原酶对血管紧张素原的裂解作用。已经知道许多这样的物质，包括抗血管紧张肽原酶的抗体，抑胃肽及天然存在的磷脂化合物。欧洲专利申请第45，665号（1982年2月2日发表）公开了一系列如下式的抑制血管紧张肽原酶的多肽衍生物：
X-Y-Pro-Phe-His-A-B-Z-W
其中X可为氢或一个氨基保护基团，Y可缺，B是亲脂的氨基酸残基，Z是一个芳香族氨基酸残基，W可为羟基，A除了别的以外，可是是：
Figure 871014998_IMG10
其中R1及R2分别为一个亲脂的或芳香的侧链。按此已发表的专利申请上的定义，没有想到A或Z之一可为斯塔提尼或者B可为赖氨酸。
欧洲专利申请第77，028A号（1983年4月20日发表）公开了一系列具有非末端的斯塔提尼或斯塔提尼衍生物残基的抑制血管紧张肽原酶的多肽化合物。这一系列中包括具有苯丙氨酸-组氨酸-斯塔提尼序列的化合物。
欧洲专利申请132，304A也公开了含斯塔提尼的多肽作为抑制血管紧张肽原酶的抗高血压剂的用途，欧洲专利申请114，993A公开了含环斯塔提尼的多肽可作为抑制血管紧张肽原酶的抗高血压剂。
本发明的新肽为式Ⅰ和式Ⅱ及其药学上可用的盐，
Figure 871014998_IMG11
其中Z是R1-（Y）m-（A）p，这里R1是（C1-C6）烷基，氨基，（C1-C4）-烷氧基，（C1-C4）烷氨基，（C1-C3）烷氧基，（C2-C4）亚烷基氨基，羧基（C1-C4）烷基，羟基（C2-C4）亚烷氨基，（C1-C3）烷氧基COCH2N（CH3），氨基（C1-C5）烷基，吗啉代，哌啶基，羟基哌啶子基，4-氧代哌啶子基，哌嗪子基，4-氧代乙二醇缩酮哌啶子基，4-（C1-C3）烷基哌嗪子基，硫代吗啉代，1-氧代硫代吗啉代，1，1-二氧化硫代吗啉代，N-（C1-C4）烷氧基羰基哌啶基，4-（C1-C4）烷氧基羰基哌嗪子基，3-氧代吗啉代，3，5-二氧代吗啉代，羟基吡啶基，吡啶基，（S）-吡咯-2-烷基，N-叔丁氧基羰基-（S）-吡咯-2-烷基，2-（C1-C3）-烷氧羰基-（S）-吡咯-2-烷基或4-（C1-C4）链烷酰基哌嗪子基;Y为C＝O，P（OCH）＝O或SO2;A为NH，NCH3或氧;m和P各为整数0或1;M为苯基，萘基，苯甲基，噻吩基，甲氧苯基，羟苯基，氯苯基或（C6-C7）环烷基;Q为甲基或氢;R2为（C1-C5）烷基，（C1-C3）烷基硫代-（C1-C2）烷基，（C1-C3）烷基（C1-C2）烷基，苯甲基氧（C1-C2）烷基，苯甲基，羟基（C1-C2）烷基，羧基（C1-C2）烷基，胍基（C1-C3）烷基，（C1-C3）烷基亚磺酰（C1-C2）烷基，（C1-C3）烷基磺酰（C1-C2）烷基，4-苄基羰基氨丁基，4-氨丁基，咪唑-4-基甲基，N-叔丁氧羰基咪唑-4-基甲基或氨甲酰（C1-C2）烷基;X为环己基，异丙基或苯基;W为CH
Figure 871014998_IMG12
OCO（C1-C3）烷基哌啶子基，CH
Figure 871014998_IMG13
OH，（C1-C3）烷基二（C1-C2）烷氨基，C＝0，CH
Figure 871014998_IMG14
N3，CH N3，CH
Figure 871014998_IMG16
NH2，CH
Figure 871014998_IMG17
NH2，C（CH3）
Figure 871014998_IMG18
OH，C（CH3）
Figure 871014998_IMG19
OH，CH
Figure 871014998_IMG20
OCO（C1-C2）烷基或CH OCO（C1-C2）亚烷基CO2H;Z1为CH2OH或R-U-T，其中R为C＝O，U为氧，NH，N（CH3），CH2或一个连接R和T的化学键;T为（C1-C5）烷基，羟（C1-C4）烷基，CONH-（C1-C4）烷基，氢，三氟乙烷，（C6-C7）环烷基，（C6-C7）环烷甲基，苯基，苯甲基，氨基（C2-C5）烷基，O-（C1-C2）烷基，吗啉代，4-（C1-C2）烷基哌嗪子基或ω-二（C1-C2）烷基氨基（C3-C5）烷基;为CH或N;R5为咪唑4-基甲基或（C2-C5）烷基;R6为（C1-C4）烷氧基或（C1-C4）烷氧基，L附带条件是当m为零时，P为零;当A为O时，Y为C＝O;当T为CONH-（C1-C4）-烷基时，U为NH，N（CH3）或CH2;当T为（C2-C5）-烷氨基，O-（C1-C2）烷基，吗啉代或4-（C1-C2）烷基哌嗪子基时，S为CH2或连接R和T的化学键。
化合物中更好的基团是那些式Ⅰ所示的基团，其中Y为C＝O，A为NH，Q为氢，X为环己基，W为CH
Figure 871014998_IMG22
OH，R为C＝O，T为苯甲基或（C1-C5）烷基，m和p各为1。这组化合物中特别好的是，其中的R1为吗啉代，m为苯基，S为氧，R2为正丙基，T为异丙基，R2为CH3SCH-时则T为异丙基，R2为正丁基时则T为甲基，R2为HOCH2时则T为异丙基，R2为CH3O（CH2）2-时则T为异丙基，R2为CH3SCH2-时则T为苯甲基，R2为甲基时则T为异丙基，R2为正丁基时则T为异丙基，R2为CH3OCH2OCH2-时则T为异丙基，R2为CH3CH2OCH2-时则T为异丙基。另外，在这组化合物中特别好的化合物是其中的M为苯基，S为氧，T为异丙基，R2为CH3SCH2-，R1为吡咯基，4-吡啶基，哌嗪子基或4-羟哌啶子基。在这组化合物中还有一些特别好的化合物，其中R1为吗啉代，M为苯基，S为一个连接R和T的化学键，R2为正丁基，T为CH2CH（CH3）2，且当R2为CH3SCH2时则T为CH2CH（CH3）2。在这组化合物中还有一些特别好的化合物，其中R1为吗啉代，S为氧，且当M为2-噻吩基，R2为CH3SCH2时则T为异丙基;当M为4-羟苯基，R2为CH3SCH2-时则T为异丙基，当M为4-甲氧苯基，R2为正丁基时则T为甲基。在这组化合物中还有一个特别好的化合物，即R1为吗啉代，M为苯基，R2为正丁基，S为NH，T为甲基。
优先选用的一组化合物是那些式Ⅰ中M为苯基，S为一个连接R和T的化学键，T为（C1-C5）烷基及R为C＝O的化合物。
本发明还包括了一种在哺乳动物中治疗高血压的方法，它包括给予该哺乳动物抗高血压有效剂量的本发明的化合物以及一种由本发明的化合物和一种载体组成的药物制剂。
如上所述，本发明包括生物活性化合物的药物学上可接受的盐类。这些盐是那些在所用剂量下无毒的盐类。由于本发明的化合物可以含有碱性基 团，酸式加成盐是可行的。药学上可接受的酸式加成盐包括，如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐;硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，酸式柠檬酸盐，酒石酸盐，酒石酸氢盐，琥珀酸盐，葡糖酸盐及葡糖二酸盐。
为了简化，在可能的情况下使用了通用的单个氨基酸及试剂的简写名称。例如：苯丙氨酸简写为Phe，Hse代表高丝氨酸，组氨酸为His，赖氨酸为Lys，正亮氨酸为Nle。氨基保护基团叔丁氧羰基简写为Boc，苄氧羰基为CBZ，在组氨酸的咪唑基上的N-叔丁氧羰基简写为imBoc。另一些简写包括：CPBA-氯过苯甲酸，DCC-二环己基碳化二亚胺，DEC-二甲氨基丙基乙基碳化二亚胺-HCl，DMF-二甲基甲酰胺，HCl-氯化氢，HBT-羟基苯并三唑，mesyl-CH3SO2-，thala-2-噻吩丙氨酸，Nphala-I-萘丙氨酸，TBDMS-叔丁基二甲基甲硅烷基，TEA-三乙胺，S-MeCYs-S-甲基半胱氨酸，S-EtCys-S-乙基半胱氨酸，MgSO4-硫酸镁，NaOH-氢氧化钠，CH2CL2-二氯甲烷，K2CO3-碳酸钾，NaHCO3-碳酸氢钠，O-MeTyr-O-甲基酪氨酸，O-MeHse-O-甲基高丝氨酸，等等。
修饰的正斯塔提尼和正环斯塔提尼结构中缺少一个碳原子而具有下式：
Figure 871014998_IMG23
这些结构分别简称为正-sta和正-环-sta。
除非另作注明，在即将申请专利的化合物结构中所含的所有天然氨基酸都是L构型，即天然存在的构型。
式Ⅰ及式Ⅱ的化合物，其中正-sta和正-环-sta被正斯塔酮（nor-statone）及正环斯塔酮（nor-cyclosta-tone）取代的化合物也认为是本发明的一部分。
本发明中的化合物显示出在哺乳动物、包括人体内有抗高血压活性。至少这种活性的实质部分是来源于它们可抑制血管紧张肽原酶对血管紧张素原的裂解。尽管我们并不希望被下述机理的理论所限制，但本发明的化合物抑制血管紧张肽原酶活性的机理很可能是它们有选择地与血管紧张肽原酶结合（与血管紧张素原相比）。本发明的化合物显示出抑制酶的活性，对血管紧张肽原酶是有选择的抑制作用。由于它们分子量低，在水溶性介质中它们表现出有利的溶解特性，这使得口服用药可行，并可以商业上现实的成本来合成。本发明的化合物还可用于治疗充血性心脏病。
本发明的化合物可用本领域技术人员所熟悉的方法来制备。优选的化学合成法的基本单元是，用一个具有活化的（用于酰基化目的）羧基功能团和一个合适的连在其自身α-氮上的保护基团的氨基酸，对一个氨基酸的未保护的α-氨基进行酰基化，以在两个氨基酸残基间形成肽键，然后除去上述保护基团。如此处所述，从C-末端起始，重复进行偶联-解封的合成基本单元。用来合成本发明的化合物的氨基酸可从市场上买到（为游离酸、盐或酯等形式），α-氨基已被保护的和α-氨基未被保护的两种形式都有。
本发明的化合物作为血管紧张肽原酶裂解血管紧张素原的活性的抑制剂的活性，可通过研究它们在体外抑制血管紧张肽原酶裂解血管紧张素原的活性的能力来测定。
本发明的化合物作为抗高血压剂，可用口服或不经肠的给药途径使用，从患者方便和舒适考虑，前者更好。一般来说，这些抗高血压化合物的正常口服剂量为每天每kg体重约0.1mg至约20mg，不经肠途径给药时则为每天每kg体重0.1mg至约5mg;根据受疗者的状况及所服用的具体的化合物，可能需要改变剂量。典型用法是，治疗开始时，一日量较低，只在必要时才由医生加大。应当注意，这些化合物可与药学上可接受的载体结合使用，使用时可采用上述途径中的任一种，而且既可以单剂量服用也可以多次量服用。
本发明的新化合物可以各种不同的剂型口服，即，它们可用各种药学上可接受的惰性载体配制成片剂、胶囊、锭剂、糖锭、硬条（hard    candies）、粉剂、水悬剂、酏剂、糖浆剂等形式。这样的载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质和各种无 毒有机溶剂等。另外，这样的口服药物配方可用通用的加甜和（或）调味剂适当加甜和（或）调味。通常，本发明的化合物在这类口服剂型中的量足以提供所需的单位剂量，其浓度水平为其组成总重量的约0.5%至约90%。
用于口服用药时，可用含各种赋型剂如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂，其中加入各种次要成分如淀粉（最好是马铃薯或木薯淀粉）、海藻酸和某些络合硅酸酯，加上一些粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶。此外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂硫酸钠和滑石粉是类似剂型的成分，也可用作软填充和硬填充的明胶胶囊的填充剂，胶囊中含有乳糖或奶糖及高分子量的聚乙二醇。需用水悬剂和（或）酏剂口服时，其中的基本活性组分可与各种甜味或调味剂、着色物质或染料结合，如需要，可将其乳化成水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种结合的乳液。
本发明的化合物还可用于高血压和充血性心脏病的诊断。
下述实例说明本发明，但不要认为仅限于此。通用实验：
高效液相层析（HPLC）按下列条件进行：214nm检测，4.6×250mmDupont Zorbax C-8柱，流速1.5m/min。TLC系统如下简写：系统A＝乙酸乙酯-己烷，在硅石上具有各自给定的比例;系统B＝乙醚-己烷，在硅石上具有各自给定的比例;系统C＝18/2/1 HCCl3-EtOH-HOAc，在硅石上;系统D＝9∶2∶1氯仿-乙醇-乙酸。
实施例Ⅰ
BocPheHis正环staNHCH3（I，Z＝叔丁氧羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2咪唑-4-基甲基;W＝CH
Figure 871014998_IMG24
OH;Z1＝CONHCH3;X＝环己基）
A.N-甲基-（S）-3-叔-Boc-氨基-4-环己基-（R）-2-羟基丁酰胺。
（s）-3-叔-Boc-氨基-4-环己基-（R）-2-羟丁酸（100mg）（美国专利4，599，198），溶于0.9ml四氢呋喃中，加55ul三乙胺，混合物于-30℃用45ul氯甲酸异丁酯处理。1.5小时后，把混合物冷至-60℃，加入1.5ml1.6M甲胺的甲氢呋喃溶液，把混合物升至25℃。反应混合物中通入过量甲胺，然后把混合物用25ml乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠溶液抽提两次，干燥，浓缩。在硅石上用乙酸乙酯∶己烷为2∶1的比例层析，得到45mg（42%）题目所示物质，为无色固体，在硅胶上乙酸乙酯∶己烷为2∶1作展开剂Rf为0.16，RP-HPLC，40/60MeCN-PH2.1，0.1M磷酸盐，3.32分钟。
B.N-甲基-（S）-3-氨基-4-环己基-（R）-2-羟丁酰胺
把实施例IA的产物（45mg）溶于2ml    4N氯化氢-二氧六环中，于25℃搅拌1.5小时。把混合物浓缩并同乙醚共蒸发几次，得到50mg标题所示的物质，为无色固体，HPLC保留时间3.05分钟，40/60MeCN-PH7.0，0.1M磷酸盐。
C.Boc Phe His（imBoc）正环staNHCH3
把实施例IB的产物（49mg）溶于0.5ml二氯甲烷的溶液，在0℃分别用30ul三乙胺、112mg    Boc    Phe    His（im    Boc）（美国专利4，599，198）、48mg羟基苯并三唑及46mg二环己基碳化二亚胺处理，把该混合物在0℃下搅拌6小时，然后加温至25℃，过夜。把混合物过滤，沉淀用二氯甲烷洗涤，把合并的滤液浓缩并溶于乙酸乙酯。搅拌几分钟后，过滤该乙酸乙酯悬浮液，滤液用IN    NaOH溶液洗两次，用硫酸镁干燥，并浓缩。于硅石色谱上，用乙醇-二氯甲烷按如下所示的极性逐步升高（乙醇含量分别为1%，2%，4%，6%及10%）的次序洗脱，得到57mg标题所示的物质，为无色无定形固体。
D.Boc Phe His正环-staNHCH3
把实施例IC的产物溶于1.2ml80/20（V∶V）乙酸-水溶液中，于25℃搅拌12小时。浓缩该混合物，与乙醚共蒸发三次，与二氯甲烷共蒸发两次，得到47mg淡褐色粉状产物。
HPLC，在50/50MeCN-pH2.1，0.1M磷酸盐中，3.61分钟;IHNMR，DMSO，300MHz，局部的，δppm：1.32（s，9H，Boc），2.60（d，3H，NCH3），3.90，4.66和7.9（m，1H ea）4.18（m，2H），7.12，7.7，8.28（d，1H，ea），7.32（s，1H），7.2-7.4（m，芳香环上质子）。
实施例2
Boc Phe His正环staN HCONHCH2 CH2CH3（I，Z＝叔丁氧羰基氨基;R2＝咪唑-4-基甲基;M＝苯基;Q＝H;W＝CH
Figure 871014998_IMG25
OH;Z1＝CONHCONHCH2CH2CH3;X＝环己基）
A.N-叔-Boc-O-叔丁二甲甲硅烷基-正环-staNHCONHCH2CH2CH3
把415mg（s）-3-叔-Boc-氨基-（R）-2-叔丁二甲甲硅烷氧基-4-环己丁酰胺（美国专利4，599，198）和94ul溶于2ml甲苯的异氰酸丙酯溶液于100℃下加热90小时，冷却，于硅石上用15%乙酸乙酯-己烷层析，得到260mg标题所示的物质，为无色油性泡沫，TLCRf为0.49，1∶2系统A。
B.正-环-sta NHCONHCH2CH2CH3盐酸盐
把实施例2A中的产品（255mg）于25℃溶于3ml由48%氢氟酸在乙腈中占5%的新制备的水溶液，搅拌2小时。反应混合物中加入过量NaHCO3，并加20ml水，混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，干燥（硫酸镁），然后浓缩，得到198mg油状物。把它于0℃溶于4ml4N氯化氢-二氧六环，在25℃下搅拌1小时，浓缩，得到130mg无色蜡状固体。NMR指出甲硅烷基团的裂解不完全。TLC显示出两个产物，Rf值分别为0.42和0.07（系统C），分别认为是氨基甲硅烷基醚及氨基醇。该产品不经纯化用于下步。
C.Boc    Phe    His（im    Boc）正环-sta
NHCONHCH2CH2CH3
按照实施例IC中产物制备及纯化的方法，用119mg实施例2B中的产物得到97mg标题所示的物质，为无色无定形固体，在系统C中TLC    Rf为0.55，不需要的O-甲硅烷基化的物质（由实施例2B中的杂质O-甲硅烷基而来）在层析这一步被分开（一种极性小的物质，在系统C中Rf0.60）。
D.Boc    Phe    His正环-sta
NHCONHCH2CH2CH3
把实施例2C中的产物（91mg）溶于1.5ml    80/20乙酸-水溶液，25℃搅拌6小时，把混合物浓缩，与乙醚共蒸发三次，干燥过夜，得到80mg产品，为无色固体，在系统C中Rf0.10，HPLC在70/30MeCN-pH2.1，0.1M磷酸盐中保留时间2.35分钟。
NMR，DMSO，250MHz，局部，δppm：0.86（t，3H）1.32（s，9H，Boc），1.47（q，2H），3.14（q，2H），4.06和4.48（m，1H    ea），4.17（m，2H），6.83（s，1H），7.10，7.63，8.02（d，1H    ea），7.15-7.35（m，芳香族氢），7.56（s，1H），8.28（m，1H）。
实施例3
吲哚-2-羰基His正环-sta甲基醚（Ⅱ，R5＝咪唑-4-基甲基;R6＝OCH3;L＝CH）
A.4-环己基-2-戊炔-1-基甲氢吡喃-1-基醚在一个由烘箱干燥过的、配有机械搅拌、温度计、滴液漏斗及氮气入口的5L三颈圆底烧瓶中，加入192g炔丙基四氢吡喃基醚及750ml无水四氢呋喃（Aldrich金标记）。用干冰-丙酮浴维持溶液在0℃下搅拌，用45分钟加入604ml2.5M正丁基锂。于5-10℃，用20分钟的时间，在得到的深色溶液中加入环己基甲基溴溶于六甲基磷酰胺的溶液（从氢化钙中减压蒸出），于25℃继续搅拌4小时。将混合物倾入搅拌着的2L冰水和2L己烷的混合物中。有机层用2×500ml 1.0M氯化锂溶液洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，用8″韦1氏蒸馏柱蒸馏，得到102g回收的炔丙基四氢吡喃基醚，在3mm时，bp.60-90℃，接着为151g标题所示的产品，在0.5mm，bp125-130℃，于1∶4系统B中TLCRf0.5。
B.4-环己基-2-丁炔-1-醇
在一个配有机械搅拌，氮入口及温度计的2L三颈瓶中，加入140g实施例3A中的产品和700ml甲醇。把搅拌的混合物冷却至2-3℃，加入560mg对甲苯磺酸，此时将冷却浴改为温水浴，提高反应温度至30℃。4.5小时后，加入5ml 1NNaOH溶液，用旋转蒸发器在减压下除去绝大部分甲醇。残存物溶于700ml己烷，该溶液用1NNaOH（3×100ml）洗涤，用碳酸钾干燥，过滤，浓缩，用811韦氏蒸馏柱从碳酸钾中蒸馏，在1mm、bp90℃时得到76g产品，为淡黄色液体，杂质由1HNMR判定为1%甲醇及1%六甲基磷酰胺。这一产物不经另外纯化用于下步。在1∶1系统B中TLC Rf0.5。分析。对C10H16O计算值：C，78.90;H，10.59实测值：C，78.31;H，10.72
C.Z-4-环己基-2-丁烯-1-醇
在一个500ml的帕尔烧瓶中加入35.2g实施例3B的产品，250ml甲苯，250mg“Lindlar催化剂的毒化剂”（Fluka）。溶液用氮气吹洗，并加入 14.08gLindlar催化剂（Aldrich）。把混合物在35磅/英寸2的氢气压力下振荡45分钟，在此期间，反应温度自动升至45℃左右。冷却后的悬浮液用硅藻土过滤，并与另一份由35.2g相同的原料经相同步骤制备的反应混合物合并。合并的混合物在大气压下从碳酸钙中用1211韦氏蒸馏柱蒸馏浓缩，随后，在抽气泵压力下及25℃，用旋转蒸发器蒸馏，接着在配有韦氏分馏柱的同样的烧瓶中在0.3mm，80℃下加热达到平稳的回流。留下的液体为淡黄色油，重77.4g，内含1%甲醇及1%六甲基磷酰胺的杂质（由NMR判定）。这一产物在1∶1系统B中，由TLC显示一个点，Rf0.4，用NMR没有测到反式异构体。
D.2（S），3（R）-环氧-4-环己基-1-丁醇
在一个1L配有温度计，机械搅拌，氮入口及冷却浴的三颈瓶中，加入15g4
Figure 871014998_IMG26
600目分子筛，400ml二氯甲烷及7.23ml（+）-L-酒石酸二异丙酯（Aldrich）。把搅拌的混合物冷却至-5℃，加入6.75ml四异丙醇钛，再加227ml3.0M叔丁基过氧化氢的甲苯溶液（Aldrich），此二者之中无一产生明显放热。在-20℃下向搅拌着的混合物中用10分钟加入70g实施例3C的产物在30ml二氯甲烷中的溶液。这样温度就不高于-20℃。混合物于-10℃下搅拌6小时，然后放于-10℃冰箱中60小时（不搅拌）。在冰浴中再重新搅拌此混合物并加入120ml水，再加30ml 6N NaOH溶液，用氯化钠使此混合物饱和。加入甲醇（50ml），把混合物过滤，用100ml0.1M pH7磷酸盐缓冲液处理，在剧烈摇动之后放置，直至出现部分分离。底层（有机相）分离出来，上层（水相）及中间层（乳液）用二氯甲烷（3×200ml）萃取。留下的乳液（中间层）用硅藻土过滤，使其完全分离成有机相和水相。合并的有机层分别用pH7磷酸盐缓冲液（3×100ml），碳酸氢盐水溶液，盐水洗涤，干燥（MgSO4），过滤并浓缩，得到85g粘性油，它用811韦氏分馏柱蒸馏，在0.5mm、bp 60-122℃得到12g物质，尔后在0.45mm，bp122-130℃时得到51g标题所示的物质，在2∶1系统B中TLC Rf0.20。
分析：C10H18O2计算值：C，70.55;H，10.66
实测值：C，69.89;H，10.50。
E.2（S），3（R）-环氧-4-环己基-1-丁酸
把3g实施例3D的产物溶于30ml乙腈中，再顺序加入45ml水，30ml四氯化碳，690mg三氯化钌三水化合物，10.0g高碘酸。温度逐渐升高，但通过小心冷却保持在30-35℃。1.5小时后，加入75ml盐水及400ml氯仿。分离出有机相，水相用400ml氯仿萃取3次。合并的有机相用50ml用NaCl饱和的2NHCl洗涤，干燥（NgSO4），用硅藻土过滤，浓缩得到2.55g标题所示的物质，为紫色固体，在系统C中TLCRf0.40，它无需进一步纯化而立即用于下步中。
F.3（S）-叠氮基-2（R）-羟基-4-环己丁酸
把实施例3E的产物（2.65g）溶于10ml无水乙醇中，并在25℃下加入到一个搅拌的2.11g叠氮锂及6.43ml四异丙醇钛在180ml无水乙醇的溶液中。将混合物于25℃下搅拌20小时，然后于35℃下搅拌5小时，再于25℃下搅拌14小时，随后浓缩，再溶解于250ml乙醚及75ml1%硫酸中，搅拌30分钟并分离。所得有机层用5%硫酸（3×20ml），pH7磷酸盐缓冲液洗（两次），干燥（MgSO4）并浓缩，得到2.82g标题所示的物质，为一淡褐色油状物，静置中固化。（在体系C中）此物显示TLCRf0.35，IR（CHCl3）2100cm-1。
G.3（S）-叠氮基-2（R）-羟基-4-环己基丁酸甲酯
在0℃下，用31ml 6N氢氧化钠溶液处理4.5gN-亚硝基-N-甲基-N-硝基胍在75ml乙醚中的溶液，以制备偶氮甲烷，倒出有机层并用5gKOH短暂干燥。把此溶液倒入滴液漏斗中，并于0℃下滴加到搅拌着的2.82g实施例3F产物在50ml乙醚中的溶液中。40分钟后，加入20ml乙酸，混合物分别用饱和的NaHCO3（3×20ml），NaOH溶液（2×20ml）萃取，干燥（Na2SO4），过滤并于硅石上层析，用1∶8乙酸乙酯-己烷洗脱。由浓缩适当组份可得到2.43g标题所示的物质，在1∶1系统A中TLC Rf0.58，IR（CHCl3）2100cm-1，[α]20 D+10.1，（C＝1.19，CHCl3）。
H.3（S）-氨基-2（R）-羟基-4-环己基丁酸甲酯盐酸盐
在25℃下将实施例3G中产品（2.23g）与100mg10%Pd/C在15ml乙醇及0.4ml乙酸溶液中在50磅/英寸2氢气下振荡40分钟。混合物通过硅藻土过滤，浓缩，与甲苯共蒸发（2×10ml）， 溶解于4ml    3.4M氯化氢-二氧六环中，浓缩并与乙醚共蒸发几次，干燥后得到1.49g油质淡黄色泡沫状物，TLC    Rf0.15（在系统C中展开前先将点样板暴露于氨气中）。
I.吲哚-2-羰基组氨酸甲酯
把5.5g组氨酸甲酯二盐酸盐悬浮于500ml二氯甲烷并于0℃下用6.92ml三乙胺处理，接着再顺序用4.2g吲哚-2-羧酸，5.56g羟基苯并三唑及5.35g二环己碳化二亚胺处理。该混合物先在水浴中搅拌，之后加热至25℃过夜。过滤该混合物，沉淀用二氯甲烷洗涤，将滤液浓缩，把残存物溶于200ml氯仿中并用4×30ml 1N NaOH溶液、盐水萃取，干燥（Na2SO4），浓缩，得到7.2g黄色泡沫状物。把这一泡沫状物溶于5ml氯仿，20ml水及25ml 1N盐酸的混合液中，水层用5ml氯仿洗涤，然后用NaOH溶液调pH至6。将混合物浓缩并干燥，得到4.3g淡绿色固体，在35/65MeCN-pH2.1，0.1M磷酸盐的HPLC显示出保留时间为3.46分钟（总吸收的85%），在2.36及1.66分钟处有少量杂质。在系统C中TLCRf为0.07，此产品不经进一步纯化即用于下步。
J.N-α-（吲哚-2-羰基）-N（im）-叔丁氧羰基-L-组氨酸
把4.3g实施例3I中的产物溶于60ml甲醇及20ml水中，冷却至0℃，并用7.6g无水碳酸钾处理。在0℃下1小时，25℃下2小时后冷却该混合物，用6N盐酸调pH至3，浓缩，冷却至0℃，再用6N NaOH溶液调至pH10.5，用150ml二氧六环处理并于0℃加入4.2ml二碳酸二叔丁酯（（Boc）20）。在25℃下搅拌该混合物并通过加入6NNaOH溶液调pH保持在9-10.5之间。75分钟后，再加2ml（Boc）20，再反应15分钟后，浓缩此混合物以除去大部分二氧六环，加入100ml水，最终的溶液用乙醚洗三次（每次25ml）。把水层在冰浴中冷却，加入500ml乙酸乙酯，水层用6NHCl调至pH1.3。分离有机层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并浓缩，干燥后得到3.1g标题所示的物质，为干的黄色粉末，用50/50MeCN-pH2.1，0.1M磷酸盐，在HPLC上保留时间4.57分钟（总紫外吸收积分的93%），〔α〕20 D+10.5°（C＝0.88，CHCl3）。
K.吲哚-2-羰基组氨酸（imBoc）正环-sta-甲酯
按实施例IC的制备及纯化产品的方法，将500mg实施例3H的产物在25ml二氯甲烷中与911mg实施例3J的产物偶联，得到550mg标题的所示的物质，在系统C中TLC    Rf0.58。另外还有少量Rf0.55的组分。
L.吲哚-2-羰基组氨酸正环-sta甲酯
在25℃下，在10ml5∶1乙酸-水中搅拌实施例3K中的产物（455mg）16小时，浓缩，与乙醚共蒸发几次，干燥，得到431mg淡黄色粉末，在40/60乙腈-pH2.1、0.1M磷酸盐的HPLC中保留时间5.53分钟（39%）及6.43分钟（58%）。
NMR，DMSO，部分δ，ppm：2.94（m），3.53（s，3H，OCH3），4.02，4.18，4.64（m），6.80（s，1H），6.9-7.6（芳香族氢，m），7.0（t）7.4（d）7.6（d）。
实施例4
Boc Phe His（im Boc）正环-st甲酯（I，Z＝叔丁氧羰基氨基;R2＝N-叔丁氧羰咪唑-4-基甲基;W＝CH OH;Q＝H;M＝苯基;Z1＝CO2CH3;X＝环己基）
按制备及纯化实施例IC中的产物的方法，用2.0g实施例3H的产品可得到1.8g标题所示的物质，为无色泡沫状物，在系统C中TLCRf0.37，在70/30MeCN-pH2.1，0.1M磷酸盐洗脱的HPLC上保留时间5.42分钟，另外还得到一种较小极性的物质125mg，Rf0.43，光谱分析鉴定为上述鉴定的产品的O-Boc    Phe    His（im    Boc）衍生物。并还得到500mg此实施例产品和此化合物的混合物。
NMR，CDCl3，300MHz，ε，部分：1.33和1.55（s，9Hea，Boc），2.72和2.94（m，1H，ea），3.1（m，2H），3.70（s，3H，OCH3），4.04，4.52和4.95（m，1Hea），4.28（m，2H），6.68和8.08（d，1Hea），7.05-7.30（m，芳香族氢），7.88（s，1H）。
实施例5
Boc Phe His正环-sta甲酯（I，Z-叔丁氧羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝咪唑-4-基甲基;Z1＝CO2CH3;W＝CH
Figure 871014998_IMG28
OH;X＝环己基）
将实施例4中的产品（800mg）在10ml4∶1乙酸-水液中于25℃搅拌14小时，浓缩，与醚共蒸发几次，得到580mg淡黄色泡沫状物，在系统D 中TLC    Rf0.30，在50/50乙腈-pH2.1，0.1M磷酸盐中HPLC6.32分钟。
NMR，300MHz，CDCl3，部分，δ，ppm：1.42（s，9H，Boc），2.9-3.1（m），3.78（s，3H，OCH3），4.20及4.62（1H，每个），4.38（m，2H），6.89（s，1H），7.1-7.4（m，芳香族氢），7.78（m，2-3H）。
实施例6
Boc Phe His正环斯塔酮甲酯（Z＝（CH3）3COCONH;M＝苯基;Q＝H;X＝环己基;R2＝咪唑-4-基甲基;W＝C＝O;Z1＝CO2CH3）
在25℃下用107ul乙酐，接着用250mg实施例5中产物一次加入来处理搅拌着的溶于10ml二氯甲烷的157mg二铬酸吡啶盐。1.5小时后，用150ml二氯甲烷稀释该混合物，用2×10ml    1N盐酸、碳酸氢盐水溶液、盐水洗涤该溶液，干燥（硫酸钠）并浓缩，得到260mg褐色固体，在系统D中TLCRf0.2（主要的）及0.27（少量的，约5%）。用这些TLC不能检测到实施例5中的较大极性的产物。用硅石层析，在5%乙醇-乙酸乙酯中可除去较小极性的杂质，但回收率很低：50mg粗品组TLC得到7mg纯品。
NMR，300MHz，CDCl3，部分，δ，ppm：1.24（s，Boc），3.82（s，OOCH3），7.7-7.5（m，芳香族氢）。
实施例7
吗啉代羰基Phe His正环-sta甲脂（I，Z＝吗啉代羰氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝咪唑-4-基甲基;W＝CH OH;Z＝CO2CH3;X＝环己基）
A.（S）-2-异氰酸根合-3-苯基丙酸苯甲基酯
按Lombardino，et.al.（J.Med.Chem.1964，7，97），将溶于150ml甲苯中的18.0gL-苯丙氨酸苯甲基酯盐酸盐在光气气氛下回流搅拌1.5小时，冷却并浓缩，得到一种固体，此固体从120ml己烷中重结晶，得到16.1g无色针状物。
分析：C17H15NO3计算值：C，72.59;H，5.37;N，4.98
实测值：C，72.32;H，5.35;N，4.92，MP68-72℃〔α〕23 D-80.4°（C＝1.02，CHCl3）。IR（CHCl3）2250，1750cm-1。
B.吗啉代羰基苯丙氨酸苯甲基酯
将实施例7A中产品溶于5ml二氯甲烷中，在25℃下用930ul吗啉处理30分钟后，将混合物浓缩成蜡状固体，再用热的4∶1己烷-乙酸乙酯重结晶，得到1.92g标题所示的物质，mp87-89℃。MS（化学电离，异丁烷）369（MH+，基峰）。
C.吗啉代羰基苯丙氨基
将实施例7B中产品（1.85g）溶于30ml无水甲醇及5ml乙酸中，在53磅/英寸2的氢气压力下与0.5g10%Pd/C振荡1小时。将悬浮液过滤，浓缩，加入甲苯共蒸发三次，干燥，得到1.43g无色泡沫状物。
D.Boc    His（im    Boc）正环-sta甲酯
按制备及纯化实施例IC中的产物的方法，只是将Boc    Phe    His（im    Boc）改为用Di    Boc    His，用200mg实施例3H中的产品得到345mg大约1.5∶1的标题所示的物质和相应的O-Boc    His（im    Boc）衍生物的混合物，其Rf值分别为0.38和0.50（在乙酸乙酯中在硅石上TLC）。这一混合物不经分离即用于实施例3E。该混合物可用制备HPLC在ZorbaxC＝8.25cm×9.8mm柱上进行分离，用85/15乙腈-水以6.3ml/min洗脱，在254nm处检测。标题所示物质在4.76分钟洗脱出，O-乙酰化的衍生物在6.48分钟洗脱出。这样便得到每种纯样品。
E.Boc    His正环-sta甲酯
将实施例7D中所得混合物（895mg）于25℃下溶于20ml甲醇，用30mg无水碳酸钾处理。一小时后将混合物浓缩并干燥，得到604mg黄色泡沫状物，它不经纯化而直接用于下步反应。HPLC在50/50乙腈-pH2.1，0.1M磷酸盐中显示在3.15分钟及1.98分钟有两个峰，峰比为2.8∶1。1.98分钟的峰认为是Boc    His    OMe，这由混合物的NMR及下步中生成已知的衍生物得到证实。
F.His正环-sta甲酯盐酸盐
在25℃下将实施例7E中产品（595mg）溶于3.4N氯化氢-二氧六环中，搅拌30分钟。将混合物浓缩，残留物进行真空干燥，得到555mg黄色固体，HPLC于5/95乙腈-pH2.1，0.1M磷酸盐中为1.54分钟。NMR表明存在有标题所示的物质，杂质为组氨酸甲酯二盐酸盐。
G.吗啉代羰基Phe    His正环-sta甲酯
按实施例1C中方法，只是将Boc Phe His（im Boc）改为用实施例7C中的产品及将1.1当量三甲胺改为用2.2当量三甲胺，用550mg实施例7F中的产品得到365 365mg淡黄色无定形固体，将它溶于3ml甲醇，用4mg无水碳酸钾于25℃下处理2小时，浓缩，得到355mg淡黄色泡沫状物。将它溶于4ml二氯甲烷中加20ml 1N盐酸剧烈搅拌5分钟。分离各层，水层用2×2ml二氯甲烷萃取。水层用足量的2NNaOH溶液处理使其pH达10.5，然后用4×100ml二氯甲烷萃取。将后一次的二氯甲烷萃取液干燥（Na2SO4）并浓缩，得到225mg标题所示的物质，为灰白泡沫状物，在系统D中TLCRf0.1，在50/50乙腈-pH2.1磷酸盐中HPLC2.95分钟（总紫外吸收积分的93%），在1.94分钟有少量杂质（紫外吸收积分的5%）。
NMR，300MHz，CDCl3，部分，δ，ppm：0.7-1.4（m，6-8H），1.5-1.8（m，4-6H），3.4-2.8（m，Ca.8H），3.6（m，4H），3.73（s，3H，OCH3），4.08和4.54（m，1H），4.30（m，2H），5.2（m，1H），6.82和7.57（s，1H，ea），6.97和8.12（d，1H ea），7.1-7.35（m，ca.6H，芳香族氢）。
实施例8
吗啉代羰基Phe Nle正环-sta甲酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正丁基;W＝CH
Figure 871014998_IMG30
OH;Z1＝CO2CH3;X＝环己基）
A.正亮氨酸苯甲基酯
按J.Med.Chem.1986，第30卷，3575页上所概述的一般方法，将15.0g正亮氨酸（Nle）与200ml苯甲醇混合，并冷却至0℃。用15分钟滴加25ml亚硫酰氯，将混合物缓慢加热至90℃，在达到50℃左右时，有S2O气体急剧放出。在90℃下2小时后，将混合物冷却至0℃，再加25ml亚硫酰氯。然后将混合物再次加热至90℃，2小时后冷却，用1.6L乙醚稀释并于0℃下保存过夜。过滤所形成的结晶，用乙醚洗涤并干燥，得到23.1g潮湿固体，用1∶10乙醇-乙醚重结晶，乙醇用量23ml。经过滤和干燥的固体重17.1g，在系统C中TLCRf0.25，点样板在洗脱前先暴露于氨气中并干燥）。
B.吗啉代羰基Phe    Nle苯甲基酯
按制备及纯化实施例1C的产物的方法，用2.12g实施例8A的产品及2.63g实施例7C的产品，得到3.30g标题所示的物质，为无色泡沫状物，在乙酸乙酯中硅石上TLCRf0.5，在70/30MeCN-pH2.1，0.1M磷酸盐中HPLC保留时间3.27分钟。在25分钟时达到97%的总吸收。
C.吗啉代羰基Phe    Nle
将实施例8B的产品（3.3g）在35ml甲醇和7ml乙酸中与1.0g    10%Pd/C振荡45分钟，经硅藻土过滤，浓缩，与甲苯及乙醚共蒸发几次，干燥，得到2.9g无色固体，在系统C中TLCRf0.2。
D.吗啉代羰基Phe    Nle正环-sta甲酯
按制备及纯化实施例1C中的产物的方法，用300mg实施例3H的产品和700mg实施例8C的产品，得到350mg所要的产品，为淡黄色固体，在硅石上用乙酸乙酯TLC    Rf0.33，在75/25MeCN-pH2.1，0.1M磷酸盐中HPLC保留时间为6.02分钟。
NMR（CDCl3），300MHz，部分，δ：0.86（t，3H，J＝6-7Hz，与1-2H中心在0.9的单峰重叠），1.04-1.36（m，ca.8H），1.46（dd，2H），1.46-1.90（m，ca.10H），3.0（dd的中心，1H），3.05-3.38（m，ca.5H），3.58（m，ca.4H），3.74（s，3H，OCH3），4.12（d，1H，J＝1-2Hz），4.20（q，1H），4.32-4.50（m，2H），4.92（d，1H，J＝Ca.8Hz），6.48（d，1H，J＝9Hz），6.54（d，1H，J＝10Hz），7.12-7.35（m，5H，芳香族氢）。
实施例9
吗啉代羰基Phe Nle正环-sta异丙基酯（I，Z＝吗啉代羰基;M-苯基;Q＝H;R2＝正丁基;W＝CH
Figure 871014998_IMG31
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2;X＝异丙基）
A.N-叔丁氧羰基-（S）-3-氨基-（R，S）-2-羟基-5-甲基乙腈
将Boc-leucinal（119g）（按Rich    et    al.，J.Med.Chem.1978，43，3624的方法，由甲酯的Dibal-H还原反应制得）溶于500ml二甲氧乙烷中，并在5℃下用63.8g亚硫酸氢钠的500ml水溶液处理，使其温度不超过10℃。在0℃下连续搅拌5小时，并将混合物搅拌与25℃48小时。将混合物浓缩至350ml，加入1L乙酸乙酯，接着再加39.5gKCN的100ml水溶液。在25℃下搅拌72小 时后，分层，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并的有机相用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并浓缩，得到134g标题所示的物质，为淡黄色油状物在1∶3系统A中TLCRf0.22。
B.N-叔丁氧羰基-（S）-3-氨基-（R）-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-甲基己腈
将实施例9A的产品（117g）溶于800ml二甲基甲酰胺中并在冰浴里冷却。依次加入82.2g咪唑和102g叔丁基二甲基氯甲硅烷，在25℃下搅拌该混合物3小时。将混合物浓缩，加入500ml己烷和500ml乙醚，有机相用饱和溴化锂溶液（3×50ml）、1N盐酸、盐水洗涤，干燥并浓缩，得到166g黄色粘性油状物。这两种异构体可由柱层析分离，加17g混合物于1.8kg硅石上，装柱并用1∶25乙醚-己烷（10L）洗脱，然后用10L    1∶22.5的，接着再用10L    1∶20乙醚-己烷洗脱。重复这一过程可得到47.2g极性较小的异构体，为无色蜡状固体，及30.6g极性较强的异构体，N-叔丁氧基羰基-（S）-3-氨基-（S）-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-甲基己腈及42g混合物。
C.N-叔丁氧基羰基-（S）-3-氨基-（R）-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-甲基己酰胺
将实施例9B的产品（30g）溶于650ml无水乙醇中，并在0℃下用144ml 1N NaOH溶液，接着再用290ml 30%过氧化氢水溶液处理，使其温度不超过5℃。在0℃反应3.5小时后，将混合物加热至30℃，反应半小时，再冷却至0℃，并用116ml30%H2O2处理。10分钟后TLC测定表明原料消失，在5℃以下滴加200ml 20% Na2SO4溶液。将混合物在真空下减少450ml并用乙酸乙酯萃取（4×250ml），用盐水洗涤、干燥并浓缩，得到36g油状物，它在800g硅石上用1∶1乙醚-己烷层析。一些杂质组份用同一系统再次层析，总共得到17.0g无色产物，在1∶1乙醚-己烷中Rf0.2。
D.（S）-3-氨基-（R）-2-羟基-5-甲基己酰胺盐酸盐
将实施例9C的产品（16.9g）溶于50ml二氧六环中，并在25℃下用100ml3.4NHCl-二氧六环处理。2.5小时后，将混合物浓缩，与乙醚共蒸发并干燥，得到8.7g标题所示的物质，为无色固体，在5/95MeCN-pH2.1，0.1M磷酸盐中HPLC保留时间为2.35分钟。
E.（S）-3-氨基-（R）-2-羟基-5-甲基己酸盐酸盐
将实施例9D的产品（8.7g）溶于150ml    6N盐酸，在60℃加热2小时，浓缩并干燥，得到10.6g淡黄色固体，在5/95MeCN-pH2.1，0.1M磷酸盐中HPLC保留时间5.0分钟。
F.（S）-3-氨基-（R）-2-羟基-5-甲基己酸异丙酯盐酸盐
将实施例9E的产品（1.25g）溶于被氯化氢饱和的2-丙醇中，在25℃下放置18小时。将混合物浓缩，残余物用甲苯及乙醚共蒸发，并干燥，得到1.36g所希望的产品，为油状黄色泡沫状物，在系统D中TLCRf0.33（点样板展开前先暴露于氨气）。
G.吗啉代羰基Phe    Nle正环-sta-异丙基酯
使用制备及纯化实施例1C中的产物的方法，用300mg实施例9F中的产品及782mg实施例8C中的产品，得到209mg产品，为无色泡沫状物，在乙酸乙酯中TLC    Rf0.4，在75/25MeCN-pH2.1，0.1M磷酸盐中HPLC保留时间为5.86分钟。
1H NMR（CDCl3），300MHz，部分，δ：0.82（t，3H，J＝6Hz），0.89（dd的中心，6H），1.21（dd的中心，6H），1.3-1.6（m，ca.5H），1.6-2.0（m，2-3H），2.88-3.34（多重峰，ca.7H），3.55（m，4-5H），4.05，4.20，4.36和4.46（m，1H ea），4.98（m，2H），6.47和6.56（m，1H ea），7.05-7.31（m，5H）。
实施例10
吗啉代羰基Phe Lys正环-sta甲酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H，R2＝4-氨丁基;X＝环己基;W＝CH OH;Z1＝CO2CH3）及吗啉代羰基Phe Lys（E-CBZ）正环-sta甲酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝φCH2OCONH（CH2）4-;X＝环己基;W＝CH OH;Z1＝CO2CH3）
A.Boc    Lys（e-CBZ）正环-sta甲酯
按制备及纯化实施例1C的产品的一般方法，用300mg实施例3H的产品与679mgBoc    Lys（E-CBZ）（Chemalog公司）得到430mg无色泡沫状产品，在乙酸乙酯中TLC    Rf0.57，在70/30MeCN-pH2.1，0.1M磷酸盐中HPLC4.83 分钟。
B.Lys（E-CBZ）正环-sta甲酯盐酸盐
将实施例10A的产品（400mg）在25℃下溶于5ml3.4N氯化氢二氧六环中，搅拌1.5小时，浓缩，与乙醚共蒸发几次并干燥，得到3.66mg淡黄色泡沫状产品。
C.吗啉代羰基Phe    Lys（Z-CBZ）正环-sta甲酯
按制备及纯化实施例1C中的产品的方法，用360mg实施例10B产品与311mg实施例7C的产品得到180mg无色泡沫状产物。在系统D中TLCRf0.64，在70/30MeCN-pH2.1，0.1M磷酸盐中HPLC2.86分。
1H NMR，CDCl3，300MHz，部分，δ：0.72-2.0（m，ca.25H），2.94（dd的中心，1H），3.0-3.32（m，ca.6H），3.50（单峰的中心，ca.4H），3.68（s，3H，OCH3），5.02（m，2H），CH2O，6.52和6.68（d，1H ea），7.08-7.48（m，ca.11H）。
D.吗啉代羰基Phe    Lys正环-sta甲酯盐酸盐
将实施例10C的产品（50mg）溶于10ml甲醇及2ml乙酸中，于25℃下，在50磅/英寸2的氢气下与20mg 10%Pd/C振荡45分钟。将混合物过滤并浓缩，先与3ml 3.4N氯化氢-二氧六环共蒸发，然后再用乙醚（3次）共蒸发并干燥，得到36mg产品，为浅黄色片状物，在40/60MeCN-pH2.1，0.1M磷酸盐中HPLC4.08分，在系统D中TLCRf0.12。
1H NMR，250MHz，DMSO-d6，部分，δ：0.67-1.8（m，ca.25H），2.67-3.07（m，ca.4H），3.07-3.56（m），3.56（s，3H，OCH3），4.07（看起来是双峰，1H，J＝3Hz），4.13-4.40（m，ca.3H），6.72（d，1H，J＝8Hz），7.10-7.4（m，ca.5H），7.62（d，1H，J＝9Hz），8.08（d，1H，J＝8.5Hz）。
实施例11
吗啉代羰基Phe Nle正环-sta5-氨基-戊酰胺盐酸盐（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正丁基;W＝CH OH;Z1＝CONH（CH2）5NH2;X＝环己基）
A.3-（S）-叠氮基-2-（R）-羟基-4-环己基-N-（5-苯甲基氧羰基氨基戊基）酰胺
采用合成及纯化实施例1C中的产品的一般方法，用800mg5-（苯甲基氧羰基氨基）-1-氨基戊烷及477mg实施例3F的产品，得到490mg标题所示的物质，为淡黄色糖浆状物，在乙酸乙酯中TLCRf0.5，IR（CHCl3）2100cm-1。
B.3-（S）-氨基-2-（R）-羟基-4-环己基-N-（5-苯甲基氧羰基氨基戊基）酰胺。
将实施例11A的产品（410mg）溶于5ml甲醇，并在0℃下用525mg无水氯化亚锡的5ml甲醇溶液处理1分钟。将混合物于25℃下搅拌18小时，浓缩，用3ml水，3ml    1N氢氧化钠溶液处理并用200ml乙醚萃取。水层用氯化钠饱和并用乙醚萃取。将醚层干燥，过滤并浓缩，得到200mg油性泡沫状物。水层进而用5ml    1N氢氧化钠溶液碱化并用5g氯化钠处理，再用3×100ml乙酸乙酯，3×100ml二氯甲烷萃取，将合并的有机相干燥，过滤并浓缩，得到另外210mg淡黄色泡沫状物。将合并的固体（410mg）在25g硅石上层析，用250ml分别为1%，2%，4%，6%，8%及12%的乙醇-二氯甲烷洗脱，得到172mg纯产品，为无色泡沫状物，在50/50MeCN-pH2.1，0.1M磷酸盐中的HPLC3.39分。
C.吗啉代羰基Phe    Nle正环-sta-（5-CBZ氨基戊基）酰胺
用制备及纯化实施例1C的产物的方法，只是省去三乙胺，用165mg实施例11B的产品和246mg实施例8C的产品得到212mg淡黄色泡沫状产物，在乙酸乙酯中TLCRf0.14，在系统D中为0.80。在60/40MeCN-pH2.1，0.1M磷酸盐中HPLC（4.8分）表明约30%（紫外吸收）为未鉴定的杂质，5.03分。
D.吗啉代羰基Phe    Nle正环-sta（5-氨基戊基）酰胺盐酸盐
将实施例11C的产品（186mg）溶于20ml甲醇及4ml乙酸并在25℃下同60mg10%Pd/C振荡2小时，用硅藻土过滤，浓缩，与甲苯共蒸发，干燥，可得167mg淡黄色固体，它再与3.4N氯化氢-二氧六环及乙醚共蒸发两次，干燥，得到150mg产品，为淡黄色固体，在40/60乙腈-pH2.1，0.1M磷酸盐中HPLC3.72分钟。
1H NMR（DMSO-d6+10%H2O），300MHz，部分，δ：0.82（m，ca.5H）， 0.96-1.8（m，ca.25H），2.7，3.0，3.2和3.44（2-3H多重峰中心），3.76（看起来为双峰，1H），4.0-4.2（m，2H），4.2-4.35（m，1-2H），4.35-4.9（宽，3-4H），6.7（m，1H），7.06-7.4（m，5-6H），7.63（m，1H），7.92（宽，ca.2H），8.05（d，1H，J＝9Hz）。
实施例12
1-甲酰基哌嗪子基羰基Phe Nle正环-sta甲酯（I，Z＝4-甲酰基哌嗪子基羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正丁基;X＝环己基;W＝CH OH;Z1＝CO2CH3）
A.1-甲酰基哌嗪子基羰基苯丙氨酸苯甲基酯
将实施例7A的产品（3.0g）溶于17ml二氯甲烷并在25℃下用1.7m1N-甲酰基哌嗪处理，反应加热使温度达40℃。在25℃反应半小时后，将混合物浓缩并于100g硅石上层析，用2L乙酸乙酯及10%乙醇-乙酸乙酯洗脱，得到3.1g产品，在乙酸乙酯中Rf0.1，在50/50MeCN-pH2.1，0.1M磷酸盐中HPLC4.56分。
B.1-甲酰基哌嗪子基羰基苯丙氨酸
将实施例12A的产品（3.0g）溶于50ml甲醇及5ml乙酸中，在25℃下与1.0g10%Pd/C在50磅/英寸2的氢气压力下振荡1小时，用硅藻土过滤，浓缩，与甲苯共蒸发（三次），干燥，得到2.31g标题所示的物质，为无色泡沫状物，在系统D中Rf0.17。
C.1-甲酰基哌嗪子基羰基Phe    Nle苯甲基酯
用制备及纯化实施例1C的产物的一般方法，由750mg实施例3H的产品和1.02g实施例8A的产品得到1.06g标题所示的物质，为无色固体，在系统D中TLCRf0.65，在70/30MeCN-pH2.1磷酸盐中HPLC2.48分钟。
D.1-甲酰基哌嗪子基羰基Phe    Nle
将实施例12C的产品（1.04g）溶于30ml甲醇和3ml乙酸，在25℃下与300mg10%Pd/C于50磅/英寸2的氢气压力下振荡1小时，过滤，浓缩，与甲苯（3次）及乙醚共蒸发，干燥，得到870mg标题所示的物质，为灰白色泡沫状物，在系统D中TLCRf0.5。
E.1-甲酰哌嗪子基羰基Phe    Nle正环-sta甲酯
采用制备和纯化实施例1C中的产物的一般方法，用200mg实施例3H的产品和465mg实施例12D的产品得到194mg产物，为淡黄色泡沫状物，在系统D中TLCRf0.53，在50/50乙腈-pH2.1磷酸盐中HPLC4.50分钟。
NMR（CDCL3），300MHz，部分，δ：0.82（t，3H，J＝6Hz，与0.9多重峰重叠），1.0-1.35（m，ca.5H），1.44（dd的中心，2H），1.44-1.9（m，ca.9H），2.98和3.10（每个dd的中心，1H ea），3.10-3.57（m，ca.8H），3.57-3.72（m，含3.72 s〔OCH3〕，总ca.5H），4.13（d，1H J＝3Hz），4.21（q，1H），4.39（q，1H），4.49（q，1H），5.18，6.49和6.63（d，1H ea，J＝6Hz），7.08-7.36（m，5-6H），8.0（s，1H，N-CHO）。
实施例13
吗啉代羰基Phe Nle正环-sta（0-4-哌啶子基丁酰）甲酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正丁基;X＝环己基;W＝CH OCO（CH2）3哌啶子基;Z1＝CO2CH3）
A.4-哌啶子基丁酰氯盐酸盐
将4-哌啶子基丁酸盐酸盐（750mg）与4ml亚硫酰氯合并，在回流下搅拌45分钟，浓缩，用乙醚研成粉末并干燥，得到700mg淡褐色固体，当它溶于无水甲醇时，在系统D中Rf0.1，与起始的酸完全不同，推测是甲酯。此固体不经进一步纯化而使用。
B.吗啉代羰基Phe    Nle正环-sta（O-4-哌啶子基丁酰）甲酯
将实施例8D中的产品（50mg）通过加入并在真空下除去苯而进行干燥。把它溶于1ml二氯甲烷并在25℃依次用30ul三乙胺和25mg实施例13A的产品处理。1.5小时后再加入15ul的三乙胺和22mg酰氯，再过2.4小时，再加19ul三乙胺和21mg酰氯。再过另1小时，再次加入7ul三乙胺和10mg酰氯，半小时后，将混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢盐水溶液洗涤、干燥并浓缩，得到75mg暗褐色油状物，它直接在3g硅石上用3%乙醇-二氯甲烷层析，然后用100ml3%乙醇-二氯甲烷洗脱，然后再用5%，7%，9%和13%的乙醇-二氯甲烷各100ml洗脱。将标题所示的物质洗脱干净，可得淡褐色固体25mg，在系统D中TLC Rf0.23，在60/40乙腈-pH2.1磷酸盐中HPLC5.09分。
1H NMR（CDCl3），300MHz，部分，δ：0.82（t，3H，1-2H m重叠），1.04-2.0（m），2.26-2.58（m），3.06（m，2H），3.1-3.34（m，4-6H），3.57（m，ca.4H），3.70（s，3H，OCH3），4.18（q，1H），4.46（q，1H），4.53（m，1-2H），4.49（m，1H），7.1-7.3（m，5-7H）。
实施例14
吗啉代羰基Phe Nle正环-staN-甲基酰胺（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正丁基;X＝环己基;W＝CH OH;Z1＝CONHCH3）
A.3（S）-叠氮基-2（R）-叔丁基二甲基甲硅烷氧基
-4-环己基丁酸甲酯。
将实施例3G的产品（0.60g）溶于5ml二甲基甲酰胺并于0℃下依次用422mg咪唑和523mg叔丁基二甲基氯甲硅烷处理。在25℃下处理18小时后，混合物用211mg咪唑和255mg叔丁基二甲基氯甲硅烷处理，并于25℃下搅拌1小时。将混合物浓缩，把残余物溶于乙酸乙酯中，用1M氯化锂水溶液、1N盐酸、盐水萃取，干燥，过滤，浓缩（得到900mg清彻油状物），用1L1∶75乙醚-己烷在25g硅石上层析，得到800mg纯产品，在1∶2乙醚-己烷中TLCRf0.55。
B.3（S）-叠氮基-2（R）-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-环己基丁酸N-甲基酰胺
将实施例14A的产品（725mg）溶于甲醇并冷却至0℃。此溶液用无水甲胺饱和，将塞好的烧瓶于40℃搅拌5小时。将溶液浓缩，残余物与乙醚共蒸发并干燥，得到642mg无色固体，在1∶2乙醚-己烷中TLCRf0.18。
C.3（S）-氨基-2（R）-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-环己基丁酸N-甲基酰胺
将实施例14B的产品（640mg）溶于30ml甲醇及3ml乙酸中，并在25℃下与200mg10%Pd/C于50磅/时2的氢气压力下振荡1小时。混合物经硅藻土过滤，把滤液浓缩并把残余物溶于乙酸乙酯中。用碳酸氢钠溶液洗涤此溶液，干燥过滤并浓缩，得到550mg无色油状物，不经纯化而用于下步。
D.吗啉代羰基Phe    Nle正环-sta（O-叔丁基二甲基甲硅烷基醚）N-甲基酰胺
用制备及纯化实施例1C中的产品的一般方法，只是省去三乙胺，用实施例14C的粗产品（250mg）和358mg实施例8C的产品得到206mg标题所示的物质，为淡黄色固体，在乙酸乙酯中TLC    Rf0.18，在系统D中Rf0.7，在70/30MeCN-pH2.1磷酸盐中HPLC8.2分钟。
E.吗啉代羰基Phe    Nle正环-sta甲酯
在25℃下，将实施例14D的产品（200mg）用3ml3N氯化氢-二氧六环处理30分钟，浓缩，与乙醚共蒸发（三次），干燥，得到155mg浅黄色固体，在系统D中TLC    Rf0.48，在50/50乙腈-pH2.1磷酸盐中HPLC4.57分钟。
1H NMR，300MHz，DMSO-d6，部分，δ：0.82（t，3H，J＝6Hz，重叠m 1-2H），1.0-1.32（m，ca.10H），1.4-1.9（m），2.54（d，3H，J＝6Hz，NCH3），2.79及2.96（dd的中心，1H ea），3.06-3.28（m，ca.4H），3.42（m中心，ca.4H），3.76（看起来的双峰，1H，J＝ca.1Hz），4.11（m，2H），4.28（m，1H），6.62，7.58和7.96（d，1Hea），7.06-7.3（m，5H）。
实施例15
吗啉代羰基Phe Nle正环-staN-正丁酰胺（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2正丁基;X＝环己基;W＝CH OH;Z1＝CONH（CH2）3CH3）
A.3（S）-叠氮基-2（R）叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-环己基丁酸N-正丁基酰胺
将实施例14A的产品（800mg）溶于2ml甲醇和1ml丁胺中，回流搅拌18小时。加入1ml丁胺并继续回流2小时。把混合物浓缩并在25g硅石上层析，用1∶5乙醚-己烷洗脱，得到500mg无色蜡状固体，在1∶5乙醚-己烷中TLCRf0.1，并得到240mg回收的原料。
B.3（S）-氨基-2（R）-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-环己基丁酸N-正丁基酰胺
将实施例15A的产品（450mg）溶于30ml甲醇及3ml乙酸中，与220mg    Pd/C振荡5小时。此混合物用硅藻土过滤，把滤液浓缩，将残余物加入甲苯共蒸发，再溶于乙酸乙酯中，用3份碳酸氢盐水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩，得到 360mg无色油状物，不经纯化而用于下步。
C.吗啉代羰基Phe    Nle正环-sta（O-叔丁基二甲基甲硅烷基醚）N-正丁基酰胺
采用制备及纯化实施例1C的产品的一般方法，只是省去了三乙胺，用实施例15B中产品355mg和300mg实施例8C产品得到313mg产品，为无色固体，在系统D中Rf0.8，在85/15乙腈-水中HPLC7.5分钟。
D.吗啉代羰基Phe    Nle正环-staN-正丁基酰胺
将实施例15C的产品（305mg）于25℃下溶于3ml3.4N氯化氢-二氧六环。45分钟后，将混合物浓缩，把残余物与乙醚共蒸发三次并干燥，得到239mg米色固体，在系统D中TLCRf0.6，在50/50乙腈-pH2.1磷酸盐中HPLC10.2分。
1H    NMR，DMSO-d6，300MHz，部分，δ：0.9（三重峰，总共6H，重叠1-2H    m），1.0-1.85（m，ca.20H），2.76（dd的中心，1H），2.9-3.5（m），3.74（看起来为双峰，1H，J＝ca.1Hz），4.14（m，2H），4.27（m，1H），6.60（d，1H），7.05-7.3（m，5H），7.58（t，1H），7.98（d，1H）。
实施例16
吗啉代羰基Phe Nva-正环-sta-异丙酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正丙基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG39
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.L-正缬氨酸甲酯盐酸盐
在0℃下将无水氯化氢通入2.0gL-正缬氨酸（化学动力学公司）在50ml无水甲醇的悬浮液中15分钟。室温下搅拌所得的溶液18小时。在真空下将反应混合物浓缩成白色固体，再用乙醇/乙醚重结晶，得到2.3所要的甲酯。
B.N-（吗啉代羰基）-L-苯丙氨酸-L-正缬氨酸甲酯
在0.50gN-（吗啉代羰基）-L-苯丙氨酸及0.26gL-正缬氨酸甲酯在10ml无水二氯甲烷的溶液中加入0.22ml三乙胺、0.33g1-羟基苯并三唑及0.38g1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺。反应物在室温下搅拌16小时，之后用50ml乙酸乙酯稀释并用（2×25ml）0.1N盐酸溶液及（2×25ml）0.1N氢氧化钠溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到0.62g粗的二肽。
C.N-（吗啉代羰基）-L-苯丙氨酸-L-正缬氨酸
在0.62gN-（吗啉代羰基）-L-苯丙氨酸-L-正缬氨酸甲酯在40ml甲醇和20ml水的溶液中，加入1.2g碳酸钾。所得混合物在室温下搅拌60小时，之后真空浓缩成一水溶液，用（3×50ml）乙醚洗涤，水相用10ml    4N盐酸溶液酸化并用（3×25ml）二氯甲烷萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到0.46g粗酸。
D.吗啉代羰基Phe    Nva-正环-sta-异丙酯
在0.13g    N-（吗啉代羰基）-L-苯丙氨酸-L-正缬氨酸及0.10g2（R）-羟基-3（S）-氨基-4-环己基丁酸2-丙酯（实施例17A）的5ml无水二氯甲烷溶液中，加入0.055ml三乙胺，0.060g1-羟基苯并三唑及0.075g1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺。
室温下搅拌该溶液16小时，随后用40ml乙酸乙酯稀释并用2×25ml 0.1N盐酸溶液及2×25ml 0.1N氢氧化钠溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物在硅胶上层析（29∶1，二氯甲烷∶乙醇），得到0.17g纯肽（77%）。NMR（300MHz，CDCl3）：0.86（m，3H），1.27（d，J＝8Hz，6H），4.09（m，1H），4.25（m，1H），4.46（m，1H），4.51（m，1H），7.25（m，5H）。
实施例17
吗啉代羰基Phe-s-甲基-Cts正环-sta-异丙酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2-;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG40
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.2（R）-羟基-3（S）-氨基-4-环己基丁酸，2-丙醇酯，盐酸盐
在冰冷却的1.0gN-叔丁氧羰基-2（R）-羟基-3（S）-氨基-4环己基丁酸在50ml    2-丙醇的溶液中通入无水氯化氢20分钟。将溶液加热至室温并搅拌16小时。将此溶液在真空下浓缩并在高真空下干燥，得到0.93g所希望的胺盐酸盐酯。
B.s-甲基-L-半胱氨酸甲酯，盐酸盐
将冰冷却的2.5gs-甲基-L-半胱氨酸（化学动力学公司）在25ml无水甲醇中的悬液用无水氯化氢 饱和，在此期间所有物质均被溶解。加热溶液至室温并搅拌20小时。在真空下浓缩该溶液成一黄色固体，并从乙醚-乙醇中重结晶，得到3.0g（87%）所希望的甲酯-胺盐酸盐。
C.N-（吗啉代羰基）-L-苯丙氨酸-s-甲基-L-半胱氨酸甲酯
在室温下，在0.96g    N-（吗啉代羰基）-L-苯丙氨酸及0.55gs-甲基-L-半胱氨酸甲酯的50ml无水二氯甲烷溶液中加入0.50ml三乙胺，0.51g1-羟基苯并三唑和0.70g    1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺的盐酸盐。搅拌4小时后，用100ml乙酸乙酯稀释该溶液并用2×35ml    0.1N盐酸溶液及2×35ml    0.1N氢氧化钠溶液洗涤，有机相用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得到1.15g所希望的固体二肽。
D.N-（吗啉代羰基）-L-苯丙氨酸-s-甲基-L-半胱氨酸
在冰冷却的1.15g    N-（吗啉代羰基）-L-苯丙氨酸-s-甲基-L-半胱氨酸甲酯的30ml水及60ml甲醇的溶液中加入3.5g碳酸钾，在0℃下搅拌得到的混合物15分钟并在室温下搅拌4小时。在真空下浓缩该溶液至-水溶液，用浓盐酸酸化此水溶液并用3×50ml二氯甲烷萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得到1.0g（89%）粗酸。
E.吗啉代羰基Phe-s-甲基-Cys正环-sta-异丙酯
在0.43g N-（吗啉代羰基）-L-苯丙氨酸-s-甲基-L-半胱氨酸和0.34g2（R）-羟基-3（s）-氨基-4-环己基丁酸2-丙酯的20ml无水二氯甲烷溶液中加入0.17ml三乙胺，0.18g羟基苯并三唑及0.23g1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺。于室温下搅拌此溶液16小时，随后用50ml乙酸乙酯稀释并用25ml 0.1N盐酸溶液和25ml 0.1N氢氧化钠溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物在硅胶上层析（29∶1，CH2Cl2∶乙醇），得到0.42g纯肽（62%）。NMR（300MHz，CDCl3），1.30（2×d，6H），2.13（s，3H），4.49（m，3H），5.07（m，1H），7.25（m，5H）。
实施例18
苯并咪唑-2-羰基Nle正环-sta甲酯（Ⅱ，L＝N;R5＝正丁基;R6＝OCH3）
A.苯并咪唑-2-羰基正亮氨酸苯甲基酯
按制备和纯化实施例1C中产品的方法，用80mg苯并咪唑-2-羧酸加上110mg正亮氨酸苯甲基酯盐酸盐（实施例8a产品），经硅胶层析，用乙酸乙酯-己烷洗脱后，得到110mg固体，将该固体用1∶7乙醚-己烷重结晶，得到85mg无色固体。
B.苯并咪唑-2-羰基正亮氨酸
将实施例18A的产品（82mg）溶于15ml甲醇和2ml乙酸中，并在25℃下在50磅/英寸2的氢气压力下与50mg10%Pd/C振荡1小时，经硅藻土过滤，浓缩，与3ml加入的甲苯共蒸发（5次），干燥，得到48mg黄色固体，在系统C中TLCRf0.35。
C.3（S）-氨基-2（R）-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-环己基丁酸甲酯
用制备实施例14B的产品的方法，由750mg实施例18B的产品可得到500mg标题所示的物质，为黄色油状物。
D.苯并咪唑-2-羰基Nle正环-sta甲基TBDMS醚
按制备实施例1C的产品的方法，由65mg实施例18C产品和45mg实施例18B产品可得到110mg粗产物，在硅石上纯化，用乙醚-己烷洗脱，得到65mg无色泡沫状物，在1∶1系统A中TLCRf0.52.
E.苯并咪唑-2-羰基Nle正环-sta甲酯
将实施例8D的产品（60mg）溶于3ml    4N    HCl-二氧六环中。在25℃下45分钟后，将混合物浓缩，把残余物与乙醚共蒸发，溶于乙酸乙酯中，用氢氧化钠水溶液洗涤，干燥，浓缩并于硅石上层析，用乙酸乙酯-己烷（1∶1）洗脱，得到27mg黄色固体，用制备HPLC纯化（1cm    C-8柱），用7/3乙腈-水洗脱。得到10mg纯物质。硅石上在乙酸乙酯中TLCRf0.55，在70/30乙腈-pH2.1磷酸盐中HPLC3.17分钟。
1H NMR，CDCl3，300MHz，部分，δppm：0.83（t，3H），3.80（s，3H），4.10，4.15，4.29，4.57和4.79（m，1H ea），7.25（m，2H），7.33（m，2-3H），7.50，7.77和8.10（d，1H ea）。
实施例19
吗啉代羰基Phe    Nle正环-sta钠盐（I，Z＝吗 啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正丁基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG41
OH;Z1＝CO2H）
将实施例8的产品（25mg）溶于0.5ml二氧六环中并在25℃下用42ul    1N氢氧化钠溶液处理。3小时后，将混合物浓缩，得到标题所示物质，为淡黄色固体（17mg），在60/40乙腈-pH2.1磷酸盐缓冲液中HPLC3.06分。
1H    NMR，DMSO，300MHz，部分，δppm：0.87（t，3H），4.97，5.07和5.34（m，1Hea），6.66，7.98和8.10（d，1H    ea）7.1-7.35（m，芳香族氢）。
实施例20
3-（S）-吗啉代羰基Phe正亮氨酰氨基-2-（R）-羟基-4-苯基丁酰胺（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正丁基;X＝苯基;W＝CH
Figure 871014998_IMG42
OH;Z1＝CONH2）
按制备及纯化实施例1C的产品的方法，用148mg    3（S）-氨基-2（R）-羟基-4-苯基丁酰胺盐酸盐（美国专利4，668，769中实施例1D）加251mg实施例8C的产品，可得到170mg无色粉末，在系统C中TLCRf0.3。
1H    NMR，DMSO，250MHz，部分，δppm：0.82（t，3H），2.60（dd，1H），2.80（dd重叠，1H），2.95（dd，1H），3.42（m，4H），3.68（d，1H），4.17（m，2H），4.28（m，1H），6.61，7.52和7.91（d，1H    ea），7.05-7.35（m，芳香族氢）。
实施例21
吗啉代羰基Phe Nle正环-sta酰胺（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正丁基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG43
OH;Z1＝CONH2）
A.Boc正环-sta酰胺TBDMS醚
将美国专利4，668，769中实施例1C的产品（9.17g）溶于200ml甲醇中，并在25℃下在30磅/英寸2氢气压力下与1g10%RhC振荡70小时，经硅藻土过滤并浓缩，得到8.25g浅黄色泡沫状物，将它在400g硅石上层析，在乙酸乙酯中（3L，1∶3，然后2L，100∶0）洗脱，得到7.2g产品，为无色结晶固体。
B.正环-sta酰胺盐酸盐
将实施例21A中的产品（6.1g）溶于15ml    4NHCl-二氧六环中，在25℃下搅拌3小时，浓缩并与加入的乙醚共蒸发，得到3.00g无色粉末，将其悬浮于极少量的乙醚中，过滤并干燥，得到2.70g无色固体，m.p.236-238℃。
C.吗啉代羰基Phe    Nle正环-sta-酰胺
按照制备及纯化1C中产品的方法，用150mg实施例21B中产品加上248mg实施例8C产品，得到169mg标题所示的物质，为无色粉末，在系统C中，TLCRf0.30。
1H    NMR，DMSO，250MHz，部分，δppm：0.85（t，3H），3.44（m，4H），3.73（m，1H），4.15（m，2H），4.30（m，1H），5.64，6.64和8.02（d，1H），7.10-7.35（m，芳香族氢）。
实施例22
苯并咪唑-2-羰基His正环-sta甲酯（Ⅱ，L＝N;R5＝咪唑-4-基甲基;R6＝OCH3）
A.二Boc    His正环-sta甲酯TBDMS醚
按制备实施例1C中的产品的方法，用750mg实施例18C中的产品加上1.05gBoc-His（im    Boc），得到1.6g粗产物，在硅石上层析，用乙酸乙酯-己烷洗脱，得到932mg标题所示的物质，在1∶1系统A中TLCRf0.31。
B.His正环-sta甲酯二盐酸盐
将实施例22A的产品（400mg）溶于2ml二氯甲烷中，冷却至0℃并用3ml三氟乙酸处理。在0℃下30分钟后再在30℃下反应80分钟，将混合物浓缩并用三份所加入的4N    HCl-二氧六环共蒸发，然后用加入的乙醚共蒸发，干燥，得到210mg浅黄色固体。
C.苯并咪唑-2-羰基His正环-sta甲酯
按制备及纯化实施例1C中的产品的方法，用205mg实施例22B的产品加上93mg苯并咪唑-2-羧酸，得到27mg浅黄色固体，将它再次在1g硅石上层析，用6%乙醇-二氯甲烷洗脱，得到12mg产品，在系统D中TLCRf0.44，在60/40乙腈-pH2.1磷酸盐中HPLC6.01分钟。
1H NMR，CDCl3，300MHz，部分，δppm：3.75（s，3H），4.20（宽，1H），3.16（m），6.96（s，1H）。
实施例23
4-甲基哌嗪子基羰基Phe Nle正环-sta-N-甲基酰胺（I，Z＝4-甲基哌嗪子基羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正丁基;X＝环己基; W＝CH
Figure 871014998_IMG44
OH;Z1＝CONHCH3）
A.4-甲基哌嗪子基羰基Phe苯甲基酯
将实施例7A产品（15.0g）溶于100ml二氯甲烷，并在3℃下用N-甲基哌嗪处理。10分钟后（温度升高至20℃）将混合物浓缩，残余物在硅胶上纯化（用5%-11%乙醇的二氯甲烷溶液洗脱），得到18.1g浅黄色油状物。
B.4-甲基哌嗪子基羰基Phe盐酸盐
将实施例23A的产品（18g）溶于150ml乙酸并在25℃下在50磅/英寸2的氢气压力下与3g10%Pd/C振荡45分钟，经硅藻土过滤，浓缩，残余物用加入的甲苯共蒸发（2次）、乙醚共蒸发（2次）并干燥，得到16.8g无色吸湿性的泡沫。把它再用30ml 4N HCL-二氧六环共蒸发三次，干燥，得到15.9g无色晶体。
C.4-甲基哌嗪子基羰基Phe    Nle苯甲基酯
按制备及纯化实施例1C中产品的方法，只是用了2.5当量的三乙胺，由2.00g正亮氨酸苯甲基酯（8A）加上2.54g实施例23B的产品，得到2.34g无色白泡沫，在系统C中TLCRf0.12。
D.4-甲基哌嗪子基羰基Phe    Nle
将实施例23C的产品（2.32g）溶于20ml 10∶1甲醇-乙酸中，在25℃下在50磅/时2的氢气压力下与500mg 10% Pd/C振荡1.5小时，经硅藻土过滤，加入甲苯和乙醚分别共蒸发三次，干燥，得到2.15g无色固体。
E.4-甲基哌嗪子基羰基Phe    Nle正环-sta-N-甲基酰胺TBDMS醚
按照制备及纯化实施例1C中产品的方法，用350mg实施例23D的产品加上201mg实施例14C的产品，得到235mg无色固体，在70/30乙腈-pH2.1磷酸盐中HPLC4.92分钟。
F.4-甲基哌嗪子基羰基Phe    Nle正环-sta-N-甲基酰胺
在25℃下将实施例23E产品（230mg）溶于5ml    4N    HCL-二氧六环中。30分钟后将混合物减压浓缩，残余物用加入的乙醚共蒸发几次，干燥，用乙醚研碎并干燥，得到175mg黄色固化，在40/60乙腈-pH2.1磷酸盐中HPLC3.92分钟，在系统D中TLCRf0.08（点样板在洗脱前先暴露于氨气）。
1H NMR，CDCl3，300MHz，部分，δppm：0.90（t，3H），2.59（d，3H），3.82（m，1H），7.00，7.62和8.08（d，1H ea）。
实施例24
吗啉代羰基Phe Nle正环-sta乙基酮（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正丁基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG45
OH;Z1＝COCH2CH3）
A.5（S）-Boc氨基-4-（R）-苯甲氧基-6-环己基-3（R，s）-己醇
将美国专利4，668，769中实施例5A的产品（700mg）溶于5ml乙醚中，并于乙醚中在0℃下用1.45ml    2.8M乙基溴化镁处理。20分钟后再加650ul    2.8M乙基溴化镁，再反应30分钟后，用1ml饱和氯化铵溶液处理该溶液，用乙醚稀释混合物小块，并用1N盐酸，碳酸氢盐，盐水萃取，用硫酸镁干燥并浓缩，得到530mg粘稠油状物，TLCRf0.4和0.25（1∶3系统A）。
B.5（S）-Boc氨基-4（R）-苯甲氧基-6-环己基-3-己酮
将实施例24A的产品（525mg）溶于5ml乙醚并于25℃下用1.0ml铬酸溶液（Org.Syn.V，P.310）处理。1小时后加入乙醚并用1N氢氧化钠溶液，盐水洗涤此溶液，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物在硅石上纯化，用1∶7乙醚-己烷洗脱，得到250mg无色油状物，在1∶3系统A中TLCRf0.6。
C.5（S）-氨基-4（R）-苯甲氧基-6-环己酮盐酸盐
将实施例24B的产品（245mg）溶于3ml    4N    HCl-二氧六环中，在25℃下搅拌45分钟。浓缩，残余物与加入的乙醚共蒸发，干燥，得到190mg浅黄色泡沫，在系统C中TLCRf0.58（样板洗脱前先将点样物质暴露于氨气）。
D.吗啉代羰基Phe    Nle正环-sta乙基酮苯甲基醚按制备及纯化实施例1C中产品的方法，用95mg实施例24D的产品加上142mg实施例8C产品，得到133mg标题所示的物质，为无色泡沫。
E.吗啉代羰基Phe    Nle正环-sta乙基酮
将实施例24D的产品（120mg）溶于3ml2∶1甲醇-乙酸中，并在25℃下在50磅/英寸2的氢气压力下与75mg10%Pd/C振荡20小时，经硅藻土过滤此混合物，将滤液浓缩，用加入的甲苯共蒸发（5次），用加入的乙醚共蒸发（5次），并干燥，得到100mg淡米色固体，在70/30乙腈-pH2.1缓冲 液中HPLC2.96分钟，TLCRf0.3（乙酸乙酯，硅石）。
1H NMR，CDCl3，300MHz，部分，δppm：0.88和1.09（t，3H ea），2.47和2.78（dq，1H ea），3.10（m，2H），3.17和3.64（m，4H ea），4.13，4.16和4.98（m，1H ea），4.52（m，2H），5.17和5.48（d，1H ea），7.1-7.35（m，芳香族氢）。
实施例25
吗啉代羰基Phe His正环-sta-N-甲基酰胺（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝咪唑-4-基甲基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG46
OH;Z1＝CONHCH3）
A.二Boc    His苯甲基酯
将二Boc-L-组氨酸（0.317mol）溶于800ml无水DMF中，并加入43.9g无水碳酸钾。在冰浴中搅拌此混合物并加入37.8ml苯甲基溴。在0℃下搅拌此混合物并使其升温到25℃过夜，经硅藻土过滤（用乙醚洗），将滤液浓缩，把残余物溶于700ml乙酸乙酯中，用2×200ml 1M氯化锂，2×4M氯化锂，2×100ml 1N NaOH，水，盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到油性固体。在500ml己烷中剧烈搅拌此固体，有结晶块形成，在研钵中将这结晶块研成粉末并于25℃在滤纸上用2×100ml己烷洗涤。固体干重120.5g，mp99-99.5℃，在1∶1系统A中，TLCRf0.35，〔α〕D25-6.4（C＝1.09，CHCl3）。
B.组氨酸苯甲基酯二盐酸盐
将实施例25A的产品（92mg）溶于400ml冷的4N HCl-二氧六环中，将得到的悬浮液在25℃下搅拌24小时。倾倒出大部分液体，把残余物浓缩，干燥，用乙醚洗涤3次并干燥，以固定产率得到标题所示的物质，为无色固体。24小时内[α]D 25升至+6.4（C＝2.865，甲醇）（在Org.Prep.Proc.Int′l，1970，255，报道过，在这些条件下，[α]D＝6.54）。这些实施例中描述的方法较报道过的为好。
C.吗啉代羰基Phe    His苯甲基酯
按制备实施例1C产品的方法，用1.37g实施例7C产品和1.21g实施例25B产品，得到1.8g黄色泡沫状物（粗品）。将此物与乙醚研磨并干燥，得到1.68g淡黄色泡沫状物（在50/50乙腈-pH2.1磷酸盐中HPLC2.92分钟），它不经进一步纯化而使用。
D.吗啉代羰基Phe    His（im    Boc）苯甲基酯
将实施例25C的产品（1.68g）溶于300ml二氧六环和15ml水中，用1N氢氧化钠水溶液调pH至11。加入二-叔丁基二碳酸酯（850ul），并加入氢氧化钠维持pH在9至11之间。45分钟后，再加入450ul二-叔丁基二碳酸酯（pH维持在10.5左右）。总共过1.5小时后，用1N    HCl调pH值至5，将溶液部分浓缩并用4×100ml乙酸乙酯萃取。萃取液用氢氧化钠水溶液，碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到1.85g油状泡沫状物，将此泡沫在硅石上纯化，用乙醇在二氯甲烷中的梯度液洗脱（2%至8%乙醇），得到1.05g浅黄色泡沫状物，在70/30乙腈-缓冲液中，HPLC3.10分钟，TLCRf0.13（乙酸乙酯，硅石）。
E.吗啉代羰基Phe    His
将实施例25D的产品（500mg）溶于25ml甲醇和2ml乙酸中，并在25℃下在50磅/英寸2的氢气压力下与250mg 10% Pd/C振荡45分钟，用硅藻土过滤此混合物，将滤液浓缩，与加入的甲苯共蒸发（3次），与乙醚共蒸发（4次），干燥，得到423mg无色固体，在系统C中TLCRf0.3。
F.吗啉代羰基Phe    His（im    Boc）正环-sta-N-甲基酰胺TBDMS醚
按制备和纯化实施例1C中产品的方法，用140mg实施例14C的产品加上285mg实施例25E的产品，得到223mg无色泡沫状物，在70/30乙腈-pH2.1缓冲液中HPLC9.95分钟。
G.吗啉代羰基Phe    His正环-sta-N-甲基酰胺TBDMS醚
在25℃下将实施例25F的产品（218mg）溶于3ml甲醇中，并用10mg无水碳酸钾处理。1小时后将混合物浓缩，得到193mg无色固体，在系统C中TLCRf0.06。
H.吗啉代羰基Phe    His正环-sta-N-甲基酰胺盐酸盐
将实施例25G的产品（185mg）溶于3ml    4N    HCl-二氧六环中，在25℃下搅拌1小时，浓缩并与加入的乙醚共蒸发，得到150mg无色固体，在1∶1乙腈-pH2.1磷酸盐中HPLC1.83分钟，在系统D中TLCRf0.25（样板洗脱前先将点样物质暴露于氨气中）。
1H    NMR，DMSO，250MHz，部分，δppm：2.58（d，3H），3.90，4.12，4.27及4.58（m，1H    ea），6.87，7.60，7.82和8.33（d，1H    ea），7.13-7.34（m，芳香族氢），7.44和9.02（s，1H    ea）。
实施例26
吗啉代羰基Phe Nle正环-sta-二甲基酰胺（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正丁基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG47
OH，Z1＝CONH（CH3）2）
A.Boc正环-sta-二甲基酰胺
按制备实施例1C产品的方法，用350mg    Boc正环-sta（美国专利4，668，769中实施例1G）加上170mg二甲胺盐酸盐，得到405mg粗产品，将此粗产品用硅石纯化（1∶2乙酸乙酯-己烷），得到310mg无色泡沫状物。
B.正环-sta-二甲基酰胺盐酸盐
将实施例26B产品（305mg）溶于4ml    HCl-二氧六环中，搅拌18小时，浓缩，与乙醚共蒸发，干燥，得到250mg淡黄色固体，在系统C中TLCRf0.1。
C.吗啉代羰基Phe    Nle正环-sta-二甲基酰胺
按制备实施例1C中产品的方法，用245mg实施例26B产品加上472mg实施例8C产品，得到325mg无色泡沫状物，在50/50乙腈-pH2.1磷酸盐中HPLC5.36分钟。
1H NMR，CDCl3，300MHz，部分，δppm：0.86（t，3H），2.91和3.03（s，3H ea），3.07（m，2H），3.45和3.59（m，4H ea），4.15（m，2H），4.31，4.36及4.52（m，1H ea），5.00，6.13及6.49（d，1H ea），7.08-7.26（m，芳香族氢）。
实施例27
吗啉代羰基Phe Nle正环-斯塔酮甲酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正丁基;X＝环己基;W＝C＝O;Z1＝CO2CH3
将实施例8D的产品（100mg）溶于0.4ml二氯甲烷中并用48ul乙酸酐及141mg吡啶二铬酸盐处理。45分钟后将混合物置于-20℃的冷藏箱中，放置18小时。加入乙酸乙酯，溶液用1N    HCl，碳酸氢钠水溶液，1N氢氧化钠及盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到85mg无色固体，将它在硅石上层析，用乙醇-二氯甲烷洗脱，得到44mg标题所示的物质，TLCRf0.28（乙酸乙酯，在硅石上）。
1H NMR，CDCl3，300MHz，部分，δppm：0.87（t，3H），3.62（m，4H），4.34，4.51及5.09（m，1H ea），4.94，6.57及6.77（d，1H ea），7.15-7.35（m，芳香族氢）。
实施例28
吗啉代羰基O-甲基Tyr Nle正环-sta乙基酮（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝对甲氧基苯基;Q＝H;R2＝正丁基;X＝环己基;W＝CH OH;Z1＝COCH2CH3）
A.吗啉代羰基O-甲基Tyr    Nle正环-sta乙基酮苯甲基醚
按制备及纯化实施例1C中产品的方法，用150mg吗啉代羰基O-甲基Tyr    Nle加上97mg实施例24D产品，得到140mg无色泡沫状物，TLCRf0.38（乙酸乙酯，硅石）。
B.吗啉代羰基O-甲基Tyr    Nle正环-sta乙基酮
将实施例28A的产品（128mg）溶于3ml甲醇及1ml乙酸中，并在25℃下在50磅/英寸2的氢气压力下与130mg10%Pd/C振荡18小时，混合物经硅藻土过滤，浓缩，残余物用加入的甲苯共蒸发（5次），用乙醚共蒸发（5次），干燥后得到产品115mg，为浅黄色固体，TLCRf0.25（乙酸乙酯-硅石），在70/30乙腈-pH2.1磷酸盐中HPLC3.64分钟。
1H NMR，CDCl3，300MHz，部分，δppm：0.90和1.11（t，3H ea），2.47及2.79（dq，1H ea），3.04（m，2H），3.29及3.64（m，4H ea），3.80（s，3H），4.13，4.16，4.25及4.35（m，1H ea），4.95，6.28及6.43（d，1H ea），6.84及7.12（d，2H ea）。
实施例29
吗啉代羰基Phe Nle2（R，S）-甲基-正环-sta甲酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基，Q＝H;R2＝正丁基;X＝环己基;W＝C（CH3）
Figure 871014998_IMG49
OH及C（CH3）OH;Z1＝CO2CH3）
A.甲基3（S）-Boc氨基-4-环己基-2-氧代-1-甲硫代-1-基亚砜
把78ml无水THF中的甲基甲硫代甲基亚砜（8.2ml）在冰浴中冷却，并用20分钟滴加49ml己烷中的1.6g丁基锂进行处理。45分钟后将溶液冷至-25℃并滴加在20mlTHF中的Boc-六氢-L-苯丙氨酸甲酯的溶液。-25℃下30分钟后，把该溶液减压浓缩，并将残余物溶于200ml乙醚中。用水（4×30ml），盐水洗涤该溶液，用硫酸镁干燥。在水层中再加些盐水，用乙酸乙酯萃取该混合物，萃取液用硫酸镁干燥。合并有机层并浓缩，得到桔黄色油状物，在硅石上层析（乙酸乙酯-己烷）得到6.8g淡琥珀色泡沫状物，在3∶1系统A中TLCRf0.28。
B.Boc-正环-sta甲酯
在0℃下将实施例29A的产品4.25g溶于25ml甲醇中并用2.86g碘处理。在30℃下搅拌1小时后，将此混合物倾倒到搅拌着的冰，300ml10%硫代硫酸钠水溶液及100ml乙酸乙酯的混合液中。分离出有机层，水层用（4×50ml）乙酸乙酯洗涤。有机层用硫酸镁干燥，浓缩并在硅石上层析（乙酸乙酯-己烷）得到980mg黄色固体，TLCRf0.32（1∶2系统C）。还得到1.66g油状物，在同一系统中TLCRf0.45，鉴定为3（S）-叔Boc氨基-4-环己基-2-氧代-1，1-二甲基硫代-1-甲氧基丁烷。
C.3-Boc氨基-4-环己基-2（R，S）甲基-2-羟基丁酸甲酯
在0℃下，将459mg实施例29B中Rf为0.32的产品在2ml乙醚中的溶液，用1.92ml甲基溴化镁（在正丁醚中1.9M）处理。在0℃下10分钟后，加入1ml饱和氯化铵水溶液。该混合物用乙醚萃取，用1N    HCl、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物在硅石上层析（乙醚-己烷），得到375mg无色固体。
D.3-氨基-4-环己基-2（R，S）-甲基-2-羟基丁酸甲酯盐酸盐
将实施例29C的产品溶于3ml    4N    HCl-二氧六环中，并在25℃下搅拌，30分钟后，浓缩该混合物并与乙醚共蒸发，得到275mg黄色泡沫状物。
E.吗啉代羰基Phe    Nle2（R，S）-甲基正环-sta甲酯
按制备及纯化实施例1C中的产品的方法，用255mg实施例29E产品加上375mg实施例8C产物得到321mg无色固体，在系统C中TLCRf0.68，在60/40乙腈-水中HPLC5.24分（68%）和5.51分（32%）。两组份用半制备型HPLC分离（9.8×250mmZorbax    C-8，6.3ml/分，60/40乙腈-水，254nm检测）。在注入大约20mg时得到172mg保留时间较短的物质及97mg保留时间较长的物质，为无色固体（HPLC于上述分析系统中分别为5.20和5.53分钟，各自均一（＞98%））。
HPLC较短保留时间的物质：1H NMR，CDCl3，300MHz，部分，δppm：0.82（t，3H），1.34（s，3H），3.04及3.13（dd，1H ea），3.13-3.34（m），3.59（m，4-5H），3.78（s，3H），4.32（m，2H），4.51（m，1H），5.05（m，1H），6.36（m，1H），7.71（m，1H），7.14-7.35（m，芳香族氢）。
HPLC较长保留时间的物质：1H NMR，CDCl3，300MHz，部分，δppm：0.89（t，3H），1.39（s，3H），3.04（dd，1H），3.60（m，4H），3.76（s，3H），3.92，4.47及4.88（m，1H ea），4.20-4.32（m，2H），7.12-7.35（m，芳香族氢）。
实施例30
吗啉代羰基Phe N-α-甲基Nle正环-sta乙基酮（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝CH3;R2＝正丁基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG50
OH;Z＝COCH2CH3）
A.N-Boc-N-甲基-L-正亮氨酸
在0℃下将N-甲基-L-正亮氨酸（1.0g）（J.Chem.soc.1968，930页）溶于11ml    DMF中，并用2.1ml三乙胺，接着用1.74ml二-叔丁基二碳酸酯处理。在0℃下搅拌该混合物4小时，然后加热至20℃，过夜。将混合物浓缩，并溶于饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯的混合液中。分离出水层，用乙酸乙酯洗涤并在有乙酸乙酯存在的条件下用HCl酸化。分离出有机层并与萃取水层的乙酸乙酯萃取液合并，用硫酸镁干燥并浓缩，得到1.17g黄色油状物。
B.N-Boc-N-甲基-L-正亮氨酸苯甲基酯
在0℃下将实施例30A产品（750mg）溶于7.5ml无水DMF中，并用423mg无水碳酸钾和364ul苯甲基溴处理。在冰浴冷却的烧瓶中搅拌此混合物，并加温至20℃过夜。混合物用乙醚稀释，经硅藻土过滤。浓缩滤液，将残余物溶于乙酸 乙酯中，用10%氯化锂水溶液（3次），1N氢氧化钠，盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到942mg黄色油状物。
C.N-甲基-L-正亮氨酸苯甲基酯盐酸盐
将实施例30B产品（915mg）溶于3.5ml4NHCl-二氧六环中并在25℃下搅拌45分钟。将混合物浓缩，得到727mg灰白色粉末，在系统C中TLCRf0.55。
D.吗啉代羰基PheN-甲基Nle苯甲基酯
按制备及纯化实施例1C中的产品的方法，用370mg实施例30C的产品加上378mg实施例7C产品，得到476mg不透明油状物。在系统C中TLCRf0.69。
E.吗啉代羰基Phe    N-甲基Nle
将实施例30E产品（468mg）溶于10ml甲醇及1ml乙酸中，并在25℃下在50磅/英寸2的氢气压力下与100mg10% Pd/C振荡1小时，经硅藻土过滤，浓缩并与加入的甲苯共蒸发，再与乙醚共蒸发并干燥，得到365mg灰白色粉末，在系统C中TLCRf0.6。
F.吗啉代羰基Phe    N-甲Nle正环-sta乙基酮苯甲基醚
按制备实施例1C的产品的方法，用78mg实施例24D产品加上93mg实施例30E产品，得到148mg灰白色泡沫状物，它不经进一步纯化即使用。
G.吗啉代羰基Phe    N-甲基Nle正环-sta乙基酮
将实施例30F产品（142mg）溶于10ml甲醇及1ml乙酸中，并在25℃下在50磅/英寸2的氢气压力下与150mg10%Pd/C振荡20小时，过滤，浓缩，与甲苯共蒸发，然后与乙醚共蒸发并干燥，得到120mg灰白色泡沫状物。将此物于硅石上层析（乙醇-二氯甲烷梯度液洗脱），得到93mg无色固体，在系统C中TLCRf0.48，在70/30乙腈-pH2.1磷酸盐中HPLC5.20分。
1H NMR，DMSO，250MHz，部分，δppm：0.80及0.85（t，3H ea），2.91（s，NCH3），4.5及4.63（m，1H ea），4.59（m，2H），4.94，5.39，5.58，6.62及8.00（d，推测为不同旋转异构件的NH的共振），7.15-7.38（m，芳香族氢）。
实施例31
吗啉代羰基Phe Nle正环-sta甲基酮（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正丁基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG51
OH;Z1＝COCH3）
A.4（S）-BOC氨基-3（R）-苯甲氧基-5-环己基-2-戊酮
在0℃下将3（S）-叔丁氧羰基氨基-2（R）-苯甲氧基-4-环己基丁醛（315mg）溶于4ml乙醚中，并用530ul1.9M甲基溴化镁在丁基醚中的溶液处理。20分钟后再加530ul格氏试剂，10分钟后加入饱和氯化铵溶液停止反应并用乙醚萃取，乙醚层用1NHCl，碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到580mg黄色油状物。将此物溶于5ml乙醚中并用1ml铬酸溶液处理（Org.Syn.Coil.Vol.5，P.310）.30分钟后，用乙醚稀释此混合物并用1N氢氧化钠（4×5ml）洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到250mg淡黄色油状物，将它在硅胶上纯化（乙醚-己烷），得到125mg无色油状物，TLCRf0.24（1∶4系统B）。
B.4（S）-氨基-3（R）-苯甲氧基-5-环己基-2-戊酮盐酸盐
将实施例31A的产品（120mg）溶于3ml4NHCl-二氧六环中并在25℃下搅拌1.2小时。将混合物浓缩，残留物用加入的乙醚共蒸发（3次），干燥，得到100mg无色泡沫状物，TLCRf0.22（在系统C中，点样板在洗脱前先暴露于氨气）。
C.吗啉代羰基Phe    Nle正环-sta甲基酮苯甲基醚
按制备及纯化实施例1C中的产品的方法，用95mg实施例31B的产品与150mg实施例8C产品，得到180mg浅黄色泡沫状物，TLCRf0.30（乙酸乙酯，硅石）。
D.吗啉代羰基Phe    Nle正环-sta甲基酮
将实施例31C产品（180mg）溶于3ml甲醇及1ml乙酸并在25℃下于50磅/英寸2的氢气压力下与10%Pd/C（180mg）振荡24小时。将混合物过滤，浓缩，与加入的甲苯共蒸发，干燥，得到160mg无色泡沫状物，把它在硅石上层析（乙醇-二氯甲烷梯度溶液洗脱，得到55mg无色固体，在70/30乙腈-pH2.1磷酸盐中HPLC3.37分。
1H NMR，CDCl3，300MHz，部分，δppm：0.86（t，3H），2.17（s，3H），3.05和3.09 （dd，1H    ea），3.24及3.59（m，4H    ea），3.89，4.08，4.15，4.47及4.55（m，1H    ea），4.92，6.11及6.48（d，1H    ea），7.13-7.35（m，芳香族氢）。
实施例32
吗啉代羰基Phe O-ETSer正环-staN-甲基酰胺（I，Z＝吗啉代羰基氨基，M＝苯基;Q＝H;R2＝C2H5OCH2;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG52
OH;Z1＝CONHCH3）
A.吗啉代羰基Phe    O-ETSer正环-sta    N-甲基酰胺TBDMS醚
按制备及纯化实施例1C的产品的方法，用70mg实施例14C产品加上75mg吗啉代羰基Phe    O-EtSer，得到50mg无色固体。
B.吗啉代羰基Phe    O-ETSer正环-sta    N-甲基酰胺
将实施例32A产品（48mg）溶于2ml    4N    HCl-二氧六环中并在25℃下搅拌1小时。将混合物浓缩，残留物与乙醚共蒸发并干燥，得到40mg无色固体，在50/50乙腈-pH2.1磷酸盐中HPLC3.46分，在系统C中TLCRf0.28。
1H    NMR，DMSO-D6，300MHz，部分，δppm：1.12（t，3H），2.57（d，3H），2.81及3.03（dd，1H    ea），3.20（m，4H），3.45（m），3.78及4.13（m，1H    ea），4.35（m，2H），5.74，6.68，7.54及8.08（d，1H    ea），7.12-7.35（m，芳香族氢）。
实施例33
吗啉代羰基Phe Nle正环-sta异丙基酮（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正丁基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG53
OH;Z1＝COCH（CH3）2）
A.5（S）-Boc氨基-4（R）-苯甲氧基-6-环己基-2-甲基-3-己酮
在0℃下将3（S）-叔丁氧羰基氨基-2（R）-苯甲氧基-4-环己基丁醛（400mg）溶于3ml乙醚中并用1.17ml异丙基溴化镁（2.0M，于二乙醚中）处理。20分钟后再加入0.6ml格氏试剂，接着5分钟后用1ml饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到350mg清彻油状物。将此物溶于2ml乙醚中并用2ml铬酸溶液处理（Org.Syn.Coll.Vol.V，P.310），30分钟后，用乙醚萃取此混合物，用氢氧化钠水溶液，盐水洗涤，干燥并浓缩，得到250mg黄色油状物，在硅石上纯化（乙醚-己烷），得到125mg淡黄色油状物，TLCRf0.33（1∶4系统A）。
B.5（S）-氨基-4（R）-苯甲氧基-6-环己基-2-甲基-3-己酮盐酸盐
将实施例33A的产品（120mg）溶于2ml    4NHCl-二氧六环中并于25℃下搅拌1.2小时，浓缩，残留物用乙醚共蒸发，得到95mg无色固体，在系统C中TLCRf0.4（点样板在洗脱前先暴露于氨气中）。
C.吗啉代羰基Phe    Nle正环-sta异丙基酮苯甲基醚
按制备及纯化实施例1C中的产品的方法，用95mg实施例33B产品加上136mg实施例8C产品，得到160mg无色泡沫状物，在85/15乙腈-水中HPLC3.56分钟。
D.吗啉代羰基Phe    Nle正环-sta异丙基酮
将实施例33C产品（155mg）溶于3ml甲醇及3ml乙酸中，并于25℃下与155mg    10%Pd/C振荡18小时，用硅藻土过滤，浓缩，残留物与甲苯及乙醚共蒸发并干燥，得到100mg浅黄色固体，TLCRf0.40（乙酸乙酯-硅石）。
1H NMR，CDCl3，250MHz，部分，δppm：0.87（t，3H），1.08及1.12（d，3H ea），3.09（m，2H），3.62（m，4H），4.15（m，1H），4.32（s，1H），4.99，6.38及6.51（d，1H ea），7.15-7.37（m，芳香族氢）。
实施例34
吗啉代羰基Phe Nle正环-sta异丁基酮（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正丁基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG54
OH;Z1＝COCH2CH（CH3）2）
A.6（S）-Boc氨基-5（R）-苯甲氧基-7-环己基-2-甲基-4-己酮
在0℃下将3（S）-叔丁氧羰基氨基-2（R）-苯甲氧基-4-环己基丁醛（1.00g）溶于10ml乙醚，并用1.6ml2.0M异丁基氯化镁乙醚溶液处理。30分钟后再加入3ml格氏试剂，溶液升温至25℃。再过1小时后，混合物用氯化铵水溶液停止反应并用乙醚萃取。醚层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到1.02g清彻油状物。将此物溶于20ml乙醚中并用5ml铬酸溶液处理（Org.Syn，V，P.310）。在0℃下搅拌1小时，在25℃下搅拌30分钟后，用 乙醚稀释此混合物并用1N氢氧化钠，盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，粗产物在硅石上纯化（乙醚-己烷），得到440mg无色油状物，在1∶3系统B中TLCRf0.33。
B.6（S）-氨基-5（R）-苯基氧基-7-环己基-2-甲基-4-己酮盐酸盐
将实施例34A产品（430mg）溶于3ml    4NHCl-二氧六环中并于25℃下搅拌1.2小时。浓缩，与乙醚共蒸发三次，干燥，得到325mg无色固体，在系统C中TLCRf0.29（点样板在洗脱前先暴露于氨气中）。
C.吗啉代羰基Phe    Nle正环-sta异丁基酮苯甲基酯
按制备及纯化实施例1C中的产品的方法，用150mg实施例34B产品加上207mg实施例8C产品，得到280mg无色泡沫状物。
D.吗啉代羰基Phe    Nle正环-sta异丁基酮
将实施例34C产品（300mg）溶于10ml 1∶1甲醇-乙酸中，并于25℃下在50磅/英寸2的氢气压力下与300mg 10% Pd/C振荡18小时。用硅藻土过滤此混合物，溶液浓缩并与加入的甲苯共蒸发，残留物在硅石上层析（乙醇-二氯甲烷梯度），得到180mg无色固体，在70/30乙腈-pH2.1磷酸盐中HPLC4.40分，TLCRf0.31（乙酸乙酯-硅石）。
1H NMR，CDCl3，300MHz，部分，δppm：0.84（t，3H），0.90及0.92（d，3H ea），2.10（七重峰，1H），2.38及2.53（dd，1H ea），3.04（m，2H），3.26及3.58（m，4H ea），4.06（s，1H），4.22，4.52及4.60（m，1H ea），5.26 6.57及7.00（d，1H ea），7.1-7.3（m，芳香族氢）。
实施例35
吗啉代羰基Phe Nle正环-sta甲氧酰胺（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正丁基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG55
OH;Z1＝CONHOCH3）
A.Boc正环-sta甲氧酰胺
按制备及纯化实施例1C中的产品的方法，用54mg甲氧酰胺盐酸盐加上98mgBoc正环-sta（美国专利4，668，769中实施例1G产品），得到102mg粗产物，将它在硅石上纯化（乙酸乙酯-己烷），得到40mg标题所示的物质。
B.正环-sta甲氧酰胺盐酸盐
把实施例35A的产品（38mg）在25℃下与2ml    4N    HCl-二氧六环搅拌1.2小时，浓缩至-无色固体，将它用乙醚洗涤三次，得到25mg固体。
C.吗啉代羰基Phe    Nle    N-羟基琥珀酰亚胺酯
将实施例8A的产品（1.05g）溶于5ml二甲氧基乙烷，并在0℃下用350mgN-羟基琥珀酰亚胺及573mg二环己基碳化二亚胺处理，在冰浴中搅拌过夜，让其升温至18℃。将混合物过滤，滤出的固体用二甲氧基己烷洗涤，浓缩滤液，将残留物悬浮于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤，此乙酸乙酯悬浮液，用硫酸镁干燥并浓缩，得到960mg无色泡沫状物。
D.吗啉代羰基Phe    Nle正环-sta甲氧酰胺
将实施例35B的产品（23mg）溶于0.3ml二甲氧基乙烷，并在25℃下依次用12ul三乙胺和42mg实施例35C中的产品处理。再加200ul二甲氧基乙烷和200ul二氯甲烷，搅拌这一混合物22小时，将其溶于30ml乙酸乙酯中，用2×1ml    1NHCl，2×2ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并在硅石上层析（乙醇-二氯甲烷梯度溶液洗脱），得到45mg无色固体，在系统C中TLCRf0.5，在60/40乙腈-pH2.1磷酸盐中HPLC2.84分。
1H NMR，CDCl3，250MHz，部分，δppm：0.89（t，3H），3.02（dd，1H），3.14（m），3.62（m，4H），3.77（s，3H），4.35，4.60及5.01（m，1H ea），7.13-7.38（m，芳香族氢），9.57（s，1H）。
实施例36
吗啉代羰基Phe Nle正环-斯塔醇（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正丁基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG56
OH;Z1＝CH2OH）
A.3（S）-氨基-2（R）-苯甲氧基-4-环己基-1-丁醇
将3（S）-叔丁氧基羰基氨基-2（R）-苯甲氧基-4-环己基-1-丁醇（108mg）（美国专利4，668，769中实施例1J）溶于0.5ml乙醚并冷却至0℃。在此溶液中加入过量无水HCl，在25℃下搅拌此溶液2小时并浓缩，得到88mg无色固体，在系统A中TLCRf0.28。
B.3（S）-（吗啉代羰基Phe    Nle氨基）-2（R）-苯 甲氧基-4-环己基-1-丁醇
将实施例36A产品（85mg）溶于500ul二甲氧基乙烷。并于0℃下依次用38ul三乙胺和132mg实施例35C产品处理。18小时后，将混合物浓缩并于硅石上层析（乙酸乙酯-己烷），得到139mg无色固体，TLCRf0.25（乙酸乙酯-硅石）。
C.吗啉代羰基Phe    Nle正环-斯塔醇
将实施例36B产品（80mg）与90mg 10%Pd/C混合在5ml甲醇及5ml乙酸中，并在25℃下48磅/英寸2的氢气压力下振荡21小时。浓缩此混合物，残留物在硅石上层析（乙醇-二氯甲烷梯度溶液洗脱），得到64mg无色固体，在系统C中TLCRf0.5，在50/50乙腈-水中HPLC4.95分钟。
1H NMR，CDCl3，250MHz，部分，δppm：0.92（t，3H），2.94（dd，1H），3.09-3.72（重叠m），4.12-4.37（m，ca 3H），4.79，6.28及6.93（d，1H ea），7.20-7.48（m，芳香族氢）。
实施例37
吗啉代羰基Phe S-Me Cys正环-sta异丁基酮（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG57
OH;Z1＝COCH2CH（CH3）2）
A.吗啉代羰基Phe    S-Me    Cys正环-sta异丁基酮苯甲基醚
按制备及纯化实施例1C中产品的方法，用120mg实施例34B产品和129mgMor-Phe-Sme    Cys得到114mg无色粉末，在系统C中TLCRf0.58。
B.吗啉代羰基Phe    S-Me    Cys正环-sta异丁基酮
将实施例37A产品（95mg）溶于1.0ml甲酸中，并加入100mg钯黑（ALFA公司），搅拌过夜后，混合物用硅藻土过滤，浓缩，残留物与甲苯共蒸发并干燥，得到97mg褐色油状物，在硅石上纯化（乙醇-二氯甲烷梯度溶液洗脱），得到23.5mg无色粉末，在系统C中TLCRf0.65，在70/30乙腈-pH2.1磷酸盐中HPLC3.65分。
1H NMR，CDCl3300MHz，部分，δppm：0.90及0.92（d，3H ea），2.10（s，3H），2.14（七重峰，1H），2.38，2.56，2.65，2.92，3.00及3.14（dd，1H ea），3.14-3.37（m），3.60（m，4H），3.97，4.05及4.65（m，1H ea），4.41-4.56（m，2H），6.76及6.86（d，1H ea），7.14-7.36（m，芳香族氢）。
实施例38
Boc Phe S-Me Cys正环-sta异丙基酯（I，Z＝叔（CH3）3COCONH;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG58
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.Boc    Phe    S-Me    Cys
在25℃下将S-甲基半胱氨酸（6.26g）溶于65ml饱和碳酸氢钠水溶液中，并加入35mlTHF。将此溶液一次加入12.0gN-叔boc-L-苯丙氨酸羟基琥珀酰亚胺酯进行处理。30分钟后，将此溶液转移到一个分液漏斗中并用乙酸乙酯洗两次。再另加一份新鲜的乙酸乙酯并用6N    HCl调pH至1.1。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取（4次）。合并的有机层用1N    HCl，盐水洗两次，用硫酸镁干燥并浓缩，得到12.0g无色泡沫状物。
B.Boc    Phe    S-MeCys正环-sta异丙基酯
将正环-sta异丙基酯（1.0g）溶于20ml二氯甲烷，并依次用1.57g（1.0当量）实施例38A的产品，945mg（1.5当量）羟基苯并三唑水合物及788mg（1.0当量）1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐（DEC）处理。于冰浴中搅拌此反应混合物，并让其升温至18℃后过夜。将混合物浓缩，把残留物溶于乙酸乙酯中，所得溶液用1NHCl洗两次，1NNaOH洗两次，盐水洗一次，用硫酸镁干燥并浓缩，得到一无色固体，将其于硅石上纯化（乙酸乙酯-己烷），得到1.85g标题所示的物质，为无色粉末，在系统C中TLCRf0.60。
1H NMR，CDCl3，300MHz，部分，δppm：0.94（m），1.29及1.30（d，3H ea），13.9（s，9H），2.13（s，3H），2.64，2.98，3.03及3.15（dd，1H ea），4.09（d，1H），4.30-4.50（m，3H），4.90（m，1H），5.07（七重峰，1H），6.66（m，1H），6.86（d，1H），7.16-7.36（m，芳香族氢）。
实施例39
Phe S-MeCys正环-sta异丙基酯（I，Z＝NH2;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG59
OH;Z1＝COC2CH（CH3）2）
将实施例38B产品（500mg）溶于3ml    4N    HCl- 二氧六环，并于25℃下搅拌40分钟。将混合物浓缩，残留物与乙醚共蒸发，得到460mg灰白色粉末，在系统C中TLCRf0.25（样品先用二氯甲烷中的三乙胺处理，然后上TLC板），在50/50乙腈-pH2.1缓冲液中HPLC4.05分钟。
1H    NMR，DMSO，250MHz，部分，δppm：1.20（重叠d，6H），2.11（s，3H），2.55，2.82，2.93及3.18（dd，1H    ea），4.01，4.08，4.23及4.57（m，1H    ea），7.30（s，芳香族氢），5.38，7.96及8.89（d，1H    ea），8.18（宽，3H）。
实施例40
4-皮考啉酰基Phe S-MeCys正环-sta异丙基酯（I，Z＝4-皮考啉酰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2-;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG60
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
按制备及纯化实施例38B中的产品的方法，只是用1.05当量的三乙胺（54ul）中和原料胺的盐酸盐，由200mg实施例39的产品及45mg吡啶-4-羧酸（皮考酸）得到157mg无色粉末，在系统C中TLCRf0.52，在50/50乙腈-pH2.1磷酸盐中HPLC7.10分钟。
1H    NMR，DMOS，250MHz，部分，δppm：1.18及1.20（d，3H    ea），2.09（s，3H），2.60，2.80及3.14（dd，1H    ea），4.00，4.22，4.49及4.78（m，1H    ea），4.87（七重峰，1H），5.35，7.18，8.42及8.90（d，1H    ea），7.26（t，2H），7.37（d，2H），7.67（d，2H），8.70（d，2H）。
实施例41
4-叔Boc哌嗪子基羰基Phe S-MeCys正环-sta异丙基酯（I，Z＝4-叔Boc哌嗪子基羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2-;X＝环己基;W＝CH OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.4-叔Boc哌嗪子基羰基Phe    S-MeCys甲酯
按制备实施例38B中的产品的方法，用245mgS-甲基半胱氨酸甲酯和500mgBoc哌嗪子基羰基-L-苯丙氨酸，得到547mg无色泡沫状物，它不经进一步纯化即使用。
B.4-叔Boc哌嗪子基羰基Phe    S-MeCys
在0℃下将实施例41A产品（467mg）溶于1ml二氧六环及0.5ml水中，并用33mg氢氧化锂处理。2.5小时后将混合物浓缩，残留物用水溶解，所得溶液用乙醚萃取。水层中加入乙酸乙酯且用1N    HCl消pH至1，用乙酸乙酯萃取（4次），萃取液用水洗并用硫酸镁干燥，得到417mg无色固体。
C.4-叔Boc哌嗪子基羰基Phe    S-MeCys正环-sta异丙基酯
按制备及纯化实施例36B中的产品的方法，用100mg正环-sta异丙基酯加上203mg实施例14B产品，得到182mg无色固体，TLCRf0.49（乙酸乙酯-硅石）。
1H NMR，CDCl3，250MHz，部分，δppm：1.26及1.27（d，3H ea），1.45（s，9H），2.10（s，3H），2.73（dd，1H），3.00（m，2H），3.27及3.36（m，总共9H），3.77（d，1H），4.10（dd，1H），4.44（m，1H），4.81（d，1H），5.07（七重峰，1H），6.84及6.93（d，1H ea），7.18-7.39（m，芳香族氢）。
实施例42
哌嗪子基羰基PheS-MeCys正环-sta异丙基酯（I，Z＝哌嗪子基羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2-;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG62
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
将实施例41产品（33mg）溶于2ml    4N    HCl-二氧六环，并于25℃下搅拌50分钟，浓缩，残留物用醚共蒸发，得到31mg灰白色粉末，在系统C中TLCRf0.2（点样板在洗脱前先暴露于氨气中），在50/50乙腈-pH2.1磷酸盐中HPLC2.98分钟。
1H    NMR，DMSO，250MHz，部分，δppm：1.18及1.20（d，3H    ea），2.10（s，3H），4.00及4.21（m，1H    ea），4.40（m，2H），4.85（七重峰，1H），5.33，6.90，7.63及8.22（d，1H    ea），7.13-7.33（m，芳香族氢）。
实施例43
吗啉代羰基六氢Phe S-MeCys正环-sta异丙酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝环己基;Q＝H;R2＝CH3SCH2;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG63
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.吗啉代羰基六氢-L-苯丙氨酸
将实施例7C产品（4.0g）溶于55ml10∶1甲醇-乙酸，并于25℃下在50磅/英寸2氢气压力下与1.0g10%Rh/C振荡3.5小时。混合物用硅藻土过 滤，浓缩，与乙醚共蒸发，得到4.15g无色泡沫状物，于硅石上纯化（在乙酸乙酯中装柱和上样，洗和脱亦用乙酸乙酯并随后用乙醇-二氯甲烷梯度溶液洗脱），得到704mg无色泡沫状物，TLCRf0.4。
B.吗啉代羰基六氢Phe羟基琥珀酰亚胺酯
将实施例43A的产品（700mg）溶于5ml二甲氧基乙烷，并于0℃下依次用283mgN-羟基琥珀酰亚胺及507mg二环己基碳化二亚胺处理，让反应混合物升温至18℃过夜，过滤，浓缩，将残留物溶解于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗两次，用硫酸镁干燥浓缩，得到704mg无色泡沫状物。
C.吗啉代羰基六氢Phe    S-MeCys
将S-甲基半胱氨酸（442mg）溶于4.6ml饱和碳酸氢钠水溶液中并加入2.5mlTHF，接着加890mg实施例43B的产物。在25℃下搅拌20分钟后，混合物用水稀释，用乙酸乙酯洗两次并在有乙酸乙酯存在的情况下用1N    HCl调pH至1.1。分离有机层，水层用4份乙酸乙酯萃取，合并的有机层用1N    HCl，盐水洗两次，用硫酸镁干燥，浓缩，得到796mg无色泡沫状物。
D.吗啉代羰基六氢Phe    S-MeCys正环-sta异酯
控制备及纯化实施例38B中的产品的方法，用94mg正环-sta异丙酯加170mg实施例43C产品，得到178mg无色粉末，在系统C中TLCRf0.83，在70/30乙腈-pH2.1磷酸盐中HPLC4.16分。
1H NMR，CDCl3，250MHz，部分，δppm：0.93（m，4H），1.26及1.27（d，3H ea），2.13（s，3H），2.76及3.11（dd，1H ea），3.39（m，4H），3.70（m，4H），4.08（宽，1H），4.28（m，1H），4.41（m，2H），4.82，6.83及6.93（d，1H ea），5.04（七重峰，1H）。
实施例44
Boc Pro PheS-Me Cys正环-sta异丙酯（I，Z＝Boc吡咯烷基-2-羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2-;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG64
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
按制备及纯化实施例38B中的产品的方法，只是用了1.2当量的71ul三乙胺中的胺的盐酸盐，用233mg实施例39的产品和101mg    boc-L-脯氨酸，得到237mg无色粉末，在系统C中TLCRf0.66。
1H NMR，CDCl3，250MHz，部分，δppm：1.27及1.29（d，3H ea），1.48（s，9H），2.13（s，3H），2.67及3.04（dd，1H ea），4.44（m，1H），4.62（m，2H），5.07（七重峰，1H），6.42及6.60（d，1H），7.1-7.4（m，芳香族氢）。
实施例45
Pro Phe S-MeCys正环-sta异丙基酯盐酸盐（I，Z＝（s）-2-吡咯烷基羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2-;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG65
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
将实施例44的产品（124mg）溶于3ml    4NHCl-二氧六环，并于25℃于搅拌40分钟。将混合物蒸发;得到114mg浅黄色粉末，在系统C中TLCRf0.39（点样板洗脱前先暴露于氨气）。
1H    NMR，DMSO，250MHz，部分，δppm：1.27及1.29（d，3H    ea），2.09（s，3H），2.56（dd，1H），4.00，4.08，4.22，4.47及4.64（m，1H    ea），4.85（七重峰，1H），5.37，7.73，8.41及8.78（d，1H    ea），7.13-7.33（m，芳香族氢）。
实施例46
O-琥珀酰基吗啉代羰基Phe S-Me Cys正环-sta异丙酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG66
OCO（CH2）2CO2H;Z1＝CO2CH（CH3）2）
将实施例17E的产品（101mg）溶于0.8ml二氯甲烷，并用16mg琥珀酸酐及13ul吡啶处理。在25℃下搅拌18.5小时后加入20mg二甲氨基吡啶。四小时后加入40mg琥珀酸酐。再搅拌20分钟后，混合物用乙酸乙酯稀释并用1N    HCl，盐水洗涤三次，用硫酸镁干燥，浓缩并于硅石上层析，先用乙酸乙酯再用4%乙醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到59mg无色粉末，TLCRf0.1（乙酸乙酯，硅石），在70/30乙腈-pH2.1磷酸盐中HPLC2.84分钟。
1H NMR，CDCl3，300MHz，部分δppm：0.94（m），1.24及1.27（d，3H ea），2.10（宽，3H），2.64-3.54（m），3.6（m，4H），4.23，4.53及4.67（m，1H ea），4.96（宽，1H），4.98（七重峰， 1H），5.14（宽，1H），6.65（d，1H），7.16-7.39（m，芳香族氢）。
实施例47
吗啉代羰基Phe N-MeNle正环-sta异丙酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝CH3;R2＝正丁基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG67
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
按制备及纯化实施例38B中的产品的方法，用76mg正环-sta异丙酯及126mg实施例30E产品，得到117mg无色泡沫状物，在系统C中TLCRf0.68。该混合物中所希望的产品用制备型HPLC分离，9.8×250mm    ZorbaxC-8柱，6.3ml/分，75/25乙腈-水，保留时间5.61分钟，与6.42分钟处不需要的无活性组份分开。得到无色泡沫状物（60mg），在75/25乙腈-水中分析HPLC4.98分。
1H NMR，CDCl3，250MHz，部分，δppm：0.83（t，3H），1.23及1.26（d，3H ea），2.70（s，3H），2.95及3.09（dd，1H ea），3.22-3.45（m，4H），3.65（m，4H），4.02及4.05（d，总共1H），4.95（m，2H），5.15及7.75（d，1H ea），7.14-7.38（m，芳香族氢）。
实施例48
哌啶子基羰基Phe S-MeCys正环-sta异丙基酯（I，Z＝哌啶子基羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2-;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG68
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.哌啶子基羰基Phe苯甲基酯
将实施例7A产品（1.74g）溶于13ml二氯甲烷中，并于0℃下用0.61ml哌啶处理。15分钟后加入0.1ml哌啶，将溶液蒸发，将残留物在硅石上层析，用乙酸乙酯-己烷洗脱，得到1.61g无色油状物，在1∶1系统A中TLCRf0.36。
B.哌啶子基羰基Phe
将实施例48A的产品（1.6g）溶于50ml10∶1甲醇-乙酸并于25℃在50磅/英寸2氢气压力下与0.6g10%Pd/C振荡30分钟。混合物用硅藻土过滤，蒸发滤液，残留物先与加入的甲苯再与乙醚共蒸发，得到1.17g无色泡沫状物，在系统C中TLCRf0.50。
C.Boc    S-Me    Cys正环-sta异丙基酯
按制备及纯化实施例38B中的产品的方法，用900mg正环-sta异丙酯和871mg    Boc-S-甲基-L-半胱氨酸，得到1.04g无色粉末状物，在1∶1系统A中TLCRf0.42。
D.S-MeCys正环-sta异丙基酯盐酸盐
将实施例48C产品（1.03g）溶于6ml    4N    HCl-二氧六环中，在25℃下搅拌45分钟，浓缩，得到998mg无色固体，在系统C中TLCRf0.48。
E.哌啶子基羰基Phe    S-Me    Cys正环-sta异丙基酯
按制备及纯化实施例38B中的产品的方法，只是用了三乙胺中和胺的盐酸盐，用130mg实施例48D的产品及90mg实施例48B产品，得到117mg无色固体，TLCRf0.44（乙酸乙酯-硅石）。
1H NMR，CDCl3，250MHz，部分，δppm：1.27及1.29（d，3H ea），2.08（s，3H），2.75，2.92，3.13及3.31（dd，1H ea），3.20（m），4.11（s，2H），4.33-4.58（m），4.72及6.90（d，1H ea），5.09（七重峰，1H），7.19-7.4（m，芳香族氢）。
实施例49
吗啉代羰基Phe Nle正环-sta 2-羟基异丁基酮（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正丁基;X＝环己基;W＝CH OH;Z1＝COCH2C（OH）（CH3）2）
A.6（S）-Boc氨基-5（R）-苯甲氧基-7-环己基-2-甲基-2-羟基-4-己酮
在-78℃下将3（S）-叔丁氧基氨基-2（R）-苯甲氧基-4-环己基丁醛（475mg）加入2.5当量的锂乙酸乙酯溶液中（在0℃下由5ml    THF、392ul二异丙基胺及1.75ml1.6M正丁基锂的己烷溶液相加，随后于-78℃下加入272ul乙酸乙酯），于-78℃下搅拌10分钟，在0℃下搅拌10分钟并用氯化铵水溶液终止反应。产物由乙醚萃取分离，得到548mg异构体物质（在1∶1系统B中TLCRf0.35及0.28）。该物质与217mg用相同方法另外制备的同一物质一起，溶于8mlTHF中，在0℃下用5.9ml1.3M甲基锂的乙醚溶液处理，搅拌5分钟后用氯化铵水溶液终止反应。用乙醚萃取得到黄色油状物（702mg）。在1∶1系统B中TLCRf0.2。将该物质溶于25ml丙酮中，用2ml铬酸溶液处理（Org.Syn.Coll.Vol.V，P.310）并浓缩，溶于水中，用乙酸乙酯反复萃取，用硫酸镁干燥，浓缩并在硅石 上纯化，得到172mg无色固体，在1∶1系统B中TLCRf0.34。
B.6（S）-氨基-5（R）-苯甲氧基-7-环己基-2-甲基-2-羟基-4-己酮盐酸盐
在0℃下将实施例49A的产品（124mg）溶于0.5ml三氟乙酸，搅拌20分钟，浓缩，其残留物与甲苯，乙醚及含1.1当量HCl的乙醚（在二氧六环中）共蒸发，干燥后得到106mg黄色油状物。
C.吗啉代羰基Phe    Nle正环-sta2-羟基异丁基酮苯甲基醚
按制备和纯化实施例38B中的产品的方法，只是加了三乙胺以中和胺盐酸盐，用104mg实施例49B的产品及106mg实施例8C中的产品，得到60mg无色固体，TLCRf0.4（乙酸乙酯/硅石）。
D.吗啉代羰基Phe    Nle正环-sta2-羟基-异丁基酮
将实施例49C的产品（58mg）溶于10ml1∶1乙酸-甲醇中并在25℃下于50磅/英寸2的氢气压力下与100mg 10% Pd/C振荡20小时。用硅藻土过滤此混合物，浓缩并于硅石上纯化，在乙酸乙酯/己烷中得到20mg无色粉末，TLCRf0.22（乙酸乙酯/硅石）。
1H NMR，CDCl3，250MHz，部分，δppm：0.88（t，3H），1.27（s，6H），2.76及2.87（d，1H ea），3.00及3.16（dd，1H），3.26（m，4H），3.63（m，4H），4.16（宽，1H），4.23（m，1H），4.51（m，2H），5.00，6.62及6.73（d，1H ea），7.13-7.36（m，芳香族氢）。
实施例50
4-羟基哌啶子基羰基Phe S-Me Cys正环-sta丙酯（I，Z＝4-羟基哌啶子基羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2-;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG70
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
在0℃下将150mg实施例39的产品及40ul三己胺于0.8ml二氯甲烷中的溶液加入到另一0℃溶液中，后一溶液为49mg羰基二咪唑及20mg咪唑溶于0.3ml二氯甲烷中，所得溶液在0℃下搅拌1小时。加入25mg4-羟基哌啶在0.3ml二氯甲烷中的溶液，将此混合物于0℃下搅拌1.5小时，在20℃下搅拌20小时，用乙酸乙酯稀释并用1NHCl（2次），盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩并于硅石上纯化，得到26.1mg无色泡沫状物，TLCRf0.22（乙酸乙酯/硅石），在60/40乙腈-pH2.1磷酸盐中HPLC3.10分钟。
1H NMR，CDCl3，250MHz，部分，δppm：1.27及1.29（d，3H ea），2.10（s，3H），2.73及3.30（dd，1H ea），3.03（m，3.4H），3.58（m，2H），3.87（m，1H），4.10（m，1H），4.45（m，3H），4.82（d，1H），5.08（七重峰，1H），6.91及7.09（d，1H ea）7.19-7.40（m，芳香族氢）。
实施例51
3（S）-（Boc Phe His氨基）-2（S）-叠氮基-4-环己基丁酸甲酯与3（R），2（R）异构体的混合物（I，Z＝Boc氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝咪唑-4-基甲基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG71
N3;Z1＝CO2CH3）
A.外消旋3（S）-Boc氨基-4-环己基-2（R）-羟基丁酸甲酯
将10g由80%N-叔丁氧基羰基-（S）-3-氨基-（R）-2-羟基-4-苯基丁腈及20%相应的2（S）异构体（美国专利4，668，769）组成的混合物，在一个由80ml对二氧六环，30ml水及30ml浓HCl组成的混合液中回流下加热18小时，蒸发，将残留物用水溶解，溶液用氯仿（3次）洗涤。将水溶液冷却并用HCl调pH至7.5。过滤出沉淀，用水，丙酮洗涤并干燥，得到4.10g淡绿色固体。将此物溶于40ml对二氧六环及20ml水中，溶液用氢氧化钠调pH至11并用5.85ml二叔丁基二碳酸酯处理，用氢氧化钠维持pH至9.5至11.2之间，1.5小时后，将混合物部分浓缩，剩下的水溶液用乙醚洗三次，然后在乙酸乙酯的存在下酸化至pH1.0，分离，用乙酸乙酯进一步萃取，萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到4.7g淡黄色固体，在体系C中TLCRf0.38。将此物溶于含12ml乙酸的100ml甲醇中，并于25℃下在58磅/英寸2的氢气压力下与1.1g10%Rh/C振荡5.5小时，过滤并蒸发，得到4.58g黄色泡沫状物，在系统C中TLCRf0.45。将此物溶于乙醚并用过量的重氮甲烷的乙醚溶液处理，然后用乙酸处理以除去过量的重氮甲烷，浓缩并在硅石上纯化（乙酸乙酯-己烷），得到4.3g蜡状固体，TLCRf0.5（1∶1系统A），[α]D 20基本为零（CHCl3，C＝1.1）。
B.外消旋3（S）-Boc氨基-4-环己基-2（S）-叠 氮丁酸甲酯
在0℃下将2g实施例51A的产品，4.16g三苯基膦及12.1mmol叠氮酸（来自叠氮钠及硫酸的苯/水溶液，苯用硫酸钠干燥并用标准碱滴定）溶于总量为60ml的苯中，并用2.49ml偶氮二羧酸二乙酯处理，搅拌此混合物30分钟，过滤，浓缩并于硅石上纯化（乙醚-己烷），得到1.02g蜡状灰白色固体，在1∶3系统A中TLCRf为0.48。
C.外消旋3（S）-氨基-4-环己基-2（S）-叠氮基丁酸甲酯盐酸盐
将实施例51B的产品（430mg）溶于15ml    4NHCl-二氧六环中，在25℃下搅拌1小时并蒸发，得到355mg灰白色泡沫状物，在系统C中TLCRf0.22。
D.3（S）-（Boc    Phe    His（imBoc）氨基-2（S）-叠氮基-4-环己基丁酸甲酯与3（R），2（R）异构体的1∶1混合物。
按制备及纯化实施例1C的产品的方法，用340mg实施例51C产品及710mgBoc    Phe    His（im    Boc），得到620mg标题所示的物质，TLCRf0.45及0.47（5%乙醇-二氯甲烷），为无色泡沫状物。
E.3（S）-（Boc    Phe    His氨基）-2（S）-叠氮基-4-环己基丁酸甲酯与3（R），2（R）异构体的混合物
将实施例51D产品（380mg）溶于10ml5∶1乙酸-水，于25℃下搅拌4小时，浓缩，先与加入的甲苯共蒸发，再与醚共蒸发并干燥，得到280mg淡黄色泡沫状物。
1H NMR CDCl3，300MHz，部分，δppm：1.37（s，9H），3.76及3.78（s，ca.1∶1比例，共3H），6.80（s，1H），7.53及7.55（s，1∶1，共1H）。
实施例52
3（S）-（Boc Phe His氨基）-2（S）-氨基-4-环己基丁酸甲酯与3（R），2（R）的异构体的混合物（I，Z＝Boc氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝咪唑-4-基甲基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG72
NH2;Z1＝CO2CH3）
将实施例51D的产品（275mg）溶于含有0.5ml乙酸的20ml甲醇中，并于25℃下在50磅/英寸2的氢气压力下与100mg10%Pd/C振荡3小时，过滤并浓缩，得到240mg淡褐色固体，在60/40乙腈-pH2.1磷酸盐中HPLC5.64及7.01分钟。
1H NMR，CDCl3，300MHz，部分，δppm：1.33及1.35（s，9H总），3.72（s，3H总），6.78（s，1H总）。
实施例53
3（S）-（Boc Phe His氨基）-2（R）-叠氮基-4-环己基丁酸甲酯与3（R），2（S）异构体的混合物（I，Z＝Boc氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝咪唑-4-基甲基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG73
N3;Z1＝CO2CH3）
A.外消旋    3（S）-Boc氨基-4-环己基-2（S）-苯甲酰氧基丁酸甲酯
在25℃下，用0.9ml二乙基偶氮二羧酸酯处理一个600mg实施例51A的产品与700mg苯甲酸及1.5g三苯基膦在5ml    THF中的溶液。1.5小时后，加入230mg苯甲酸，0.5g三苯基膦及0.3ml二乙基偶氮二羧酸酯，3小时后将混合物冷却至0℃，再保持12小时。混合物在硅胶上纯化（乙酸乙酯/己烷），得到509mg无色固体，在1∶3的系统A中TLCRf0.41。
B.外消旋    3（S）-Boc氨基-4-环己基-2（S）-羟丁酸甲酯
将实施例53A的产品（550mg）溶于5ml甲醇，并于25℃下用9mg无水碳酸钾处理。1.8小时后将混合物浓缩，残留物于硅胶上纯化，得到326mg油状泡沫状物，在1∶3系统A中TLCRf0.18。
C.外消旋    3（S）-Boc氨基-4-环己基-2（R）-叠氮丁酸甲酯
按制备及纯化实施例51B的产品的方法，用320mg实施例53B的产品得到280mg无色蜡状固体，在1∶3系统B中TLCRf0.50。
D.外消旋    3（S）-氨基-4-环己基-2（R）-叠氮丁酸甲酸盐酸盐
按制备实施例51C中的产品的方法，用260mg实施例53C产品得到198mg淡黄色固体。
E.3（S）-（Boc    Phe    His（imBoc）-氨基）-2（R）-叠氮基-4-环己基丁酸甲酯与3（R），2（S）异构体的混合物
按制备及纯化实施例1C中的产品的方法，用192mg实施例53D的产品和398mgBoc    Phe    His（imBoc）（美国专利4，559，198）得到253mg淡黄色泡沫状物，TLCRf0.5（乙酸乙酯）。
F.3（S）-（Boc    Phe    His氨基）-2（R）-叠氮基-4-环己基丁酸甲酯与3（R），2（S）异构体的混合物
在25℃下，在12ml    5∶1乙酸-水中将实施例53E的产品（211mg）搅拌4小时，浓缩并干燥，得到210mg淡黄色泡沫状物，在系统C中TLCRf0.1。
1H NMR，CDCl3，300MHz，部分，δppm：1.30和1.34（S，3∶2.9H总），3.76及3.81（S，3∶2，3H总），6.67及6.78（S，2∶3，1H总），7.52及7.55（s，2∶3，1H总）。
实施例54
3（S）-（Boc Phe His-氨基）-2（R）-氨基-4-环己基丁酸甲酯与3（R），2（S）异构体的混合物（I，Z＝Boc氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝咪唑-4-基甲基;X＝环乙基;W＝CH
Figure 871014998_IMG74
NH2;Z1＝CO2CH3）
将实施例53F的产品（170mg）溶于15ml甲醇及0.4ml乙酸中，并在25℃和50磅/英寸2的氢气压力下与90mg10% Pd/c摇振1.5小时，过滤，浓缩，与乙醚及甲苯共蒸发，并干燥，得到170mg淡褐色固体，在35/65乙腈-pH2.1磷酸盐中，HPLC5.17及6.17分钟（ca.1∶1）。
1H NMR，DMSO-d6，300MHz，部分，δppm：1.29（S，9H），3.56及3.61（S，3∶2，3H总），6.80及7.50（S，1Hea）。
实施例55
吗啉代羰基Phe Leu正环-Sta甲基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH2CH（CH3）2;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG75
OH;Z1＝CO2CH3）
A.正环-Sta甲基酯盐酸盐
将0.15gBoc正环-Sta甲基酯溶于4ml 4NHCl/二噁烷的溶液于室温下搅拌1小时。在真空下浓缩反应物，得到0.15g白色固体。该物质不经进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ3.65（S，3H），4.17（m，1H），6.47（d，J＝4Hz，1H）。
B.吗啉代羰基Phe    Leu甲基酯
向0.30g吗啉代羰基Phe和0.22gHCl-LeuOMe溶于5ml无水CH2Cl2的溶液中依次加入0.12gTEA，0.18gHBT及0.24gDCC。在室温下搅拌20小时后，溶液用硅藻土过滤，并用2×10ml0.1N氢氧化钠洗涤，有机相用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。剩余物于SiO2上层析（2∶1乙酸乙酯∶乙烷），得到0.43g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ0.89（d，J＝7Hz，6H），3.71（S，3H），4.48（m，1H），4.57（m，1H），6.25（d，J＝7Hz，1H）。
C.吗啉代羰基Phe    Leu
向0.43g吗啉代羰基Phe Leu OMe在10ml甲醇的溶液中加入0.1gK2CO2，在室温（RT）下将所形成的溶液搅拌24小时，在真空下浓缩此反应混合物至10ml，用1NHCl酸化并用3×25mlCH2Cl2萃取。合并的萃取液用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗的酸，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ0.87（2d，6H），4.45（m，1H），4.65（m，1H），5.36（d，J＝7Hz，1H）。
D.吗啉代羰基Phe    Leu正环-Sta甲基酯
用上述DCC方法，将吗啉代羰基Phe Leu（96mg）同80mg正环-Sta OMe-HCl缩合。粗产物在Sio2上层析（29∶1CH2Cl2∶EtOH），得到68mg纯产品，NMR（300MHz，CDCl3）δ0.85（2d，6H），3.72（S，3H），4.28（m，1H），4.41（m，2H）。
实施例56
吗啉代羰基Phe Met正环-Sta甲基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3S（CH2）2-;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG76
OH;Z1＝CO2CH3）
A.吗啉代羰基Phe    Met甲基酯
用实施例55中的DCC方法，将吗啉代羰基Phe（0.30g）与0.24gHCl-蛋氨酸甲酯偶合。粗产物在Sio2上层析（2∶1乙酸乙酯∶己烷），得到0.36g纯的二肽。NMR（300MHz，CDCl3）δ2.05（S，3H），3.72（S，3H），4.57（m，2H）。
B.吗啉代羰基Phe    Met
用实施例55中的方法将吗啉代羰基Phe Met甲基酯（0.36g）皂化，得到0.3g粗酸，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ2.01（S，3H），2.44（m，1H），4.61（m，1H）。
C.吗啉代羰基Phe    Met正环-Sta甲基酯
用（实施例1中的）DCC方法，将吗啉代羰基 Phe Met（0.10g）与0.080g正环-Sta OMe-HCl（实施例55）偶合。粗产物在SiOC2上层析（29∶1，CH2Cl2∶EtOH），得到50mg纯产品及32mg不纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.98（S，3H），3.74（S，3H），4.38（m，2H），4.46（m，1H）。
实施例57
吗啉代羰基Phe Phe正环-Sta甲基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝苯甲基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG77
OH;Z1＝CO2CH3）
A.吗啉代羰基Phe    Phe甲基酯
用实施例55中所述的DCC方法，将吗啉代羰基Phe（0.30g）与0.26g Phe OMe-HCl缩合。粗产物二肽在SiO2上层析（1∶2EtOAC∶己烷），得到0.37g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ3.65（S，3H），4.49（m，1H），4.78（m，1H）。
B.吗啉代羰基Phe    Phe
按实施例55的方法，将吗啉代羰基Phe Phe甲基酯（0.37g）皂化，得到0.35g粗酸，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，CDCl3），δ4.59（m，1H），4.65（m，1H），5.10（d，J＝8Hz，1H）。
C.吗啉代羰基Phe    Phe正环-Sta甲基酯
用如实施例55中所述的DCC方法，将吗啉代羰基Phe Phe（0.10g）与0.080g正环-Sta OMe-HCl缩合。粗产物在SiO2上层析（29∶1CH2Cl2∶EtOH），得到0.10g纯化合物。NMR（300MHz，CDCl3）δ2.74（S，3H），4.26（m，1H），4.36（m，1H），4.52（m，1H）。
实施例58
吗啉代羰基Phe S-Me Cys正环-Sta甲基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG78
OH;Z1＝CO2CH3）
A.吗啉代羰基Phe    S-MeCys甲基酯
用如实施例55中的水溶性试剂及TEA和HBT，将吗啉代羰基Phe（0.96g）与S-Me CysOMe-HCl（0.55g）偶合。反应混合物用100mlEtOAc稀释，用2×35ml0.1NHCl及2×35ml0.1NaOH洗涤，有机相用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物（1.15g）对下步使用已足够纯。NMR（300MHz，CDCl3）δ2.00（S，3H），3.72（S，3H），4.58（m，1H），4.65（m，1H）。
B.吗啉代羰基Phe    S-MeCys
按实施例55的方法将吗啉代羰基Phe S-MeCys甲基酯（1.15g）皂化，只是反应开始是在0℃下搅拌15分钟然后再在室温下搅拌。粗产品（1.0g）不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，CDCl3），δ2.03（S，3H），4.63（m，1H），4.77（m，1H），
C.吗啉代羰基Phe    S-Me    Cys正环-Sta甲基酯
使用实施例55中所述的DCC方法，将吗啉代羰基Phe S-MeCys（130mg）与正环-Sta OMe-HCl（69mg）偶合。粗产物在Sio2上层析（19∶1 CH2Cl2∶EtOH），得到58mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ2.06（S，3H），3.72（S，3H），4.40（m，2H）。
实施例59
吗啉代羰基Phe S-Et Cys正环-Sta甲基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3CH2SCH2-;X＝环己基;W＝CH OH;Z1＝CO2CH3）
A.吗啉代羰基Phe    S-EtCys甲基酯
用实施例55中所述的DCC方法，将吗啉代羰基Phe（0.20g）与S-EtCys OMe-HCl（0.15g）偶合。粗化合物在SiO2上层析（3∶1乙酸乙酯∶己烷），得到0.20g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ2.16（t，J＝7Hz，3H），2.45（q，J＝7Hz，2H），3.73（S，3H），4.64（m，2H）。
B.吗啉代羰基Phe    S-EtCys
按实施例55中的方法，将吗啉代羰基Phe S-EtCys甲基酯（0.20g）皂化，得到0.11g粗酸，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ2.16（t，J＝7Hz，3H），2.50（q，J＝7Hz，2H），4.64（m，1H），4.79（m，1H）。
C.吗啉代羰基Phe    S-EtCys正环-Sta甲基酯
用在实施例55中所述的DCC法，将吗啉代羰基Phe S-EtCys（0.11g）与正环-Sta OMe-HCl（75mg）偶合。粗化合物在SiO2上层析纯化（29∶1 CH2Cl2∶EtOH），得到0.10g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ2.21（t，J＝7Hz，3H），2.50（m，2H），3.75（S，3H），4.40（m， 2H）。
实施例60
吗啉代羰基Phe O-BSer正环-Sta甲基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH2OCH2C6H5;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG80
OH;Z1＝CO2CH3）
A.吗啉代羰基Phe    O-BSer甲基酯
用在实施例55中所述的标准DCC反应，将吗啉代羰基Phe（0.31g）与O-BSerOMe-HCl（0.25g）偶合。粗产物在SiO2上层析（1∶3）EtOAc∶己烷），得到0.28g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ3.70（S，3H），4.43（m，2H），4.63（m，2H）。
B.吗啉代羰基Phe    O-BSer
用实施例55中所述的方法，将吗啉代羰基Phe O-BSer甲基酯（0.28g）皂化。粗酸（0.19g）不再进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ4.40（m，2H），4.63（m，1H），4.72（m，1H）。
C.吗啉代羰基Phe    O-BSer正环-Sta甲基酯
用在实施例55中所述的DCC方法，将吗啉代羰基Phe O-BSer（0.19g）与正环-StaoMe-Hcl（0.14g）偶合。粗产物在Sio2上层析纯化（29∶1，CH2Cl2∶EtOH），得到0.11g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ3.73（S，3H），4.40（m，2H），4.45（AB，2H）。
实施例61
吗啉代羰基Phe O-BThr正环-Sta甲酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH（CH3）OCH2C6H5;X＝环己基;W＝CH OH;Z1＝CO2CH3）
A.吗啉代羰基Phe    O-BThr甲基酯
用实施例55的标准DCC方法，将吗啉代羰基Phe（0.30g）与OBThrOMe-HCl（0.35g）偶合。粗产物（0.62g）不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.13（d，J＝6Hz，3H），3.63（S，3H），4.38（AB，2H），4.53（m，1H），4.64（m，1H）。
B.吗啉代羰基OBThr
按实施例55中所述的方法，将吗啉代羰基Phe OBThr甲基酯（0.62g）皂化，得到0.41g粗酸，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.17（d，J＝6Hz，3H），4.43（AB，2H），4.62（m，1H），4.70（m，1H）。
C.吗啉代羰基Phe    OBThr正环-Sta甲基酯
用实施例55中的标准DCC反应，将吗啉代羰基Phe OBThr（99mg）与正环-StaOMe-HCl（44mg）偶合。粗产物经过层析纯化（29∶1CH2Cl2∶EtOH），得到97mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.16（d，J＝6Hz，3H），3.76（S，3H），4.30（m，1H），4.41（m，1H），4.46（AB，2H）。
实施例62
吗啉代羰基PheNva正环-Sta甲基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正-丙基;X＝环己基;W＝CH OH;Z1＝CO2CH3）
A.吗啉代羰基Phe    Nva甲基酯
用实施例55中所述的DCC方法，将吗啉代羰基Phe（0.20g）与Nva OMe-HCl（0.10g）缩合，粗产物在SiO2上层析（4∶1 EtOAc∶己烷），得到0.22g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ0.92（t，J＝7Hz，3H），3.65（S，3H），4.42（m，1H），4.54（m，1H）。
B.吗啉代羰基Phe    Nva
用实施例55的标准方法，将吗啉代羰基Phe Nva甲基酯（0.22）皂化，得到0.17g粗酸，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ0.89（t，J＝7Hz，3H），4.46（m，1H），4.62（m，1H）。
C.吗啉代羰基Phe    Nva正环-Sta甲基酯
用实施例55中所述的DCC方法，将吗啉代羰基Phe Nva（0.10g）与正环-StaOMe-HCl（0.075g）偶合。粗产物经过层析纯化（29∶1 CH2Cl2∶EtOH），得到0.12g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ0.97（t，J＝7Hz，3H），3.72（m，3H），4.29（m，1H），4.40（m，1H），4.53（m，1H）。
实施例63
吗啉代羰基Phe Nle正环-Sta正-丙基酰胺（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正-丁基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG83
OH;Z1＝CONH（CH2）2CH3）
A.Boc正环-Sta正-丙基酰胺
向100mg    Boc正环-Sta及21mg正-丙基胺在 5ml干CH2Cl2的溶液中，加入54mg HBT及70mg DEC，并将所得溶液在室温下搅拌20小时。此溶液用200ml EtOAc稀释，用2×20ml H2O，2×20ml 0.1N HCl，2×20ml 0.1N NaOH洗涤，有机相用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到142mg粗酰胺，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ0.91（t，J＝7Hz，3H），1.40（S，9H），3.85（m，1H），4.04（d，J＝3Hz，1H）。
B.正环-Sta正-丙酰胺盐酸盐
在室温下，将139mg Boc正环-Sta NHnPr和3ml 4N HCl/二噁烷混合物搅拌3小时。将该溶液在真空下浓缩，得到96mg粗产物，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ0.85（t，J＝7Hz，3H），3.06（m，2H），4.03（d，J＝3Hz，1H）。
C.吗啉代羰基Phe    Nle正环-Sta正-丙酰胺
用实施例58中所述的DEC方法，将吗啉代羰基Phe Nle（135mg）与HCl-正环-Sta NHnPr（96mg）偶合。粗产物在SiO2上层析（9∶1CH2Cl2∶MeOH），得到113mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ0.90（t，J＝7Hz，3H），4.08（d，J＝7Hz，1H），4.32（m，2H），4.80（m，1H）。
实施例64
吗啉代羰基Phe Nle正环-Sta异-丙酰胺（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正-丁基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG84
OH;Z1＝CONHCH（CH3）2）
A.Boc正环-Sta异-丙酰胺
用实施例55中所述的DCC方法，将异丙胺（29mg）与Boc正环-Sta（100mg）偶合。粗产物在SiO2上层析（9∶1 CH2Cl2），得到73mg纯酰胺。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.11（d，J＝5Hz，3H），1.12（d，J＝5Hz，3H），1.37（S，9H），3.82（m，1H），3.97（m，1H），4.03（m，1H）。
B.正环-Sta异-丙酰胺盐酸盐
通过在2ml 4N HCl-二噁烷中搅拌3小时，将Boc正环-Sta NHiPr（62mg）去保护。将此溶液在真空下浓缩，得到52mg白色固体。该粗HCl盐不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ1.10（m，6H），3.92（m，1H），3.98（m，1H）。
C.吗啉代羰基Phe    Nle正环-Sta异-丙酰胺
用实施例55中所述的DCC方法，将吗啉代羰基Phe Nle（48mg）与HCl-正环-Sta NHiPr（48mg）偶合，粗产物在SiO2上层析（19∶1CH2Cl2∶MeOH），得到60mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.09（d，J＝6Hz，6H），4.00（m，1H），4.03（m，3H），4.33（m，2H）。
实施例65
吗啉代羰基Phe Nle正环-Sta异-丁酰胺（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正-丁基;X＝环己基;W＝CH OH;Z＝CONHCH2CH（CH3）2）
A.Boc正环-Sta异-丁酰胺
用实施例55中所述的DCC方法，将异丁胺（49L）与Boc正环-Sta NHiBu（100mg）偶合。粗产物通过层析纯化（9∶1 CH2Cl2∶MeOH），得到75mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ0.89（d，J＝6Hz，6H），1.39（S，9H），3.83（m，1H），4.03（m，1H）。
B.正环-Sta异-丁酰胺盐酸盐
按实施例64中所述的方法，将Boc正环-StaNHiBu（173mg）去保护，得到170mg粗盐，它不用进一步纯化即被使用，NMR（300MHz，DMSO-d6）δ0.85（d，J＝6Hz，6H），2.93（m，2H），4.03（m，1H）。
C.吗啉代羰基Phe    Nle正环-Sta异-丁酰胺
用实施例55中所述的DCC方法，将吗啉代羰基Phe Nle（235mg）与HCl-正环-Sta NHiBu（160mg）偶合。粗产物通过层析纯化（9∶1CH2Cl2∶MeOH），得到152mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ0.87（d，J＝6Hz，6H），4.08（d，J＝3Hz，1H），4.32（m，2H）。
实施例66
吗啉代羰基Phe Nle正环-Sta N-甲基-N-异-丙酰胺（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2正-丁基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG86
OH;Z1＝CON（CH3）CH（CH3）2）
A.Boc正环-StaN-甲基N-异-丙酰胺
用实施例55中的DCC方法，将N-甲基-N-异-丙胺（44mg）与Boc正环-Sta（120mg）偶 合。粗产物层析（39∶1，CH2Cl2∶MeOH），得到56mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.40（S，9H），2.89（S，3H），4.74（m，1H）。
B.正环-Sta    N-甲基-N-异-丙酰胺盐酸盐
按实施例64中的方法，将Boc正环-StaN（Me）异Pr（56mg）去保护，得到52mg粗盐，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ3.00（S，3H），4.30（S，1H）。
C.吗啉代羰基Phe    Nle正环-Sta    N-甲基N-异-丙酰胺
用实施例55中所述的DCC方法，将吗啉代羰基Phe Nle（73mg）与HCl-正环-Sta（Me）iPr（52mg）偶合。粗产品通过层析纯化（19∶1，CH2Cl2∶MeOH），得到99mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ2.84（S，3H），4.12（m，1H），4.40（m，1H），4.53（m，1H）。
实施例67
吗啉代羰基Phe Nle正环-Sta N-甲基N-异-丁酰胺（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正-丁基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG87
OH;Z1＝CON（CH3）CH2CH（CH3）2）
A.Boc正环-Sta    N-甲基N-异-丁酰胺
用实施例55中所述的DCC方法，将N-甲基-N-异丁胺（56mg）与Boc正环-Sta（128mg）偶合。将粗产物层析（9∶1CH2Cl2∶MeOH），得到130mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.38（S，9H），3.03（S，3H），4.28（m，1H）。
B.正环-Sta    N-甲基-N-异-丁酰胺盐酸盐
按实施例55中所述的方法，将Boc正环-StaN（Me）iBu（123mg）去保护，得到118mg粗盐，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ3.67（S，3H），4.54（m，1H），4.61（m，1H）。
C.吗啉代羰基Phe    Nle正环-Sta    N-甲基-N-异-丁酰胺
用实施例55中所述的DCC方法，将吗啉代羰基Phe Nle（173mg）与HCl-正环-StaN（Me）iBu（118mg）偶合。将粗产物层析（19∶1CH2Cl2∶MeOH），得到184mg纯产物。NMR（300MHz，CDCl3）δ3.04（S，3H），4.18（m，1H），4.36（m，1H），4.43（m，1H），4.57（m，1H）。
实施例68
吗啉代羰基Phe Nle正环-Sta正-戊酰胺（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正-丁基;X＝环己基;W＝CH OH;Z1＝CONH（CH2）4CH3）
A.Boc正环-Sta正-戊酰胺
用实施例63中所述的DEC方法，将N-戊胺（29mg）与Boc正环-Sta（100mg）偶合。粗产物（128mg）不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.41（S，9H），3.25（m，2H），3.86（m，1H），4.05（m，1H）。
B.正环-Sta正-戊酰胺盐酸盐
按实施例63中的方法，将Boc正环-StaNHnPn（128mg）去保护，得到108mg粗盐，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ3.09（m，2H），4.00（d，J＝4Hz，1H）。
C.吗啉代羰基Phe    Nle正环-Sta正-戊酰胺
用实施例58中所述的DEC方法，将吗啉代羰基Phe Nle（138mg与HCl-正环-Sta NHnPn（108mg）偶合。将粗产物层析（19∶1，CH2Cl2∶MeOH），得到140mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ4.08（m，1H），4.32（m，2H），4.74（m，1H）。
实施例69
吗啉代羰基Phe Nle正环-Sta N，N-双亚乙基氧酰胺（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正-丁基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG89
OH;Z1＝CON（CH2CH2）2O）
A.Boc正环-Sta    N，N-双亚乙基氧酰胺
用实施例55中的标准DCC方法，将吗啉（43mg）与Boc-正环-Sta（100mg）偶合。将粗产物层析（4∶1 EtOAc∶己烷）得到134mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.36（S，9H），4.06（d，J＝5Hz，1H），4.22（br，1H）。
B.正环-Sta    N，N-双亚乙基氧酰胺盐酸盐
用实施例63中的标准方法，将Boc正环-StaMr（122mg）去保护，得到125mg粗盐，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ4.34（d，J＝5Hz，1H）。
C.吗啉代羰基Phe    Nle正环-Sta    N，N-双亚乙基氧酰胺
用实施例55中的标准DCC方法，将吗啉代羰基Phe Nle（142mg）与HCl-正环-StaMr（101mg）偶合。粗产物通过层析纯化（19∶1 CH2Cl2∶EtOH），得到72mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ4.16（m，1H），4.25（br，1H），4.42（m，1H），4.48（m，1H），4.97（m，1H）。
实施例70
吗啉代Phe Nle正环-Sta N，N-双亚乙基-N′-甲基氮杂酰胺（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正-丁基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG90
OH;Z1＝CON（CH2CH2）3N-CH3）
A.Boc正环-Sta    N，N-双亚乙基-N′-甲基氮杂酰胺
用实施例55中的标准DCC反应，将1-甲基哌嗪（50mg）与Boc正环-Sta（100mg）偶合。将粗产物层析（9∶1 CH2Cl2∶EtOH），得到118mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.36（S，9H），2.30（S，3H），3.96（m，1H），4.24（S，1H）。
B.正环-Sta    N，N-双亚乙基-N′-甲基氮杂酰胺盐酸盐
用实施例63中的标准条件，将Boc正环-StaMePiP（118mg）去保护，得到113mg粗盐，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ3.48（S，3H），4.22（m，1H），4.39（m，2H）。
C.吗啉代羰基Phe    Nle正环-Sta    N，N-双亚乙基-N′-甲基氮杂酰胺
用实施例55中的标准DCC反应，将吗啉代羰基Phe Nle（133mg）与HCl-正环-StaMePiP（105mg）偶合。将粗产物层析（9∶1，CH2Cl2∶EtOH），得到110mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ2.33（S，3H），4.17（m，1H），4.31（m，2H），4.52（m，1H）。
实施例71
吗啉代羰基PheNle正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正-丁基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG91
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.正环-Sta异-丙基酯盐酸盐
用无水HCl将100mg Boc正环-Sta在2ml无水异丙醇中的溶液饱和，将生成的溶液在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩该反应混合物，得到98mg粗盐，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ1.20（d，J＝6Hz，6H），3.28（m，1H），4.05（d，J＝5Hz，1H），4.92（m，1H）。
B.吗啉代羰基Phe    Nle正环-Sta异-丙基酯
用实施例55中的标准DCC反应，将吗啉代羰基Phe Nle（142mg）与HCl-正环-StaOiPr（92mg）偶合。将粗产物层析（9∶1，CH2Cl2∶EtOH），得到60mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.24（d，J＝7Hz，6H），4.06（br，1H），4.19（m，1H），4.43（m，2H），5.00（m，1H）。
实施例72
吗啉代羰基Phe O-Me Ser正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3OCH2-;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG92
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.吗啉代羰基Phe    OMe    Ser甲基酯
用实施例58中所述的标准DEC反应，将吗啉代羰基Phe（0.5g）与DL-O-甲基Ser OMe（0.34g）偶合。粗产物（0.37g）不用进一步纯化即被使用。NMR（一种异构体）（300MHz，CDCl3）δ3.24（S，3H），3.76（S，3H），4.65（m，1H）。
B.吗啉代羰基Phe    O-Me    Ser
按实施例55中所述的方法，将吗啉代羰基Phe OMSer OMe（0.37g）皂化，得到0.16g粗酸，它不用进一步纯化即被使用。NMR（一种异构体）（300MHz，CDCl3）δ3.18（S，3H），4.58（m，1H），4.73（m，1H）。
C.吗啉代羰基Phe    O-Me    Ser正环-Sta异-丙基酯
用实施例58中的标准DEC反应，将吗啉代羰基Phe OMe Ser（0.15g）与HCl-正环-Sta OiPr（0.10g）偶合。将粗产物层析29∶1CH2Cl2∶EtOH），得到43mg纯产品及36mg丝氨酸差向异构体。NMR（主要异构体）（300MHz，CDCl3）δ3.14（S，3H），4.13（m，2H），4.45（m，2H），4.96（m，2H）。
实施例73
吗啉代羰基Phe    O-EtSer正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H; R2＝CH3CH2OCH2-;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG93
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.Boc    O-EtSer
向0.94g Boc Ser于66ml THF中的溶液中，加入1.47g甲醇钠（NaOMe）和2.6ml甲醇的溶液，接着再加11.7g碘乙烷（EtI）。15分钟后，再加入NaOMe（0.49g）及EtI（2ml），并在室温下搅拌该反应物过夜。再加入NaOMe及EtI，该反应物再搅拌6小时。将混合物在真空下浓缩，溶于25mlH2O并用2×25ml乙醚洗涤，水相用浓HCl酸化并用4×25ml CH2Cl2萃取。合并的萃取液用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到0.34g粗产物用于下步。NMR（300MHz，CDCl3），δ1.19（t，J＝7Hz，3H），1.46（A，9H），3.53（q，J＝7Hz，2H），4.43（m，1H）。
B.O-EtSer甲基酯盐酸盐
用无水HCl将0.51gBocOEtSer在25ml无水MeOH中的溶液饱和，并在室温下搅拌18小时。该溶液在真空下浓缩，将所得固体残留物重结晶（EtOH/乙醚），得到0.31g纯盐。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ1.10（t，J＝8Hz，3H），3.48（m，2H），3.75（S，3H），4.28（m，1H）。
C.吗啉代羰基O-EtSer甲基酯
用实施例58中的标准DEC反应，将吗啉代羰基Phe（0.36g）与HCl-OEtSerOMe（0.25g）偶合。将粗产物层析（19∶1，CH2Cl2∶EtOH），得到0.22g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.10（t，J＝7Hz，3H），3.41（q，J＝7Hz，2H），3.73（S，3H），4.62（m，2H）。
D.吗啉代羰基PheO-EtSer
按实施例55中所述的方法，将吗啉代羰基PheOEtSerOMe（0.22g）皂化，得到0.15g粗酸，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.12（2t，3H），4.62（m，1H），4.72（m，1H）。
E.吗啉代羰基PheO-EtSer正环-Sta异-丙基酯
用实施例58中的标准DEC反应，将吗啉代羰基PheOEtSer（75mg）与HCl-正环-StaOiPr（54mg）偶合。将粗产物层析（19∶1CH2Cl2∶EtOH），得到50mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.12（t，J＝7Hz，3H），3.44（q，J＝7Hz，2H），4.30（m，1H），4.43（m，2H），5.04（m，1H）。
实施例74
吗啉代羰基Phe四亚甲基Gly正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝-（CH2）4-;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG94
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.四亚甲基甘氨酸甲基酯盐酸盐
用无水HCl将2.5gα-四亚甲基甘氨酸在30mlMeOH中的溶液饱和，并在室温下搅拌60小时，将该溶液在真空下浓缩，剩余物用乙醚/乙醇重结晶，得到2.4g纯产品。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ3.77（S，3H）。
B.吗啉代羰基PheTMGly甲基酯
用实施例58中的标准DEC反应，将吗啉代羰基Phe（0.50g）与HCl-TMGlyOMe（0.36g）偶合。粗产物（0.48g）不经纯化即被使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ3.67（S，3H），4.57（m，2H），5.51（d，J＝6Hz，1H）。
C.吗啉代羰基PheTMGly
按实施例55中所述的方法，将吗啉代羰基PheTMGlyOMe（0.48g）皂化，得到0.43g粗酸，它不用进一步纯化即用于下步，NMR（300MHz，DMSO-d6）δ4.39（m，2H），6.55（d，J＝8Hz，1H）。
D.吗啉代羰基PheTMGly正环-Sta异-丙基酯
用实施例58中所述的标准DEC反应，将吗啉代羰基PheTMGly（0.11g）与HCl-正环-StaOiPr（0.10g）偶合。将粗产物层析（3∶1 EtOAc∶己烷），得到70mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ4.21（m，1H），4.47（m，1H），4.98（m，2H）。
实施例75
吗啉代羰基PhePGly正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3（CH2）4-;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG95
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.PGly乙基酯
在室温下，将10gGlyOEt-二苯酮亚胺，8g碘戊烷和14g nBu4NH-HSO4在150ml CH2Cl2及 33ml 10%NaOH中的溶液搅拌16小时。分离出有机相，用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将剩余物溶于50mlTHF及50ml 0.1N HCl中并于室温下搅拌24小时。将该混合物浓缩至-水溶液，并用3×50ml乙醚洗涤。使水相呈碱性并用3×50ml CH2Cl2萃取、合并的萃取液用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将剩余物层析（1∶1 EtOAc∶己烷），得到0.51g纯产品。将上述胺在乙醚中用无水HCl处理制备相应的HCl盐。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ1.05（t，J＝7Hz，3H），1.77（m，2H），3.97（m，1H），4.20（m，2H）。
B.吗啉代羰基PhePGly乙基酯
用实施例58中所述的标准DEC反应，将吗啉代羰基Phe（0.40g）与HCl-PGlyOEt（0.33g）偶合。将粗产物层析（1∶3 EtOAc∶己烷），得到0.40g在PGly上为非对映体的混合物的产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ4.13（m，2H），4.42（m，1H），4.57（m，1H）。
C.吗啉代羰基PhePGly
按实施例55中所述的方法，将吗啉代羰基PhePGlyOEt皂化，得到0.33g粗酸，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ4.43（m，2H），4.72（m，1H），4.93（m，1H）。
D.吗啉代羰基PhePGly正环-Sta异-丙基酯
用实施例58中的标准DEC反应，将吗啉代羰基PhePGly（0.16g）与HCl-正环-StaOiPr（0.10g）偶合。将粗产物层析（1∶1EtOAc∶己烷），得到0.11g所需的L-产品及0.078g D-异构体。NMR（主要异构体）（300MHz，CDCl3）δ2.27（d，J＝7Hz，6H），4.25（m，1H），4.46（m，1H），4.53（m，1H），5.03（m，2H）。
实施例76
吗啉代羰基PheO-MeHSe正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3O（CH2）2-;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG96
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.Boc    O-甲基高丝氨酸
按实施例73中对Boc-丝氨酸所述的方法，将Boc-高丝氨酸（0.51g）甲基化。得到0.45g粗产品，它不经进一步纯化即用于下步。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.40（S，9H），3.16（S，3H），3.90（m，2H）。
B.BocO-MeHSe正环-Sta异-丙基酯
用实施例58中所述的DEC方法，只是不用TEA，将BocOMHse（0.45g）与正环-StaOiPr（0.5g）偶合。将粗产物层析（1∶1EtOAc∶己烷），得到0.52g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.21（d，J＝7Hz，6H），1.38（S，9H），3.27（S，3H），4.19（m，1H），4.38（m，1H），4.96（m，1H）。
C.O-MeHSe正环-Sta异-丙基酯
用实施例63中所述的标准HCl/二噁烷的条件，将BocOMeHse正环-StaOiPr（0.52g）去保护。得到0.66g粗产品，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ1.18（d，J＝7Hz，6H），3.24（S，3H），4.18（m，1H），4.80（m，1H）。
D.吗啉代羰基PheO-MeHSe正环-Sta异-丙基酯
用实施例58中所述的标准DEC方法，将吗啉代羰基Phe（0.19g）与HCl-OMeHse正环-StaOiPr（0.20g）偶合。将粗产物层析（29∶1，CH2Cl2∶MeOH），得到0.31g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.23（d，J＝7Hz，3H），1.25（d，J＝7Hz，3H），3.19（S，3H），4.29（m，1H），4.42（m，2H），5.04（m，1H）。
实施例77
吗啉代羰基PheHse正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝HO（CH2）2-;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG97
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.BocO-苯甲基高丝氨酸
按实施例73中对丝氨酸所述的方法，将BocHse（0.51g）苯甲基化。得到0.42g粗产品，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MH2，CDCl3）δ1.38（S，9H），4.10（m，1H），4.45（AB，2H）。
B.BocO-苯甲基高丝氨酸正环-Sta异-丙基酯
用实施例76中所述的DEC反应，将BocO-苯甲基Hse（0.40g）与正环-StaOiPr（0.50g）偶合。将粗产品层析（1∶1 EtOAc∶己烷），得到0.53g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.22（d，J＝7Hz，6H），1.40（S，9H），4.10（m，1H），4.40（m， 1H），4.45（m，2H），4.96（m，1H）。
C.O-苯甲基高丝氨酸正环-Sta异-丙基酯盐酸盐
按实施例76中所述的方法，将BocO-苯甲基Hse正环-StaOiPr（0.53g）去保护，得到0.54g粗盐，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ1.17（d，J＝7Hz，3H），1.18（d，J＝Hz，3H），4.21（m，1H），4.47（m，2H），4.80（m，H）。
D.吗啉代羰基PheO-苯甲基高丝氨酸正环-Sta异-丙基酯
用实施例76中所述的DEC反应，将吗啉代羰基Phe（0.53g）与HCl-O-苯甲基Hse正环-StaOiPr（0.54g）偶合。将粗产物层析（19∶1CH2Cl2∶MeOH），得到0.40g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.24（d，J＝7Hz，3H），1.27（d，J＝7Hz，3H），4.28（m，1H），4.39（AB，2H），4.48（m，2H），5.04（m，1H）。
E.吗啉代羰基PheHse正环-Sta异-丙基酯
在50磅/英寸2的压力下，将0.39g吗啉代羰基PheO-苯甲基Hse正环-StaOiPr与1.0g10%Pd/C在40mlMeOH中的混合物氢化7小时。将混合物过滤并在真空下浓缩，然后将剩余物层析（19∶1CH2Cl2∶MeOH），得到91mg纯产品以及一些未反应的原料。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ1.17（d，J＝7Hz，3H），1.19（d，J＝7Hz，3H），4.29（m，2H），4.47（m，1H），4.83（m，1H）。
实施例78
吗啉代羰基PheS-MeCys-氧化正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SOCH2-;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG98
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
在0℃下将84mg吗啉代羰基PheSMeCys正环-StaOiPr（实施例17）和24mg m-PCBA在10mlCH2Cl2中的溶液搅拌30分钟。用30ml EtOAc稀释该溶液，并用2×15ml10%Na2SO3及1×15ml0.1N NaOH洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩，将剩余物层析（17∶3 CH2Cl2∶EtOH），得到40mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.29（d，J＝7Hz，6H），2.78（S，3H），4.37（m，1H），4.44（m，1H），4.77（m，1H），5.00（m，1H）。
实施例79
吗啉代羰基PheS-MeCys二氧正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SO2CH2-;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG99
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
在0℃下，将20mg吗啉代羰基PheSMeCys正环-StaOiPr（实施例17）和16mg m-CPBA在3ml CH2Cl2中的溶液搅拌30分钟。按实施例78中的方法进行后处理，将剩余物层析（19∶1 CH2Cl2∶EtOH），得到13mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.28（d，J＝7Hz，3H），1.30（d，J＝7Hz，3H），3.00（S，3H），4.26（m，1H），4.45（m，1H），4.85（m，1H），5.06（m，1H）。
实施例80
吗啉代羰基PheSer正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝HOCH2-;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG100
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.吗啉代羰基PheO-琥珀酰亚胺
向25g吗啉代羰基Phe和15.5g N-羟基琥珀酰亚胺在800mlCH2Cl2中的溶液中加入19gDEC。在室温下搅拌20小时后，用2×200ml饱和NaHCO3洗涤此溶液，用MgSO4干燥，过滤并在真空下干燥。得到29g粗产品，为白色固体。NMR（300MHz，CDCl3）δ2.78（m，4H），4.81（d，J＝8Hz，1H），5.09（m，1H）。
B.吗啉代羰基PheSer
将0.50g吗啉代羰基PheOSuc和5mlTHF的溶液加入到0.30g丝氨酸在10ml饱和NaHCO3的溶液中，将所得混合液搅拌15分钟。用30ml0.1N NaOH稀释该反应物，并用3×40ml CH2Cl2洗涤，水相用浓HCl酸化并用6×75ml EtOAc萃取。合并的萃取液用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到0.40g粗产品，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ3.66（m，2H），4.25（m，1H），4.37（m，1H）。
C.吗啉代羰基PheSer正环-Sta异-丙基酯
用实施例76中所述的DEC方法，将吗啉代羰基PheSer（0.39g）与正环-StaOiPr（0.33g）偶合。将粗产物层析（24∶1 CH2Cl2∶（EtOH），得到0.23g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.13（d， J＝7Hz，3H），1.15（d，J＝7Hz，3H），3.94（m，1H），4.20（m，2H），4.30（m，1H），4.88（m，1H），4.80（m，1H）。
实施例81
吗啉代羰基PheAla正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG101
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.吗啉代羰基PheAla
按实施例80中所述方法，使丙氨酸（0.24g）与吗啉代羰基PheOSuc（0.50g）反应，得到0.15g粗产品，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ（d，J＝7Hz，3H），4.20（m，1H），4.32（m，1H）。
B.吗啉代羰基PheAla正环-Sta异-丙基酯
用实施例76中所述的DEC，将吗啉代羰基PheAla（0.15g）与正环-StaOiPr（0.13g）偶合。将粗产物层析（24∶1 CH2Cl2∶EtOH），得到0.18g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.26（d，J＝7Hz，3H），4.29（m，1H），4.38（m，1H），4.48（m，1H），4.96（m，1H）。
实施例82
吗啉代羰基PheGln正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝（CH2）2CONH2;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG102
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.吗啉代羰基PheGln
按实施例80中所述的方法，使谷氨酰胺（0.30g）与吗啉代羰基PheOSuc（0.50g）反应，得到0.37g粗产品，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ3.43（m，4H），4.15（m，1H），4.31（m，1H）。
B.吗啉代羰基PheGln正环-Sta异-丙基酯
用实施例76中所述的DEC，将吗啉代羰基PheGln（0.37g）与正环-StaOiPr（0.24g）偶合。将粗产物层析（9∶1 CH2Cl2∶EtOH），得到0.18g纯产品。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ1.17（d，J＝7Hz，6H），3.94（m，1H），4.8（m，2H），4.25（m，1H），4.80（m，1H）。
实施例83
吗啉代羰基PheNle正环-Sta 3-甲基-2-丙醇酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正-丁基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG103
OH;Z1＝CO2CH（CH3）CH（CH3）2）
A.正环-Sta    3-甲基-2-丙醇酯盐酸盐
用无水HCl将100mg Boc正环-Sta在5ml3-甲基-2-丙醇中的溶液饱和并搅拌过夜。该溶液在真空下浓缩，得到89mg粗产品，它不经进一步纯化即用于下步。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ1.17（d，J＝7Hz，3H），4.10（m，1H），4.70（m，1H）。
B.吗啉代羰基PheNle正环-Sta    3-甲基-2-丙醇酯
用实施例58中所述的标准DEC反应，将吗啉代羰基PheNle（113mg，实施例63）与HCl-正环-Sta，3-甲基-2-丙醇酯（89mg）偶合。将粗产品层析（19∶1 CH2Cl2∶MeOH），得到79mg纯产品，为在酯甲基上的非对映异构体的混合物。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.13（d，J＝6Hz，3H），4.15（m，1H），4.71（m，1H）。
实施例84
吗啉代羰基PheS-MeCys正环-Sta异-丁基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2-;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG104
OH;Z1＝CH2CH（CH3）2）
A.正-苯基Sta异-丁基酯
用无水HCl将N-Boc-2（R）-羟基-3（S）-氨基-4-苯基丁腈（1.0g）在40ml异丁醇中的溶液饱和，并在室温下搅拌48小时。将该溶液浓缩，剩余物用100ml 0.1N HCl稀释。搅拌15分钟后，用2×100ml乙醚洗涤此溶液。使水相呈碱性，并用2×100ml EtOAc萃取。合并的萃取液用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到0.43g粗产品，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ0.93（d，J＝6Hz，3H），3.34（m，1H），3.97（m，2H），4.07（d，J＝3Hz，1H）。
B.正环-Sta异-丁基酯
将95mg正-PhStaOiBu和190mg10%Rh/C于5ml MeOH中的溶液在50磅/英寸2的压力下氢化36小时。该混合物用硅藻土过滤并浓缩，将剩余物溶于50ml0.1NHCl中，并用2×50ml乙醚洗涤。使水相呈碱性，并用2×50mlEtOAc萃取。合并的萃取液用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到74mg粗产品，它不用进一步纯化即 被使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ0.92（d，J＝6Hz，3H），4.03（m，2H）。
C.吗啉代羰基PheS-MeCys正环-Sta异-丁基酯
用实施例76中所述的DEC方法，将吗啉代羰基PheSMeCys（113mg，实施例58）与正环-StaOiBu（70mg）偶合。将粗产物层析（19∶1CH2Cl2∶MeOH），得到127mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ0.95（d，J＝6Hz，3H），2.13（S，3H），3.95（m，2H），4.43（m，2H）。
实施例85
吗啉代羰基PheSMeCys正环-Sta叔-丁基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2-;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG105
OH;Z1＝CO2CH（CH3）3）
A.正-苯基Sta叔-丁基酯
将实施例83制备正PhStaOiBu的方法用于3.0g腈在200ml叔-丁醇中的溶液。后处理得到184mg粗产品。它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ（S，9H），3.64（m，1H），3.83（d，J＝3Hz，1H）。
B.正环-Sta叔-丁基酯
按实施例83中的方法，将正-PheStaOtBu（75mg）氢化，后处理得到64mg粗产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.32（S，9H），3.47（m，1H），3.18（br，1H）。
C.吗啉代羰基PheS-MeCys正环-Sta叔-丁基酯
用实施例76中所述的DEC方法，将吗啉代羰基PheSMeCys（97mg，实施例58）与60mg正环-StaOtBu偶合。将粗产品层析（19∶1 CH2Cl2∶MeOH），得到50mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.35（S，9H），2.13（S，3H），3.98（m，1H），4.30（m，1H），4.57（m，2H）。
实施例86
吗啉代羰基PheS-MeCys正环-Sta N-甲基酰胺（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2;X＝环己基;W＝CH OH;Z1＝CONHCH3）
A.Boc正环-Sta    N-甲基酰胺
用实施例55中所述的标准DCC反应，将Boc正环-Sta（0.25g）与57mg甲胺-HCl偶合。将粗产物层析（2∶1 EtoAc∶己烷），得到0.16g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3δ1.41（S，9H），2.82（d，J＝5Hz，3H），3.85（m，1H）。
B.正环-Sta    N-甲基酰胺
按实施例63中所述的方法，用在二噁烷中的HCl将Boc正环-StaNHMe（0.16g）去保护，得到0.13g粗盐，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ2.62（S，3H），3.97（d，J＝4Hz，1H）。
C.吗啉代羰基PheS-Mecys正环-Sta    N-甲基酰胺
用实施例58中所述的DEC方法，将吗啉代羰基PheSMecys（98mg，实施例58）与73mgHCl-正环-StaNHMe偶合。将粗产品层析（19∶1 CH2Cl2∶EtoH），得到52mg产品，为SMCYs差向立体异构体的混合物。NMR（一种异构体）（300MHz，CDCl3）δ2.02（S，3H），2.79（d，J＝5Hz，3H），4.29（m，1H），4.57（m，2H）。
实施例87
吗啉代羰基PheS-MeCys正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2;X＝苯基;W＝CH
Figure 871014998_IMG107
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.正-苯基-Sta异-丙基酯
按实施例84中制异丁酯的类似方法，用118mg腈制备正-Ph-Staoipr。得到89mg粗产品，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.26（d，J＝7Hz，6H），3.30（m，1H），4.01（d，J＝2Hz，1H），5.10（m，1H）。
B.吗啉代羰基PheS-Mecys正-苯基-Sta异-丙基酯
用实施例76中所述的DEC方法，将吗啉代羰基PheSMcys（0.96g，实施例58）与0.55g正-Phstaoipr偶合。将粗产物层析（19∶1 CH2Cl2∶MeoH），得到0.91g纯产器。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.18（d，J＝7Hz，3H），1.21（d，J＝7Hz，3H），2.00（S，3H），4.41（m，2H），4.49（m，1H），5.00（m，1H）。
实施例88
吗啉代羰基O-MeTyrNle正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝对-甲氧苯基;Q＝H;R2＝正-丁基;X＝环己基;W＝CH OH，Z1＝CO2CH（CH3）2
A.Boco-MeTyrl甲基酯
用大大过量的偶氮甲烷在250ml乙醚中的溶液处理7.3gBocTyr于100mlMeoH中的溶液。在反应24小时和48小时时，再加入偶氮甲烷。总共72小时后，用HOAc聚冷终止反应，浓缩，用100mlEtoAc稀释并用2×50ml饱和NaHCO3洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将剩余物层析（9∶1 己烷∶EtoAc），得到6.4g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.42（S，9H），3.69（S，3H），3.76（m，3H），4.51（m，1H）。
B.O-MeTyr甲基酯盐酸盐
按实施例63中所述的方法，用溶于二噁烷的HCl将BocO-MeTyrOme（6.4g）去保护。得到5.1g粗产器，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ3.76（S，3H），3.74（S，3H），4.19（m，1H）。
C.O-MeTyr甲基酯异氰酸盐
随着温度缓慢升高至回流，向5.1gHCl-O-MeTyroMe在150ml甲苯中的悬浮液中吹入光气。当所有物质均溶解后，冷却该溶液，并在真空下浓缩，得到7.0g粗的异氰酸盐。NMR（300MHz，CDCl3）δ3.85（S，6H），4.27（m，1H），6.89（d，J＝8Hz，2H），7.14（d，J＝8Hz，2H）。
D.吗啉代羰基O-MeTyr甲基酯
在0℃下，向5.0g O-MeTyrOMe-异氰酸盐在150ml CH2Cl2的溶液中加入2.4g吗啉。搅拌15分钟后，将该溶液浓缩，并将剩余物层析（EtoAc），得到3.6g纯产品。NMR（300NHz，CDCl3）δ3.66（S，3H），3.72（S，3H），4.67（m，1H），4.91（d，J＝8Hz，1H）。
E.吗啉代羰基O-MeTyr
按实施例55中所述的方法，将吗啉代羰基O-MeTyroMe（3.6g）皂化，得到3.0g粗酸，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ3.78（S，3H），4.61（m，1H），6.82（d，J＝8Hz，2H），7.08（d，J＝8Hz，2H）。
F.吗啉代羰基O-MeTyrNle苯甲基酯
用实施例58中所述的标准DEC反应，将吗啉代羰基O-MeTyr（0.5g）与0.42gHCl-NleoBn偶合。将粗产品层析（19∶1CH2Cl2∶MeOH），得到0.77g纯产品，NMR（300MHz，CDCl3）δ3.76（S，3H），4.50（m，2H），5.13）。
G.吗啉代羰基O-MeTyrNle
在50磅/英寸2的压力下，将0.77g吗啉代羰基O-MeTyrNleOBn和0.38g10%Pd/C在60mlEtoH中的混合物氢化3小时。该混合物用硅藻土过滤，并在真空下浓缩，得到0.63g粗酸。NMR（300MHz，CDCl3）δ3.72（S，3H），4.44（m，1H），4.63（m，1H）。
H.吗啉代羰基O-MeTyrNle正环-Sta异-丙基酯
用实施例55中所述的标准DCC反应，将吗啉代羰基O-MeTyrNle（74mg）与51mg HCl-正环-StaoiPr偶合。将粗产品层析（19∶1 CH2Cl2∶MeOH），得到98mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ3.78（S，3H），4.21（m，1H），4.42（m，2H），5.03（m，1H）。
实施例89
吗啉代羰基O-MeTyrS-MeCys正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝对-甲氧苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2-;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG109
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2
A.吗啉代羰基O-MeTyrS-MeCys甲基酯
用实施例58中所述的标准DEC反应，将吗啉代羰基O-MeTyr（0.25g，实施例36）与0.36gHCl-S-MeCySoMe偶合。得到0.32g粗产品，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ2.01（S，3H），3.71（S，3H），3.74（S，3H），4.55（m，1H），4.65（m，1H）。
B.吗啉代羰基O-MeTyrS-MeCys
按实施例55中所述的方法，将吗啉代羰基O-MeCysOMe（0.32g）皂化，得到0.28g粗酸，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ2.11（S，3H），3.78（S，3H），4.69（m，1H），4.77（m，1H）。
C.吗啉代羰基O-MeTyrs-MeCys正环-Sta异-丙基酯
用实施例58中所述的标准DEC反应，将吗啉代羰基O-MeCys（0.17g）与0.10gHCl-正环-StaOiPr偶合。将粗产物层析（19∶1CH2Cl2∶EtoH），得到0.18g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ2.08（S，3H），3.75（S，3H），4.39（m，3H），5.01（m，1H）。
实施例90
吗啉代羰基O-MeTyrNle正环-Sta甲基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝对-甲氧苯基;Q＝H;R2＝正-丁基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG110
OH;Z1＝CO2CH3）
用实施例58中的标准DEC反应，将吗啉代羰基TyrNle（100mg，实施例88）与65mg HCl-正环-StaOMe（实施例55）偶合。将粗产物层析（19∶1CH2Cl2∶MeOH），得到121mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ3.80（S，3H），3.82（S，3H），4.26（m，1H），4.45（m，2H）。
实施例91
吗啉代羰基O-MeTyrNle正环-Sta N-甲基酰胺（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝对-甲氧苯基;Q＝H;R2＝正-丁基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG111
OH;Z1＝CONHCH3）
用实施例55中所述的标准DCC反应，将吗啉代羰基O-MeTyrNle（132mg，实施例88）与78mgHCl-正环-StaNHMe（实施例86）偶合。将粗产物层析（9∶1CH2Cl2∶MeOH），得到155mg纯产品.NMR（300MHz，CDCl3）δ2.79（d，J＝5Hz，3H），3.75（S，3H），4.22（m，1H），4.30（m，2H）。
实施例92
吗啉代羰基Tyrs-MeCys正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝对-羟苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2-;X＝环己基;W＝CH OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.BocS-MeCys正环-Sta异-丙基酯
用实施例76中所述的DEC，将BocS-MeCys（1.1g）与1.0g正环-StaOiPr偶合，得到1.8g粗产品，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.25（d，J＝6Hz，6H），1.43（S，9H），2.14（S，3H），4.08（m，1H），4.43（m，1H），4.98（m，1H）。
B.S-MeCys正环-Sta异-丙基酯盐酸盐
按实施例63中所述的方法，用溶于二噁烷的HCl将BocS-MeCys正环-StaOiPr（0.42g）去保护，得到0.38g粗盐，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ1.19（d，J＝6Hz，3H），1.20（d，J＝6Hz，3H），2.16（S，3H），3.95（m，1H），4.20（m，1H），4.83（m，1H）。
C.吗啉代羰基O-苯甲基Tyr
向0.5gOO-苯甲基Tyr在20ml二噁烷及5ml2NNaoH的溶液中加入0.31g氯化吗啉代羰基，并在室温下将所得混合物搅拌过夜。将该溶液浓缩，剩余物用200mlH2O稀释并用2×200ml乙醚洗涤。将水相酸化并用2×200ml CHCl3萃取。合并的萃取液用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到0.18g粗产物，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ4.13（m，1H），5.04（S，2H）。
D.吗啉代羰基Tyr
在50磅/英寸2的压力下，将0.18g吗啉代羰基O-苯甲基Tyr和0.18g10%Pd/C于20ml甲醇中的混合物氢化18小时。该混合物用硅藻土过滤并浓缩，得到0.14g粗酸，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ4.04（m，1H），6.58（d，J＝8Hz，2H），6.95（d，J＝8Hz，2H）。
E.吗啉代羰基TyrS-MeCys正环-Sta异-丙基酯
用实施例58中的标准DEC反应，将吗啉代羰基Tyr（0.13g）与0.27gHClS-MeCys正环-StaOiPr偶合。将粗产品层析（9∶1CH2Cl2∶MeOH），得到0.15g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.24（d，J＝6Hz，3H），1.26（d，J＝6Hz，3H），4.41（m，3H），5.02（m，1H）。
实施例93
吗啉代羰基邻-Tyrs-MeCys正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝邻-羟苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2-;X＝环己基;W＝CH OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.Boc邻-Tyr
向1.1g邻-Tyr在15mlTHF及15ml20%Na2CO3的混合物中加入2.0gBoc2O，在室温下将所得混合物搅拌3小时。将该反应物用30mlH2O稀释，酸化并用3×50mlCH2Cl2萃取。合并的萃取液用MgSO4干燥，过滤并浓缩。剩余物用乙醚-己烷重结晶，得到1.2g纯产品。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ1.32（S，9H），4.13（m，1H）。
B.BocO-苯甲基-邻-Tyr苯甲基酯
将1.2gBoc-对-Tyr、1.1ml苯甲基溴和1.3gK2CO3于40ml丙酮中的混合物加热回流20 小时。加入附加的试剂（苯甲基溴0.25ml，K2CO30.36g），并继续加热2小时。冷却的混合物用40mlH2O稀释并用3×75mlEtoAc萃取。合并的萃取液用3×50mlH2O洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。层析（4∶1己烷∶EtoAc），得到1.25g纯产品。MNR（300NHz，CDCl3）δ1.38（S，9H），4.58（m，1H）;5.06（m，4H）。
C.O-苯甲基-邻-Tyr苯甲基酯盐酸盐
按实施例63中所述的方法，用溶于二噁烷的HCl将BocO-苯甲基-邻-Tyr苯甲基酯（1.25g）去保护，得到1.1g粗盐，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ4.24（m，1H），5.02（AB，2H），5.12（S，2H）。
D.吗啉代羰基O-苯甲基-邻-Tyr苯甲基酯
按实施例88中所述的方法，在回流的甲苯中用光气处理O-苯甲基-邻-Tyr苯甲基酯（1.1g）。将粗的异氰酸酯溶于15mlCH2Cl2，冷却至0℃并用0.35g吗啉处理。该溶液在室温下搅拌3小时，然后用50mlEtOAc稀释，并用15ml0.1NHCl及2×15ml饱和NaHCO3洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将剩余物层析（2∶3己烷∶EtoAc），得到0.60g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ4.65（m，1H），5.06（AB，2H），5.07（S，2H）。
E.吗啉代羰基O-苯甲基-邻-Tyr
将0.60g吗啉代羰基-O-苯甲基-邻-Tyr苯甲基酯和2gK2CO3在5mlH2O及15mlMeOH中的混合物加热回流18小时。将该溶液浓缩，并用30mlH2O稀释残余物，用2×25ml乙醚洗涤，将水层酸化并用3×50mlEtoAc萃取。合并的萃取液用MaSO4干燥，过滤并浓缩，得到0.35g粗酸。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ4.37（m，1H），5.12（S，2H）。
F.吗啉代羰基-邻-Tyr
在50磅/英寸2的压力下，将0.35g吗啉代羰基O-苯甲基-邻-Tyr和0.35g10%Pd/C于30mlMeOH中的混合物氢化18小时。该混合物用硅藻土过滤，浓缩，得到0.33g粗产物。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ4.16（m，1H）。
G.吗啉代羰基-邻-TyrS-MeCys正环-Sta异-丙基酯
用实施例76中所述的DEC方法，将吗啉代羰基-邻-Tyr（0.10g）与0.12gS-MeCys-正环-StaOipr偶合。将粗产物层析（9∶1CH2Cl2∶MeOH），得到0.13g纯产品，为邻-Tyr位的混合物。NMR（一种异构体）（300MHz，CDCl3）δ1.98（s，3H），4.36（m，3H），4.97（m，1H）。
实施例94
吗啉代羰基对氯Tyrs-MeCys正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝对氯苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG114
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.吗啉代羰基-对-氯Tyr
按实施例92中所述的方法，向0.5g对-氯Tyr于5ml2NNaOH及20ml二噁烷的溶液中加入0.36g吗啉代羰基氯化物，得到0.26g粗产品，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ4.65（m，1H），6.97（d，J＝8Hz，2H），7.19（d，J＝8Hz，2H）。
B.吗啉代羰基对-氯TyrS-MeCys正环-Sta异-丙基酯
用实施例76中所述的DEC方法，将吗啉代羰基对-氯-Tyr（70mg）与82mgS-MeCys正环-StaOipr用DEC偶合。将粗产物层析（19∶1CH2Cl2∶MeOH），得到118mg纯产品，为在对CTyr位上异构体的混合物。NMR（一种异构体）（300MHz，CDCl3）δ1.97（s，3H），4.37（m，3H），5.96（m，1H）。
实施例95
2-吗啉代-3-苯基丙酰基Nle正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝吗啉代;M＝苯基;Q＝H;R2＝正-丁基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG115
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2
A.2-吗啉代-3-苯基丙酸乙基酯
在室温下，将2.0g2-溴-3-苯基丙酸乙基酯和2.8g吗啉在5mlDMF中的溶液搅拌过夜。该混合物用75ml1%HCl稀释，并用3×50ml乙醚洗涤。使水相呈碱性并用3×100mlEtOAc萃取。合并的萃取液用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将剩余物层析（35%EtOAc∶己烷），得到0.8g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.12（t，J＝7Hz，3H），3.36（m，1H），4.04（m，2H）。
B.2-吗啉代-3-苯基丙酸
将0.65g乙基酯（实施例95A）于3.7ml1NNaOH及5mlMeOH中的溶液回流3小时。该溶液用无水HCl酸化并浓缩。剩余物在高真空下充分干燥。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ3.90（br，4H），4.15（m，1H）。
C.2-吗啉代-3-苯基丙酰Nle苯甲基酯
用实施例58中所述的DEC方法，将实施例95B的产品（0.35g）与0.33gNleO-苯甲基酯偶合。将粗产物层析（39∶1CH2Cl2∶MeOH），得到0.45g产品，为在MPP位上异构体的混合物。NMR（一种异构体）（300MHz，CDCl3）δ3.68（m，4H），4.57（m，1H）5.17（AB，2H）。
D.2-吗啉代-3-苯基丙酰Nle
用在50ml甲醇中的0.28g10%Pd/C将实施例95C的产品（0.55g）氢化（40磅/英寸2）2小时而去保护。该混合物用硅藻土过滤并浓缩，得到0.41g粗酸，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300，DMSO-d6）δ3.74（m，4H），4.38（m，1H）。
E.2-吗啉代-3-苯基丙酰Nle正环-Sta异-丙基酯
用实施例58中所述的DEC方法，将实施例95D中的产品（54mg）与43mgHCl-正环-StaOipr偶合。将粗产物层析（19∶1CH2Cl2∶MeOH），得到49mg纯产品及47mg的MPP非对映立体异构体。NMR（300MHz，CDCl3）δ4.12（m，1H），4.39（m，1H），5.00（m，1H）。
实施例96
2-（4-甲基哌嗪）-3-苯基Nle正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝4-甲基哌嗪子基;M＝苯基;X＝环己基;Q＝H;R2＝正-丁基;W＝CH
Figure 871014998_IMG116
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.2-（4-甲基哌嗪）-3-苯基丙酸乙酯
按实施例95中所述的方法，用3.05gN-甲基哌嗪处理2-溴-3-苯基丙酸乙基酯（1.95g），层析后（9∶1CH2Cl2∶MeOH）得到0.30g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.10（d，J＝7Hz，3H），2.26（S，3H），3.37（m，1H），4.00（m，2H）。
B.2-（4-甲基哌嗪）-3-苯基丙酸
将0.56g实施例96A中的乙酯在31ml1NNaOH及20mlEtOH中的混合物回流16小时。吹入无水HCl并将该混合物浓缩。将剩余物溶于热iPrOH-MeOH（1∶1）并过滤，浓缩滤液，得到0.55g粗产品。NMR（300MHz，DMSO-d6）2.72（S，3H），3.80（m，1H）。
C.2-（4-甲基哌嗪）-3-苯基丙酰Nle苯甲基酯
用实施例58中所述的DEC方法，将实施例96B的产品（0.55g）与0.51gNleOBn偶合。将粗产物层析（19∶1CH2Cl2∶MeOH），得到0.42g产品，为MPPP差向异构体的混合物。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.27（S，3H），2.85（m，1H），3.26（m，1H），4.54（m，1H）。
D.2-（4-甲基哌嗪）-3-苯基丙酰Nle
按实施例95中所述的方法，将实施例96C的产品（0.42g）去保护，得到0.31g粗酸，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ2.48（S，3H），4.32（m，1H）。
E.2-（4-甲基哌嗪）-3-苯基丙酰Nle正环-Sta异-丙酯
用实施例58中的DEC方法，将实施例96D的产品（76mg）与60mgHCl-正环-StaOiPr偶合。将粗产品层析（9∶1CH2Cl2∶MeOH），得到30mg和33mgMPPP差向异构体。NMR（300MHz，CDCl3）δ2.35（S，3H），4.16（m，1H），4.40（m，1H），5.01（m，1H）。
实施例97
2-（3，5-二氧代吗啉代）-3-苯基丙酰Nle正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝3，5-二氧代吗啉代;M＝苯基;Q＝H;R2＝正-丁基;X＝环己基;W＝CH OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.2-（3，5-二氧代吗啉代）-3-苯基丙酸苯甲基酯
向0.21gHCl-PheO-苯甲基酯和0.10mlTEA及10mlCH2Cl2的溶液中加入80mg乙醇酸酐。在室温下将该溶液搅拌2小时。用200mlEtOAc稀释该混合液，并用2×20ml0.1NHCl、20mlH2O及20ml盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到0.32g粗产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ3.14（m，2H），4.12（m，4H），4.95（m，1H），5.13（AB，2H）。
将上述粗酸和76mg吡啶在5mlAC2O中的溶液加热至100℃保持18小时。将该反应物加到 100mlH2O中，并用2×100mlEtOAc萃取。用20ml0.1NHCl、20ml0.1NNaOH及20mlH2O洗涤合并的萃取液。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到0.23g粗产物。NMR（300MHz，CDCl3）δ4.18（2AB，4H），5.19（AB，2H），5.53（m，1H）。
B.2-（3，5-二氧代吗啉代）-3-苯基丙酸
按实施例95中所述的方法，将实施例97A的产品去保护，得到0.15g粗产品。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ4.32（AB，4H），5.30（m，1H）。
C.2-（3，5-二氧代吗啉代）-3-苯基丙酰Nle苯甲基酯
用实施例58中所述的标准DEC反应，将实施例97B的产品（0.15g）与0.16gHCl-Nleo苯甲基酯偶合。将粗产品层析（4∶1CH2Cl2∶MeOH），得到0.14g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ4.18（AB，4H），4.63（m，1H），5.16（AB，2H）。
D.2-（3，5-二氧代吗啉代）-3-苯基丙酰Nle
按实施例95中所述的方法，将实施例97C的产品（0.14g）去保护，得到0.12g粗产品。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ4.24（AB，4H），4.62（m，1H），5.17（m，1H）。
E.2-（3，5-二氧代吗啉代）-3-苯基丙酰Nle正环-Sta异-丙基酯
用实施例58中所述的标准DEC反应，将实施例97D的产品（0.12g）与HCl-正环-StaOiPr偶合。将粗产物层析（19∶1CH2Cl2∶MeOH），得到88mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ4.18（m，1H），4.32（S，4H），4.48（m，1H），5.02（m，1H）。
实施例98
2-（3-氧代吗啉代）-3-苯基丙酰Nle正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝3-氧代吗啉代;M＝苯基;Q＝H;R2＝正-丁基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG118
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.N-乙醇酰基苯基丙氨酸苯甲基酯
在0℃下，向2.23gPheO苯甲基酯与乙醇酸酐（实施例96）的酰基化产物在6.6mlTHF中的溶液中，缓慢加入1.1当量的BH3-DMS，将所得溶液搅拌5小时。滴加5mlH2O接着加入5ml0.1NHCl。该混合物加150mlH2O，酸化并用2×150mlEtOAc萃取。合并的萃取液用2×30ml0.1NNaOH，30mlH2O洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将剩余物层析（39∶1CH2Cl2∶MeOH），得到0.43g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ3.99（AB，2H），4.97（m，1H），5.15（AB，2H）。
B.N-（O-甲磺酰基乙醇酰基）苯丙氨酸苯甲基酯
在0℃下，向0.41g上述醇及0.41gTEA在10mlCH2Cl2的溶液中滴加0.11ml甲磺酰氯，所得溶液在0℃下搅拌1小时。该溶液用200mlEtOAc稀释并用30ml0.1NHCl，0，1NNaOH洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到0.25g粗甲磺酸酯（MeSylate）。NMR（300MHz，CDCl3）δ2.92（S，3H），4.29（m，2H），4.92（m，1H），5.13（AB，2H）。
C.N-（碘乙氧乙酰基）苯丙氨酸苯甲基酯
将0.25g上述的甲磺酸酯和0.23gNaI在20ml丙酮中的混合物回流6小时。将反应液倒入100mlH2O中并用2×100mlEtOAc萃取。合并的萃取液用50ml盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物层析（9∶1CH2Cl2∶MeOH），得到0.35g纯的碘化物。NMR（300MHz，CDCl3）δ3.96（S，2H），4.93（m，1H），5.11（AB，2H）。
D.2-（3-氧代吗啉代）-3-苯基丙酸苯甲基酯
在-78℃下，向0.16g上述碘化物在3mlTHF的溶液中，滴加1.1当量的KNTMS2，所得溶液在-78℃下搅拌5小时。缓慢加入NH4Cl（1ml）并将该混合物倾入100mlH2O中，酸化并用2×100mlEtOAc萃取。合并的萃取液用20ml盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将剩余液层析（9∶1CH2Cl2∶MeOH），得到71mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ4.10（AB，2H），5.10（AB，2H），5.27（m，1H）。
E.2-（3-氧代吗啉代）-3-苯基丙酸
按实施例95中所述的方法，将实施例98C的产品（96mg）去保护，得到70mg粗酸。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ3.92（AB，2H），5.04 （m，1H）。
F.2-（3-氧代吗啉代）-3-苯基丙酰Nle苯甲基酯
用实施例58中所述的标准DEC反应，将实施例98D的产品（90mg）与98mgNleO-苯甲基酯偶合。将粗产物层析（39∶1CH2Cl2∶MdOH），得到127mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ4.14（S，2H），5.54（m，1H，5.16（m，2H），5.32（m，1H）。
G.2-（3-氧代吗啉代）-3-苯基丙酰Nle
按实施例95中所述的方法，将实施例98E的产品（127mg）去保护，得到114mg粗酸，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ4.12（br，2H），4.52（br，1H）。
H.2-（3-氧代吗啉代）-3-苯基丙酰Nle正环-Sta异-丙基酯
用实施例58中的DEC反应，将实施例98F的产物（114mg）与92mgHCl-正环-StaOiPr偶合。将粗产物层析（19∶1CH2Cl2∶MeOH），得到13mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ4.42（m，2H），5.02（m，2H）。
实施例99
3-氧代吗啉代羰基PheNle正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝3-氧代吗啉代羰基氨基;Q＝H;M＝苯基;R2正-丁基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG119
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.3-氧代吗啉代羰基Phe苯甲基酯
向79mg经戊烷洗过的NaH和5mlTHF的悬液中，加入200mg3-酮基吗啉于10mlTHF中的溶液。在室温下，将所得混合物搅拌5分钟然后冷却至0℃。滴加584mg PheOBn-异氰酸酯和15mlTHF的溶液，将所得溶液在0℃下搅拌1小时，将反应混合物倒入100mlH2O中，并用2×100mlEtOAc萃取。合并的萃取液用20ml0.1NHCl，20ml0.1N NaOH洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物层析（4∶1）EtOAc∶CH2Cl2），得到132mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ4.24（S，2H），4.82（m，1H），5.18（AB，2H）。
B.3-氧代吗啉代羰基Phe
按实施例95中所述的方法，将实施例99A的产品（0.64g）去保护，得到0.44g粗酸。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ4.22（S，2H），4.51（m，1H）。
C.3-氧代吗啉代羰基PheNle苯甲基酯
用实施例58中所述的标准DEC反应，将实施例99B的产品（0.44g）与0.41gNleOBn偶合。得到0.73g粗产品，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ4.25（m，2H），4.61（m，1H），4.16（m，2H）。
D.3-氧代吗啉代羰基PheNle
按实施例95中所述的方法，将实施例99C的产品（0.72g）去保护，得到0.56g粗产品。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ4.19（m，2H），4.65（m，2H）。
E.3-氧代吗啉代羰基PheNle正环-Sta异-丙基酯
用实施例58中所述的DEC方法，将实施例99D的产品（125mg）与91mg HCl-正环-StaOipr偶合。将粗产物层析（19∶1CH2Cl2∶MeOH），得到73mg产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ4.20（m，2H），4.39（m，1H），4.52（m，1H），5.01（m，1H）。
实施例100
甲氧乙基氨基羰基PheNle正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝CH3O（CH2）2NHCONH;M＝苯基;Q＝H;X＝环己基;R2＝正-丁基;W＝CH
Figure 871014998_IMG120
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.甲氧乙基氨基羰基Phe苯甲基酯
向搅拌着的0.20g PheOBn-异氰酸酯和10mlCH2Cl2的溶液中加入59mg邻甲基-乙醇胺，将此溶液搅拌1小时。反应物用200ml乙醚稀释并用20ml0.1N HCl及20ml0.1N NaOH洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到0.20g粗产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ3.28（S，3H），4.80（M，1H），5.11（m，2H）。
B.甲氧乙基氨基羰基Phe
在50磅/英寸2的压力下，将0.20g上述苯甲基酯和0.10g10%Pd/C在50mlMeOH中的混合物氢化2小时。该混合物经硅藻土过滤并浓缩，得到0.19g粗产品。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ3.24（S，3H），4.30（m，1H）。
C.甲氧乙基氨基羰基PheNle苯甲基酯
用实施例58中所述的标准DEC方法，将上 述Phe衍生物（0.19g）与0.14gNleOBn偶合。得到0.23g粗产品，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ3.26（S，3H），4.52（m，2H），5.10（m，2H）。
D.甲氧乙基氨基羰基PheNle
在50磅/英寸2的压力下，将0.23g上述化合物和0.12g10%Pd/C在50ml EtOH中的混合物氢化2小时。该混合物过滤并浓缩，得到0.16g粗产品。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ3.21（S，3H），4.10（m，1H），4.41（m，1H）。
E.甲氧乙基氨基羰基PheNle正环-Sta异-丙基酯
用实施例58的标准DEC反应，将上述酸（0.17g）与0.13gHCl-正环-Staoipr偶合。将粗产物层析（19∶1 CH2Cl2MeOH），得到0.18g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ3.28（S，3H），4.32（m，1H），4.45（m，1H），4.57（m，1H），5.03（m，1H）。
实施例101
羟乙氨基羰基PheNle正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝HO（CH2）2NHCONH;M＝苯基;Q＝H;R2＝正-丁基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG121
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.羟乙氨基羰基Phe苯甲基酯
向0.50gPheOBn-异氰酸酯在10ml CH2Cl2的溶液中加入0.12g乙醇胺，将所得溶液搅拌4小时。该混合液用200mlEtoAc稀释，并用20ml0.1N HCl和20ml 0.1N NaOH洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到0.44g粗产品。NMR（300MHZ，CDCl3）δ4.79（m，1H），4.12（m，2H）。
B.叔-丁基二甲基甲硅烷基氧乙氨基羰基Phe苯甲基酯
向0.44g上述醇于10ml DMF的溶液中加入0.24g叔-丁基二甲基甲硅烷氯化物及0.22g咪唑。18小时后，将该溶液加到150mlH2O中，并用2×150ml EtOAc萃取。合并的萃取液用30mlH2O洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，将剩余物层析（39∶1CH2Cl2∶MeOH），得到0.50g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ0.89（S，9H），4.98（m，1H），5.13（m，2H）。
C.叔-丁基二甲基甲硅烷氧基乙氨基羰基Phe
在50磅/英寸2的压力下，将上述苯甲基酯（0.18g）及0.09g10%Pd/C于30mlMeOH中的混合物氢化3小时。该混合物用硅藻土过滤并浓缩，得到0.13g粗产物。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ0.89（S，3H），4.27（m，1H）。
D.叔-丁基二甲基甲硅烷氧基乙氨基羰基PheNle苯甲基酯
用实施例58中的DEC方法，将上述酸（0.13g）与96mg NleOBn偶合。层析（19∶1CH2Cl2∶MeOH），得到0.10g纯产品。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ0.91（S，9H），4.50（m，2H），4.72（m，1H），5.11（S，2H）。
E.叔-丁基二甲基甲硅烷氧基乙氨基羰基PheNle
按实施例100中所述的方法，将上述产物通过氢化去保护，得到78mg粗产物。NMR（300MHZ，DMSO-d6）δ0.88（S，9H），4.00（m，1H），4.37（m，1H）。
F.叔-丁基二甲基甲硅烷氧基乙氨基羰基PheNle正环-Sta异-丙基酯
将上述酸（73mg）与45mg HCl-正环-StaOiPr偶合（实施例58中的DEC方法），得到116mg粗产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ0.86（S，9H），4.38（m，1H），4.45（m，1H），5.02（m，1H）。
G.羟乙氨基羰基PheNle正环-Sta异-丙基酯
通过用1.5eq当量的在5mlTHF中的Bu4NF将上述物质（116mg）处理2小时而去保护。该溶液用200ml EtOAc稀释，并用20ml0.1N HCl及20ml0.1N NaOH洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，将剩余物层析（9∶1 CH2Cl2∶MeOH），得到63mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ4.41（m，1H），4.50（m，1H），4.74（m，1H），5.07（m，1H）。
实施例102
吗啉代磺酰PheNle正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝吗啉代磺酰氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正-丁基;X＝环己基;W＝CH OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.吗啉代磺酰PheNle苯甲基酯
将0.29g PheNleOBn，0.40g吗啉代磺酰氯及0.36gTEA在10ml CH2Cl2中的溶液回流16小 时。再加一定量的后两种试剂，并继续加热8小时。该溶液用50ml EtoAc稀释，并用25ml0.1NHCl及25ml0.1NNaOH洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，将剩余物层析（2∶1己烷∶EtOAc），得到0.36g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ4.04（m，1H），4.60（m，1H），5.15（m，2H）。
B.吗啉代磺酰PheNle
将上述产品（0.36g）去保护（实施例100），得到0.30g粗产物。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ3.95（m，1H），4.10（m，1H）。
C.吗啉代磺酰PheNle正环-Sta异-丙基酯
用DEC方法（实施例58），将实施例102B的产品（0.29g）与0.12gHCl-正环-StaOipr偶合。层析（29∶1 CH2Cl2∶EtOH），得到0.29g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ4.02（m，1H），4.41（m，H2H），5.06（m，1H）。
实施例103
吗啉代甲基磷酸亚基PheNle正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝吗啉代P（OCH3）（O）氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正-丁基;X＝环己基;W＝CH OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.吗啉代甲基磷酸亚基PheNle苯甲基酯
将0.30g PheNleOBn、0.30gTEA及0.44g吗啉代甲基次磷酸氯在10mlCH2Cl2中的溶液搅拌60小时。该溶液用50mlEtOAc稀释，并用25ml0.1NHCl及0.1NNaOH洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将剩余物层析（19∶1 CH2Cl2∶EtOH），得到0.18g产品，为在磷上异构体的混合物。NMR（300MHz，CDCl3）δ3.57（d，J＝10Hz，3H），4.50（m，1H），5.09（m，2H）。
B.吗啉代甲基磷酸亚基PheNle
按实施例100中所述的方法，将上述物质去保护，得到0.10g粗产品。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ3.26（d，J＝10Hz，3H），3.96（m，1H）。
C.吗啉代甲基磷酸亚基PheNle正环-Sta异-丙基酯
用实施例58中所述的DEC方法，将实施例103B的产品（0.10g）与58mg HCl-正环-StaOiPr偶合。层析（19∶1 CH2Cl2∶EtOH），得到28mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ3.61（d，J＝11Hz，3H），4.44（m，1H），4.43（m，1H），4.99（m，1H）。
实施例104
硫代吗啉代羰基PheNle正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝硫代吗啉代羰基氨基;Q＝H;M＝苯基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG124
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.硫代吗啉代羰基Phe苯甲基酯
在0℃下，向1.0PheOBn-异氰酸酯于10mlCH2Cl2的溶液中加入0.85g硫代吗啉，在室温下将所得溶液搅拌1.5小时。该溶液用50ml EtOAc稀释并用2×25ml0.1N HCl洗涤。有机相用MgSo4干燥，过滤并浓缩，得到1.26g粗产品，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ4.83（m，2H），5.15（AB，2H）。
B.硫代码啉代羰基Phe
在室温下，将1.26g上述产物和4.5gK2CO3于15mlH2O及70ml MeOH中的混合物搅拌60小时，然后加热至回流16小时。将混合液浓缩至一水溶液，并用2×50ml乙醚洗涤。将水相酸化并用3×50ml CDCl2萃取。合并的萃取液用MgSO4干燥，过滤并浓缩。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ3.01（m，2H），4.26（m，1H）。
C.硫代码啉代羰基PheNle苯甲基酯
用实施例58中的标准DEC反应，将实施例104B的产品（0.72g）与0.75gNleOBn偶合，得到1.1g纯产品，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ4.47（m，1H），4.58（m，1H），5.12（m，2H）。
D.硫代吗啉代羰基PheNle
按上述实施例104B中所述的方法，将实施例104C的产品（1.1g）去保护。得到0.70g粗产品，它接着使用。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ3.59（m，4H），4.46（m，1H），4.73（m，1H）。
E.硫代吗啉代羰基PheNle正环-Sta异-丙基酯
用实施例58中的DEC反应，将实施例104D的产品（0.70g）与0.50gHCl-正环-StaOipr偶合，将粗产物层析（29∶1CH2Cl2∶EtOH），得到0.65g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ4.28 （m，1H），4.43（m，1H），4.57（m，1H），5.00（m，1H）。
实施例105
1-氧代硫代吗啉代羰基PheNle正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝硫代吗啉代羰基氨基亚砜;M＝苯基;Q＝H;R2＝正-丁基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG125
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
在0℃下，向0.10g实施例104F的产品和5mlCH2Cl2的溶液中加入35mgmCPBA，将所得溶液搅拌15分钟。该溶液用20mlEtOAc稀释，并用2×20ml10%Na2SO3及20ml0.1NNaOH洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，将剩余物层析（9∶1 CH2Cl2∶EtOH），得到82mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ4.29（m，1H），3.38（m，1H），4.59（m，1H），4.94（m，1H）。
实施例106
1，1-二氧代硫代吗啉代羰基PheNle正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝硫代吗啉代羰基氨基砜;M＝苯基;Q＝H;R2＝正-丁基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG126
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.1，1-二氧代硫代吗啉代羰基Phe苯甲基酯
在0℃下，向0.64g实施例104A的产品和20mlCH2Cl2的溶液中加入1.0gmCPBA，将所得溶液搅拌16小时。该溶液用100mlEtOAc稀释，并用3×50ml10%Na2SO3洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物层析（1∶1 EtOAc-己烷），得到0.47g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ4.79（m，1H），5.16（AB，2H）。
B.1，1-二氧代硫代吗啉代羰基Phe
按实施例100所述的方法，将实施例106A的产品（0.47g）去保护，得到0.30g粗酸，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ4.05（m，1H），4.60（m，1H），5.15（AB，2H）。
C.1，1-二氧代硫代吗啉代羰基PheNle苯甲基酯
用实施例58所述的DEC反应，将实施例106B的产品（0.30g）与0.29gNleoBn偶合，得到0.46g粗产品，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ4.50（m，2H），5.12（AB，2H）。
D.1，1-二氧代硫代吗啉代羰基PheNle
按实施例100所述的方法，将实施例106C的产品（0.46g）去保护，得到0.36g粗酸，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ3.97（m，1H），4.32（m，1H）。
E.1，1-二氧代硫代吗啉代羰基PheNle正环-Sta异-丙基酯
用DEC方法（实施例58），将实施例106D的产品（0.26g）与0.18gHCl-正环-StaOiPr偶合，通过层析纯化后（19∶1CH2Cl2∶EtOH）得到0.31g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ4.28（m，1H），4.47（m，1H），4.60（m，1H），5.02（m，1H）。
实施例107
吗啉代羰基Phes-MeCYs正环-Sta苯甲基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2-;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG127
OH;Z1＝CO2CH2C6H5）
A.Boc正环-Sta苯甲基酯
用实施例58中的标准DEC反应，将Boc正环-Sta（0.10g）与0.11g苯甲醇及0.25当量的DMAP酯化。将粗产物层析（39∶1CH2Cl2∶MeOH），得到0.10g纯酯。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.39（S，9H），4.10（S，1H），4.13（S，1H），5.14（AB，2H）。
B.正环-Sta苯甲基酯盐酸盐
按实施例63中所述的方法，将实施例107A的产品（0.10g）去保护，得到96mg粗盐，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ4.16（m，1H），5.12（m，2H）。
C.吗啉代羰基Phes-MeCys正环-Sta苯甲基酯
用实施例58中的标准DEC反应，将实施例107B的产品（0.12g）与84mgHCl-正环-StaOBn偶合。将粗产物层析（19∶1CH2Cl2∶MeOH），得到92mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ2.08（S，3H），4.40（m，3H），5.14（AB，2H）。
实施例108
吗啉代羰基PheS-MeCYs正环-Sta环己基甲基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2-;X＝环己基; W＝CH
Figure 871014998_IMG128
OH;Z1＝CO2CH2C6H11）
A.Boc正环-Sta环己基甲基酯
按实施例107中所述的方法，用80mg环己基甲醇将Boc正环-Sta（70mg）酯化，层析后（39∶1CH2Cl2∶MeOH）得到40mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.35（S，9H），3.39（d，J＝6Hz，1H），4.08（m，1H）。
B.正环-Sta环己基甲基酯盐酸盐
按实施例63中所述的方法，将实施例108A的产品（40mg）去保护，得到37mg粗盐。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ3.53（S，1H），4.10（m，1H）。
C.吗啉代羰基PheS-MeCYs正环-Sta环己基甲基酯
用实施例58中的DEC反应，将吗啉代羰基PheS-MeCys（42mg）与34mg实施例108B的产品偶合。层析（19∶1CH2Cl2∶MeOH），得到50mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ2.12（S，3H），4.42（m，3H）。
实施例109
2-（吗啉代羰基氧）-3-苯基丙酰Nle正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝吗啉代羰基氧基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正-丁基;X＝环己基;W＝CH OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.2-（吗啉代羰基氧）-3-苯基丙酸甲基酯
向0.74g苯基乳酯甲酯和10ml CH2Cl2的溶液中加入0.06g吗啉羰基氯及1.1g DMAP，在室温下将所得溶液搅拌过夜。再加0.60g吗啉羰基氯并继续搅拌2天。将该混合液倒入100ml H2O中，并用2×100ml EtOAc萃取。合并的萃取液用20ml0.1N HCl及20ml0.1N NaOH洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到1.24g粗产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ3.75（S，3H），5.19（m，1H）。
B.2-（吗啉代羰基氧）-3-苯基丙酸
按实施例55中所述的方法，将实施例109A的产品（1.2g）去保护，得到1.1g粗酸。NMR（300MHz，DMSO-d6）4.22（m，1H）。
C.2-（吗啉代羰基氧）-3-苯基丙酰Nle苯甲基酯
用实施例58中所述的DEC方法，将实施例109B的产品（0.12g）与0.12gNleOBn偶合。得到0.20g粗产品，它继续使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ4.59（m，1H），5.14（AB，2H），5.37（m，1H）。
D.2-（吗啉代羰基氧）-3-苯基丙酰Nle
按实施例100中所述的方法，将实施例109C的产品（0.20g）去保护，得到0.16g粗酸，它继续使用。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ4.15（m，1H），5.09（m，1H）。
E.2-（吗啉代羰基氧）-3-苯基丙酰Nle正环-Sta异-丙基酯
用实施例58中所述的DEC方法，将实施例109D的产品（0.15g）与0.11gHCl-正环-StaOiPr偶合。将粗产物层析（19∶1CH2Cl2∶MeOH），得到0.16g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ4.22（m，1H），4.41（m，1H），5.02（m，1H），5.28（m，1H）。
实施例110
O-乙酰基吗啉代羰基PhsS-MeCys正环-Sta异-丙基酯（I，Z-吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2-;W＝CH OCOCH3;X＝环己基;Z1＝CO2CH（CH3）2）
向0.10g实施例17的产品和1ml吡啶的溶液中加入26mgAC2O，在室温下将所得溶液搅拌过夜。该溶液用100ml EtOAc稀释，并用2×10ml0.1NHCl及2×10ml0.1NNaOH洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物层析（19∶1 CH2Cl2∶MeOH），得到90mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ2.16（S，6H），4.37（m，1H），4.52（m，2H），4.88（d，J＝3Hz，1H），4.96（m，1H）。
实施例111
甲氨基羰基PheNle正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝CH3NHCONH;M＝苯基;Q＝H;R2＝正-丁基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG131
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.甲氨基羰基Phe苯甲基酯
向0.30gPheOBn-异氰酸酯与20mlCH2Cl2的溶液中加入0.51ml于苯中的2.3M的MeNH2溶液，将所得溶液搅拌4小时。该溶液用200mlEtOAc稀释，并用20ml 0.1NHCl及20ml0.1NNaOH洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到0.30g粗产品，它继续使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ2.69（d，J＝5Hz，3H），4.42（m，1H），4.83（m，2H）。
B.甲氨基羰基Phe
按实施例100中所述的方法，将实施例111A 的产品（0.30g）去保护，得到0.23g粗酸，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ2.62（S，3H），4.33（m，1H）。
C.甲氨基羰基PheNle苯甲基酯
用实施例58中的标准DEC反应，将实施例111B的产品（0.23g）与NleOBn偶合，得到0.38g粗产品，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ2.51（br，3H），4.29（m，1H），4.46（m，1H），5.14（S，2H）。
D.甲基羰基PheNle
按实施例100中所述的方法，将实施例111C的产品（0.37g）去保护，得到0.29g粗酸，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ2.52（d，J＝5Hz，3H），4.17（m，1H），4.46（m，1H）。
E.甲氨基羰基PheNle正环-Sta异-丙基酯
用实施例58中的标准DEC反应，将实施例111D的产品（0.15g）与0.13gHCl-正环-StaOiPr偶合，层析后（9∶1 CH2Cl2∶MeOH），得到0.13g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ2.77（d，J＝5Hz，3H），4.34（m，2H），4.47（m，1H），4.74（m，1H），5.01（m，1H）。
实施例112
吗啉代羰基ThalaS-MeCys正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝2-噻吩基，Q＝H;R2＝CH3SCH2-;X＝环己基;W＝CH OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.吗啉代羰基Thala
向100mg 2-噻吩丙氨酸于15ml二噁烷∶水（2∶1，V∶V）并用NaOH调pH至11的溶液中加入96mg吗啉代磺酰氯，在室温下将该反应混合物搅拌过夜。pH再调至11，并再加入40mg磺酰氯。搅拌2小时后，用二氯甲烷萃取该水溶液，将pH调至2左右并用乙酸乙酯萃取。分离有机相，用盐水洗涤并干燥（Na2SO4）。除去溶剂，得到66mg中间物。
B.吗啉代羰基ThalaS-MeCys正环-Sta异-丙基酯
按实施例55中的一般方法，用100mg92B的产物、66mg实施例112A的产品、48mgDCC、32mg HBT及20mg N-甲基吗啉，得到168mg粗产品。在硅胶上层析，得到59mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.13（m，6H），2.05（S，3H），3.0-3.4（4H，m），3.5-3.65（4H，m）和6.85-7.15（m，3H）。
实施例113
吗啉代羰基NPhalaS-MeCys正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝1-萘基;Q＝H;R2＝CH3SCH2-;X＝环己基;W＝CH OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.吗啉代羰基NPhala
用实施例112A的一般方法，用420mg吗啉代磺酰氯、500mg1-萘基丙氨酸、3ml 1N NaOH及200mg NaHCO3于5ml1∶1四氢呋喃-水中的溶液，得到120mg所希望的中间物。
B.吗啉代羰基NPhalaS-MeCys正环-Sta异-丙基酯
采用通常的偶合方法，用145mg实施例93B的产品、131mg上述产品、82mgDCC、55mgHBT及45μlN-甲基吗啉于15ml二氯甲烷中的溶液，得到253g产品，用1-1.5%甲醇的氯仿溶液在硅胶上层析，得到83mg。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.2（d，J＝5Hz，6H），2.01（S，3H），3.05（m，2H），3.41（m，2H）及6.75-8.18（7H，m）。
实施例114
吗啉代羰基PheS-MeCys正环-Sta甲基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;R2＝CH3SCH2-;Q＝H;X＝环己基;W＝CH OH;Z1＝CO2CH3）
按通常的偶合步骤方法，用135mgS-MeCys正环-Sta甲基酯盐酸盐、88.2mg吗啉代羰基Phe、32.1mgN-甲基吗啉、42.9mgHBT及65.4mgDCC于20ml二氯甲烷中的溶液，得到mg产品。在硅胶上用氯仿-甲醇（99∶1;V∶V）层析，得到103mg纯产品，与实施例58制备的完全相同。NMR（300MHz，CDCl3）δ2.1（S，3H），3.7（S，3H），3.0-3.4（m，4H），3.5-3.84（m，4H）及7.3（S，5H）。
实施例115
吗啉代羰基PheS-MeCys正环-StaN-甲基酰胺（I，Z＝吗啉代羰基氨基;Q＝H;M＝苯基;R2＝CH3SCH2-;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG135
OH;Z1＝CONHCH3）
将溶于10ml甲醇的实施例114的产品（45mg）用甲胺处理至饱和，并将该反应混合物在室温下放置过夜。除去溶剂，将剩余物与二乙醚研制，得到 30mg产品。产品与实施例86中的完全相同。NMR（300Hz，CDCl3）δ2.1（S，3H），2.65（3H，S），2.85（d，J＝5Hz，2H）及7.2（S，5H）。
实施例116
吗啉代羰基PheS-MeCys正环-Sta N-三氟乙基酰胺（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2-;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG136
OH;Z1＝CONHCH2CF3）
A.Boc正环-Sta    N-三氟乙基酰胺
采用一般的偶合方法，用33mg三氟乙基胺盐酸盐75.3mgBoc正环-Sta、25mg    N-甲基吗啉、33mgHBT及51.5mgDCC于20ml二氯甲烷中的溶液，得到121mg所希望的中间物，为泡沫状物。
B.正环-StaN-三氟乙基酰胺盐酸盐
在室温下，用HCl-二噁烷（5ml）将实施例116A的产品解封90分钟。除去溶剂，得到87g产品。
C.BocS-MeCys正环-Sta    N-三氟乙基酰胺
用一般的偶合方法，由87mg实施例116B的产品、58.8mgBocS-MeCys、25.3mg    N-甲基吗啉、33.8mgHBT及51.5mgDCC于20ml二氯甲烷中的溶液，得到146mg所希望的中间物。
D.S-MeCys正环-Sta    N-三氟乙基酰胺盐酸盐
在室温下，用5ml被HCl饱和的二噁烷将实施例116C的产品（146mg）解封90分钟。除去试剂，得到121mg产品。
E.吗啉代羰基PheS-MeCys正环-StaN-三氟乙基酰胺
仍然用偶合的方法，由121mg实施例116D的产品、69.5mg吗啉代羰基Phe、25.3mg N-甲基吗啉、33.8HBT及51.5mgDCC于20ml二氯甲烷中的溶液，得到123mg产品。在硅胶上用氯仿-甲醇（99∶1，V∶V）层析，得到57mg纯产品。NMR（300Hz，CDCl3）δ3.1-3.5（m，4H），3.5-3.8（m，4H）及7.3（S，5H）。
实施例117
（2-甲氧羰基吡咯烷-1-基）羰基PheS-MeCys正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝1-（2-甲氧羰基吡咯烷基）羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2-;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG137
OH;Z1＝COCH（CH3）2）
A.（2-甲氧羰基吡咯烷-1-基）羰基Phe苯甲基酯
在0℃下，将66mg脯氨酸甲酯盐酸盐在10mlCH2Cl2及70μlN，N-二异丙基乙胺中的溶液用112mg1-苯甲氧基羰基-2-苯乙基异氰酸酯处理，并将该反应物搅拌过夜。后处理得到153mg所希望的中间物。
B.（2-甲氧基羰基吡咯烷-1-基）羧基Phe
用实施例18B的方法，将实施例117A的产品去苯甲基化，得到170mg中间物。
C.（2-甲氧羰基吡咯烷-1-基）羰基PheS-MeCys正环-Sta异-丙基酯
用通常的偶合方法，由实施例92B的产品（174mg）、上述中间物（140mg）、82mgDCC、55mgHBt及45μlN-甲基吗啉于10mlCH2Cl2中的溶液，得到230mg粗产品。在硅胶上用1-1.5%甲醇的氯仿溶液层析，得到102g产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.21（6H，m），2.09（S，3H），2.78-2.89（2H，m），3.0-3.2（2H，m），3.65（S，3H）及7.12-7.32（m，5H）。
实施例118
N-甲基-N-甲氧羰基甲基氨基羰基PheS-MeCys正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝CH3OCOCH2N（CH3）CONH;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2-;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG138
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.N-（甲氧羰基甲基）-N-甲基氨基羰基Phe苯甲基酯
在0℃下搅拌由L-苯丙氨酸苯甲基酯（171mg）、72mgN-甲基-N-氯羰基甘氨酸甲酯和47μlN-甲基吗啉于15ml CH2Cl2中所组成的反应混合物，然后在室温过夜。加入4-二甲氨基吡啶（10mg）并继续搅拌3小时。再加入氨基甲酰氯（40mg），并将反应物搅拌几天。除去溶剂，将剩余物在硅胶上用氯仿层析。在级份22-30中分离得到纯的中间物105mg。
B.N-（甲氧羰基甲基）-N-甲基氨基羰基Phe
按实施例18B的一般方法，将实施例118A的产品去苯甲基化，得到129mg粗的中间物。
C.N-甲基-N-甲氧羰基甲基氨基羰基PheS-MeCys正环-Sta异-丙基酯
用前面所述的偶合方法，由155mg实施例92B的产品、115mg上述产品、81mg    DCC 、53mgHBT及43μlN-甲基吗啉于10mlCH2Cl2中的溶液，得到250mg产品。在硅胶上用1-2%甲醇的氯仿溶液层析，得到70mg所希望的产品。NMR（300Hz，CDCl3）δ1.23（m，6H），2.03（S，3H），2.9（S，3H），3.65（S，3H）及7.1-7.28（m，5H）。
实施例119
N-甲基-N-甲氧羰基甲基氨基羰基-PheNle正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝CH3OCOCH2N（CH3）CONH;M＝苯基;Q＝H;R2＝正-丁基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG139
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.Nle正环-Sta盐酸盐
用通常的偶合方法，由BocNle（78mg）、正环-Sta异-丙基酯盐酸盐、69mgDCC、45mgHBT及37μlN-甲基吗啉于10mlCH2Cl2中的溶液，得到171mg产品。
通过用由HCl饱和的10ml二噁烷处理3小时，将Boc从产品中除去。后处理得到155mg标题所示的产品。
B.N-甲基-N-甲氧羰基甲基氨基羰基PheNle正环-Sta异-丙基酯
仍然使用通常的偶合方法，由101mg实施例118B的产品、155mg上述产品、70mgDCC、46mgHBT及37μlN-甲基吗啉得到209mg产品，将它在硅胶上用0.5-1%甲醇的氯仿为洗脱液通过层析纯化，得51mg产品。NMR（300Hz，CDCl3）δ0.85（t，J＝5Hz，3H），1.12（m，6H），2.77（S，3H），3.09-3.19（m，2H），3.62（S，3H）及7.1-7.29。
实施例120
吗啉代羰基PheNle正环-Sta N-2-甲基丁基酰胺（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正-丁基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG140
OH;Z1＝CONHCH2CH（CH3）C2H5）
A.正环-Sta    N-2-甲基丁基酰胺盐酸盐
用实施例64A的DCC偶合方法，从80.6mgBoc正环-Sta和22.3mg2-甲基丁胺偶合开始，接着按实施例64B的解封方法解封，得到87mg标题所示的产物。
B.吗啉代羰基PheNle正环-Sta    N-2-甲基丁基酰胺
用实施例55中的DCC方法，将吗啉代羰基PheNle（100mg）与正环-Sta N-2-甲基丁基酰胺偶合。将粗产物在硅胶上层析（99∶1CHCl3∶甲醇），在80×4ml的级份（97.5∶2.5）之后，得到80mg所希望的产品。NMR（300Hz，CDCl3）δ0.8-1.05（m，6H），2.5（d，J＝5Hz，2H），3.0-3.4（m，4H），3.4-3.84（m，4H），5.35（d，J＝5Hz，1H），及7.3（S，5H）。
实施例121
吗啉代羰基PheS-MeCys正环-Sta N-2，2-二甲基-3-二甲氨基丙基酰胺（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2-;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG141
OH;
Z1＝CONHCH2C（CH3）2CH2N（CH3）2）
A.正环-StaN-2，2-二甲基-3-二甲氨基丙基酰胺盐酸盐
先用实施例64A中的DCC偶合方法，由50mgBoc正环-Sta和22mgN，N，2，2-四甲基-1，3-丙二胺偶合开始，再按实施例64B中的解封方法解封。得到98mg所希望的中间物。
B.S-MeCys正环-Sta2，2-二甲基-3-二甲氨基丙基酰胺盐酸盐
按DCC偶合方法，用98mg实施例121A的产品与60mgBocS-MeCys偶合，再通过Boc解封的方法，得到120mg产品。
C.吗啉代羰基PheS-MeCys正环-Sta2，2-二甲基-3-二甲氨基丙基酰胺
用实施例55中的DCC方法，将实施例121B的产品（120mg）与吗啉代羰基Phe（66mg）偶合，得到116mg产品。NMR（300Hz，CDCl3+CH3OD）δ0.81（S，6H），1.15（S，6H），2.0（S，3H），3.1-3.4（m，4H），3.4-3.64（m，4H）及7.06-7.15（m5H）。
实施例122
吗啉代羰基phe S-MeCys正环-Sta N-2吡啶甲基酰胺（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2-;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG142
OH;Z1＝CONHCH2C5H4N）
A.正环-Sta    N-2吡啶甲基酰胺盐酸盐
用实施例64A中的偶合方法，由60.2mg    Boc正环-Sta与21.6mg    2-氨基甲基吡啶得到108mgBoc正环-Sta    N-2吡啶甲基酰胺，将它用实施例64B的方法解封，得到83mg标题所示的中间物。
B.S-MeCys正环-Sta    N-2-吡啶甲基酰胺二盐酸盐
用实施例55中的DCC方法，将BocS-MeCys（47mg）与83mg上述产物偶合，得到126mg产品，将它用二噁烷中的HCl解封，得到78mg标题所示的产品。
C.吗啉代羰基Phes-MeCys-正环-Sta-N-2-吡啶甲基酰胺
仍然用实施例55的DCC偶合方法，由78mg实施例122B的产品与44.9mg吗啉代羰基Phe得到113mg产品，将它在硅胶上用氯仿-甲醇（99∶1～95∶5）作洗解剂层析，得到22mg产品。NMR（300Hz，CDCl3）δ2.05（S，3H），2.85（J＝5Hz，2H），3.0-3.4（m，4H），3.4-3.7（m，4H）及7.0-7.9（m，9H）。
实施例123
3-羟基吡啶-2-基羰基PheS-MeCys正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝3-羟基吡啶-2-基羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2-;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG143
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
按制备和纯化实施例38B的产品的方法，只是用34μl、1.2当量的三乙胺中和胺盐酸盐，用110mg实施例39之产品和28mg3-羟基吡啶甲酸，得到78mg无色粉末，在2∶1乙酸乙酯-己烷中TLCRf0.42。
1HNMR，CDCl3，250MHz，部分，δppm：
1.26和1.27（d，3Hea），2.11（S，3H），2.60及2.85（dd，1Hea），3.26（m，3H），4.09，4.37，4.45，4.79及5.03（m，1Hea），6.5，6.81及8.49（d，1Hea），8.08（m，1H）。
实施例124
吗啉代羰基PheNle正环-Sta环己基甲基酮（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝正-丁基;X＝环己基，W＝CH
Figure 871014998_IMG144
OH;Z1＝COCH2C6H11）
A.（S）-4-叔-丁氧羰基氨基-3（R）-苯甲氧基-1，5-二环己基-2-丁酮
在5℃下，将环己基甲基溴化镁（由0.78ml环己基甲基溴与0.14g镁于3ml乙醚中制得）用1.00g3（S）-叔-丁氧羰基氨基-2（R）-苯甲基氧-4-环己基丁醛（实施例5A的产品，美国专利4，668，769）在6ml乙醚中的溶液处理2-3分钟以上。25分钟后，将该混合物用氯化铵水溶液处理，用乙醚萃取并用1N    HCl、碳酸氢盐水溶液洗涤，干燥，浓缩并在硅胶上用乙酸乙酯-己烷洗脱纯化，得到278mg两种醇的异构体的混合物，在1∶3乙酸乙酯-己烷中。TLCRf′S0.48和0.41，将此产物溶于5ml1∶2乙醚-丙酮中，并在0℃下用1ml铬酸溶液处理（Org.Syn.Coll.第五卷，310页）。15分钟后，用乙醚稀释该混合物并用NaOH水溶液洗涤，干燥并在硅胶上用乙酸乙酯/己烷洗脱层析，得到201mg黄色油状物，在1∶3乙酸乙酯/己烷中TLCRf0.59。
B.4（S）-氨基-3（R）-苯甲基氧基-1，5-二环己基-2-丁酮盐酸盐
将实施例124A的产品（195mg）溶于2ml 4NHCl-二噁烷中，并在25℃下搅拌1小时，浓缩，干燥，得到165mg无色粉末，在系统C中TLCRf0.56（样点洗脱前先暴露于NH3）。
C.吗啉代羰基PheNle正环-Sta环己基甲基酮苯甲基酯
按制备实施例38B的产品的一般方法，只是用1.3当量的三乙胺中和胺盐，由158mg实施例124B的产品和152mg实施例7C的产品反应，在硅胶上纯化后（使用乙酸乙酯/己烷）得到228mg无色泡沫状物，在2∶1系统A中TLCRf0.29。
D.吗啉代羰基PheNle正环-Sta环己基甲基酮
将实施例124C的产品（220mg）溶于20ml1∶1甲醇-乙酸中，并在25℃和50磅/英寸2的氢气压力下与250mg 10%Pd/C摇振22小时，用硅藻土助溶剂过滤，浓缩，与加入的甲苯和乙醚共蒸发，干燥，得到179mg琥珀色泡沫状物，它在硅胶上用乙酸乙酯-己烷层析，得到131mg无色粉末，在乙酸乙酯中TLCRf0.44。
1H NMR，CDCl3，250MHz，部分，δppm：
0.87（t，3H），2.40，2.53，3.05及3.12（dd，1Hea），3.28（m），3.62（m，4H），4.07（br，1H），4.15（m，1H），4.52（m，2H），5.00，6.23及6.51（d，1Hea）。
实施例125
4-氧代哌啶子基羰基PheS-MeCys正环-Sts异-丙基酯乙二醇缩酮（I，Z＝4-氧代哌啶子基羰基氨基乙二醇缩酮;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2-;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG145
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
按制备及纯化实施例50中的产品的方法，由 150mg实施例39的产品及32μl4-哌啶酮乙二醇缩酮得到60mg无色粉末，在乙酸乙酯中TLCRf0.30，在80/20乙腈-水中HPLC2.76和3.09分钟（Ca.2∶1）。主要组分用半制备型反相HPLC在9.8×250mm    ZorbaX    C-8柱上用70/30乙腈-水洗脱分离。60mg混合物得到28mg较先洗脱的化合物。
1H NMR，CDCl3，250MHz，部分，δppm：
0.92（m），1.26及1.28（d，3Hea），2.09（S，3H），2.72，2.93，3.08及3.29（dd，1Hea），3.34（m），3.92（S，4H），4.10（br，1H），4.35-4.53（m，3H），4.87（d，1H），5.06（七重峰，1H），6.95及7.11（d，1Hea），7.18-7.38（m，芳香族）。
实施例126
N-Boc哌啶-4-基羰基PheS-MeCys正环-Sts异-丙基酯（I，Z＝N-Boc哌啶-4-基羰氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG146
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
用制备及纯化实施例38B中的产品的方法，只是用1.3当量的三乙胺中和胺盐酸盐，由230mg实施例39的产品与97mg    N-Boc异-3-哌啶甲酸，得到241mg无色粉末，在乙酸乙酯中TLCRf0.49。
1H NMR，CDCl3，250MHz，部分，δppm：
1.28（d，6H），1.46（S，9H），2.14（S，3H），2.62，2.91，3.05及3.16（dd，1Hea），2.70（m），3.39，5.98，6.53及6.75（d，1Hea），4.35及4.45（m，1Hea），5.04（七重峰，1H），7.13-7.37（m，芳香族氢）。
实施例127
哌啶-4-基羰基PheS-MeCys正环-Sts异-丙基酯（I，Z＝哌啶-4-基羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2-;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG147
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
在25℃下，将实施例126的产品（175mg）溶于4N    HCl-二噁烷中30分钟，浓缩并干燥，得到157g黄白色粉末，在系统C中TLCRf0.20（样点洗脱前先暴露于氨气）。
1HNMR，DMSO-d6，250MHz，部分，δppm：
1.28及1.29（d，3H，ea），2.09（S，3H），4.00，4.21及4.45（m，1Hea），4.86（七重峰，1H），5.36，7.69，8.15及8.30（d，1Hea）。
实施例128
4-氧代哌啶子基羰基PheS-MeCys正环-Sts异-丙基酯（I，Z＝4-氧代哌啶子基羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2-;X＝环己基;W＝CH OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.4-氧代哌啶子基羰基Phe苯甲基酯
将4-哌啶酮盐酸盐（819mg）溶于15ml二氧甲烷中，并在0℃下用740μl三乙胺和1.50g实施例7A的产品（异氰酸根合PheOBn）处理。1.5小时后，将该混合物溶于乙酸乙酯中，用1N HCl（3次）、NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，溶于10ml热的2∶1乙酸乙酯-己烷中冷却并过滤除去0.6g固体，在1∶1系统A中TLCRf0.53，将母液在硅胶上层析，用乙酸乙酯-己烷洗脱，得到322mg清的油状物，在系统A中，TLCRf0.13，其NMR谱与标题所示的物质相符。
B.4-氧代哌啶子基羰基Phe
将实施例128A的产品（297mg）溶于15ml1∶10乙酸-甲醇中，并在25℃和50磅/英寸2的氢气压力下与150mg10%Pd/C摇振30分钟，过滤，浓缩并与加入的甲苯共蒸发，得到227mg无色泡沫状物，在乙酸乙酯中TLCRf0.05。
C.4-氧代哌啶子基羰基PheS-MeCys正环-Sta异-丙基酯
用制备及纯化实施例38B中的产品的方法，只是用三乙胺中和胺盐酸盐，由100mgS-MeCys正环-Sta异丙基酯盐酸盐（实施例48D的产品）和73mg实施例128B的产品得到116mg无色固体，在乙酸乙酯中TLCRf0.29。
实施例129
羧基丁基羰基PheS-MeCys正环-Sts异-丙基酯（I，Z＝HO2C（CH2）4CONH;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2-;X＝环己基;W＝CH OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.（CH3）3CO2C（CH2）4COPhe S-MeCys正环-Sta异-丙基酯
用实施例58中所述的DEC方法将己烷二羧酸单叔-丁基酯（0.10g）与0.10gPheS-MeCys正环-Sta异-丙基酯盐酸盐缩合。在SiO2上层析（1∶19MeOH∶CH2Cl2），得到95mg纯产品。NMR （300MHz，CDCl3）δ1.41（S，9H），4.38（m，2H），4.62（m，1H），5.01（m，1H）。
B.羧基丁基羰基PheS-MeCys正环-Sta异-丙基酯
在室温下，将90mg上述叔-丁酯于2ml三氟乙酸和2mlCH2Cl2中的溶液搅拌1小时。在用标准酸-碱处理之后，将粗产物通过层析纯化（9∶1CH3Cl2∶MeOH），得到52mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ2.08（S，3H），4.40（m，2H），4.73（m，1H），4.97（m，1H）。
实施例130
氨基戊基羰基PheS-MeCys正环-Sts异-丙基酯（I，Z＝H2N（CH2）5-CONH-;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH3SCH2;X＝环己基;W＝CH OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.Boc氨基戊基羰基PheS-MeCys正环-Sta异-丙基酯
用实施例58中的标准DEC反应，将N-Boc-6氨基乙酸（59mg）与PheS-MeCys正环-Sta异-丙基酯盐酸盐（133mg）偶合，得到145mg粗产品，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.43（S，9H），2.12（S，3H），4.35（m，1H），4.43（m，1H），4.58（m，1H），4.62（m，1H），5.03（m，1H）。
B.氨基戊基羰基PheS-MeCys正环-Sta异-丙基酯
将140mg实施例130A的产品于3ml4NHCl-二噁烷的溶液搅拌45分钟并浓缩。酸-碱处理后得到100mg纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ2.07（S，3H），4.36（m，2H），4.64（m，1H），4.98（m，1H）。
实施例131
吗啉代羰基PheAsp正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝HO3CCH2;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG151
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.吗啉代羰基PheAsp苯甲基酯
按实施例80中所述的方法，用吗啉代羰基Phe羟基琥珀酰亚胺处理天冬氨酸β-苯甲基酯（0.4g），得到0.42g粗产品，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ4.34（m，1H），4.61（m，1H），5.10（S，2H）。
B.吗啉代羰基PheAsp（邻-苯甲基酯）正环-Sta异-丙基酯
用实施例76中的标准DEC反应，将实施例131A的产品（0.29g）与0.12g正环-Sta异-丙基酯偶合，得到0.20g粗产物，它不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，CDCl3）δ4.39（m，2H），4.65（m，1H），5.02（m，1H），5.09（AB，2H）。
C.吗啉代羰基PheAsp正环-Sta异-丙基酯
在45磅/英寸2的压力下，将0.20g上述粗的苯甲基酯和0.4g10%Pd/C在30mlMeOH中的溶液氢化30分钟。该混合用硅藻土过滤并浓缩。将剩余物层析（23∶1∶1 CHCl3∶MeOH∶AcOH），得到81mg纯产品。NMR（300MHz，DMSO-d6）4.17（m，1H），4.28（m，1H），4.44（m，1H），4.84（m，1H）。
实施例132
吗啉代羰基PheAsn正环-Sts异-丙基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝H2NCOCH2;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG152
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.吗啉代羰基PheAsn
按实施例80中所述的方法，用1.0g吗啉代羰基Phe羟基琥珀酰亚胺处理天冬酰胺（0.5g）。粗产物（0.80g）不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ4.10（m，1H），3.34（m，1H），4.53（m，1H）。
B.吗啉代羰基PheAsn正环-Sta异-丙基酯
用实施例76中的标准DEC反应，将上述产品（0.18g）与0.10g正环-Sta异-丙基酯偶合，层析后（9∶1 CH2Cl2∶MeOH）得到0.17g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ4.39（m，2H），4.62（m，1H），5.01（m，1H）。
实施例133
吗啉代羰基PheVal正环-Sts异-丙基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯基;Q＝H;R2＝CH（CH3）2;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG153
OH;Z1＝CO2CH（CH3）2）
A.吗啉代羰基PheVal
按实施例80中所述的方法，用0.60g吗啉代羰基Phe羟基琥珀酰亚胺酯处理缬氨酸（0.40g）。粗产物（0.53g）不用进一步纯化即被使用。NMR（300MHz，DMSO-d6）δ0.92（d，J＝7Hz， 3H），4.18（m，1H），4.43（m，1H）。
B.吗啉代羰基PheVal正环-Sta正-丙基酯
用实施例76中的标准DEC反应，将上述产物（0.17g）与0.10g正环-Sta异-丙基酯偶合。将粗产物层析（24∶1 CH2Cl2∶MeOH），得到0.15g纯产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ0.77（d，J＝6Hz，3H），0.84（d，J＝7Hz，3H），4.45（m，1H），4.52（m，1H），5.00（m，1H）。
实施例134
异戊酰PheNle正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝（CH3）CHCH2CONH;M＝苯基;Q＝H;R2二正-丁基;X＝环己基;W＝CH
Figure 871014998_IMG154
OH;Z1（CO2CH（CH3）2）
使用前述实施例5B的偶合方法，由107mg异戊酰PheNle、72mg正环-Sta异-丙基酯、68mgHBT和57mgDEC于1ml CH2Cl2中的溶液，在SiO2上用1∶1乙酸乙酯-己烷作洗脱液层析后，得到121mg所希望的产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ0.9（m，9H），1.22（d，6H），29.3-3.08（m，2H），4.05（m，1H），4.19，4.40，4.66（m，1Hea），4.98（七重峰，1H），6.09，6.25，6.52（d，1Hea）及7.1-7.24（m，5H）。
实施例135
吗啉代羰基高PheNle正环-Sta异-丙基酯（I，Z＝吗啉代羰基氨基;M＝苯甲基;R2＝正-丁基;Q＝H;X＝环己基;Z1＝CO2CH（CH3）2;W＝CH
Figure 871014998_IMG155
OH）
用实施例55的DCC方法，由138mg吗啉代羰基高PheNle、95mg正环-Sta异-丙基酯盐酸盐、70mgDCC，46mgHBT和38μlN-甲基吗啉反应，在SiO2上用1-2%甲醇的氯仿层析后，得到62mg所希望的产品。NMR（300MHz，CDCl3）δ1.2（d，5H），3.2（m，2H），3.5（m，2H）及7.2（S，5H）。

Claims (9)

1、一种制备如式Ⅰ和式Ⅱ所示的化合物的方法，其特征在于，通过脱水一偶联而形成酰胺键C(O)N，其中不参与反应的官能团可被封闭，接着可选择下列步骤：1)有选择地除去封闭基团；2)将一个硫醚基团氧化成亚砜或砜；3)当W为CH|||||OH或CH
Figure 871014998_IMG1
OH时，将其氧化为C=O；4)当W为CH|||||OH时，将其酰化；如需要，则制成本产品的药学上可接受的盐；
Figure 871014998_IMG2
其中Z为R1-(Y)m-(A)p，这里R1为氨基，(C1-C4)烷氨基，(C1-C3)-烷氧基(C2-C4)亚烷基氨基，羧基(C1-C4)烷基，
羟基(C2-C4)亚烷基氨基，(C1-C3)烷氧基COCH2N(CH3)5氨基(C1-C5)烷基，吗啉代，哌啶基，羟基哌啶子基，4-氧代哌啶子基，哌嗪子基，4-氧代乙二醇缩酮派啶子基，4-(C1-C3)烷基哌嗪子基，硫代吗啉代，1-氧化硫代吗啉代，1，1-二氧化硫代吗啉代，N-(C1-C4)烷氧基羰基哌啶基，4-(C1-C4)烷氧基羰基哌嗪子基，3-氧代吗啉代，3，5-二氧代吗啉代，羟基吡啶基，吡啶基，(S)-吡咯-2-烷基，N-叔丁氧基羰基-(S)-吡咯-2-烷基，(C1-C3)烷氧基羰基-(S)-吡咯-2-烷基或4-(C1-C4)链烷酰基哌嗪子基；Y为C=O，P(OCH3)=O或SO2；A为NH或O；m和p各为整数零或1；M为苯基，苯甲基，萘基，噻吩基，甲氧基苯基，羟苯基，氯苯基或(C6-C7)环烷基；Q为甲基或氢；R2为(C1-C5)烷基，(C1-C3)烷基硫代(C1-C2)烷基，(C1-C3)烷氧基(C1-C2)烷基，苯甲氧基(C1-C2)烷基，苯甲基，羟基(C1-C2)烷基，羧基(C1-C2)烷基，(C1-C3)烷基亚磺酰(C1-C2)烷基，(C1-C2)烷基磺酰(C1-C2)烷基，4-苯甲氧基羰基氨基丁基，4-氨丁基，咪唑-4-基甲基，N-叔丁氧基羰基咪唑-4-基甲基或氨甲酰基(C1-C2)烷基；X为环已基，异丙基或苯基；W为CH|||OCO(C1-C2烷基哌啶子基，CH|||OH，C=O，CH||N3，CH N3，CH NH2，CH|||NH2，C(CH3)|||OH，C(CH3)OH，CH|||OCO(C1-C2)烷基或CH|||OCO(C1-C2亚烷基CO2H；Z1为CH2OH或R-U-T，这里R为C=O，U为O，NH，N(CH3)，CH2或一个连接R和T的化学键；T为(C1-C6)烷基，羟基(C1-C4)烷基，羟基(C1-C4)烷基，CONH-(C1-C4)烷基，氢，三氟乙基，(C6-C7)环烷基，(C6-C7)环烷基甲基，苯基，苯甲基，氨基(C2-C5)烷基，O-(C1-C2)烷基，吗啉代，4-(C1-C2)烷基哌嗪子基或ω-二(C1-C2)烷基氨基(C3-C5)烷基L；为CH或N；R6为咪唑-4-基甲基或(C2-C5)烷基；R6为(C1-C4)烷氧基，其附带条件是当m为零时，P为零；当A为O时，Y为C=O；当T为CONH-(C1-C4)-烷基时，U为NH，N(CH3)或CH2；当T为(C2-C5)-烷基氨基，O-(C1-C2)烷基，吗啉代或4-(C1-C2)烷基哌嗪子基时，U为CH2或一个连接R和T的化学键。
2、权利要求1的方法，其中式Ⅰ中的酰胺键是在片断
Figure 871014998_IMG5
之间形成的。
3、权利要求1的方法，其中式Ⅰ中的酰胺键是在片断
Figure 871014998_IMG6
之间形成的。
4、权利要求1的方法，其中式Ⅱ中的酰胺键是在片断
Figure 871014998_IMG7
之间形成的。
5、权利要求1的方法，其中的偶联试剂为1-羟基苯并三唑和二环己基碳化二亚胺。
6、权利要求1的方法，其中的偶联试剂为1-羟基苯并三唑和二甲基氨基丙基乙基碳化二亚胺。
7、权利要求1的方法，其中可5选择的硫醚基团的氧化步骤是用间氯过苯甲酸进行的。
8、权利要求1的方法，其中可选择的 的氧化步骤是用吡啶二铬酸盐和乙酸酐进行的。
9、权利要求1的方法，其中可选择的
Figure 871014998_IMG9
的酰化步骤是用一种酸酐和吡啶、或者用一种酰基卤和一种有机叔胺进行的。
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