KR910002544B1 - 노르-스타틴 및 노르-사이클로스타틴 폴리펩타이드 - Google Patents

노르-스타틴 및 노르-사이클로스타틴 폴리펩타이드 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

노르-스타틴 및 노르-사이클로스타틴 폴리펩타이드
본 발명은 항고혈압제로서 유용한 신규의 노르-스타틴 및 노르-사이클로스타틴 함유 폴리펩타이드에 관한 것이다.
분자량이 약 40,000인 단백질 분해 효소 레닌은 신장에 의하여 생성되어 혈액중으로 분비된다. 레닌은 생체내에서, 자연적으로 생성되는 혈장 당단백질인 안지오텐시노겐을 분해시키는데, 특히 인체형 안지오텐시노겐의 경우에는 안지오텐시노겐의 N-말단에서 로이신(10번째)과 발린(11번째)아미노산 잔기 사이의 결합을 절단하여 분해시키는 것으로 알려져 있다 :
Figure kpo00001
상기한 레닌의 분해작용에 의해 형성된 환상 N-말단 데카펩타이드(안지오텐신 I)는 계속해서 신체에 의해 파괴되어 안지오텐신 II로 알려져 있는 옥타펩타이드가 된다. 안지오텐신 II는 강력한 승압물질 즉, 혈압의 현저한 상승을 유도할 수 있으며 혈관의 압박 및 부신으로부터 나트륨-보유 호르몬인 알도스테론의 방출을 유발시키는 것으로 믿어지는 물질로 알려져 있다.
따라서, 레닌-안지오텐시노겐 시스템은 특정한 형태의 고혈압 및 울혈성 심부전증의 원인성 인자로 여겨져 왔다.
레닌-안지오텐시노겐 시스템 작용의 역효과를 경감시키는 한가지 방법은 레닌의 안지오텐시노겐-분해작용을 억제시킬 수 있는 물질을 투여하는 것이다.
이러한 물질로는 안티레닌 항체, 펩스타틴 및 자연적으로 생성되는 인지질 화합물을 포함한 많은 물질이 있다. 유럽 특허원 제 45,665호(1982년 2월 2일 공개)에는 하기 일반식을 갖는 일련의 레닌-억제성 폴리펩타이드 유도체가 기술되어 있다.
X-Y-Pro-Phe-His-A-B-Z-W
상기식에서, X는 수소 또는 아미노-보호그룹일 수 있으며, Y는 결여될 수 있고, B는 친지성 아미노산 잔기이며, Z는 방향성 아미노산 잔기이고, W는 하이드록실일 수 있으며, A는 특히 하기의 일반식일 수 있다.
Figure kpo00002
(상기식에서 R1및 R2는 각각 친지성 또는 방향성 측쇄이다)
이 공개된 특허원에서 상기와 같이 설정한 정의에 따르면, A 또는 Z가 스타틴일 수 있거나 B가 라이신일 수 있는 것으로, 여겨지지는 않는다.
유럽 특허원 제77,028A호(1983년 4월 20일 공개)에는 비-말단성 스타틴 또는 스타틴 유도체 잔기를 갖는 일련의 레닌-억제성 폴리펩타이드 화합물이 기술되어 있다. 이러한 계열의 화합물에는 페닐알라닌-히스티딘-스타틴 서열을 갖는 화합물이 포함된다.
또한 유럽 특허원 제132,304A호에는 스타틴 함유 폴리펩타이드의 레닌-억제성 항고혈압제로서의 용도가 기술되어 있으며, 유럽 특허원 제114,993A호에는 레닌-억제성 항고혈압제로서 유용한 사이클로스타틴을 함유하는 폴리펩타이드가 기술되어 있다.
본 발명의 신규한 펩타이드는 하기의 일반식(I) 및 (II)의 펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이다.
Figure kpo00003
상기식에서, Z는 R1-(Y)m-(A)p[여기에서 R1은 (C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬 아미노, (C1-C3)알콕시(C2-C4)알킬렌아미노, 카복시(C1-C4)알킬, 하이드록시(C2-C4)알킬렌아미노, (C1-C3)알콕시 COCH2N(CH3), 아미노(C1-C3)알킬, 모르폴리노, 피페리딜, 하이드록시피페리디노, 4-옥소피페리디노, 피페라지노, 4-옥소피페리디노에틸렌 케탈, 4-(C1-C3)알킬피페라지노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노 1-옥사이드, 티오모르폴리노 1,1-디옥사이드, N-(C1-C4)알콕시카보닐피페리딜, 4-(C1-C4)알콕시카보닐피페라지노, 3-옥소모르폴리노, 3,5-디옥소모르폴리노, 하이드록시피리딜, 피리딜, (S)-피롤리드-2-일, N-3급-부톡시카보닐-(S)-피롤리드-2-일, 2-(C1-C3)알콕시카보닐-(S)-피롤리드-2-일 또는 4-(C1-C4)알카노일피페라지노이며, Y는 C=O, P(OCH3)=O 또는 SO2이고, A는 NH, NCH3또는 산소이며, m 및 p는 각각 0 또는 1의 정수이다]이며; M은 페닐, 나프틸, 벤질, 티에닐, 메톡시페닐, 하이드록시페닐, 클로로페닐 또는 (C6-C7)사이클로알킬이고; Q는 메틸 또는 수소이며; R2는 (C1-C5)알킬, (C1-C3)알킬티오(C1-C2)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C2)알킬, 벤질옥시(C1-C2)알킬, 벤질, 하이드록시(C1-C2)알킬, 카복시(C1-C2)알킬, 구아니도(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬설피닐(C1-C2)알킬, (C1-C3)알킬설포닐(C1-C2)알킬, 4-벤질옥시카보닐아미노부틸, 4-아미노부틸,이미다졸-4-일메틸, N-3급-부톡시카보닐이미다졸-4-일메틸 또는 카바밀(C1-C2)알킬이고; X는 사이클로헥실, 이소-프로필 또는 페닐이며; W는 CH…OCO(C1-C3)알킬피페리디노, CH…OH(C1-C3)알킬디(C1-C2)알킬아미노, C=O, CH…N3, CH◀N3, CH◀NH2, CH…NH2, C(CH3)…OH, C(CH3) ◀OH, CH…OCO(C1-C2)알킬 또는 CH…OCO(C1-C2)알킬렌 CO2H이고; Z1은 CH2OH 또는 R-S-T[여기에서 R은 C=O이며, S는 산소, NH, N(CH3), CH2, 또는 R과 T를 연결하는 화학 결합이고, T는 (C1-C5)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, CONH-(C1-C4)알킬, 수소, 트리플루오로에틸, (C6-C7)사이클로알킬, (C6-C7)사이클로알킬메틸, 페닐, 벤질, 아미노(C2-C5)알킬, O-(C1-C2)알킬 하이드록실 아미노, 모르폴리노, 4-(C1-C2)알킬피페라지노 또는 ω-디(C1-C2)알킬아미노(C3-C5)알킬이다]이며; L은 CH 또는 질소이고; R5는 이미다졸-4-일메틸 또는 (C2-C5)알킬이며; R6는 (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알킬아미노이고, 단 m이 0일 경우에 p는 0이며, A가 산소일 경우에 Y는 C=O이고, T가 CONH-(C1-C4)알킬일 경우에 S는 NH, N(CH3) 또는 CH2이며, T가 (C2-C5)알킬 아미노, O-(C1-C2)알킬 하이드록실 아미노, 모르폴리노 또는 4-(C1-C2)알킬피페라지노일 경우에 S는 CH2, 또는 R과 T를 연결하는 화학 결합이다.
바람직한 그룹의 화합물은 Y가 C=O이고, A가 NH이며, Q가 수소이고, X가 사이클로헥실이며, W가 CH…OH이고, R이 C=O이며, T가 벤질 또는 (C1-C5)알킬이고 m 및 p가 각각 1인 일반식(I)의 화합물이다.
이러한 그룹중에서 특히 바람직한 화합물은 R1이 모르폴리노이며, M이 페닐이고, S가 산소이며 R2는 n-프로필이고 T는 이소-프로필인 화합물, R2는 CH3SCH2-이고 T는 이소-프로필인 화합물, R2는 n-부틸이고 T는 메틸인 화합물, R2는 HOCH2이고 T는 이소-프로필인 화합물, R2는 CH3O(CH2)2-이고 T는 이소-프로필인 화합물, R2는 CH3SCH2-이고 T는 벤질인 화합물, R2는 메틸이고 T는 이소-프로필인 화합물, R2는 n-부틸이고 T는 이소-프로필인 화합물, R2는 CH3OCH2-이고 T는 이소-프로필인 화합물 및 R2는 CH3CH2OCH2-이고 T는 이소-프로필인 화합물이다.
또한 이러한 그룹중에서 특히 바람직한 화합물은 M이 페닐이고, S가 산소이며, T가 이소-프로필이고, R2가 CH3SCH2-이며, R1이 피롤리딜, 4-피리딜, 피페라지노 또는 4-하이드록시피페리디노인 화합물이다. 또한 그러한 그룹중에서 특히 바람직한 화합물은 R1이 모르폴리노이며, M이 페닐이고, S가 R과 T를 연결하는 화학 결합이며, R2가 n-부틸이고, T가 CH2CH(CH3)2인 화합물 및 R2가 CH3SCH2이고 T가 CH2CH(CH3)2인 화합물이다.
또한 이러한 그룹중에서 특히 바람직한 화합물은 R1이 모르폴리노이고, S가 산소이며, M이 2-티에닐이고, R2가 CH3SCH2이며 T가 이소-프로필인 화합물, R1이 모르폴리노이고, S가 산소이며, M이 4-하이드록시페닐이고, R2가 CH3SCH2-이며, T가 이소-프로필인 화합물, 및 R1이 모르폴리노이고, S가 산소이며, M이 4-메톡시페닐이고, R2가 n-부틸이며, T가 메틸인 화합물이다. 또한 이러한 그룹중에서 특히 바람직한 화합물은 R1이 모르폴리노이며, M이 페닐이고, R2가 n-부틸이며, S가 NH이고, T가 메틸인 화합물이다.
바람직한 그룹의 화합물은 M이 페닐이며, S가 R과 T를 연결하는 화학 결합이고, T가 (C1-C5)알킬이며, R이 C=O인 일반식(I)의 화합물이다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 본 발명의 화합물과 담체로 이루어진 약제학적 조성물의 항고혈압 유효량을 포유동물에게 투여함을 특징으로 하여 포유동물의 고혈압을 치료하는 방법도 포함한다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 생물학적으로 활성인 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 이러한 염은 용량 투여시 무독성인 염이다. 본 발명의 화합물은 염기성 그룹을 함유할 수 있으므로 산 부가염도 가능하다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로는 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 말리에이트, 메실레이트, 푸마레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 글루코네이트 및 삭카레이트 염이 포함된다.
편의상, 개개의 아미노산 및 시약은 가능한 한 일반적으로 통용되는 약어로 사용한다. 예를 들어, 아미노산인 페닐알라닌은 Phe로, 호모세린은 Hse로, 히스티딘은 His로, 라이신은 Lys로, 노르로이신은 Nle로 간략하게 표기한다. 아미노 보호그룹인 3급-부톡시 카보닐은 Boc로, 벤질옥시카보닐은 CBZ로 그리고 히스티딘의 이미다졸 상의 N-3급-부톡시카보닐은 imBoc로 간략하게 표기한다. 그밖의 약자로는 다음이 포함된다 : CPBA-클로로퍼벤조산, DCC-디사이클로헥실카보디이미드, DEC-디메틸아미노프로필 에틸 카보디이미드-HCl, DMF-디메틸 포름아미드, HCl-염화수소, HBT-하이드록시벤조트리아졸, 메실-CH3SO2-, thala-2-티에닐알라닌, Nphala-1-나프틸알라닌, TBDMS-3급-부틸디메틸실릴, TEA-트리에틸아민, S-MeCys-S-메틸 시스테인, S-EtCys-S-에틸 시스테인, MgSO4-황산마그네슘, NaOH-수산화나트륨, CH2Cl2-메틸렌 클로라이드, K2CO3-탄산칼륨, NaHCO3-중탄산나트륨, O-MeTyr-O-메틸 티로신, O-MeHse-O-메틸호모세린 등.
구조에서 하나가 적은 탄소원자를 함유하는 변형된 노르스타틴 및 노르사이클로스타틴은 하기의 구조식을 갖는다.
Figure kpo00004
이들의 구조식은 각각 노르-sta 및 노르-C-sta로 간략하게 표기한다.
청구범위에서 청구되는 화합물의 구조중에 포함되는 모든 천연 아미노산은 별도로 언급하지 않는 한 자연적으로 형성되는 L배위를 갖는다.
또한 본 발명의 일부로서, 노르 sta 및 노르-C-sta가 노르-스타톤 및 노르-C-스타톤으로 대체된 일반식(I) 및 (II)의 화합물을 고려해 볼 수 있다.
본 발명의 화합물은 인간을 포함한 포유동물의 생체내에서 항고혈압 활성을 나타낸다. 적어도 이러한 활성의 상당한 부분은 레닌에 의한 안지오텐시노겐의 분해를 억제하는 이들의 능력으로부터 기인된다. 비록 본 발명자들은 다음의 기전 이론에 의해 제하되는 것을 바라지 않으나, 본 발명의 화합물의 레닌-억제 활성 기전은 이들이 레닌과(안지오텐시노겐에 비하여) 선택적으로 결합하는 것이다. 본 발명의 화합물은 레닌에 대하여 선택성인 효소-억제 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 분자량이 작아 수성 매질중에서 우수한 용매 특성을 나타내므로 경구투여용으로 제조하는 것이 가능하며, 상업적으로 현실성있는 비용으로 합성할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 울혈성 심부전증에 대해 유용하다.
본 발명의 화합물은 당해 분야의 전문가들에게 널리 공지되어 있는 방법으로 제조할 수 있다. 바람직한 화학적 합성법의 기본적인 소-단위는 아미노산 잔기의 비보호된 α-아미노 그룹을 활성화된(아실화를 위하여) 카복실 관능기를 갖는 아미노산 및 이의 α-질소에 결합되어 있는 적합한 보호 그룹으로 아실화시켜 두개의 아미노산 잔기 사이에 펩타이드 결합을 형성시킨 다음, 상기 보호 그룹을 제거하는 단계로 이루어진다. 이러한 합성법에서 커플링-탈차단의 소-단위를 반복 수행하여 본 명세서에 기술되어 있는 바와 같은 C-말단으로부터 개시되는 폴리펩타이드를 형성시킨다. 본 발명의 화합물을 합성하기 위하여 사용되는 아미노산은 α-아미노 보호 형태와 및 α-아미노 비보호 형태 둘다 가능하며 시판되고 있다(예: 유리산, 염 또는 에스테르 등).
레닌의 안지오텐시노겐-분해 활성에 대한 억제제로서의 본 발명 화합물의 활성은 시험관내에서 레닌의 안지오텐시노겐-분해 활성을 억제하는 이들의 능력을 연구함으로써 측정할 수 있다.
본 발명의 화합물은 항고혈압제로서 경구 또는 비경구적인 경로로 투여할 수 있으며, 경구투여는 환자의 편익과 안락함을 위해 바람직하다. 일반적으로, 이들 항고혈압성 화합물은 보통 경구적으로는 약 0.1 내지 약 20mg/kg(체중)/일의 용량으로 및 비경구적으로는 0.1 내지 약 5mg/kg(체중)/일의 용량으로 투여하며; 투여량은 치료대상의 상태 및 투여할 특정 화합물에 따라 변화시킬 필요가 있을 것이다. 전형적으로, 치료는 매일 저용량으로부터 시작하며 필요한 경우에만 의사의 지시에 따라 증량시킨다. 이들 화합물은 전술한 두가지 경로중 한가지 경로에 의해 약제학적으로 허용되는 담체와의 배합물의 형태로 투여할 수 있으며, 이러한 투여방법은 단일 투약 및 다중 투약의 방식으로 수행할 수 있는 것으로 주지되어 있다.
본 발명의 신규한 화합물은 광범위하게 상이한 제형으로 경구투여할 수 있으며, 다시 말해서 이들 화합물은 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 함께 정제, 캅셀제, 함당정제, 트로키제, 경질 캔디, 산제, 분무제, 수성 현탁제, 엘릭서, 시럽제 등의 형태로 제형화할 수 있다. 이러한 담체로는 고체 희석제 또는 충진제, 멸균 수성 매질 및 각종 무독성 유기용매 등이 포함된다. 더우기, 이러한 약제학적 제형은 감미 및/또는 향미의 목적으로 통상적으로 사용되는 형태의 다양한 시약을 써서 적당하게 감미화 및/또는 향미화할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 총 조성물중 약 0.5 내지 약 90중량% 범위의 농도 수준(이 양은 목적하는 단위 용량을 제공하는데 충분한 양이다)을 갖는 경구투여용 제형으로 존재한다.
경구투여를 위해, 각종 부형제(예: 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산칼슘)를 함유하는 정제는 각종 붕해제(예: 전분, 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산 및 특정한 복합 실리케이트) 및 결합제(예: 폴리비닐롤리돈, 슈크로오즈, 젤라틴 및 아라비아고무)와 함께 사용할 수 있다. 또한 활탁제(예: 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크)는 때때로 타정의 목적으로 매우 유용하다. 유사한 형태의 고체 조성물은 연질 및 경질-충진된 젤라틴 캅셀제에서 충진제로도 사용할 수 있으며; 이러한 관점에 있어서 바람직한 물질로는 락토오즈 또는 유당 이외에도 고분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁제 및/또는 엘릭서가 경구투여용으로 바람직한 경우에는, 이들 제형중의 필수 활성성분을 각종 감미 또는 향미제, 착색 물질 또는 색소, 경우에 따라서는 유화제 및/또는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 각종 유사한 조합물과 함께 혼합할 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 고혈압 및 울혈성 심부전증의 진단에도 유용하다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명하지만 제한하지는 않는다.
실험 일반
고성능 액체 크로마토그라피(HPLC)는 다음의 조건하에서 실시한다 : 1.5㎖/분에서 4.6×250mm Dupont Zorbax C-8컬럼을 사용하여 214mm에서 검출.
TLC시스템에서의 약어는 다음을 의미한다 : 시스템 A=실리카상에서의 각각 주어진 비율의 에틸 아세테이트-헥산; 시스템 B=실리카상에서의 각각 주어진 비율의 에테르-헥산; 시스템 C=실리카상에서의 18/2/1 HCCl3-EtOH-HOAC; 시스템 D=9 : 2 : 1클로로포름-에탄올-아세트산.
실시예 1
BocPheHis 노르-C-Sta nHCH3(I, Z=3급-부톡시카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=이미다졸-4-일메틸; W=CH…OH; Z1=CONHCH3; 및 X=사이클로헥실)
A. N-메틸(S)-3-3급-Boc-아미노-4-사이클로헥실-(R)-2-하이드록시부티르아미드
(S)-3-3급-Boc-아미노-4-사이클로헥실-(R)-2-하이드록시부티르산(100mg)[참조 : 미합중국 특허 제4,599,198호]을 트리에틸아민 55μl를 함유하는 테트라하이드로푸란 0.9㎖에 용해시킨 다음 혼합물을 -30℃에서 이소부틸 크로로포르메이트(45μl)로 처리한다. 1.5시간후에 혼합물을 -60℃로 냉각시키고 테트라하이드로푸란중의 1.6M 메틸아민용액 1.5㎖를 가한 다음, 혼합물을 25℃로 한다. 과량의 메틸아민을 버블시킨 후 반응 혼합물을 에테르 25㎖로 희석시키고 포화된 중탄산나트륨용액으로 2회 추출한 다음, 건조 및 농축시킨다. 2 : 1 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 실리카상에서 크로마토그라피하여 표제 화합물 45mg(42%)을 무색 고체로서 수득한다; Rf치 0.16(2 : 1 에틸 아세테이트-헥산, 실리카, 및 RP-HPLC, 40/60 MeCN-pH 2.1 0.1M포스페이트, 3.32분).
B. N-메틸-(S)-3-아미노-4-사이클로헥실-(R)-2-하이드록시부티르아미드
실시예 1A에서 수득한 생성물(45mg)을 4N 염화수소-디옥산 2㎖에 용해시킨 다음 25℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시킨 후 에테르와 함께 수회 증발시켜 표제 화합물 50mg을 무색 고체로서 수득한다; 40/60 MeCN-pH 7.0 0.1M포스페이트에서의 HPLC 체류시간 3.05분.
C. BocPheHis(imBoc)노르-C-Sta nHCH3
실시예 1B에서의 생성물(49mg)의 디클로로메탄 0.5㎖중의 용액을 0℃에서 트리에틸아민 30μl, BocPheHis(imBoc)112mg[참조 : 미합중국 특허 제4,599,198호], 하이드록시벤조트리아졸 48mg 및 디사이클로 헥실카보디이미드 46mg으로 각각 처리한 다음, 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반한 후, 25℃로 밤새 가온한다. 혼합물을 여과하고 침전을 디클로로메탄으로 세척한 다음 합한 여액을 농축시킨 후 에틸 아세테이트에 용해한다.
수분동안 교반한 후에 에틸 아세테이트 현탁액을 여과하고, 여과물을 1N 수산화나트륨용액으로 세척한 다음(2회), 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨다. 용출제로서 단계적으로(1%,2%,4%,6%, 및 10% 에탄올) 극성을 증가시킨 에탄올-디클로로메탄올을 사용하여 실리카상에서 크로마토그라피하여 표제 화합물 57mg을 무색의 무정형 고체로서 수득한다.
D. BocPheHis 노르-C-Sta nHCH3
실시예 1C에서의 생성물을 80/20(V : V)아세트산-물 1.2㎖에 용해시킨 다음 25℃에서 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시킨 후, 에테르와 함께 3회 증발시키고 디클로로메탄과 함께 2회 증발시켜 생성물 47mg을 담갈색 분말로서 수득한다.
HPLC(50/50 MeCN-pH 2.1 0.1M 포스페이트, 3.61분); 1H NMR, DMSO, 300MHz, 부분적, δppm : 1.32(s,9H,Boc), 2.60(d,3H,NCH3), 3.90, 4.66 및 7.9(m,1H ea), 4.18(m,2H), 7.12, 7.7, 8.28(d,1H ea), 7.32(s,1H), 7.2-7.4(m,방향족).
실시예 2
BocPheHis 노르-C-Sta nHCONHCH2CH2CH3(I,Z=3급-부톡시카보닐아미노; R2=이미다졸-4-일메틸; M=페닐; Q=H; W=CH…OH; Z1=CONHCONHCH2CH2CH3; 및 X=사이클로헥실)
A. N-3급-Boc-O-3급-부틸디메틸실릴-노르-C-Sta nHCONHCH2CH2CH3
톨루엔 2㎖중의 (S)-3-3급-Boc-아미노-(R)-2-3급-부틸디메틸실릴옥시-4-사이클로헥실부티르아미드[참조 : 미합중국 특허 제 4,599,189호] 415mg 및 프로필 이소시아네이트 94μl의 용액을 100℃에서 90시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 15% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 실리카상에서 크로마토그라피하여 표제 화합물 260mg을 무색 오일상의 포움상 물질로서 수득한다; 1 : 2-시스템 A에서의 TLC Rf치 0.49.
B. 노르-C-Sta nHCONHCH2CH2CH3하이드로클로라이드
실시예 2C의 생성물(255mg)을 아세토니트릴중의 48%의 불화수소산의 새로 조제한 5% 수성 용액 3㎖에 25℃에서 용해시킨 다음, 2시간 동아 교반한다. 반응 혼합물에 물 20㎖와 함께 과량의 중탄산나트륨을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 물로 세척하고 건조(황산마그네슘)시킨 후, 농축시켜 오일 198mg을 수득한다. 이것을 0℃에서 4N 염화수소-디옥산 4㎖에 용해시키고 25℃에서 1시간 동안 교반한 후 농축시켜 무색의 왁스상 고체 130mg을 수득한다. NMR은 실릴그룹의 불완전한 분해를 나타낸다. TLC에 두개의 생성물의 Rf치는 0.42 및 0.07(시스템 C)로 나타나며 각각 아미노실릴 에테르 및 아미노알콜로 추정된다. 이러한 생성물은 정제하지 않고 다음의 과정에서 사용한다.
C. BocPheHis(imBoc)노르-C-Sta nHCONHCH2CH2CH3
실시예 1C에서의 생성물의 제조 및 정제방법에 따라서, 실시예 2B의 생성물 119mg을 사용하여 표제 화합물 97mg을 무색의 무정형 고체로서 수득한다; 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.55 목적하지 않는 상응하는 O-실릴화 물질(실시예 2B에서 O-실릴오염물로부터 유래)을 크로마토그라피(보다 작은 극성물질, 시스템 C에서의 Rf치 0.60)하여 분리한다.
D. BocPheHis 노르-C-Sta nHCONHCH2CH2CH3
실시예 2C의 생성물(91mg)을 80/20 아세트산-물 1.5㎖에 용해시킨 다음 25℃에서 6시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고, 에테르와 함께 3회 증발시킨 후 밤새 건조시켜 생성물 80mg을 무색 고체로서 수득한다; 시스템 C에서의 Rf치 0.10, 70/30 MeCN -pH 2.1 0.1M포스페이트에서의 HPLC 체류시간 2.35분.
NMR, DMSO, 250MHz, 부분적, δppm : 0.86(t,3H), 1.32(s,9H, Boc), 1.47(q,2H), 3.14(q,2H), 4.06 및 4.48(m,1H ea), 4.17(m,2H), 6.83(s,1H), 7.10, 7.63, 8.02(d,1H ea), 7.15-7.35(m,방향족), 7.56(s,1H), 8.28(m,1H).
실시예 3
인돌-2-카보닐 His 노르-C-Sta 메틸 에스테르
(II, R5=이미다졸-4-일메틸; R6=OCH3; 및 L=CH)
A. 4-사이클로헥실-2-펜틴-1-일 테트라하이드로피란-일 에테르
오븐에서 건조시킨, 기계적인 교반기, 온도계, 적가 여두 및 질소 주입구가 장치되어 있는 5l들이 3구 환저 플라스크에 프로파길 테트라하이드로피라닐 에테르 192g 및 건조 테트라하이드로푸란(Aldrich gold 라벨) 750㎖를 채운다. 교반된 용액에 2.5M n-부틸리튬 604㎖를 45분에 걸쳐 가하는 동안 드라이아이스-아세톤 욕을 사용하여 0℃로 유지시킨다. 생성된 짙은색의 용액에 헥사메틸포스포르아미드중의 사이클로헥실메틸 브로마이드의 용액(감압하에서 수소화칼슘으로부터 증류시킨다)을 5내지 10℃에서 20분에 걸쳐 가한 다음 25℃에서 4시간 동안 계속하여 교반한다. 혼합물을 빙수 2l와 헥산 2l의 교반된 혼합물에 붓는다. 유기층을 1.0M 염화리튬용액 2×500㎖로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 후 농축시킨 다음 8" 비그럭스 컬럼(8" Vigreux cloumn)을 사용하여 증류시켜 3mm에서 비점이 60 내지 90℃인 회수된 프로파길 테트라하이드로피라닐 에테르 102g을 수득한 다음 이어서 0.5mm에서 비점이 125 내지 130℃인 표제 생성물 151g을 수득한다; 1 : 4 시스템 B에서의 TLC Rf치 0.5.
B. 4-사이클로헥실-2-부틴-1-올
기계적인 교반기, 질소 주입구 및 온도계가 장치되어 있는 21들이 3구 플라스크를 실시예 3A의 생성물 140g 및 메탄올 700㎖로 채운다. 교반된 혼합물을 2내지 3℃로 냉각시키고 냉각욕을 반응온도가 30℃로 상승되기에 충분한 온수욕으로 대체한 후 p-톨루엔설폰산 560mg을 가한다. 4.5시간 후에 1N 수산화나트륨 용액을 가하고 감압하에 회전 증발기상에서 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔사를 헥산 700㎖에 용해시킨 다음 용액을 1N 수산화나트륨 용액(3×100㎖)으로 세척하고 탄산칼륨상에서 건조시킨 후 여과하고 농축시킨 다음 8" 비그럭스 컬럼을 사용하여 탄산칼륨으로부터 증류하여 1mm에서 비점이 90℃인 생성물 76g을 1H NMR로 판단한 결과 1% 메탄올 및 1% 헥사메틸포스포르아미드에 의해 오염된 상태의 담황색 액체로서 수득한다. 이 생성물은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. 1: 1 시스템 B에서의 TLC Rf치 0.5.
C10H16O에 대한 원소분석
계산치 : C ; 78.90, H ; 10.59
실측치 : C ; 78.31, H ; 10.72
C. Z-4-사이클로헥실-2-부텐-1-올
500㎖들이 파르병(Parr bottle)을 실시예 3B의 생성물, 톨루엔 250㎖ 및 "린들라 촉매 독(Lindlar Catalyst Poison)"(Fluka) 250mg으로 채운다. 용액을 질소로 세정한 다음 린들라 촉매(Aldrich) 14.08g을 가한다. 혼합물을 35p.s.i의 수소압하에서 반응 온도가 약 45℃까지 저절로 상승하도록 45분 동안 진탕한다. 냉각시킨 현탁액을 셀라이트(Celite)에 통과시켜 여과한 다음, 또다른 동일한 출발물질 35.2g으로부터 동일한 방법으로 제조한 또다른 반응혼합물과 합한다. 합한 혼합물을 대기압하에서 12" 비그럭스컬럼을 통해 탄산칼슘으로부터 증류하고 흡입압하에 25℃의 회전 증발기상에서 농축시킨 다음, 이어서 완화하게 환류될 때까지 비그럭스컬럼이 장치되어 있는 동일한 플라스크내에서 0.3mm에서 80℃로 가열하여 농축시킨다. 잔류하는 담황색 오일의 중량은 77.4g이며, NMR로 판정한 바에 따르면 1% 메탄올 및 1% 헥사메틸포스포르아미드로 오염되어 있다. 이 생성물은 TLC(Rf치 0.4, 1 : 1 시스템 B)에 의해 단일 스포트로 나타나며, NMR에 의해서 검출가능한 미량의 이성체는 나타나지 않는다.
D. 2(S), 3(R)-에콕시-4-사이클로헥실-1-부탄올
온도계, 기계적 교반기, 질소 주입구 및 냉각욕이 장치되어 있는 11들이 3구 플라스크롤 4Å 600-메쉬분자체 15g, 디클로로메탄 400㎖ 및 (+)-디이소프로필 L-타르트레이트(Aldrich) 7.23㎖로 채운다. 교반된 혼합물을 -5℃로 냉각시키고 티타늄 테트라이소프로폭사이드 6.75㎖를 가한 다음, 이어서 감지가능한 열의 방출이 없도록 톨루엔중의 3.0M 3급-부틸 하이드로퍼옥사이드(Aldrich) 227㎖를 가한다. 교반된 혼합물에 디클로로메탄 30㎖중의 실시예 3C의 생성물 70g의 용액을 -20℃에서 10분에 걸쳐 가하고 온도가 약 -20℃를 넘지 않도록 한다. 혼합물을 -10℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 냉장고(-10℃)내에서 60시간 동안 방치한다(교반하지 않는다). 혼합물을 빙욕중에서 다시 교반하고 물 120㎖를 가한 다음, 이어서 6N 수산화나트륨 용액 30㎖를 가한 후 혼합물을 염화나트륨으로 포화시킨다. 메탄올(50㎖)을 가하고 혼합물을 여과한 다음, pH 7인 0.1M 인산염 완충액 100㎖로 처리하고 격렬하게 진탕한 후 부분적으로 분리될때까지 정치한다. 하층(유기층)을 분리시킨 다음, 상층(수층) 및 중간층(유액)을 디클로로메탈(3×200㎖)으로 추출한다. 잔류하는 유액(중간층)을 셀라이트에 통과시켜 여과하여 유기 및 수층으로 완전히 분리시킨다. 합한 유기층을 pH 7의 인산염 완충액(3×100㎖), 수성 중탄산염 및 염수로 세척하고 건조(황산마그네슘)시킨 후, 여과하고 농축시켜 점성 오일 85g을 수득한 다음 이것을 8" 비그럭스 컬럼을 사용하여 증류시켜 0.5mm에서의 비점이 60 내지 122℃인 화합물 12g을 얻은 후, 0.45mm에서의 비점이 122 내지 130℃인 표제화합물 51g을 수득한다; 2 : 1시스템 B에서의 TLC Rf치 0.21.
C10H18C2에 대한 원소분석
계산치 : C ; 70.55, H ; 10.66
실측치 : C ; 69.89, H ; 10.50.
E. 2(S), 3(R)-에폭시-4-사이클로헥실-1-부타노산
실시예 3D의 생성물 3g을 아세토니트릴(30㎖)에 용해시킨 다음, 물 45㎖, 사염화탄소 30㎖, 루테튬 트리클로라이드 트리하이드레이트 690mg 및 과요오드산 10.0g을 계속하여 가한다. 온도를 서서히 낮추어 완화하게 냉각시키면서 30 내지 35℃로 유지시킨다. 1.5시간 후에 염수 75㎖ 및 클로로포름 400㎖를 가한다. 유기층을 분리시킨 다음 수층을 클로로포름(400㎖)으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 염화나트륨으로 포화시킨 2N 염산 50㎖로 세척하고 건조(황산마그네슘)시킨 후, 셀라이트에 통과시켜 여과하고 농축시켜 표제화합물 2.55g을 자색 고체로서 수득하고(TLC Rf치 0.40, 시스템C), 이것은 정제하지 않고 다음 단계에서 즉시 사용한다.
F. 3(S)-아지도-2(R)-하이드록시-4-사이클로헥실부티르산
실시예 3E의 C생성물(2.65g)을 무수 에탄올 10㎖에 용해시킨 다음 이것을 무수 에탄올 180㎖중의 리튬아지드 2.11g 및 티타늄 테트라이소프로폭사이드 6.43㎖의 교반된 용액에 25℃에서 가한다. 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반한 후 35℃에서 5시간 동안 및 25℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 이것을 농축시키고, 에테르 250㎖ 및 1% 황산 75㎖에 용해시킨 후 30분 동안 교반하고 분리시킨다. 생성된 유기층을 5% 황산(3×20㎖) 및 pH 7의 인산염 완충액(2회)으로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 농축시켜 표제 화합물 2.82g을 방치하면 고화하는 엷은 황갈색 오일로서 수득한다. 이 물질은 TLC에서 Rf 0.35(시스템 C) 및 IR(CHCl3)에서 2100cm-1를 나타낸다.
G. 3(S)-아지도-2(R)-하이드록시-4-사이클로헥실 부티르산 메틸 에스테르
에테르 75㎖중의 N'-니트로소-N-메틸-N-니트로구아니딘 4.5g을 0℃에서 6N-수산화나트륨 용액 31㎖로 처리하여 디아조메탄을 제조한 다음, 이어서 유기층을 경사시키고 수산화칼륨 5g상에서 잠시 건조시킨다. 이 용액을 적가 여두내에 담은 다음 0℃에서 에테르 50㎖중의 실시예 3F의 생성물 2.82G의 교반된 용액에 적가한다. 40분 후에 아세트산 20㎖를 가하고 포화된 중탄산나트륨(3×20㎖) 및 수산화나트륨(2×20㎖)으로 추출한 다음 건조(황산나트륨)시키고, 여과한 후 1 : 8 에틸 아세테이트-헥산을 용출제로 사용하여 실리카상에서 크로마토그라피한다. 적합한 분획을 농축시켜 표제 화합물 2.43g을 수득하고 이것은 TLC에서 Rf치 0.58(1 : 1 시스템 A), IR(CHCl3)에서 2100cm-1및 [α]D 20=+10.1(C=1.19, CHCl3)을 나타낸다.
H. 3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-사이클로헥실부티르산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
실시예 3G의 생성물(2.23g)을 50p.s.i수소하에 25℃에서 에탄올 15㎖중의 10% Pd/C 100mg 및 아세트산 0.4㎖와 함께 40분 동안 진탕한다. 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 농축시킨 다음 톨루엔(2×10㎖)과 함께 증발시키고, 3.4M 염화수소-디옥산 4㎖에 용해시킨 후 농축시키고 에테르와 함께 수회 증발시켜 건조시킨 후 오일상의 담황색 포움상 물질 1.49g을 수득한다; TLC Rf치 0.15(스포팅된 판을 시스템C에서 전개시키기 전에 암모니아증기에 노출시킨다)
I. 인돌-2-카보닐 His 메틸 에스테르
히스티딘 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드 5.5g을 디클로로메탄 500㎖에 현탁시키고 0℃에서 트리에틸아민 6.92㎖로 처리한 다음 이어서, 인돌-2-카복실산 4.2g, 하이드록시벤조트리아졸 5.56g 및 디사이클로헥실카보디이미드 5.35g으로 계속하여 처리한다. 혼합물을 빙욕중에서 교반하고 이것을 밤새 25℃로 가온한다. 혼합물을 여과하여 침전물을 디클로로메탄으로 세척한 다음 여액을 농축시키고, 잔사를 클로로포름 200㎖에 용해시킨 후 1N 수산화나트륨용액 4×30㎖ 및 염수로 추출하고 건조(황산나트륨)시킨 후, 농축시켜 황색의 포움상 물질 7.2g을 수득한다. 이 포움상 물질을 클로로포름 5㎖, 물 20㎖ 및 1N 염산 25㎖의 혼합물에 용해시킨 다음 수층을 클로로포름 5㎖로 세척한 후 수산화나트륨용액을 사용하여 pH 6으로 조절한다. 혼합물을 농축시키고 건조시켜 담녹색의 고체 4.3g을 수득한다; 35/65 MeCN-pH 2.1 0.1M 포스페이트를 사용한 HPLC(총 흡수의 85%)에서의 체류시간은 3.46분이며 2.36 및 1.66분에서 약간의 요염물질이 나타나고 시스템 C에서의 TLC Rf치는 0.07이다. 이 생성물은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
J. N-α-(인돌-2-카보닐)-N(im)-3급-부톡시카보닐-L-히스티딘
실시예 3I의 생성물 4.3g을 메탄올 60㎖ 및 물 20㎖에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시키고 수성 탄산칼륨 7.6g으로 처리한다. 0℃에서 1시간 및 25℃에서 2시간 후에 혼합물을 냉각시키고 6N-염산을 사용하여 pH 3으로 하고 농축시킨 다음 0℃로 냉각시키고 6N-수산화나트륨용액을 사용하여 pH 10.5로 만들고 디옥산 150㎖로 처리한 다음 0℃에서 디-3급-부틸 디카보네이트[(Boc)20]를 가한다. 그후에 혼합물을 25℃에서 교반하고 6N 수산화나트륨용액을 가하여 pH를 9 내지 10.5로 유지시킨다. 75분 후에(Boc)202㎖를 추가로 가하고, 15분 후에 혼합물을 농축시켜 디옥산을 대부분 제거하고 물 100㎖를 가한 다음 생성된 용액을 에테르(25㎖씩)로 3회 세척한다. 수층을 빙욕중에서 냉각시키고 에틸 아세테이트 500㎖를 가한 다음 6N 염산을 사용하여 수층의 pH를 1.3이 되게 한다. 유기층을 분리시킨 다음 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합한 후 염수로 세척하고 건조(황산나트륨)시킨 다음 여과 및 농축시켜 건조시킨후 에 표제물질 3.1g을 황색의 건조 분말로서 수득한다; 50/50 MeCN-pH 2.1 0.1M포스페이트를 사용한 HPLC에서 4.57분(총 UV 적분치의 93%), [α]D 20=+10.5°(C=0.88, CHCl3).
K. 인돌-2-카보닐 His(imBoc)노르-C-Sta-메틸 에스테르
실시예 1C에서의 생성물의 제조 및 정제방법에 따라서, 실시예 3H의 생성물 500mg을 디클로로메탄 25㎖중에서 실시예 3J의 생성물 911mg과 커플링시켜 표제 물질 550mg을 수득한다; 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.58, Rf치가 0.55인 소량의 성분도 존재한다.
L. 인돌-2-카보닐 His 노르-C-Sta 메틸 에스테르
실시예 3K의 생성물(455mg)을 5 : 1 아세트산-물 10㎖중 25℃에서 16시간 동안 교반하고 농축시킨 후 에테르와 함께 수회 증발시킨 다음 건조시켜 담황색 분말 431mg을 수득한다; 40/60 아세토니트릴-pH 2.1 0.1M포스페이트를 사용한 HPLC에서 5.53분(39%) 및 6.43분(58%)을 나타낸다.
NMR, DMSO, 부분적, δppm : 2.94(m), 3.53(s,3H, OCH3), 4.02, 4.18, 4.64(m), 6.80(s,1H), 6.9-7.6(방향족 m), 7.0(t), 7.4(d), 7.6(d).
실시예 4
BocPheHis(imBoc)노르-c-Sta 메틸 에스테르(I,Z=3급-부톡시카보닐아미노; R2=N-3급-부톡시카보닐이미다졸-4-일메틸; W=CH…OH; Q=H; M=페닐; Z1=CO2CH3; 및 X=사이클로헥실)
실시예 1C에서의 생성물의 제조 및 정제방법에 따라서, 실시예 3H의 생성물 2.0g으로부터 표제 물질 1.8g을 무색의 포움상 물질로서 수득한다; 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.37, 70/30 MeCN-pH 2.1 0.1M포스페이트를 용출제로 사용한 HPLC에서 5.42분. 또한 상기 생성물의 O-BocPheHis(imBoc) 유도체로서 분광학적으로 동정되는 극성이 작은 물질 125mg도 수득된다. 본 실시예의 생성물과 상기 화합물의 혼합물(500mg)도 수득된다.
NM4, CDCl3, 300MHz, δ, 부분적 : 1.33 및 1.55(s,9H, Boc), 2.72 및 2.94(m,1H ea), 3.1(m,2H), 3.70(s,3H,OCH3), 4.40, 4.52 및 4.95(m,1H ea), 4.28(m,2H), 6.68 및 8.08(d,1H ea), 7.05-7.30(m,방향족), 7.88(s,1H).
실시예 5
BocPheHis 노르-C-Sta 메틸 에스테르(I,Z=3급-부톡시카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2-이미다졸-4-일메틸; Z1=CO2CH3; W=CH…OH; 및 X=사이클로헥실)
실시예 4의 생성물(800mg)을 4 : 1 아세트산 : 물 10㎖중 25℃에서 14시간 동안 교반하고 농축시킨 다음 에테르와 함께 수회 증발시켜 담황색의 포움상 물질 580mg을 수득한다; 시스템 D에서의 TLC Rf치 0.30, 50/50 아세토니트릴-pH 2.1 0.1Mㅡ 포스페이트를 사용한 HPLC에서 6.32분.
NMR, 300MHz, CDCl3, 부분적,δ, ppm : 1.42 (s,9H, Boc), 2.9-3.1(m), 3.78(s,3H,OCH3), 4.20, 및 4.62(1H 각각), 4.38(m,2H), 6.89 (s,1H), 7.1-7.4(m,방향족), 7.78(m,2-3H).
실시예 6
BocPheHis 노르-C-스타톤 메틸 에스테르(Z=(CH3)3CONCONH; M=페닐; Q=H; X=사이클로헥실; R2=이미다졸-4-일메틸; W=C=O; 및 Z1=CO2CH3)
디클로메탄 10㎖중의 피리디늄 디클로메이트 157mg의 교반된 용액을 아세트산 무수물 107μl로 처리한 다음 이어서 실시예 5의 생성물 일부 250mg으로 처리한다. 1.5시간 후에 혼합물을 디클로로메탄 150㎖로 희석시킨 다음 이 용액을 1N 염산 2×10㎖, 수성 중탄산염 및 염수로 세척하고 건조(황산나트륨)시킨 후, 농축시켜 갈색의 고체 260mg을 수득한다; 시스템 D에서의 TLC Rf치 0.2(대부분) 및 0.27(약간, 약 5%). 더욱 극성이 큰 실시예 5의 생성물은 이러한 TLC에 의하여 검출될 수 없다. 보다 극성이 작은 불순물은 5% 에탄올-에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 크로마토그라피하여 제거할 수 있으나 회수율은 나쁘다 : 조 물질 50mg으로부터 TLC에 의해 정제되는 생성물 7mg을 수득한다.
NMR, 300MHz, CDCl2, 부분적,δ, ppm : 1.24 (s, Boc), 3.38(s, OOCH3), 7.0-7.5(m,방향족).
실시예 7
모르폴리노카보닐 PheHis 노르-C-Sta 메틸 에스테르(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=이미다졸-4-일메틸; W=CH…OH; Z1=CO2CH3; 및 X=사이클로헥실)
A. (S)-2-이소시아네이토-3-페일프로피온산 벤질 에스테르
롬바르디노(Lombardino)등의 방법[참조 : J. Med. Chem. 1964. 7. 97]에 따라서 톨루엔 150㎖중의 L-페닐아라닌 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 18.0g을 포스겐 대기하에서 환류시키면서 1.5시간 동안 교반하고 냉각시킨 다음 농축시켜 고체를 수득하여 이것을 헥산 120㎖로부터 재결정화시켜 무색의 침상물질 16.1g을 수득한다.
C17H15NO3에 대한 원소분석
계산치 : C ; 72.59, H ; 5.37, N ; 4.98
실수치 : C ; 72.32, H ; 5.35, N ; 4.92.
융점 68 내지 72℃, [
Figure kpo00005
]D 23=-80.4(C=1.02,CHCl3), IR(CHCl3) 2250, 1750cm-1.
B. 모르폴리노카보닐 Phe 벤질 에스테르
실시예 7A의 생성물을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고 25℃에서 모르폴린 930μl로 처리한 다음 30분 후에 혼합물을 농축시켜 왁스상의 고체를 형성시키고 이것을 뜨거운 4 : 1 헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 융점이 87 내지 89℃인 표제물질 1.92g을 수득한다.
MS(화학적 이온화, 이소부탄) 369(MH+, 기저 피크).
C. 모르폴리노카보닐 Phe
실시예 7B의 생성물(1.85g)을 무수 메탄올 30㎖ 및 아세트산 5㎖에 용해시킨 다음 53p.s.i의 수소 대기하에서 10% Pd/C 0.5g과 함께 1시간 동안 진탕한다. 현탁액을 여과하고 농축시킨 후 가해진 톨루엔과 함께 3회 증발시킨 다음 건조시켜 무색의 포움상 물질 1.43g을 수득한다.
D. BocHis(imBoc) 노르-C-Sta 메틸 에스테르
실시예 1C에서의 생성물의 제조 및 정제방법에 따르되 단, BocPheHis(imBoc) 대신에 DiBocHis를 사용하여 실시예 3H의 생성물 200mg으로부터 표제물질(Rf치 0.38)과 상응하는 O-BocHis(imBoc) 유도체(Rf치 0.50)의 약 1.5 : 1 혼합물 345mg을 수득한다(에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 TLC). 이 혼합물을 분리하지 않고 실시예 3E에서 사용한다. 이 혼합물을, 85/15 아세토니트릴-물을 사용하여 6.3㎖/분으로 용출시켜 조르박스 C-8.25cm×9.8mm 컬럼상에서 예비 HPLC하여 254nm에서 검출시킴으로써 분리시킬 수 있다. 표제물질은 4.76분에 용출되며 O-아실화 유도체는 6.48분에 용출된다. 각각의 순수한 시료는 이러한 방법으로 수득된다.
E. BocHis 노르-C-Sta 메틸 에스테르
실시예 7D에서 수득된 혼합물(895mg)을 25℃에서 메탄올 20㎖에 용해시킨 다음 무수 탄산칼륨 30mg으로 처리한다. 1시간 후에 혼합물을 농축시키고 건조시켜 황색의 포움상 물질 604mg을 수득하여 이것을 정제하지 않고 다음의 반응에서 사용한다. 50/50 아세토니트릴-pH 2.1 0.1M포스페이트를 사용한 HPLC에서 3.15분 및 1.98분에 2.8 : 1의 비로 피크가 나타난다. 1.98분 피크는 BocHisOMe로 추정되며, 혼합물의 NMR 및 하기의 공지된 유도체로의 계속되는 전환에 의해 확정된다.
F. His 노르-C-Sta 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
실시예 7E의 생성물(595mg)을 25℃에서 3.4N 염화수소-디옥산에 용해시킨 다음 30분 동안 교반한다. 혼합물을 농축시킨 후 잔사를 진공중에서 건조시켜 HPLC(5/95 아세토니트릴-pH 2.1 0.1M 포스페이트, 1.54분)하여 황색 고체 555mg을 수득한다. NMR은 표제물질이 히스티딘 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드에 의해 오염된 상태로 존재함을 지시한다.
G. 모르폴리노카보닐 PheHis 노르-C-Sta 메틸 에스테르
실시예 1C의 방법을 따르되 단, BocPheHis(imBoc) 대신에 실시예 7C의 생성물을 사용하며 트리에틸아민 1.1당량보다는 2.2당량을 사용하여, 실시예 7F의 생성물 550mg으로부터 담황색의 무정형 고체 365mg을 수득한 다음, 이것을 메탄올 3㎖에 용해시키고 무수 탄산칼륨 4mg으로 25℃에서 2시간 동안 처리하고 담황색의 포움상 물질355㎎을 수득한다. 이 물질을 디클로로메탄 4㎖에 용해시탄 후 1N duatks 200㎖와 함께 5분 동안 격ㄺ하게 교반한다. 층을 분리시킨 다음 수층을 디클로로메탄 2×2㎖로 추출한다. 수층을 충분한 양의 2N 수산화나트륨용액으로 처리하여 pH를 10.5로 상승시킨 다음 디클로로메탄 4×100㎖로 추출한다. 후자의 디클로로메탄 추출물을 건조(황산나트륨)시킨 후 농축시켜 표제물질 225mg을 회백색의 포움상 물질로서 수득한다; 시스템 D에서의 LTC Rf치 0.1, 50/50 아세토니트릴-pH 2.1 포스페이트를 사용한 HPLC에서 2.95분(총 UV 적분치의 93%), 1.94분(소량의 오염물 : UV 적분치의 5%).
NMR, 300MHz, CDCl3, 부분적,δ, ppm : 0.7-1.4(m,6-8H), 1.5-1.8(m, 4-6H), 3.4-2.8(m,ca.8H), 3.6(m,4H), 3.73(s,3H,OCH3), 4.08 및 4.54(m,1H), 4.30(m,2H), 5.2(m,1H), 6.82 및 7.57(s,1H ea), 6.97 및 8.12(d.1H ea), 7.1-7.35(m,ca.6H,방향족).
실시예 8
모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 메틸 에스테르(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; W=CH…OH; Z1=CO2CH3및 X=사이클로헥실)
A. 노르로이신 벤질 에스테르
일반적인 방법[참조 : J. Med. Chem. 1986. Vol. 30, p. 3575]에 따라서, 노르로이신(Nle) 15.0g을 벤질알코올 200㎖와 함께 혼합한 다음 0℃로 냉각시킨다. 티오닐 클로라이드(25㎖)를 15분에 걸쳐 적가한 다음 약 50℃에서 SO2가 격렬히 방출되도록 혼합물을 90℃까지 서서히 가열한다. 2시간 후에 90℃에서 혼합물을 0℃로 냉각시키고 티오닐 클로라이드 25㎖를 추가로 가한다. 그후에 혼합물을 다시 2시간 동안 90℃로 가열하고 냉각시킨 다음 에테르 1.6ℓ로 희석시키고 0℃에서 밤새 보관한다. 여과하여 형성된 결정을 에테르로 세척하고 건조시켜 습윤성 고체 23.1g을 수득한 다음 에탄올 23㎖를 사용하여 에탄올-에테르 1 : 10으로부터 재결정화시킨다. 여과하고 건조시킨 고체의 중량은 17.1g이다; 시스템 C에서의 TLC Rf치는 0.25(스포팅된 판을 용출시키기 전에 암모니아 증가에 노출시킨 다음 건조시킨다).
B. 모르폴리노카보닐 PheNle 벤질 에스테르
실시예 1C에서의 생성물의 제조 및 정제방법에 따라서, 실시예 8A의 생성물 2.12g 및 실시예 7C의 생성물 2.63g으로부터 표제물질 3.30g을 무색의 포움상 물질로서 수득한다; 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔상에서의 TLC Rf치 0.5 70/30 MeCN-pH 2.1 0.1M포스페이트에서의 HPLC 체류시간 3.27분, 25분까지의 총 흡수율 97%.
C. 모르폴리노카보닐 PheNle
실시예 8C의 생성물(3.3g)을 메탄올 35㎖ 및 아세트산 7㎖중에서 10% Pd/C 1.0g과 함께 45분 동안 진탕하고 셀라이트를 통해 여과한 다음 농축시키고 톨루엔 및 에테르와 함께 수회 증발시킨 후 건조시켜 무색의 고체 2.9g을 수득한다; 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.2.
D. 모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 메틸 에스테르
실시예 1C에서의 생성물의 제조 및 정제방법에 따라서, 실시예 3H의 생성물 300mg 및 실시예 8C의 생성물 700mg으로부터 목적하는 생성물 350mg을 담황색의 고체로서 수득한다; 에틸 아세테이트를 사용한 실리카상에서 TLC Rf치 0.33, 75/25 MeCN-pH 2.1 0.1M포스페이트를 사용한 HPLC의 체류시간 6.02분.
NMR(CDCl3), 300MHz, 부분적, δ: 0.86(t,3H,J=6-7Hz,0.9가 중심인 1-2H 중복), 1.04-1.36(m,ca.8H), 1.46(dd,2H), 1.46-1.90(m,ca.10H), 3.0(dd의 중심, 1H), 3.05-3.38(m,ca.5H), 3.58(m,ca.4H), 3.74(s,3H,OCH3), 4.12(d.1H,J=1-2Hz), 4.20(q,1H), 4.32-4.50(m,2H), 4.92(d,1H,J=ca.8Hz), 6.48(d,1H,J=9Hz), 6.54(d,1H,J=10Hz), 7.12-7.35(m,5H,방향족).
실시예 9
모르폴리노카보닐 PheNle 노르-Sta 이소프로필 에스테르(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; W=CH…OH; Z1=CO2CH(CH3)2; 및 X-이소프로필)
A. N-3급-부톡시카보닐(S)-3-아미노-(R,S)-2-하이드록시-5-메틸카프로니트릴
Boc-로이시날(119g)[참조 : Rich등의 방법(J. Med. Chem. 1978, 43, 3624)에 따라서 메틸 에스테르의 디발(Dibal)-H 환원에 의해 제조]을 디메톡시에탄 500㎖에 용해시킨 다음 5℃에서 물 500㎖중의 중아황산나트륨 63.8g으로 처리하고 온도는 10℃를 넘지않도록 한다. 0℃에서 5시간 동안 계속하여 교반하고 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반한다. 혼합물을 350㎖로 농축시키고 에틸아세테이트 1ℓ를 가한 다음 이어서 물 100㎖중의 KCN 39.5g을 가한다. 25℃에서 72시간 동안 교반한 후에, 층을 분리시키고 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 다음 혼합 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 후 농축시켜 표제물질 134g을 담황색 오일로서 수득한다; 1 : 3 시스템 A에서의 TLC Rf치 0.22.
B. N-3급-부톡시카보닐-(S)-3-아미노-(R)-2-3급-부틸디메틸실록시-5-메틸카프로니트릴
실시예 9A의 생성물(117g)을 디메틸포름아미드 800㎖에 용해시킨 다음 빙욕에서 냉각시킨다. 이미다졸(82.2g) 및 3급-부틸디메틸클로로실란 102g을 계속하여 가하고 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시킨 후 헥산 500㎖ 및 에테르 500㎖를 가하고 유기층을 포화된 브롬화리튬용액(3×50㎖), 1N 염산 및 연수로 세척한 다음 농축시켜 황색의 점성 오일 166g을 수득한다. 이러한 두개의 이성체는, 실리카 1.8kg상에 혼합물 17g을 부하시키고 충진한 다음 1 : 25 에테르-헥산(10ℓ)에 이어서 1 : 22.5 10ℓ를 사용하여 용출시킨 다음 이어서 1 : 20 에테르-헥산 10ℓ를 용출시켜 컬럼 크로마토그라피하여 분리시킬 수 있다. 이러한 과정을 반복하여 보다 극성이 작은 이성체 47.2g을 보다 극성이 큰 이성체 30.6g, N-3급-부톡시카보닐-(S)-3-아미노-(S)-2-3급-부탈디메틸실리옥시-5-메틸카프로니트릴 및 이들의 혼합물 42g과 함께 무색의 왁스상 고체로서 수득한다.
C. N-3급-부톡시카보닐-(S)-3-아미노-(R)-2-3급-부틸디메틸실릴옥시-5-메틸헥산아미드
실시예 9B의 생성물(30g)을 무수 에탄올 650㎖에 용해한 다음 0℃에서 1N 수산화나트륨용액 114㎖에 이어서 30% 수성 과산화수소 290㎖로 처리하고 온도는 5℃를 넘지않도록 한다. 0℃에서 3.5시간 후에 혼합물을 0.5시간 동안 30℃로 가온하고, 0℃로 냉각시킨 다음 30% H2O2116㎖로 처리한다. TLC에서 출발물질이 나타나지 않은지 10분 후에 20% 수성 황산나트륨 200㎖를 5℃미만에서 적가한다. 혼합물을 진공중에서 용적을 450㎖까지 감소시킨 다음 에틸 아세테이트(4×250㎖)로 추출하고 이것을 염수로 세척한 후 건조 및 농축시켜 오일 36g을 수득하고 이 오일을 1 : 1 에테르-헥산을 사용하여 실리카 800g상에서 크로마토그라피한다. 일부 불순한 분획은 동일한 시스템에서 재크로마토그라피하여 무색의 생성물 17.0g 전부를 수득한다; 1 : 1 에테르-헥산에서의 Rf치 0.2.
D. (S)-3-아미노-(R)-2-하이드록시-5-메틸-헥산아미드 하이드로클로라이드
실시예 9C의 생성물(16.9g)을 디옥산 50㎖에 용해시키고 25℃에서 3.4N 염화수소-디옥산 100㎖로 처리한다. 2.5시간 후에 혼합물을 농축시키고 에테르와 함께 증발시킨 다음 건조시켜 표제물질 8.7g을 무색의 고체로서 수득한다; 5/95 MeCN-pH 2.1 0.1M포스페이트에서의 HPLC 체류시간 2.35분.
E. (S)-3-아미노-(R)-2-하이드록시-5-메틸헥사노산 하이드로클로라이드
실시예 9D의 생성물(8.7g)을 6N 염산 150㎖에 용해시키고 60℃에서 2시간 동안 가열한 다음 농축시키고 건조시켜 담황색의 고체 10.6g을 수득한다; 5/95 MeCN-pH 2.1 0.1M포스페이트에서의 HPLC 체류시간 5.0분.
F. 이소-프로필(S)-3-아미노-(R)-2-하이드록시-5-메틸 헥사노에이트 하이드로클로라이드
실시예 9E의 생성물(1.25g)을 2-프로판올에 용해시키고 이것을 염화수소로 포화시킨 다음 25℃에서 18시간 동안 방치한다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 톨루엔 및 에테르와 함께 증발시킨 다음 건조시켜 목적하는 생성물 1.36g을 오일상의 황색 포움상에 물질로서 수득한다; 시스템 D에서의 TLC Rf치 0.33(스포팅된 판을 전재시키기 전에 NH3증기에 노출시킨다).
G. 모르폴리노카보닐 PheNle 노르-Sta-이소프로필 에스테르
실시예 1C에서의 생성물의 제조 및 정제방법을 사용하여, 실시예 9F의 생성물 300mg 및 실시예 8C의 생성물 782mg으로부터 생성물 209mg을 무색의 포움상 물질로서 수득한다; 에틸 아세테이트에서의 TLC Rf치 0.4, 75/5 MeCN-pH 2.1 0.1M포스페이트에서의 HPLC 체류시간 5.86분.
1H NMR(CDCl3), 300MHz, 부분적, δ: 0.82(t,3H,J=6Hz), 0.89(dd의 중심,6H), 1.21(dd의 중심, 6H), 1.3-1.6(m,ca.5H), 1.6-2.0(m,2-3H), 2.88-3.34(다중선,ca.7H), 3.55(m,4-5H), 4.05, 4.20, 4.36 및 4.46(m,1H ea), 4.98(m,2H), 6.47 및 6.56(m,1H ea), 7.05-7.31(m,5H).
실시예 10
모르폴리노카보닐 PheLys 노르-C-Sta 메틸 에스테르(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H, R2=4-아미노부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH3) 및 모르폴리노카보닐 PheLys(E-CBZ) 노르-C-Sta 메틸 에스테르(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=ΦCH2OCONH(CH2)4-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=(CO2CH3)
A. BocLys(E-CBZ) 노르-C-Sta 메틸 에스테르
실시예 1C에서의 생성물의 일반적인 제조 및 정제방법에 따라서, 실시예 3H의 생성물 300mg 및 BocLys(E-CBZ)[Chemalog Co.] 679mg으로부터 생성물 430mg을 무색의 포움상 물질로서 수득한다; 에틸 아세테이트에서의 TLC Rf치 0.57, 70/30 MeCN-pH 2.1 0.1M포스페이트에서의 HPLC 4.83분.
B. Lys(E-CBZ) 노르-C-Sta-메틸 에스테르 하이드로클로라이드
실시예 10A의 생성물(400mg)을 25℃에서 3.4N 염화수소-디옥산 5㎖에 용해시키고 1.5시간 동안 교반한 다음 농축시키고 에테르와 함께 수회 증발시킬 후 건조시켜 생성물 366mg을 담황색의 포움상 물질로서 수득한다.
C. 모르폴리노카보닐 PheLys(E-CBZ) 노르-C-Sta 메틸 에스테르
실시예 1C에서의 생성물의 제조 및 정제방법에 따라서, 실시예 10B의 생성물 360mg 및 실시예 7C의 생성물 311mg으로부터 생성물 180mg을 무색의 포움상 물질로서 수득한다; 시스템 D에서의 TLC Rf치 0.64, 70/30 MeCN-pH 2.1 0.1M포스페이트에서의 HPLC 2.86분.
1H NMR, CDCl3, 300MHz, 부분적, δ: 0.72-2.0(m,ca.25H), 2.94(dd의 중심, 1H), 3.0-3.32(m,ca.6H), 3.50(m의 중심, ca.4H), 3.68(s,3H,OCH3), 5.02(m,2H), CH2O, 6.52 및 6.68(d,1H ea), 7.08-7.48(m,ca.11H).
D. 모르폴리노카보닐 PheLys 노르-C-Sta 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
실시예 10C의 생성물(50mg)을 메탄올 10㎖ 및 아세트산 2㎖에 용해시킨 다음 25℃에서 50p.s.i의 수소하에서 10% Pd/C 20mg과 함께 45분 동안 진탕한다. 혼합물을 여과하고 농축시킨 다음 3.4N 염화수소-디옥산 3㎖에 이어서 에테르(3X)와 함께 증발시킨 후 건조시켜 생성물 36mg을 연황색의 플레이트로서 수득한다; 40/60 MeCN-pH 2.1 0.1M포스페이트에서의 HPLC 4.08분, 시스템 D에서의 TLC Rf치 0.12.
1H NMR, 250NMz, DMSO-d6, 부분적, δ: 0.67-1.8(m,ca.25H), 2.67-3.07(m,ca.4H), 3.07-3.56(m), 3.56(s,3H,OCH3), 4.07(뚜렷한 d,1H,J=3Hz), 4.13-4.40(m,ca.3H), 6.72(d,1H,J=8Hz), 7.10-7.4(m,ca,5H), 7.62(d,1H,J=9Hz), 8.08(d,1H,J=8.5Hz).
실시예 11
모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 5-아미노페닐아미드 하이드로클로라이드(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M-페닐; Q=H; R2=n-부틸, W=CH…OH; Z1=CONH(CH2)5NH2; 및 X=사이클로헥실)
A. 3-(S)-아지도-2-(R)-하이드록시-4-사이클로헥실-N-(5-벤질옥시카보닐아미노펜틸)아미드
실시예 1C에서의 생성물의 일반적인 제조 및 정제방법을 사용하여, 5-(벤질옥시카보닐아미노)-아미노펜탄 800mg 및 실시예 3F의 생성물 477mg으로부터 표제물질 490mg을 담황색 시럽으로서 수득한다 : 에틸 아세테이트에서의 TLC Rf치 0.5, IR(CHCl3) 2100cm-1.
B. 3-(S)-아미노-2-(R)-하이드록시-4-사이클로헥실-N-(5-벤질옥시카보닐아미노펜틸)아미드
실시예 11A의 생성물(410mg)을 메탄올 5㎖에 용해시킨 다음 0℃에서 메탄올 5㎖중의 무수 안타노우스클로라이드 525mg으로 1분에 걸쳐 처리한다. 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반한 후 농축시키고 물 3㎖ 및 1N 수산화나트륨용액 3㎖로 처리한 다음 에테르 200㎖로 추출한다. 수층을 염화나트륨으로 포화시키고 에테르로 추출한다. 에테르층을 건조시킨 다음 여과하고 농축시켜 오일상의 포움상 물질 200mg을 수득한다. 수층을 1N 수산화나트륨용액 5㎖를 사용하여 더욱 염기화한 다음 염화나트륨 5g으로 처리하고 에틸 아세테이트 3×100㎖ 및 디클로로메탄 3×100㎖로 추출한 다음 합한 유기층을 건조시키고 여과한 후 농축시켜 담황색의 포움상 물질 210mg을 추가로 수득한다. 합한 고체(410mg)를, 용출제로서 각각 1%, 2%, 4%, 6%, 8% 및 12%의 에탄올-디클로로메탄 250㎖를 사용하여 실리카 25g상에서 크로마토그라피하여 순수한 생성물 172mg을 무색의 포움상 물질로서 수득한다; 50/50 MeCN-pH 2.1 0.1M포스페이트에서의 HPLC 3.39분.
C. 모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta-(5-CBZ 아미노 펜틸)아미드
실시예 1C에서의 생성물의 제조 및 정제방법을 사용하되 단, 트리에틸아민은 제외하여, 실시예 11B의 생성물 165mg 및 실시예 8C의 생성물 246mg으로부터 생성물 212mg을 담황색의 포움상 물질로서 수득한다 : 에틸 아세테이트에서의 TLC Rf치 0.14, 시스템 D에서 0.80, 60/40 MeCn-pH 2.1 0.1M포스페이트에서의 HPLC(4.8분)는 비확인 오염물의 약 30%(UV 흡수율)를 5.03분에 나타낸다.
D. 모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta(5-아미노펜틸)하이드로클로라이드
실시예 11C의 생성물(186mg)을 메탄올 20㎖ 및 아세트산 4㎖에 용해시킨 다음 25℃에서 10% Pd/C 60mg과 함께 진탕하고 셀라이트를 통해 여과한 다음 농축시키고 톨루엔과 함께 증발시켜 담황색의 고체 167mg을 수득한 다음 이것을 3.4N 염화수소-디옥산 및 에테르와 함께 2회 증발시키고 건조시켜 생성물 150mg을 담황색의 고체로서 수득한다 : 40/60 아세토니트릴-pH 2.1 0.1M포스페이트에서의 HPLC 3.72분.
1H NMR(DMCO-d6+10% H2O), 300MHz, 부분적, δ: 0.82(m,ca.5H), 0.96-1.8(m,ca.25H), 2.7, 3.0, 3.2 및 3.44(2-3H 다중선의 중심), 3.76(뚜렷한 d.1H), 4.0-4.2(m,2H), 4.2-4.35(m,1-2H), 4.35-4.9(브로드, 3-4H), 6.7(m,1H), 7.06-7.4(m,5-6H), 7.63(m,1H), 7.92(브로드,ca.2H), 8.05(d,1H,J=9Hz).
실시예 12
1-프로밀피페라지노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 메틸 에스테르(I,Z=4-포르밀피페라지노카보닐아미노; M-페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…CH 및 Z1=CO2CH3)
A. 1-프로밀피페라지노카보닐 Phe 벤질 에스테르
실시예 7A의 생성물(3.0g)을 디클로로메탄 17㎖에 용해시킨 다음 25℃에서 N-프로밀피페라진 1.7㎖로 처리하여 40℃까지 발열시킨다. 25℃서 0.5시간 후에 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트 2ℓ에 이어서 10% 에탄올-에틸 아세테이트를 용출제로 사용하여 실리카 100g상에서 크로마토그라피하여 생성물 3.1g을 수득하다; 에틸 아세테이트에서의 Rf치 0.1, 50/50 MeCN-pH 2.1 0.1M포스페이트에서의 HPLC 4.56분.
B. 1-포르밀피페라지노카보닐 Phe
실시예 12A의 생성물(3.0g)을 메탄올 50㎖ 및 아세트산 5㎖에 용해시킨 다음 50p.s.i의 수소하 25℃에서 10% Pd/C 1.0g과 함께 진탕하고 셀라이트를 통하여 여과한 후 농축시키고 톨루엔(3X)과 함께 증발시킨 다음 건조시켜 표제물질 2.31g을 무색의 포움상 물질로서 수득한다; 시스템 D에서의 TLC Rf치 0.17.
C. 1-포르밀피페라지노카보닐 PheNle 벤질 에스테르
실시예 1C에서의 생성물의 일반적인 제조 및 정제방법을 사용하여, 실시예 3H의 생성물 750mg 및 실시예 8A의 생성물 1.02g으로부터 표제물질 1.06g을 무색의 고체로서 수득한다; 시스템 D에서의 TLC Rf치 0.64, 70/30 MeCN-pH 2.1 포스페이트에서의 HPLC 2.48분.
D. 1-포르밀피페라지노카보닐 PheNle 벤질 에스테르
실시예 12C의 생성물(1.04g)을 메탄올 30㎖ 및 아세트산 3㎖에 용해시키고, 50p.s.i의 수소하 25℃에서 10% Pd/C 300mg과 함께 진탕한 다음 여과하고 농축시킨 후 톨루엔(3X) 및 에테르와 함께 증발시키고 건조시켜 표제물질 870mg을 회백색의 포움상 물질로서 수득한다; 시스템 D에서의 TLC Rf치 0.5.
E. 1-포르밀피페라지노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 메틸 에스테르
실시예 1C에서의 생성물의 일반적인 제조 및 정제방법을 사용하여, 실시예 3H의 생성물 200mg 및 실시예 12D의 생성물 465mg으로부터 생성물 194mg을 담황색의 포움상 물질로서 수득한다; 시스템 D에서의 TLC Rf치 0.53, 50/50 아세토니트릴-pH2.1 포스페이트에서의 HPLC 4.05분.
NMR(CDCl3), 300MHz, 부분적, δ: 0.82(t,3H,J=6Hz,0.9 다중선의 중복), 1.0-1.35(m,ca.5H), 1.44(dd의 중심, 2H), 1.44-1.9(m,ca.9H), 2.98 및 3.10(dd의 각각의 중심, 1H ea), 3.10-3.57(m,ca.8H), 3.57-3.72(m, 및 3.72 s[OCH3], 총 ca.5H), 4.13(d,1H J=3Hz), 4.21(q,1H), 4.39(q,1H), 4.49(q,1H), 5.18, 6.49 및 6.63(d,1H ea,J=6Hz), 7.08-7.36(m,5-6H), 8.0(S,1H,N-CHO).
실시예 13
모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta(O-4-피페리디노부티릴) 메틸 에스테르(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OCO(CH2)3피페리디노; Z1=CO2CH3)
A. 4-피페리디노부티릴 클로라이드 하이드로클로라이드
4-피페리디노부티르산 하이드로클로라이드(750mg)와 티오닐 클로라이드 4㎖를 합한 다음 45분 동안 환류하면서 교반하고, 농축시킨 후 에테르로 연마한 다음 건조시켜 담갈색 고체 700mg을 수득하고 이것을 무수 메탄올에 용해시켜 출발산과 뚜렷하게 상이하며 메틸 에스테르로 추정되는 물질을 수득한다; 시스템 D에서의 Rf치 0.1, 고체를 더 정제하지 않고 사용한다.
B. 모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta(O-4-피페리디노부티릴) 메틸 에스테르
실시예 8D의 생성물(50mg)에 벤젠을 가한 다음 진공중에서 제거하여 건조시키고 디클로로메탄 1㎖에 용해시킨 다음 계속하여 25℃에서 트리에틸아민 30μl 및 실시예 13A의 생성물 25mg으로 처리한다. 1.5시간후에 추가의 트리에틸아민 15μl 및 추가의 산 클로라이드 22mg을 가한 다음 다시 2.4시간 후에 트리에틸아민 19μl 및 산 클로라이드 21mg을 가한다. 다시 1시간 후에, 트리에틸아민 7μl 및 산 클로라이드 10mg을 가한 다음, 0.5시간 후에 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 수성 중탄산염으로 세척한 후 건조시키고 농축시켜 암갈색 오일 75mg을 수득하고 이것을 용출제로서 3% 에탄올-메틸렌클로라이드 용액 100㎖ 및 5%,7%,9% 및 13% 에탄올-디클로로메탄 각각 100㎖를 사용하여 실리카 3g상에서 즉시 크로마토그라피한다. 표제물질은 선명하게 용출되어 담갈색 고체로서 25mg이 수득된다; 시스템 D에서의 TLC Rf치 0.23, 60/40 아세토니트릴-pH2.1포스페이트에서의 HPLC 5.09분.
1H NMR(CDCl3), 300MHz, 부분적, δ: 0.82(t,3H,중복 1-2H m), 1.04-2.0(m), 2.26-2.58(m), 3.06(m,2H), 3.1-3.34(m,4-6H), 3.57(m,ca.4H), 3.70(s,3H,OCH3), 4.18(q,1H), 4.46(q,1H), 4.53(m,1-2H), 4.94(m,1H), 7.1-7.3(m,5-7H).
실시예 14
모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta N-메틸 아미드(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X-사이클로헥실; W=CH…OH; Z1=CONHCH3)
A. 3(S)-아지도-2(R)-3급-부틸디메틸실리옥시-4-사이클로헥실부티르산 메틸 에스테르
실시예 3G의 생성물(0.60g)을 디메틸포름아미드 5㎖에 용해시킨 다음 0℃에서 이미다졸 422mg 및 3급-부틸디메틸클로로실란 523mg으로 계속하여 처리한다. 18시간 후에 25℃에서 혼합물을 이미다졸 211mg 및 3급-부틸디메틸클로로실란 255mg으로 처리한 다음 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시킨 후 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 수성 1M염화리튬용액, 1N 염산 및 염수로 추출한 다음 건조시키고 여과한 후 농축시킨 다음(투명한 오일 900mg 수득), 1 : 75 에테르-헥산 1ℓ를 사용하여 실리카 25g상에서 크로마토그라피하여 순수한 생성물 800mg을 수득한다; 1 : 2 에테르-헥산에서의 TLC Rf치 0.55.
B. 3(S)-아지도-2(R)-3급-부틸디메틸실릴옥시-4-사이클로헥실부티르산 N-메틸아미드
실시예 14A의 생성물(725mg)을 메탄올에 용해시켜 0℃로 냉각시킨다. 이 용액을 무수 메틸아민으로 포화시켜 스토퍼드 플라스크에서 40℃로 5시간 동안 교반시킨다. 용액을 농축시켜, 잔사를 에테르와 함께 증발시키고 건조시켜 무색 고체 642mg을 수득한다; 1 : 2 에테르-헥산에서 TLC Rf치 0.18.
C. 3(S)-아지도-2(R)-3급-부틸디메틸실릴옥시-4-사이클로헥실부티르산 N-메틸아미드
실시예 14B의 생성물(640mg)을 메탄올 30㎖ 및 아세트산 3㎖에 용해시키고 50p.s.i의 수소 압력하에 25℃에서 10% Pd/C 200mg으로 1시간 동안 진탕시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여, 여액을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 이 용액을 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 건조시켜 여과하고 농축시켜, 정제하지 않고 다음 단계에 사용되는 무색 요일 550mg을 수득한다.
D. 모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta(O-3급-부틸디메틸실릴에테르) N-메틸 아미드
실시예 1C의 생성물의 제조 및 정제에 대한 일반방법을 사용하되 단, 트리에틸아민은 사용하지 않고, 실시예 14C의 조생성물 250mg 및 실시예 8C의 생성물 358mg으로부터 표제 생성물 206mg을 담황색 고체로서 수득한다; 에틸 아세테이트에서의 TLC Rf치 0.18, 시스템 D에서의 Rf치 0.7, 70/30 MeCN-pH 2.1 포스페이트에서의 HPLC 8.2분.
E. 모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 메틸 에스테르
실시예 14D의 생성물(120mg)을 3N 염화수소-디옥산 3㎖로 25℃에서 30분간 동안 처리하고 농축시켜 에테르로 증발시키고 (X3)건조시켜 담황색 고체 155mg을 수득한다; 50/50 아세토니트릴-pH 2.1 M 포스페이트에서의 HPLC 4.57분, 시스템 D에서의 TLC Rf치 0.48.
1H NMR, 300MHz, DMSO-d6, 부분적, δ: 0.82(t,3H,J=6Hz, 중복 m 1-2H), 1.0-1.32(m,ca.10H), 1.4-1.9(m), 2.54(d,3H,J=6Hz,NCH3), 2.78 및 2.96(dd의 중심,1H ea), 3.06-3.28(m,ca,4H), 3.42(m의 중심,ca.4H), 3.76(분명한 d,1H,J=ca.1Hz), 4.11(m,2H), 4.28(m,1H), 6.62,7.58 및 7.96(d,1H ea), 7.06-7.3(m,5H).
실시예 15
모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta N-n-부틸 아미드(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; Z1=CONH(CH2)3CH3)
A. 3(S)-아지도-2(R)-3급-부틸디메틸실릴옥시-4-사이클로헥실부티르산 N-n-부틸 아미드
실시예 14A의 생성물(800mg)을 메탄올 2㎖ 및 부틸아민 1㎖에 용해시키고 환류하에서 18시간 동안 교반시킨다. 부틸아민(1㎖)를 가하고 2시간 동안 환류를 계속한다. 혼합물을 농축시켜 1 : 5의 에테르-헥산으로 용출시키면서 실리카 25g상에서 크로마토그라피하여 회수된 출발물질 240mg과 함께 무색 교질성 고체 500mg을 수득한다; 1 : 5 에테르-헥산중에서의 TLC Rf 0.1
B. 3(S)-아미노-2(R)-3급-부틸디메틸실릴옥시-4-사이클로헥실부티르산 N-n-부틸 아미드
실시예 15A의 생성물(450mg)을 메탄올 30㎖ 및 아세트산 3㎖에 용해시켜 Pd/C 220mg과 함께 5시간동안 진탕시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 농축시켜 잔사를 첨가된 톨루엔과 함께 증발시키고 에틸 아세테이트에 용해시키고 중탄산염 수용액으로 3회 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축하여, 다음 단계에서 정제하지 않고 사용되는 무색오일 360mg을 수득한다.
C. 모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta(O-3급-부틸디메틸실릴에테르) N-n-부틸 아미드
실시예 1C의 생성물의 제조 및 정제에 대한 일반방법을 사용하되 단, 트리에틸아민은 사용하지 않고, 실시예 15B의 생성물 355mg 및 실시예 8C의 생성물 300mg으로부터 무색 고체로서 생성물 313mg을 수득한다; 85/15 아세토니트릴-물에서의 HPLC 7.5분, 시스템 D에서의 Rf 0.8.
D. 모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta-N-n-부틸 아미드
실시예 15C의 생성물(305mg)을 25℃에서 3.4N 염화수소-디옥산 3㎖에 용해시킨다. 45분 후에 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에테르와 함께 3회 증발시켜 건조시키고 베이지색 고체 239mg을 수득한다; 50/50 아세토니트릴-pH 2.1 포스페이트에서의 HPLC 10.2분, 시스템 D에서의 TLC Rf 0.6.
1H NMR, DMSO-d6, 300MHz, 부분적, δ: 0.9(3중선, 총 6H, 중복 1-2H m), 1.0-1.85(m,ca.20H), 2.76(dd의 중심,1H), 2.9-3.5(m), 3.74(분명한 d,1H,J=ca.1Hz), 4.14(m,2H), 4.27(m,1H), 6.60(d,1H), 7.05-7.3(m,5H), 7.58(t,1H), 7.98(d,1H).
실시예 16
모르폴리노카보닐 Phe NVa-노르-C-Sta-I-프로필 에스테르(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-프로필; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2)
A. L-노르발린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
무수 메탄올 50㎖중의 L-노르발린(Chemical Dynamics) 2.0g의 현탁액속으로 무수 염화수소를 0℃에서 15분간 버블(bubble)시킨다. 생성된 용액을 주위온도에서 18시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 백색 고체를 수득하여 에탄올/에테르로부터 재결정화하여 목적하는 메틸 에스테르 2.3g을 수득한다.
B. N-(모르폴리노카보닐)-L-페일알라닌-L-노르발린 메틸 에스테르
무수 메틸렌 클로라이드 10㎖중의 N-(모르폴리노카보닐)-L-페닐알라닌 0.50g 및 L-노르발린 메틸에스테르 0.26g의 용액에 트리에틸아민 0.22㎖, 1-하이드록시벤조티아졸 0.33g 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 0.38g을 가한다. 반응물을 주위온도에서 16시간 동안 교반시킨 후에 에틸 아세테이트 50㎖로 희석하고 0.1N 염산용액(2×25㎖) 및 0.1N 수산화나트륨 용액(2×25㎖)으로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시켜 여과하고 진공하에서 농축하여 조 디펩타이드 0.62g을 수득한다.
C. N-(모르폴리노카보닐)-L-페닐알라닌-L-노르발린
메탄올 40㎖ 및 물 20㎖중의 N-(모노폴리노카보닐)-L-페닐알라닌-L-노르발린 메틸 에스테르 0.62g의 용액에 탄산칼륨 1.2g을 가한다. 생성된 혼합물을 주위온도에서 60시간 동안 교반시킨 후에 진공하에서 수용액으로 농축시키고 에테르로 세척한다(3×50㎖). 수상을 4N 염산용액으로 산성화하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다(3×25㎖). 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하여 농축시켜 조 산 0.46g을 수득한다.
D. 모르폴리노카보닐 PheNVa-노르-C-Sta-이소-프로필 에스테르
무수 메틸렌클로라이드 5㎖중의 N-(모르폴리노카보닐)-L-페닐알라닌-L-노르발린 0.13g 및 2(R)-하이드록시-3(S)-아미노-4-사이클로헥실부타노산 2-프로필 에스테르(실시예 17A) 0.10g의 용액에 트리에틸아민 0.055㎖, 1-하이드록시-벤조트리아졸 0.060g 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 0.075g을 가한다.
용액을 주위온도에서 16시간 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트 40㎖로 희석하고 2×25㎖의 0.1N 염산용액 및 2×25㎖의 0.1N 수산화나트륨 용액으로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하여 진공하에서 농축한다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피(29 : 1,CH2Cl2: EtOH)하여, 조 펩타이드 0.17g을 수득한다(77%).
NMR(300MHz, CDCl3) : 0.85(m,3H), 1.27(d,J=8Hz,6H), 4.09(m,1H), 4.25(m,1H), 4.46(m,1H), 4.51(m,1H), 7.25(m,5H).
실시예 17
모르폴리노카보닐 Phe-S-메틸-Cys 노르-C-Sta-이소-프로필 에스테르(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH3SCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2)
A. 2(R)-하이드록시-3(S)-아미노-4-사이클로헥실부타노산, 2-프로판올 에스테르, 하이드로클로라이드
2-프로판올 50㎖중의 N-3급-부틸옥시카보닐-2(R)-하이드록시-3(S)-아미노-4-사이클로헥실부타노산 1.0g의 빙냉된 용액에 무수 염화수소를 20분 동안 버블시킨다. 용액의 주위온도를 가온한 다음 6시간동안 교반한다. 용액을 진공중에서 농축시키고 고진공하에서 건조시켜 목적하는 아민 하이드로클로라이드 에스테르 0.93g을 수득한다.
B. S-메틸-L-시스테인 메틸 에스테르, 하이드로클로라이드
무수 에탄올 25㎖중의 S-메틸-L-시스테인(Chemical Dynamics) 2.5g의 빙냉된 현탁액을 모든 물질이 용해될 때까지 무수 염화수소로 포획시킨다. 용액의 주위온도를 가온한 다음 2시간 동안 교반한다. 용액을 진공중에서 황색 고체를 수득한 후 에테르/에탄올로부터 재결정화시켜 목적하는 메틸 에스테르-아민 하이드로클로라이드 3.0g(87%)을 수득한다.
C. N-(모르폴리노카보닐-L-페닐알라닌-S-메틸-L-시스테인 메틸 에스테르
무수 메틸렌 클로라이드 50㎖중의 N-(모르폴리노카보닐)-L-페닐알라닌 3 0.96g 및 S-메틸-L-시스테인 메틸 에스테르 0.55g의 용액에 트리에틸아민 0.50㎖, 1-하이드록시벤조트리아졸 0.51g 및 1-(3-디에틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드 0.70g을 주위온도에서 가한다. 4시간 동안 교반한 후에, 용액을 에틸 아세테이트 100㎖로 희석시킨 다음 0.1N 염산용액 2×35㎖ 및 0.1N 수산화 나트륨 용액 2×35㎖로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한 다음 진공중에서 농축시켜 목적하는 고체 디펩타이드 1.15g을 수득한다.
D. N-(모르폴리노카보닐)-L-페닐알라닌-S-메틸-L-시스테인
물 30㎖ 및 메탄올 60㎖중의 N-(모르폴리노카보닐)-L-페닐알라닌-S-메틸-L-시스테인 메틸 에스테르 1.15g의 빙냉된 용액에 탄산칼륨 3.5g을 가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 및 주위온도에서 4시간 동안 교반한다. 용액을 진공중에서 농축시켜 수득한 수성 용액을 진한 염산으로 산성화시킨 다음 메틸렌 클로라이드 3×50㎖로 추출한다. 합한 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시킨 다음 진공중에서 농축시켜 조 산 1.0g(89%)을 수득한다.
E. 모르폴리클로라이드 Phe-S-메틸-Cys노르-C-Sta-이소-프로필 에스테르무수메틸렌클로라이드 20㎖중의 N-(모르폴리노카보닐)-L-페닐알라닌-S-메틸-L-시스테인 5 0.43g 및 2(R)-하이드록시-3(S)-아미노-4-사이클로헥실부타노산 2-프로판올 에스테르 0.34g의 용액에 트리에틸아민 0.17㎖, 하이드록시벤조트리아졸 0.18g 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 0.23g을 가한다. 용액을 주위온도에서 16시간 교반한 후 에틸 아세테이트로 희석하고 0.1N 염산용액 25㎖ 및 수산화나트륨 용액 25㎖로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시킨 다음 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그라피(29 : 1 CH2Cl2-EtOH)하여 순수한 펩타이드 6 0.42g(62%)을 수득한다 ;
NMR(300MHz, CDCl3) : 1.30(2xd,6H), 2.13(s,3H), 4.49(m,3H), 5.07(m,1H), 7.25(m,5H).
실시예 18
벤즈이미다졸-2-카보닐 Nle 노르-C-Sta 메틸 에스테르(II, L=N; R5=n-부틸; 및 R6=OCH3)
A. 벤즈이미다졸-2-카보닐 노르로이신 벤질 에스테르
실시예 1C에서의 생성물의 제조방법에 따라서, 벤조이미다졸-2-카복실산 80mg 및 노르로이신 벤질 에스테르 하이드로클로라이드(실시예 8a의 생성물) 110mg으로부터 수득한 고체 110mg을 용출제로서 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그라피한 후에 이것을 1 : 7 에테르-헥산으로부터 재결정화시켜 무색의 고체 85mg을 수득한다.
B. 벤즈이미다졸-2-카보닐 노르로이신
실시예 18A의 생성물(82mg)을 메탄올 15㎖ 및 아세트산 2㎖에 용해시킨 다음 50p.s.i의 수소압력하 25℃에서 10% Pd/C 50mg과 함께 1시간 동안 진탕하고 셀라이트를 통하여 여과한 다음 농축시키고 첨가된 톨루엔(5X) 3㎖와 함께 증발시킨 후 건조시켜 황색의 고체 48mg을 수득한다; 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.35.
C. 3(S)-아미노-2(R)-3급-부틸디메틸실릴옥시-4-사이클로헥실부티르산 메틸 에스테르
실시예 14B에서의 생성물의 제조방법을 사용하여, 실시예 18B의 생성물 750mg으로부터 표제물질 500mg을 황색 오일로서 수득한다.
D. 벤즈이미다졸-2-카보닐 Nle 노르-C-Sta 메틸 TBDMS 에테르
실시예 1C에서의 생성물의 제조방법에 따라서, 실시예 18C의 생성물 65mg 및 실시예 18B의 생성물 45mg으로부터 조생성물 110mg을 수득한 다음 이것을 용출제로서 에테르-헥산을 사용하여 실리카상에서 정제하여 무색의 포움상 물질 65mg을 수득한다; 1 : 1 시스템 A에서의 TLC Rf치 0.52.
E. 벤즈이미다졸-2-카보닐 Nle 노르-C-Sta 메틸 에스테르
실시예 8D의 생성물(60mg)을 4N HCl-디옥산 3㎖에 용해시킨다. 25℃에서 45분 후에 혼합물을 농축시킨 다음, 잔사를 에테르와 함께 증발시키고, 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음 수성 수산화나트륨으로 세척한 후 건조시키고 농축시킨 다음 에틸 아세테이트-헥산(1 : 1)을 사용하여 실리카상에서 크로마토그라피하여 황색의 고체 27mg을 수득한 후 이것을 용출제로서 7/3 아세토니트릴-물을 사용하여 예비 HPLC(1cm C-8칼럼)하여 정제한다. 이로부터 순수한 물질 10mg을 수득한다; 에틸 아세테이트를 사용한 실리카상에서 TLC Rf치 0.55, 70/30 아세토니트릴-pH 2.1 포스페이트에서의 HPLC 3.17분.
1H NMR, CDCl3, 300MHz, 부분적, δ, ppm : 0.83(t,3H), 3.80(s,3H), 4.10,4.15,4.29,4.57 및 4.79(m,1H ea), 7.25(m,2H), 7.33(m,2-3H), 7.50,7.77 및 8.10(d,1H ea).
실시예 19
모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 나트륨염(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2H)
실시예 8의 생성물(25mg)을 디옥산 0.5㎖에 용해시킨 다음, 25℃에서 1N 수산화나트륨 용액 42μl로 처리한다. 3시간 후에 혼합물을 농축시켜 표제물질(17mg)을 담황색 고체로서 수득한다 : 60/40 아세토니트릴-pH2.1 인산염 완충액에서의 HPLC 3.06분.
1H NMR, DMSO, 300MHz, 부분적, δ ppm : 0.87(t,3H), 4.97,5.07 및 5.34(m,1H ea), 6.66,7.98 및 8.10(d,1H ea), 7.1-7.35(m,방향족).
실시예 20
3-(S)-모르폴리노카보닐 Phe노르로이실 아미노)-2-(R)-하이드록시-4-페닐부티르아미드(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=페닐; W=CH…OH; 및 Z1=CONH2)
실시예 1C에서의 생성물의 제조 및 정제방법에 따라서, 3(S)-아미노-2(R)-하이드록시-4-페닐부티르아미드 하이드로클로라이드[참조 : 미합중국 특허 제4,668,769호의 실시예 1D]148mg 및 실시예 8C의 생성물 251mg으로부터 무색의 분말 170mg을 수득한다; 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.3.
1H NMR, DMSO, 250MHz, 부분적, δ ppm : 0.82(t,3H), 2.60(dd,1H), 2.80(중복 dd, 1H), 2.95(dd,1H), 3.42(m,4H), 3.68(d,1H), 4.17(m,2H), 4.28(m,1H), 6.61,7.52 및 7.91(d,1H ea), 7.05-7.35(m,방향족).
실시예 21
모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 아미드(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CONH2)
A. Boc 노르-C-Sta 아미드 TBDMS 에테르
미합중국 특허 제4,668,769호에서의 실시예 1C의 생성물(9.17g)을 메탄올 200㎖에 용해시킨 다음 30p.s.i의 수소하 25℃에서 10% RhC와 함께 70시간 동안 진탕하고 셀라이트를 통해 여과한 후 농축시켜 연황색의 포움상 물질 8.25g을 수득한 다음 이것을 에틸 아세테이트-헥산(1 : 3 3l에 이어서 100 : 0 2l)을 사용하여 실리카 400g상에서 크로마토그라피하여 생성물 7.2g을 무색의 결정성 고체로서 수득한다.
B. 노르-C-Sta 아미드 하이드로클로라이드
실시예 21A의 생성물(6.1g)을 4N HCl-디옥산 15㎖에 용해시킨 다음, 25℃에서 3시간 동안 교반하고 농축시킨 후 첨가된 에테르와 함께 증발시켜 무색의 분말 3.00g을 수득한 다음 이것을 최소량의 에테르에 현탁시키고 여과한 후 건조시켜 융점이 236 내지 238℃인 무색의 고체 2.70g을 수득한다.
C. 모르폴리노카보닐 Phe Nle 노르-C-Sta-아미드
실시예 1C에서의 생성물의 제조 및 정제방법에 따라서, 실시예 21B의 생성물 150mg 및 실시예 8C의 생성물 248mg으로부터 표제물질 169mg을 무색의 분말로서 수득한다; 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.30.
1M NMR, DMSO, 250MHz, 부분적, δ, ppm : 0.85(t,3H), 3.44(m,4H), 3.73(m,1H), 4.15(m,2H), 4.30(m,1H), 5.64, 6.64 및 8.02(d,1H), 7.10-7.35(m,방향족).
실시예 22
벤즈이미다졸-2-카보닐 His 노르-C-Sta 메틸 에스테르(II, L=N; R2=이미다졸-4-일메틸; R6=OCH3)
A. 디 BocHis 노르-C-Sta 메틸 에스테르 TBDMS 에테르
실시예 1C에서의 생성물의 제조방법에 따라서, 실시예 18C의 생성물 750mg 및 Boc-His(imBoc) 1.05g으로부터 조생성물 1.6g을 수득한 다음 이것을 용출제로서 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 실리카상에서 크로마토그라피하여 표제물질 932mg을 수득한다; 1 : 1 시스템 A에서의 TLC Rf치 0.31.
B. His 노르-C-Sta 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드
실시예 22A의 생성물(400mg)을 디클로로 메탄 2㎖에 용해시킨 다음 0℃로 냉각시키고 트리플로무로아세트산 3㎖로 처리한다. 0℃에서 30분 및 30℃에서 80분 후에 혼합물을 농축시키고 첨가된 4N-HCl-디옥산의 3부와 함께 증발시킨 다음 첨가된 에테르와 함께 증발시키고 건조시켜 연황색의 고체 210mg을 수득한다.
C. 벤즈이미다졸-2-카보닐 His 노르-C-Sta 메틸 에스테르
실시예 1C에서의 생성물의 제조 및 정제방법에 따라서, 실시예 22B의 생성물 205mg 및 벤즈이미다졸-2-카복실산 93mg으로부터 연황색 고체 27mg을 수득한 다음 이것을 6% 에탄올-디클로로메탄을 사용하여 실리카 1g상에서 다시 크로마토그라피하여 생성물 12mg을 수득한다; 시스템 D에서의 TLC Rf치 0.44, 60/40 아세토니트릴-pH2.1 포스페이트에서의 HPLC 6.01분.
1H NMR, CDCl3, 300MHz, 부분적, δ, ppm : 3.75(s,3H), 4.20(브로드,1H), 3.16(m), 6.96(s,1H).
실시예 23
4-메틸피페라지노카보닐 PheNle 노르-C-Sta-N-메틸아미드(I,Z=4-메틸피페리지노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CONHCH3)
A. 4-메틸피레라지노카보닐 Phe 벤질 에스테르
실시예 7A의 생성물(15.0g)을 디클로로메탄 100㎖에 용해시킨 다음 3℃에서 N-메틸피페라진으로 처리한다. 10분 후(온도를 20℃로 상승시킨다)에, 혼합물을 통축시키고 잔사를 실리카 겔상에서 정제(용출제로서 디클로로메탄중의 5% 내지 11% 에탄올 사용)하여 연황색의 오일 18.1g을 수득한다.
B. 4-메틸피페라지노카보닐 Phe 하이드로클로라이드
실시예 23A의 생성물(18g)을 아세트산 150㎖에 용해시킨 다음 50p.s.i의 수소하 25℃에서 10% Pd/C 3g과 함께 45분 동안 진탕하고 셀라이드를 통해 여과한 후 농축시키고 잔사를 첨가된 톨루엔(2X) 및 에테르(2X)와 함께 증발시킨 다음 건조시켜 무색의 포움상 물질 16.8g을 수득한다. 이러한 물질을 4N HCl-디옥산 30㎖와 함께 3회 증발시킨 다음 건조시켜 무색의 결정 15.9g을 수득한다.
C. 4-메틸피페라지노카보닐 PheNle 벤질 에스테르
실시예 1C에서의 생성물의 제조 및 정제방법에 따르되 단, 트리에틸아민 2.5당량을 사용하여, 노르로이신 벤질 에스테르(8A) 2.00g 및 실시예 23B의 생성물 2.54g으로부터 무백색의 포움상 물질 2.34g을 수득한다; 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.12.
D. 4-메틸피페라지노카보닐 PheNle
실시예 23C의 생성물(2.32g)을 10 : 1 메탄올-아세트산 20㎖에 용해시킨 다음 50p.s.i의 수소하 25℃에서 10% Pd/C 500mg과 함께 1.5시간 동안 진탕하고 셀라이트를 통해 여과한 다음 첨가된 톨루엔 및 에테르와 함께 각각 3회 증발시킨 후 건조시켜 무색의 고체 2.15g을 수득한다.
E. 4-메틸피페라지노카보닐 PheNle 노르-C-Sta-N-메틸아미드 TBDMS 에테르
실시예 1C에서의 생성물의 제조 및 정제방법에 따라서, 실시예 23D의 생성물 350mg 및 실시예 14C의 생성물 201mg으로부터 무색의 고체 235mg을 수득한다; 70/30 아세토니트릴-pH 2.1 포스페이트에서의 HPLC 4.92분.
F. 4-메틸피페라지노카보닐 Phe Nle 노르-C-Sta-N-메틸아미드
실시예 23E의 생성물(230mg)을 25℃에서 4N HCl-디옥산에 용해시킨다. 3분 후에 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔사를 첨가된 에테르와 함께 수회 증발시킨 다음 건조시키고 에테르로 연마한후 건조시켜 황색의 고체 175mg을 수득한다; 40/60 아세토니트릴-pH 2.1 포스페이트에서의 HPLC 3.92분, 시스템 D에서의 TLC Rf치 0.08(스포팅된 판을 용출시키기전에 NH3증기에 노출시킨다).
1H NMR, CDCl3, 300MHz, 부분적, δ, ppm : 0.90(t,3H), 2.59(d,3H), 3.82(m,1H), 7.00, 7.62 및 8.08(d,1H ea).
실시예 24
모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 에틸 케톤(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=COCH2CH3)
A. 5(S)-Boc 아미노-4(R)-벤질옥시-6-사이클로헥실-3(R,S)-헥산올
미합중국 특허 제4,668,769호에서의 실시예 5A의 생성물(700mg)을 에테르 5㎖에 용해시킨 다음 0℃에서 에테르중의 2.8M 에틸마그네슘 브로마이드 1.45㎖로 처리한다. 20분 후에 2.8M 에틸마그네슘 브로마이드 650μl를 추가로 가하고 30분 후에 용액을 포화된 수성 염화암모늄 1㎖로 처리한다. 혼합물을 에테르로 희석시키고 1N 염산, 중탄산염 및 생리식염수로 추출한 다음 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 점성오일 530mg을 수득한다 : TLC Rf치 0.4 및 0.25(1 : 3 시스템 A).
B. 5(A)-Boc 아미노-4(R)-벤질옥시-6-사이클로헥실-3-헥사논
실시예 24A의 생성물(525mg)을 에테르 5㎖에 용해시킨 다음 25℃에서 크롬산 용액[참조 : Org, Syn. V. p.310] 1.0㎖로 처리한다. 1시간 후에 에테르를 가하고 용액을 1N 수산화나트륨 용액 및 염수로 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨 다음 잔사를 용출제로서 1 : 7 에테르-헥산을 사용하여 실리카상에서 정제하여 무색의 오일 250mg을 수득한다; 1 : 3 시스템 A에서의 TLC Rf치 0.6.
C. 5(S)-아미노-4(R)-벤질옥시-6-사이크러로헥사논 하이드로클로라이드
실시예 24B의 생성물(245mg)을 4N HCl-디옥산 3㎖에 용해시킨 다음 25℃에서 45분 동안 교반하고 농축시킨 후 잔사를 첨가된 에테르와 함께 증발시키고 건조시켜 연황색의 포움상 물질 190mg을 수득한다 ; 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.58(스포팅된 물질을 판을 용출시키기 전에 NH3증기에 노출시킨다).
D. 모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 에틸 케톤 벤질 에테르.
실시예 1C에서의 생성물의 제조 및 정제방법에 따라서, 실시예 24D의 생성물 95mg 및 실시예 8C의 생성물 142mg으로부터 표제 물질 133mg을 무색의 포움상 물질로서 수득한다.
E. 모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 에틸 케톤
실시예 24D의 생성물(120mg)을 2 : 1 메탄올-아세트산 3㎖에 용해시킨 다음 50p.s.i의 수소하 25℃에서 10% Pd/C 75mg과 함께 20시간 동안 진탕하고, 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과한 후, 여액을 농축시키고 첨가된 톨루엔 및 에테르와 함께 각각 5회씩 증발시킨 다음 건조시켜 연한 베이지색 고체 100mg을 수득한다 ; 70/30 아세토니트릴-pH 2.1 완충액에서의 HPLC 2.96분, TLC Rf치 0.3(에틸 아세테이트, 실리카).
1H NMR, CDCl3, 300MHz, 부분적, δ, ppm : 0.88 및 1.09(t,3H ea), 2.47 및 2.78(dq,1H ea), 3.10(m,2H), 3.17 및 3.64(m,4H ea), 4.13, 4.16 및 4.98(m, 1H ea) 4.52(m, 2H), 5.17 및 5.48(d,1H ea), 7.1-7.35(m,방향족).
실시예 25
모르폴리노카보닐 PheHis 노르-C-Sta-N-메틸아미드(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=이미다졸-4-일메틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CONHCH3)
A. 디 BocHis 벤질 에스테르
디 Boc-L-히스티딘(0.317몰)을 건조 DMF 800㎖에 용해시킨 다음 무수 탄산칼륨 43.9g을 가한다. 혼합물을 빙욕중에서 교반한 다음 벤질 브로마이드 37.8㎖를 가한다. 혼합물을 0℃에서 교반하고 밤새 25℃로 가온한 후 셀라이트를 통해 여과하고(에테르로 세척), 여액을 농축시킨 다음 잔사를 에틸 아세테이트 700㎖용해시키고, 이 용액을 1M 염화라튬 2×200㎖ 4M염화라튬 2X, 1N NaOH 2×100㎖, 물 및 생리식염수로 세척한 다음 황산마그네슘상에세 건조시키고 농축시켜 오일상 고체를 수득한다. 이 고체를 헥산 500㎖하에서 격렬하게 교반하여 형성된 결정괴를 모터로 분말화시킨 다음, 필터상에서 헥산 2×100㎖로 25℃에서 세척한다. 건조시킨 고체의 중량은 120.5g이며 융점은 99 내지 99.5℃이다; 1 : 1 시스템 A에서의 TLC Rf치 0.35, [α]D 25=-6.4°(C=1.09, CHCl3).
B. 히스티딘 벤질 에스테르 디하이드로클로라이드
실시예 25A의 생성물(92mg)을 냉 4N HCl-디옥산 400㎖에 용해시킨 다음 생성된 현탁액을 25℃에서 24시간 동안 교반한다. 용액의 대부분을 경사시킨 후 잔사를 농축시키고 건조시킨 다음 에테르로 3회 세척하고 건조시켜 표제 물질을 무색의 고체로서 정량적인 수율로 수득한다. [α]D 25는 24시간에 걸쳐 +6.4(C=2.865, MeOH)까지 상승한다[참조 : Org. Prep. Proc. Int'l., 1970, 255, 이러한 조건하의 [α]D=6.54]. 이들 실시예에서 설명된 방법이 문헌에 수록되어 있는 방법보다 우수하다.
C. 모르폴리노카보닐 PheHis 벤질 에스테르
실시예 1C에서의 생성물의 제조방법에 따라서, 실시예 7C의 생성물 1.37g 및 실실에 25B의 생성물 1.21g으로부터 황색의 포움상 물질(조악한 상태) 1.8g을 수득한다. 이러한 물질을 에테르로 연마한 다음 건조시켜 담황색의 포움상 물질 1.68g을 수득한 후(50/50 아세토니트릴-pH 2.1 포스페이트에서의 HPLC 2.92분). 이 물질을 더 정제하지 않고 사용한다.
D. 모르폴리카보닐 PheHis(imBoc) 벤질 에스테르
실시예 25C의 생성물(1.68g)을 디옥산 30㎖ 및 물 15㎖에 용해시킨 다음 1N 수산화나트륨을 사용하여 pH 11로 조절한다. 디-3급-부틸디카보네이트(850μl)를 가하고 pH를 수산화나트륨을 가하여 9 내지 11로 유지시킨다. 45분 후에 디-3급-부틸 디카보네이트 450μl를 가하고(pH를 약 10.5로 유지), 1.5시간 후에 1N HCl을 사용하여 최종 pH를 5로 조절한 다음, 용액을 부분적으로 농축시킨 후, 에틸 아세테이트 4×100㎖로 추출한다. 이러한 추출물을 수성 수산화나트륨 및 중탄산염으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 농축시켜 오일상의 포움상 물질 1.85g을 수득한 후, 이 물질을 디클로로메탄중의 에탄올 구배(2 내지 8% EtOH)를 용출제로 사용하여 실리카상에서 정제하여 연황색의 포움상 물질 1.05g을 수득한다; 70/30 아세토니트릴-완충액에서의 HPLC 3.10분, TLC Rf치 0.13(에틸 아세테이트, 실리카).
E. 모르포릴노카보닐 PheHis
실시예 25D의 생성물(500mg)을 메탄올 25㎖ 및 아세트산 2㎖에 용해시킨 다음 50p.s.i의 수소하 25℃에서 10% Pd/C 250mg과 함께 45분동안 진탕하고, 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과한 후, 여액을 농축시키고 첨가된 톨루엔(3X) 및 에테르(4X)와 함께 증발시킨 다음 건조시켜 무색의 고체 423mg을 수득한다 ; 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.3.
F. 모르폴리노카보닐 PheHis(imBoc) 노르-C-Sta-N-메틸 아미드 TBDMS 에테르
실시예 1C에서의 생성물의 제조 및 정제방법에 따라서, 실시예 14C의 생성물 140mg 및 실시예 25E의 생성물 285mg으로부터 무색의 포움상 물질 223mg을 수득한다; 70/30 아세토니트릴-pH2.1완충액에서의 HPLC 9.95분.
G. 모르폴리노타보닐 PheHis 노르-C-Sta-N-메틸 아미드 TBDMS 에테르
실시예 25F의 생성물(218mg)을 25℃에서 메탄올 3㎖에 용해시킨 다음 무수 탄산칼륨 10mg으로 처리한다. 1시간 후에 혼합물을 농축시켜 무색의 고체 193mg을 수득한다; 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.06.
H. 모르폴리노타보닐 PheHis 노르-C-Sta-N-메틸아미드 하이드로클로라이드.
실시예 25G의 생성물(185mg)을 4N HCl-디옥산 3㎖에 용해시키고, 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음 농축시키고 첨가된 에테르와 함께 증발시켜 무색의 고체 150mg을 수득한다; 1 : 1 아세토니트릴-pH 2.1 포스페이트에서의 HPLC 1.83분, 시스템 D에서의 TLC Rf치 0.25(스포팅된 물질을 판을 용출시키기 전에 NH3증기에 노출시킨다).
1H NMR, DMSO, 250MHz, 부분적, δ, ppm : 2.58(d,3H), 3.90, 4.12, 4.27 및 4.58(m,1H ea), 6.87, 7.60, 7.82 및 8.33(d,1H ea), 7.13-7.34(m,방향족), 7.44 및 9.02(s,1H ea).
실시예 26
모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta-디메틸 아미드(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CONH(CH3)2)
A. Boc 노르-C-Sta-디메틸아미드
실시예 1C에서의 생성물의 제조방법에 따라서, Boc 노르-C-Sta[참조 : 미합중국 특허 제4,668,769호의 실시예 1G] 350mg 및 디메틸아민 하이드로클로라이드 170mg으로부터 조생성물 405mg을 수득한 다음, 이것을 실리카상에서 정제(1 : 2 에틸 아세테이트-헥산)하여 무색의 포움상 물질 310mg을 수득한다.
B. 노르-C-Sta_디메틸아미드 하이드로클로라이드
실시예 26B의 생성물(305mg)을 HCl-디옥산 4㎖에 용해시키고, 18시간 동안 교반한 다음 농축시키고 에테르와 함께 증발시킨 후 건조시켜 담황색 고체 250mg을 수득한다; 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.1.
C. 모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta-디메틸아미드
실시예 1C에서의 생성물의 제조방법에 따라서, 실시예 26B의 생성물 245mg 및 실시예 8C의 생성물 472mg으로부터 무색의 포움상 물질 325mg을 수득한다; 50/50 아세토니트릴-pH 2.1 포스페이트에서의 HPLC 5.36분.
1H NMR, CDCl3, 300MHz, 부분적, δ, ppm : 0.86(t,3H), 2.91 및 3.03(s,3H ea), 3.07(m,2H), 3.45 및 3.59(m,4H ea), 4.15(m,2H), 4.31, 4.36 및 4.52(m, 1H ea), 5.00, 6.13 및 6.49(d,1H ea), 7.08-7.26(m,방향족).
실시예 27
모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-스타톤 메틸 에스테르(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=C…O; Z1=CO2CH3)
실시예 8D의 생성물(100mg)을 디크로로메탄 0.4㎖에 용해시킨 다음 아세트산 무수물 48μl 및 피리디늄디크로메이트 141mg으로 처리한다. 4분 후에 혼합물을 -20℃의 냉각기내에 방치하여 18시간 동안 보관한다. 에틸 아세테이트를 가한 다음 용액을 1N HCl, 수성 중탄산나트륨, 1N 수산화나트륨 및 생리식염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨후 농축시켜 무색의 고체 85mg을 수득한 다음 이것을 용출제로서 에탄올-디클로로메탄을 사용하여 실리카상에서 크로마토그라피하여 표제물질 44mg을 수득한다; TLC Rf치 0.28(에틸 아세테이트, 실리카겔).
1H NMR, CDCl3, 300MHz, 부분적, δ, ppm : 0.87(t,3H), 3.62(m,4H), 4.34, 4.51 및 5.09(m,1H ea), 4.94, 6.57 및 6.77(d,1H ea), 7.15-7.35(m,방향족).
실시예 28
모르폴리카보닐 O-MeTyrNle 노르-C-Sta 에틸 케톤(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=p-메톡시 페닐; Q=H ; R2=n-부틸 ; X=사이클로헥실 ; W=CH…OH ; 및 Z1=COCH2CH3)
A. 모르폴리노카보닐 O-MeTyrNle 노르-C-Sta 에틸 케톤 벤질 에테르
실시예 1C에서의 생성물의 제조 및 정제방법에 따라서, 모르폴리노카보닐 O-MeTyrNle 150mg 및 실시예 24D의 생성물 97mg으로부터 무색의 포움상 물질 140mg을 수득한다; TLC Rf치 0.38(에틸 아세테이트, 실리카).
B. 모르폴리노카보닐 O-MeTyrNle 노르-C-Sta 에틸 케톤.
실시예 28A의 생성물(128mg)을 메탄올 3㎖ 및 아세트산 1㎖에 용해시킨 다음 50p.s.i의 수소하 25℃에서 10% Pd/C 130mg과 함께 18시간 동안 진탕한다. 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고 농축시킨 다음 잔사를 첨가된 톨루엔(5X) 및 에테르(5X)와 함께 증발시키고 건조시킨 후에 연황색 고체 115mg을 수득한다. TLC Rf치 0.25(에틸 아세테이트, 실리카), 70/30 아세토니트릴-pH2.1 포스페이트에서의 HPLC 3.64분.
1H NMR, CDCl3, 300MHz, 부분적, δ, ppm : 0.90 및 1.11(t,3H ea), 2.47 및 2.79(dq,1H ea), 3.04(m,2H), 3.29 및 3.64(m,4H ea), 3.80(s,3H), 4.13, 4.16, 4.25 및 4.35(m,1H ea), 4.95, 6.28 및 6.43(d,1H ea), 6.84 및 7.12(d,2H ea).
실시예 29
모르폴리노카보닐 PheNle 2(R,S)-메틸-노르-C-Sta 메틸 에스테르(I,Z=모르폴리노카보닐 아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=C(CH3)…OH; 및 C(CH3)…OH; Z1=CO2CH3)
A. 메틸 3(S)-Boc 아미노-4-사이클로헥실-2-옥소-1-메틸티오-1-일설폭사이드
건조 THF 78㎖중의 메틸 메틸티오메틸설폭사이드(8.2㎖)를 빙욕중에서 냉각시킨 다음 헥산중의 1.6부틸리튬 49㎖를 20분에 걸쳐 적가하여 처리한다. 45분 후에 용액을 -25℃로 하고 THF 20㎖중의 Boc-헥사하이드로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 용액을 적가하여 처리한다. -25℃에서 30분 후에 용액을 감압하에서 농축시킨 다음 잔사를 에테르 200㎖에 용해시킨다. 이 용액을 물(4×30㎖) 및 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 수층에 염수를 추가로 가한 다음 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 유기층을 합한 다음 농축시켜 오렌지색의 오일을 수득하고 이 물질을 실리카상에서 크로마토그라피(에틸 아세테이트-헥산)하여 경호박 포움상 물질 6.8g을 수득한다; 3 : 1 시스템 A에서의 TLC Rf치 0.28.
B. Boc-노르-C-Sta 메틸 에스테르
실시예 29A의 생성물 4.25g을 0℃에서 메탄올 25㎖에 용해시킨 다음 요오드 2.86g으로 처리한다. 30℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 교반된 얼음, 10% 수성 나트륨 티오설페이트 30㎖ 및 에틸 아세테이트 100㎖의 혼합물에 붓는다. 유기층을 분리시킨 다음 수층을 에틸 아세에이트(4×50㎖)로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨 다음 실리카상에서 크로마토그라피(에틸 아세테이트-헥산)하여 황색 고체 980mg을 수득한다; TLC Rf치 0.32(1 : 2 시스템 C). 또한 3(S)-3급-Boc 아미노-4-사이클로헥실-2-옥소-1,1-디스메틸티오-1-메톡시부탄으로서 동정되는 오일 1.66g도 수득한다; 동일한 시스템에서의 TLC Rf치 0.45.
C. 메틸 3-Boc 아미노-4-사이클로헥실-2(R,S) 메틸-2-하이드록시부티레이트
Rf치가 0.32인 실시예 29B의 생성물 459mg의 에테르 2㎖중의 용액을 0℃에서 메틸 마그네슘 브로마이드 1.92㎖(n-부틸 에테르중의 1.9M 용액)로 처리한다. 0℃에서 10분 후에 포화된 수성 염화암모늄 1㎖를 가한다. 혼합물을 에테르로 추출한 다음 1N HCl, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 여과하고 농축시킨 다음 잔사를 실리카상에서 크로마토그라피(에테르-헥산)하여 무색의 고체 375mg을 수득한다.
D. 메틸 3-아미노-4-사이클로헥실-2(R,S)-메틸-2-하이드록시부티레이트 하이드로클로라이드
실시예 29C의 생성물을 4H HCl-디옥산 3㎖에 용해시킨 다음 25℃에서 교반한다. 30분 후에 혼합물을 농축시키고 에테르와 함께 증발시켜 황색의 포움상 물질 275mg을 수득한다.
E. 모르폴리노카보닐 PheNle 2(R,S)-메틸 노르-C-Sta 메틸 에스테르
실시예 1C에서의 생성물의 제조 및 정제 방법에 따라서, 실시예 29E의 생성물 255mg 및 실시예 8C의 생성물 375mg으로부터 무색의 고체 321mg을 수득한다; 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.68, 60/40 아세토니트릴-물에서의 HPLC 5.24분(68%) 및 5.51분. 두 성분을, ca, 20mg을 주입하여 준예비 HPLC(9.8×250mm Zorbax C-8.6, 3㎖/분, 60/40 아세토니트릴-물, 254nM 검출)하므로써 분리시켜 체류성이 작은 물질 172mg 및 더욱 체류성인 물질 97mg을 무색의 고체로서 수득한다[분석 시스템에서의 HPLC 각각 5.20분 이상 및 5.53분 각각 동족성(＞98%)].
HPLC에 있어서 체류성이 작은 물질 ; 1H NMR, CDCl3, 300MHz, 부분적, δ, ppm : 0.82(t,3H), 1.34(s,3H), 3.04 및 3.13(dd,1H ea), 3.13-3.34(m), 3.59(m,4-5H), 3.78(s,3H), 4.32(m,2H), 4.51(m,1H), 5.05(m,1H), 6.36(m,1H), 7.71(m,1H), 7.14-7.35(m,방향족).
HPLC에 있어서 더욱 체류성이 물질 ; 1H NMR, CDCl3, 300MHz, 부분적, δ, ppm : 0.89(t,3H), 1.39(s,3H), 3.04(dd,1H ea), 3.60(m,4H), 3.76(s,3H), 3.92, 4.47 및 4.88(m,1H ea), 4.20-4.32(m,2H), 7.12-7.35(m,방향족).
실시예 30
모르폴리노카보닐 Phe N-α-MeNle노르-C-Sta 에틸 케톤(I,Z=모르폴리노카보닐 아미노; M=페닐; Q=CH3; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; Z1=COCH2CH3)
A. N-Boc-N-메틸-L-노르로이신
N-메틸-L-노르로이신(1.0g)[참조 : J. Chem. Soc. 1968, p. 930]을 0℃에서 DMF 11㎖에 용해시키고 트리에틸아민 2.1㎖로 처리한 다음 이어서 디-3급-부틸 디카보네이트 1.74㎖로 처리한다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 후 밤새 20℃로 가온한다. 혼합물을 농축시키고 수성 포화 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트의 혼합물에 용해시킨다. 수층을 분리시키고 에틸 아세테이트로 세척한 다음 에틸 아세테이트 존재하에서 HCl로 산성화시킨다. 이러한 유기층을 분리시킨 다음 수층의 추가의 에틸 아세테이트 추출물과 합하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 농축시켜 황색의 오일 1.17g을 수득한다.
B. N-Boc-N-메틸-L-노르로이신 벤질 에스테르
실시예 30A의 생성물(750mg)을 0℃에서 건조 DMF 7.5㎖에 용해시킨 다음 무수 탄산칼륨 423mg 및 벤질 브로마이드 364μl로 처리한다. 혼합물을 빙욕중에서 냉각된 플라스크내에서 교반한 다음 밤새 20℃로 가온한다. 혼합물을 에테르로 희석시킨 후 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트로 용해시킨 다음 이것을 10% 수성 염화리튬(3X), 1N 수산화나트륨 및 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 농축시켜 황색의 오일 942mg을 수득한다.
C. N-메틸-L-노르로이신 벤질 에스테르 하이드로클로라이드
실시예 30B의 생성물(915mg)을 4N HCl-디옥산 3.5㎖에 용해시킨 다음 25℃에서 45분 동안 교반한다. 혼합물을 농축시켜 회백색의 분말 727mg을 수득한다; 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.55.
D. 모르폴리노카보닐 Phe N-MeNle 벤질 에스테르
실시예 1C에서의 생성물의 제조 및 정제방법에 따라서, 실시예 30C의 생성물 370mg 및 실시예 7C의 생성물 378mg으로부터 불투명한 오일 476mg을 수득한다; 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.69.
E. 모르폴리노카보닐 Phe N-MeNle
실시예 30E의 생성물(468mg)을 메탄올 10㎖ 및 아세트산 1㎖에 용해시킨 다음 50p.s.i의 수소하 25℃에서 10% Pd/C 100mg과 함께 1시간동안 진탕하고 셀라이트를 통해 여과한 후 농축시키고 첨가된 톨루엔에 이어서 에테르와 함께 증발시킨 다음 건조시켜 회백색의 분말 365mg을 수득한다; 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.6.
F. 모르폴리노카보닐 PheN-MeNle 노르-C-Sta 에틸 케톤 벤질 에스테르
실시예 1C에서의 생성물의 제조방법에 따라서, 실시예 24D의 생성물 78mg 및 실시예 30E의 생성물 93mg으로부터 회백색의 포움상 물질 148mg을 수득하여 더 정제하지 않고 사용한다.
G. 모르폴리노카보닐 Phe N-MeNle 노르-C-Sta 에틸 케톤
실시예 30F의 생성물(142mg)을 메탄올 10㎖ 및 아세트산 1㎖에 용해시킨 다음 50p.s.i 의 수소하 25℃에서 10% Pd/C 150mg과 함께 20시간 동안 진탕하고 여과한 후 농축시키고 톨루엔에 이어서 에테르와 함께 증발시킨 다음 건조시켜 회백색의 포움상 물질 120mg을 수득한다. 이 물질을 실리카상에서 크로마토그라피(에탄올-디클로로메탄 구배)하여 무색의 고체 93mg을 수득한다; 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.48, 70/30 아세토니트릴-pH 2.1 포스페이트에서의 HPLC 5.29분.
1H NMR, DMSO, 250MHz, 부분적, δ, ppm : 0.80 및 0.85(t,3H ea), 2.91(s,NCH3), 4.5 및 4.63(m,1H ea), 4.59(m,2H), 4.94, 5.39, 5.58, 6.62 및 8.00(d, 상이한 로타머의 NH 공명으로 추정), 7.15-7.38(m,방향족).
실시예 31
모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 메틸 케톤
(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; Z1=COCH3)
A. 4(S)-Boc 아미노-3(R)-벤질옥시-5-사이클로헥실-2-펜타논
3(S)-3급-부톡시카보닐아미노-2(R)-벤질옥시-4-사이클로헥실부티르알데하이드(315mg)을 0℃에서 에테르 4㎖에 용해시킨 다음 n-부틸 에테르중의 1.9M 메틸 마그네슘 브로마이드 530μl로 처리한다. 20분후에 그리그나드 시약(Grignard 시약) 530μl를 추가로 가하고 10분 후에 포화된 수성 염화 암모늄으로 반응을 중지시킨 다음 에테르로 추출한다. 에테르층을 1N HCl, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 농축시켜 황색 오일 580mg을 수득한다. 이 물질을 에테르 5㎖에 용해시키고 크롬산 용액[참조 : Org.Syn.Coll.Vol.5, p.310]1㎖로 처리한다. 30분 후에 혼합물을 에테르로 희석한 다음 1N 수산화나트륨(4×5㎖)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 농축시켜 담황색 오일 250mg을 수득하고 이 물질을 실리카겔 상에서 정제(에테르-헥산)하여 무색의 오일 125mg을 수득한다; TLC Rf치 0.24(1 : 4 시스템 B).
B. 4-(S)-아미노-3(R)-벤질옥시-5-사이클로헥실-2-펜타논 하이드로클로라이드
실시예 31A의 생성물(120mg)을 4N HCl-디옥산 3㎖에 용해시킨 다음 25℃에서 1.2시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시킨 후 잔사를 첨가된 에테르와 함께 3회 증발시키고 건조시켜 무색의 포움상 물질 100mg을 수득한다; TLC Rf치 0.22(시스템 C, 스포팅된 판을 용출시키기 전에 암모니아에 노출시킨다).
C. 모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta-메틸 케톤 벤질 에테르
실시예 1C에서의 생성물의 제조 및 정제방법에 따라서, 실시예 31B의 생성물 95mg 및 실시예 8C의 생성물 150mg으로부터 연황색의 포움상 물질 180mg을 수득한다; TLC Rf치 0.30(에틸 아세테이트, 실리카).
D. 모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 메틸 케톤
실시예 31C의 생성물(180mg)을 메탄올 3㎖ 및 아세트산 1㎖에 용해시킨 다음 50p.s.i 의 수소하 25℃에서 10% Pd/C(180mg)와 함께 24시간 동안 진탕한다. 혼합물을 여과하고 농축시킨 다음 첨가된 톨루엔과 함께 증발시키고 건조시켜 무색의 포움상 물질 160mg을 수득한다. 이 물질을 실리카상에서 크로마토그라피(에탄올-디클로로메탄 구배)하여 무색의 고체 55mg을 수득한다; 70/30 아세토니트릴-pH 2.1 포스페이트에서의 HPLC 3.37분.
1H NMR, CDCl3, 300MHz, 부분적, δ, ppm : 0.86(t,3H), 2.17(s,3H), 3.05 및 3.09(dd,1H ea), 3.24 및 3.59(m,4H ea), 3.89, 4.08, 4.15, 4.47 및 4.55(m, 1H ea), 4.92, 6.11 및 6.48(d,1H ea), 7.13-7.35(m,방향족).
실시예 32
모르폴리노카보닐 Phe O-ET Ser 노르-C-Sta 메틸 아미드(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=C2H5OCH2; X=사이클로헥실; W=CH…OH; Z1=CONHCH3)
A. 모르폴리노카보닐 Phe O-ET Ser 노르-C-Sta N-메틸 아미드 TBDMS 에테르
실시예 1C에서의 생성물의 제조 및 정제방법에 따라서, 실시예 14C의 생성물 70mg 및 모르폴리노카보닐 Phe O-ET Ser 75mg으로부터 무색의 고체 50mg을 수득한다.
B. 모르폴리노카보닐 Phe O-ET Ser 노르-C-Sta N-메틸 아미드
실시예 32A의 생성물(48mg)을 4N HCl-디옥산 2㎖에 용해시킨 다음 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시킨 후 잔사를 에테르와 함께 증발시키고 증발시키고 건조시켜 무색의 고체 40mg을 수득한다 ; 50/50 아세토니트릴-pH 2.1 포스페이트에서의 HPLC 3.46분, 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.28.
1H NMR, DMSO-D6, 300MHz, 부분적, δ, ppm : 1.12(t,3H), 2.57(d,3H), 2.81 및 3.03(dd,1H ea), 3.20(m,4H), 3.45(m), 3.78 및 4.13(m, 1H ea), 4.35(m,2H), 5.74, 6.68, 7.54 및 8.08(d,1H ea), 7.12-7.35(m,방향족).
실시예 33
모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 이소-프로필 케톤(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; Z1=COCH(CH3)2)
A. 5(S)-Boc 아미노-4(R)-벤질옥시-6-사이클로헥실-2-메틸-3-헥사논
3(S)-3급-부톡시카보닐아미노-2(R)-벤질옥시-4-사이클로헥실 부티르알데하이드(400mg)를 0℃에서 에테르 3㎖에 용해시킨 다음 이소프로필마그네슘 브로마이드(디에틸에테르중의 2.0M 용액) 1.17㎖로 처리한다. 20분 후에 그리그나드 시약 0.6㎖를 추가로 가한 다음 5분 후에 포화된 수성 중탄산나트륨 및 염수를 가하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 농축시켜 투명한 오일 350mg을 수득한다. 이 물질을 에테르 2㎖에 용해시킨 다음 크롬산 용액[참조 : Org.Syn.Coll.Vol.V.p.310] 2㎖로 처리하고 30분 후에 혼합물을 에테르로 추출하고 이 물질을 수성 수산화나트륨 및 생리식염수로 세척한 다음 건조시키고 농축시켜 황색오일 250mg을 수득한 후 이 오일을 실리카상에서 정체(에테르-헥산)하여 담황색 오일 125mg을 수득한다; TLC Rf치 0.33(1 : 4 시스템 A).
B. 5(S)-아미노-4(R)-벤질옥시-6-사이클로헥실-2-메틸-3-헥사논 하이드로클로라이드
실시예 33A의 생성물(120mg)을 4N HCl-디옥산 2㎖에 용해시킨 다음 25℃에서 1.2시간 동안 교반하고 농축시킨 후 잔사를 에테르와 함께 증발시켜 무색의 고체 95mg을 수득한다; 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.4(스포팅된 판을 용출시키기 전에 암모니아에 노출시킨다).
C. 모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 이소프로필 케톤 벤질 에테르
실시예 1C에서의 생성물의 제조 및 정제방법에 따라서, 실시예 33B의 생성물 95mg 및 실시예 8C의 생성물 136mg으로부터 무색의 포움상 물질 160mg을 수득한다; 85/15 아세토니트릴-물에서의 HPLC 3.56분.
D. 모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta-이소-프로필 케톤
실시예 33C의 생성물(155mg)을 메탄올 3㎖ 및 아세트산 3㎖에 용해시킨 다음 25℃에서 10% Pd/C 155mg과 함께 18시간 동안 진탕하고 셀라이트를 통해 여과한 후 농축시키고 잔사를 톨루엔 및 에테르와 함께 증발하고 건조시켜 연황색 고체 100mg을 수득한다; TLC Rf치 0.40(에틸 아세테이트, 실리카).
1H NMR, CDCl3, 250MHz, 부분적, δ, ppm : 0.87(t,3H), 1.08 및 1.12(d,3H ea), 3.39(m,2H), 3.62(m,4H), 4.15(m,1H), 4.32(s,1H), 4.99, 6.38 및 6.51(d,1H ea), 7.15-7.37(m,방향족).
실시예 34
모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 이소-부틸 케톤(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; Z1=COCH2CH(CH3)2)
A. 6(S)-Boc 아미노-5(R)-벤질옥시-7-사이클로헥실-2-메틸-4-헥사논
3(S)-3급-부톡시카보닐아미노-2(R)-벤질옥시-4-사이클로헥실부티르알데하이드(1.00g)을 0℃에서 에테르 10㎖에 용해시킨 다음 2.0M 에테르성 이소부틸마그네슘 클로라이드 1.6㎖로 처리한다. 30분 후에 그리그나드 시약 3㎖를 추가로 가하고 용액을 25℃로 가온한다. 다시 1시간 후에, 혼합물에 수성 염화암모늄을 가해 반응을 중지시킨 다음 에테르로 추출한다. 에테르를 염수로 세척하고 황화나트륨상에서 건조시킨후 농축시켜 투명한 오일 1.02g을 수득한다. 이 물질을 에테르 20㎖에 용해시킨 다음 크롬산 용액[참조 : Org.Syn.V.p.310] 5㎖로 처리한다. 0℃에서 1시간 및 25℃에서 30분 동안 교반한 후에 혼합물을 에테르로 희석시키고 1N 수산화나트륨 및 염수로 세척한 다음 황화마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨 후 조생성물을 실리카상에서 정제(에테르-헥산)하여 무색의 오일 440mg을 수득한다; 1 : 3 시스템 B에서의 TLC Rf치 0.33.
B. 6(S)-아미노-5(R)-벤질옥시-7-사이클로헥실-2-메틸-4-헥사논 하이드로클로라이드
실시예 34A의 생성물(430mg)을 4N HCl-디옥산 3㎖에 용해시킨 다음 25℃에서 1.2시간 동안 교반하고 농축시킨 후 에테르와 함께 3회 증발시키고 건조시켜 무색의 고체 325mg을 수득한다; 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.29(스포팅된 판을 용출시키기 전에 암모니아에 노출시킨다).
C. 모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 이소프로필 케톤 벤질 에스테르
실시예 1C의 생성물의 제조 및 정제방법에 따라서, 실시예 34B의 생성물 150mg 및 실시예 8C의 생성물 207mg으로부터 무색의 포움상 물질 280mg을 수득한다.
D. 모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta-이소부틸 케톤
실시예 34C의 생성물(300mg)을 1 : 1 메탄올-아세트산 10㎖에 용해시킨 다음 50p.s.i의 수소하 25℃에서 10% Pd/C 300mg과 함께 18시간 동안 진탕한다. 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고 여액을 농축시킨다음 첨가된 톨루엔과 함께 증발시킨 후, 잔사를 실리카상에서 크로마토그라피(에탄올-디클로로메탄 구배)하여 무색의 고체 1800mg을 수득한다; 70/30 아세토니트릴-pH 2.1 포스페이트에서의 HPLC 4.40분, TLC Rf치 0.31(에틸 아세테이트, 실리카).
1H NMR, CDCl3, 300MHz, 부분적, δ, ppm : 0.84(t,3H), 0.90 및 0.92(d,3H ea), 2.10(7중선,1H), 2.38 및 2.53(dd,1H ea), 3.04(m,2H), 3.26 및 3.58(m,4H ea), 4.06(s,1H), 4.22, 4.52 및 4.60(m,1H ea), 5.26, 6.57 및 7.00(d,1H ea), 7.1-7.3(m,방향족).
실시예 35
모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 메톡시아미(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; Z1=CONHOCH3)
A. Boc 노르-C-Sta 메톡사이드
실시예 1C에서의 생성물의 제조방법에 따라서, 메톡시아미드 하이드로클로라이드 54mg 및 Boc 노르-C-Sta (U.S.4,668,769에서 실시예 1G의 생성물) 98mg으로부터 조생성물 102mg을 수득한 다음 이 물질을 실리카상에서 정제(에틸 아세테이트-헥산)하여 표제물질 40mg을 수득한다.
B. 노르-C-Sta 메톡시아미드 하이드로클로라이드
실시예 35A의 생성물(38mg)을 4N HCl-디옥산 2㎖중에서 1.2시간 동안 25℃에서 교반한 다음 농축시켜 무색의 고체를 형성시키고 이 물질을 에테르로 3회 세척하여 고체 25mg을 수득한다.
C. 모르폴리노카보닐 PheNle N-하이드록시숙신아미드 에스테르
실시예 8A의 생성물(1.05g)을 디메톡시에탄 5㎖에 용해시킨 다음 0℃에서 N-하이드록시숙신이미드 350mg 및 디사이클로헥실카보디이미드 573mg으로 처리하고 빙욕중에서 밤새 교반한 후 18℃로 가온한다. 혼합물을 여과하고 여과시킨 고체를 디메톡시에탄으로 세척한 다음 여액을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 현탁시킨다. 에틸 아세테이트 현탁액을 포화된 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 농축시켜 무색의 포움상 물질 960mg을 수득한다.
D. 모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 메톡시아미드
실시예 35B의 생성물(23mg)을 디메톡시에탄 0.3㎖에 용해시킨 다음 25℃에서 트리에틸아민 12μl 및 실시예 35C의 생성물 42mg으로 계속하여 처리한다. 추가의 디메톡시에탄(200μl) 및 디클로로메탄 200μl를 가한 후 혼합물을 22시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트 30㎖에 용해시킨 다음 1N HCl 2×1㎖ 및 포화된 수성 중탄산나트륨 2×2㎖로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 농축시키고 실리카상에서 크로마토그라피(에탄올-디클로로메탄 구배)하여 무색의 고체 45mg을 수득한다; 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.5, 60/40 아세토니트릴-pH 2.1 포스페이트에서의 HPLC 2.84분.
1H NMR, CDCl3, 250MHz, 부분적, δ, ppm : 0.89(t,3H), 3.02(dd,1H), 3.14(m), 3.62(m,4H), 3.77(s,3H), 4.35, 4.60 및 5.01(m,1H ea), 7.13-7.38(m,방향족), 9.57(s,1H).
실시예 36
모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-스타톨(I, Z=모르폴리노카보닐아미노 , M=페닐 ; Q=H ; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CH2OH)
A. 3(S)-아미노-2(R)-벤질옥시-4-사이클로헥실-1-부탄올
3(S)-3급-부톡시카보닐아미노-2(R)-벤질옥시-4-사이클로헥실-1-부탄올(108mg)[참조 : 미합중국특허 제 4,668,469호, 실시예 1J]을 에테르 0.5㎖에 용해시킨 다음 0℃로 냉각시킨다. 이 용액에 과량의 무수 HCl을 도입시긴 후 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하고 농축시켜 무색의 고체 88mg을 수득한다. 시스템 A에서의 TLC Rf치 0.28
B. 3(S)-(모르폴리노카보닐 PheNle 아미노) -2(R)-벤질옥시-4-사이클로헥실-1-부탄올
실시예 36A의 생성물(85mg)을 디메톡시에탄 500μl에 용해시킨 다음 0℃에서 트리에틸아민 38μl 및 실시예 35℃의 생성물 132mg으로 계속하여 처리한다. 18시간 후에 혼합물을 농축시키고 실리카상에서 그로마토그라피(에틸 아세테이드-헥산)하여 무색의 고체 139mg을 수득한다. TLC Rf치 0.25(에틸 아세테이트, 실리카).
C. 모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-스타톨
실시예 36B의 생성물(80mg) 및 10% Pd/C 90mg을 메탄올 5㎖ 및 아세트산 5㎖중에서 혼합한 다음 48p.s.i의 수소하 25℃에서 21시간 동안 진탕한다. 혼합물을 농축시킨 후 잔사를 실리카상에서 크로마토그라피(에탄올-디클로로메탄 구배)하여 무색의 고체 64mg을 수득한다; 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.5, 50/50아세토니트릴-물에서의 HPLC 4.95분.
1H NMR, CDCl3, 250MHz, 부분적,
Figure kpo00006
ppm : 0.92(t,3H), 2.94(dd,lH), 3.09-3.72(중복 m), 4.12-4.37(m,ca.3H), 4.79, 6.28 및 6.93(d,lH ea), 7.20-7.48(m, 방향족).
실시예 37
모르폴리노카보닐 Phe S-MeCys 노르-C-Sta 이소부틸 케톤(I, Z=모르폴리노카보닐아이노; M =페닐, Q=H; R2=CH3SCH2; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=COCH2CH (CH3)2)
A. 모르폴리노카보닐 Phe S-MeCys 노르-C-Sta 이소부틸 케톤 벤질 에스테르
실시예 1C에서의 생성물의 제조 및 정제방법에 따라서, 실시예 34B의 생성물 120mg 및 Mor-Phe-SMeCys 129mg으로부터 무색의 분말 114mg을 수득한다; 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.58.
B. 모르폴리노카보닐 Phe S-MeCys 노르-C-Sta 이소부틸 케톤
실시예 37A의 생성물(95mg)을 포름산 10㎖에 용해시킨 다음 팔라듐 블렉(ALFA Co.) 100mg을 가한다. 밤새 교반한 후에 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고 농축시킨 다음 잔사를 톨루엔과 함께 증발시키고 건조시켜 갈색 오일 97mg을 수득한 후 이 물질을 실리카상에서 정제(에탄올-디클로로메탄 구매)하여 무색의 분말 23.5mg을 수득한다. 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.65, 70/30 아세토니트릴-pH2.l포스페이트에서의 HPLC 3.65분.
1H NMR, CDC13, 300MHz, 부분적,
Figure kpo00007
ppm : 0.90 및 0.92(d,3H ea), 2.10(s,3H), 2.14(7중선,1H), 2.38, 2.56, 2.65. 2.92, 3.00 및 3.14(dd,1H ea), 3.14-3.37(m), 3.60(m,4H), 3.97, 4.05 및 4.65(m,1H ea), 4.41-4.56(m,2H), 6.76 및 6.86(d.1H ea), 7.14-7.36(m, 방향족).
실시예 38
Boc Phe S-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르(I, Z=3급-(CH3)3COCONH, M=페닐; Q=H; R2=CH3SCH2; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2)
A. Boc Phe S-MeCys
S-메틸시스테인(6.26g)을 25℃에서 포화 수성 중탄산나트륨 65㎖에 용해시킨 다음 THF 35㎖를 가한다. 이 용액을 N-3급-Boc-L-페닐알라닌 하이드록시숙신이미드 에스테르 12.0g으로 1부를 처리한다. 30분 후에 용액을 분액 여두로 옮긴 다음 에틸 아세테이트로 2회 세척한다. 에틸 아세테이트로 일부를 새로가하고, 6N HCl을 사용하여 pH 1.1로 조절한다. 유기층을 분리시킨 다음 수층을 에틸 아세테이트(4×)로추출한다. 합한 유기층을 1N HC1 및 식염수로 2회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 농축시킨 무색의 포움상 물질 12.0g을 수득한다.
B. BocPhe S-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
노르-C-Sta 이소프로필 에스테르(1.0g)을 디클로로메탄 20㎖에 용해시킨 다음 실시예 38A의 생성물 1.57g(1.0 당량), 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 945mg(1.5당량) 및 1-(3-디에틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(DEC) 788mg(1.0당량)으로 계속하여 처리한다. 반응 혼합물을 빙욕중에서 교반한 다음 밤새 18℃가 되도록 한다. 혼합물을 농축시킨 후 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 생성된 용액을 1N HC1로 2회, 1N NaOH로 2회, 및 염수로 1회 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 무색의 고체를 수득한 후 이 물질을 실리카상에서 정제(에틸 아세테이트-헥산)하여 표제물질 1.85g을 무색의 분말로서 수득한다. 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.60.
1H NMR, CDCl2, 300MHz, (부분적,ppm : 0.94(m), 1.29 및 1.30(d,3H ea), 13.9(s,9H), 2.13(s,3H), 2.64, 2.98, 3.03 and 3.15(dd,lH ea), 4.09(d,lH), 4.30-4.50(m,3H), 4.90(m,lH), 5.07(7중선,lH), 6.66(m,lH), 6.86(d,lH), 7.16-7.36(m, 방향족)
실시예 39
Phe S-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르(I, Z=NH2; M=페닐; Q=H; R2=CH3SCH2; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=COC2CH(CH3)2).
실시예 38B의 생성물(500mg)을 4N HC1-디옥산 3㎖에 용해시킨 다음 25℃에서 40분 동안 교반한다 혼합물을 농축시킨 후 잔사를 에테르와 함께 증발시켜 회백색의 분말 460mg을 수득한다. 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.25(물질을 디클로로메탄중의 트리에틸아민으로 처리한 후에 TLC 판에 적용시킨다) 50/50 아세토니트릴-pH2.1 포스페이트에서의 HPLC 4.05분
1H NMR, DMSO, 250MHz, 부분적,
Figure kpo00009
ppm : 1.20(중복 d,6H), 2.11(s,3H), 2.55(2.82, 2.93 및 3.18(dd,1H ea), 4.01, 4.08, 4.23 및 4.57(m,1H ea), 7.30(s, 방향족, 5.38, 7.96 및 8.89(d,1H ea), 8.18(및 3H).
실시예 40
4-피콜리노일 Phe S-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르(I, Z=4-피콜리노일아미노; M= 페닐; Q=H; R2=CH3SCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH, 및 Z1=CO2CH(CH3)2)
실시예 38B에서의 생성물의 제조 및 정체방법에 따르되 단, 트리에틸아민 1.05 당량(54μ1)을 사용하여 출발 아민 하이드로클로라이드를 중화시켜, 실시예 38의 생성물 200mg 및 피리딘-4-카복실(피콜린)산 45mg으로부터 무색의 분말 157mg을 수득한다; 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.52, 50/50 아세토니트릴-pH 2.1 포스페이트에서의 HPLC 7.10분.
1H NMR, DMSO, 250MHz, 부분적,
Figure kpo00010
ppm : 1.18 및 1.20(d,3H ea), 2.09(s,3H), 2.60, 2.80 및 3.14(dd,1H ea), 4.00, 4.22, 4.49 및 4.78(m,1H ea), 4.87(7중선,1H), 5.35, 7.18, 8.42 및 8 .90(d,1H ea), 7.26(t,2H), 7.37(d,2H), 7.67(d,2H), 8.70(d,2H).
실시예 41
4-3급-Boc 피페라지노카보닐 Phe S-MeCys 노르-Sta 이소프로필 에스테르(I,Z=4-3급-Boc 피페라지노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH3SCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH, 및 Z1=CO2CH(CH3)2)
A. 4-3급-Boc-피페라지노카보닐 Phe S-MeCys 메틸 에스테르
실시예 38B에서의 생성물의 제조방법에 따라서, S-메틸-시스테인 메틸 에스테르 245mg 및 Boc-피페라진카보닐-L-페닐알라닌 500mg으로부터 무색의 포움상 물질 547mg을 수득하여 이 물질을 추가의 정제 조각없이 사용한다.
B. 4-3급-Boc 피페라지노카보닐 Phe S-MeCys
실시예 41A의 생성물 (467mg)을 0℃에서 디옥산 1㎖ 및 물 0.5㎖에 용해시킨 다음 수산화리튬 33mg으로 처리한다. 2.5시간후에, 혼합물을 농축시키고 잔사를 물에 용해시킨 다음 생성된 용액을 에테르로 추출한다. 에틸 아세테이트를 수층에 가한 다음 1N HC1을 사용하여 pH 1로 하고 에틸 아세테이트(4×)로 추출한 후 추출물을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켜 무색의 고체 417mg을 수득한다.
C. 4-3급-Boc 피페라지노카보닐 Phe S-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
실시예 36B에서의 생성물의 제조 및 정제방법에 따라서, 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르 100mg 및 실시예 41B의 생성물 203mg으로부터 무색의 고체 182mg을 수득한다: TLC Rf치 0.49(에틸 아세테이트, 실리카) .
1H NMR, CDC13, 250MHz, 부분적,
Figure kpo00011
ppm : 1.26 및 1.27(d,3H ea), 1.45(s,gH), 2.10(s,3H), 2.73(dd,1H), 3.00(m,2H), 3.27 및 3.36(m,9H 총), 3.77(d,1H), 4.10(dd,1H), 4 44(m,1H), 4.81(d,1H), 5.07(7중선,1H), 6.84 및 6.93(d,1H ea), 7.18-7.39(m, 방향족).
실시예 42
피페라지노카보닐 Phe S-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르 (I,Z=피페라지노카보닐아이노; M=페닐; Q=H; R2=CH3SCH2- ; X=사이클로헥실; W=CH…OH, 및 Z1=CO2CH(CH3)2)
실시예 41의 생성물(33mg)을 4N HCI-디옥산 2㎖에 용해시킨 다음 25℃에서 50분 동안 교반하고 농축시킨 후 잔사를 에테르와 함께 증발시켜 회백색의 분말 31mg을 수득한다. 시스템 C에서의 TLC Rt치 0.2(스포팅된 판을 용출시키기 전에 암모니아에 노출시킨다), 50/50 아세토니트릴-pH2.1 포스페이트에서의 HPLC 2.98분.
1H NMR, DMSO, 250MHz, 부분적,
Figure kpo00012
ppm : 1.18 및 1.20(d.3H ea), 2.10(s,3H), .4.00 및 4.21(m,1H ea), 4.40(m,2H), 4.85(7중선,1H), 5.33, 6.90, 7.63 및 8.22(d,1H ea), 7.13-7.33(m, 방향족)
실시예 43
모르폴리노카보닐헥사하이드로 Phe S-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르 (I, Z=모르폴리노카보닐아미드; M=사이클로헥실; Q=H; R2=CH3SCH2; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2)
A. 모르폴리노카보닐헥사하이드로-L-페닐알라닌
실시예 7C의 생성물(4.0g)을 10 : 1 메탄올-아세트산 55㎖에 용해시킨 다음 50p.s.i의 수소하 25℃에서10% Rh/C와 함께 3.5시간 동안 진탕한다. 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고 농축시긴 후 에테르와 함께 증발시켜 무색의 포움상 물질 4.15g을 수득한 다음 이 물질을 실리카상에서 정제(충진한 다음 에틸아세테이트중에 부하시키고 에틸 아세테이트에 이어서 에탄올-디클로로메탄 구배중에서 용출시킨다)하여 무색의 포움상 물질 704mg을 수득한다; TLC Rf치 0.4.
B. 모르폴리노카보닐헥사하이드로 Phe 하이드록시 숙신이미드 에스테르
실시예 43A의 생성물(700mg)을 디메톡시에탄 5㎖에 용해시킨 다음 0℃에서 N-하이드록시숙신이미드 283mg 및 디사이클로헥실카보이미드 507mg으로 계속하여 처리한다. 반응 혼합물을 밤새 18℃로 가온하고 여과한 후 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음 포화된 수성 중탄산나트륨 및 식염수로 2회 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 후 농축시킨 무색의 포움상 물질 704mg을 수득한다.
C. 모르폴리노카보닐헥사하이드로 Phe S-MeCys
S-메틸시스테인(442mg)을 포화된 수성 중탄산나트륨 4.6㎖에 용해시키고 THF 2.5㎖를 가한 다음 이어서 실시예 43B의 생성물 890mg을 가한다. 25℃에서 20분 동안 교반한 후에 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 2회 세척한 다음 에틸 아세테이트 존재하에서 lN HCl을 사용하여 pH 1.1로 조절한다. 유기층을 분리시킨 후 수층을 에틸 아세테이트 4부로 추출하고 합한 유기층을 1N HC1 및 염수로 2회 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 무색의 포움상 물질 796mg을 수득한다.
D. 모르폴리노카보닐헥사하이드로 Phe S-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필에스테르
실시예 38B에서의 생성물의 제조 및 정제방법에 따라서, 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르 94mg 및 실시예 43C의 생성물 170mg으로부터 무색의 분말 l78mg을 수득한다; 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.83, 70/30아세토니트릴-pH2.l 포스페이트에서의 HPLC 4.16분.
1H NMR, CDC13, 250MHz, 부분적,
Figure kpo00013
ppm : 0.93(m,4H), 1.26 및 l.27(d,3H ea), 2.13(s,3H), 2.76 및 3.11(dd,1H ea), 3.39(m,4H), 3.70(m,4H), (4.08 및 1H), 4.28(m,1H), 4.41(m,2H), 4 .82, 6.83 및 6.93(d,1H ea), 5.04(7중선 1H).
실시예 44
BocProPhe S-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르(I, Z=Boc 피롤리딜-2-카보닐아미노 ; M=페닐; Q=H; R2=CH3SCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2)
실시예 38B에서의 생성물의 제조 및 정제방법에 따르되 단, 트리에틸아민 71μl(1.2당량)를 사용하여, 아민 하이드로클로라이드를 중화시켜 실시예 39의 생성물 233mg 및 Boc-L-프롤린 101mg으로부터 무색의 분말 237mg을 수득한다. 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.66.
1H NMR, CDCl3, 250MHz, 부분적,
Figure kpo00014
ppm : 1.27 및 1.29(d,3H ea), 1.48(s,9H), 2.13(s,3H), 2.67 및 3.04(dd,1H ea), 4.44(m,1H), 4.62(m,2H), 5.07(7중선,1H), 6.42 및 6.60(d,1H), 7.1-7.4(m,방향족).
실시예 45
ProPheS-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드(I, Z=(S)-2-피롤리딜 카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH3SCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2)
실시예 44의 생성물(124mg)을 25℃에서 4N HC1-디옥산 3㎖에 40분 동안 용해시킨다. 혼합물을 증발시켜 연황색 분말 114mg을 수득한다. 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.39(스포팅된 판을 용출시키기 전에 암모니아에 노출시킨다).
1H NMR, DMSO, 250MHz, 부분적,
Figure kpo00015
ppm : 1.27 및 1.29(d,3H ea), 2.09(s,3H), 2.56(dd,1H), 4.00, 4.08, 4.22, 4.47 및 4.64(m,1H ea), 4.85(7중선,1H), 5.37, 7.73, 8.41 및 8.78(d,1H ea), 713-7.33(m, 방향족).
실시예 46
0-숙시노일 모르폴리노카보닐 Phe S-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르(I.Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH3SCH2; X=사이클로헥실; W=CH…OCO(CH2)2CO2H; 및 Z1=CO2CH(CH3)2)
실시예 17E의 생성물(101mg)을 디클로로메탄 0.8㎖에 용해시킨 다음 숙신산 무수물 16mg 및 피리딘 13μl로 처리한다. 25℃에서 18.5시간 동안 교반한 후에 디메틸아미노피리딘 20mg을 가한다. 4시간 후에 숙신산 무수물 40mg을 가한다. 20분 동안 추가로 교반한 후에 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, lN HC1 및 식염수로 3회 세척한 다은 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨 후 용출제로서 먼저 에틸 아세테이트에 이어서 디클로로메탄중의 4% 에탄올을 사용하여 실리카상에서 크로마토그라피하여 무색의 분말 59mg을 수득한다: TLC Rf치 0.1(에틸 아세테이트, 실리카), 70/30 아세토니트릴-pH 2.1 포스페이트에서의 HPLC 2.84분.
1H NMR, CDCl3, 300MHz, 부분적,
Figure kpo00016
ppm : 0.94(m), 1.24 및 1.27(d,3H ea), 2.10(브로드,3H), 2.64-3.54(m), 3.6(m,4H), 4.23, 4.53 및 4.67(m,1H ea), 4.96(브로드 1H), 4.98(7중선 1H), 5.14(브로드,1H), 6.65(d,1H), 7.16-7.39(m, 방향족).
실시예 47
모르폴리노카보닐 Phe N-MeNle노르-C-Sta 이소프로필 에스테르(I.Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=CH3; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2)
실시예 38B에서의 생성물의 제조 및 정제방법에 따라서, 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르 76mg 및 실시예 30E의 생성물 126mg으로부터 무색의 포움상 물질 117mg을 수득한다. 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.68.
이러한 혼합물의 목적하는 생성물을 예비 HPLC(9.8×250mm Zorbax컬럼, 75/25아토니트릴- 물 6.3㎖/분, 체류시간 5.61분)하여 6.42분에 목적하지 않는 불활성 성분으로부터 분리시킨다, 이렇게하여 무색의 포움상 물질(60mg)을 수득한다. 75/25아세토니트릴-물에서의 분석용 HPLC 4.98분.
1H NMR, CDCl3, 250MHz, 부분적,
Figure kpo00017
ppm : 0.83(t,3H), 1.23 및 1.26(d,3H ea), 2.70(s,3H) , 2.95 및 3.09(dd,1H ea), 3.22-3.45(m,4H), 3.65(m,4H), 4.02 및 4.05(d,1H총), 4.95(m,2H), 5.l5 및 7.75(d,1H ea), 7.l4-7.38(m, 방향족).
실시예 48
피페리디노카보닐 Phe S-MeCys노르-C-Sta이소프로필 에스테르(I.Z=피페리디노카보닐아미노, M=페닐; Q=H; R2=CH3SCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2)
A. 피페리디노카보닐 Phe 벤질 에스테르
실시예 7A의 생성물(1.74g)을 디클로로에탄 13㎖에 용해시키고 다음 0℃에서 피페리딘 0. 61㎖로 처리한다. 15분 후에 피페리딘 0.61㎖를 가하고 용액을 증발시킨 다음 잔사를 에필 아세테이트-헥산을 용출제로 사용하여 실리카상에서 크로마토그라피하여 무색의 오일 1.61g을 수득한다: 1.1시스템 A에서의 TLC Rf치 0.36.
B. 피페리디노카보닐 Phe
실시예 48A의 생성물(1.6g)을 10:1메탄올-아세트산 50㎖에 용해시킨 다음 50p.s.i의 수소하 25℃에서10% Pd/C 0.6g과 함께 30분동안 진탕한다. 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고 여액을 증발시킨 후 잔사를 첨가된 톨루엔에 이어서 에테르와 함께 증발시켜 무색의 포움상 물질 1.17g을 수득한다; 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.50.
C. BocS-MeCys노르-C-Sta이소프로필 에스테르
실시예 38B에서의 생성물의 제조 및 정제방법에 따라서, 노르-C-Sta이소프로필 에스테르 900mg 및 Boc-S-에틸-L-시스테인 871mg으로부터 무색의 분말 l.04g을 수득한다; 1.1시스템 A에서의 TLC Rf치 0.42.
D. S-MeCys노르-C-Sta이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드
실시예 38C의 생성물(1.03g)을 4N HC1-디옥산 6㎖에 용해시킨 다음 25℃에서 45분 동안 교반하고 농축시켜 무색의 고체 998mg을 수득한다; 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.48.
E. 피페리디노카보닐 Phe S-MeCys노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
실시예 38B에서의 생성물의 제조 및 정제방법에 따르되 단, 트리에틸아민을 사용하여 아민 하이드로클로라이드를 중화시켜, 실시예 48D의 생성물 130mg 및 실시예 48B의 생성물 90mg으로부터 무색의 고체 l17mg을 수득한다; TLC Rf치 0.44(에틸 아세테이트, 실리카).
1H NMR, CDCl3, 250MHz, 부분적,
Figure kpo00018
ppm : 1.27 및 1.29(d,3H ea), 2.08(s,3H), 2.75, 2.92, 3,13 및 3.31(dd,1H ea), 3.20(m), 4.11(s,2H), 4.33-4.58(m), 4.72 및 6.90(d,1H ea), 5.09(7중선,1H), 7.19-7.4(m, 방향족)
실시예 49
모르폴리노카보닐 Phe Nle 노르-C-Sta 2-하이드록시 이소부틸 케톤(I, Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=COCH2C(OH)(CH3)2)
A. 6(S)-Boc아미노-5(R)-벤질옥시-7-사이클로헥실-2-메틸-2-하이드록시-4-헥사논
3(S)-3급-부톡시카보닐아미노-2(R)-벤질옥시-4-사이클로헥실부티르알데하이드(475mg)를 -78℃에서 리티오 에틸 아세테이트(0℃에서 헥산중의 THF 5㎖, 디이소프로필아민 392μl 및 1.6M n-부틸리튬에 이어서 -78℃에서 에틸 아세테이트를 가함으로써 수득한다) 2.5당량의 용액에 가하고 -78℃에서 10분 및 0℃에서 10분동안 교반한 다음 수성 염화암모늄으로 반응을 중지시킨다. 생성물을 에테르 추출하여 분리시켜 이성체성 물질(1 : 1시스템 B에서의 TLC Rf치 0.35 및 0.28) 548mg을 수득한다. 이 물질을 동일하지만 별도로 제조된 동일 물질 217mg과 함께 THF 8㎖에 용해시킨 다음 0℃에서 에테르성 메틸리튬 5.91㎖로 처리하고 5분 동안 교반한 후 수성 염화암모늄 용액으로 반응을 중지시킨다. 에테르 추출하여 황색 오일(702mg)을 수득한다; 1 : 1시스템 B에서의 TLC RF치 0.2. 이 물질을 아세톤 25㎖에 용해시킨 다음 크롬산 용액[참조 : Org.Syn.Col1.Vol.V.p.310] 2㎖로 처리하고 농축시킨 후 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 반복하여 추출한 다음 이 물질을 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨 후 실리카상에서 정제하여 무색의 고체 172mg을 수득한다; 1 : 1시스템 B에서의 TLC Rf치 0.34.
B. 6(S)-아미노-5(R)-벤질옥시-7-사이클로헥실-2-메틸-2-하이드록시-4-헥사논 하이드로클로라이드
실시예 49A의 생성물(124mg)을 0℃에서 트리플루오로아세트산 0.5㎖에 용해시킨 다음 20분 동안 교반하고 농축시킨 후 잔사를 톨루엔, 에테르 및 HCl(디옥산중) 1.1당량을 함유하는 에테르와 함께 증발시켜 건조시킨 후에 황색을 띤 오일 106mg을 수득한다.
C. 모르폴리노카보닐 PheNle노르-C-Sta 2-하이드록시 이소부틸 케톤 벤질 에테르
실시예 38B에서의 생성물의 제조 및 정제방법에 따르되 단, 트리에틸아민을 가하여 아민 하이드로클로라이드를 중화시켜, 실시예 49B의 생성물 104mg 및 실시예 8C의 생성물 106mg으로부터 무색의 고체 60mg을 수득한다: TLC Rf치 0.4(에틸아세테이트, 실리카).
D. 모르폴리노카보닐 PheNle노르-C-Sta 2-하이드록시 이소부틸 케톤
실시예 49C의 생성물(58mg)을 1 : 1아세트산-메탄올 10㎖에 용해시킨 다음 50p.s.i의 수소압하 25℃에서10% Pd/C 100mg과 함께 20시간 동안 진탕한다. 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고 농축시킨 다음 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카상에서 정제하여 무색의 분말 20mg을 수득한다: TLC Rf치 0.22(에틸 아세데이트, 실리카)
1H NMR, CDCl3, 250MHz, 부분적,
Figure kpo00019
ppm : 0.88(t,3H), 1.27(s,6H), 2.76 및 2.87(d,1H ea), 3.00 및 3.16(dd,1H), 3.26(m,4H), 3.63(m,4H), 4.16(브로드,1H), 4.23(m,1H), 4.51(m,2H), 5.00, 6.62 및 6.73(d,1H ea), 7.13-7.36(m,방향족).
실시예 50
4-하이드록시피페리디노카보닐 Phe S-MeCys노르-C-Sta이소프로필 에스테르(I.Z=4-하이드록시피페리디노 카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH3SCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2)
디클로로메탄 0.8㎖ 중의 실시예 39의 생성물 150mg과 트리에틸아민 40μ의 용액을 0℃에서 디클로로메탄 0.3㎖중의 카보닐디이미다졸 49mg과 이미다졸 20mg의 0℃용액에 가한 다음 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 디클로로메탄 0.3㎖중의 4-하이드록시피페리딘 25mg의 용액을 가한 후 혼합물을 0℃에서 1.5시간 및 20℃에서 20시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음 1N HC1(2X) 및 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 농축시키고 실리카상에서 정제하여 무색의 포움상 물질 26.1mg을 수득한다; TLC Rf치 0.22(에틸 아세테이트, 실리카), 60/40아세트니트릴-pH 2.1 포스페이트에서의 HPLC 3.10분.
1H NMR, CDCL3, 250MHz, 부분적,
Figure kpo00020
ppm : 1.27 및 1.29(d,3H ea), 2.10(s,3H), 2.73 및 3.30(dd,1H ea), 3.03(m,3-4H), 3.58(m.2H), 3.87(m,1H), 4.10(m,1H), 4.45(m,3H), 4.82(d,1H), 5 .08(7중선,1H), 6.91 및 7.09(d,1H ea), 7.19-7.40(m, 방향족).
실시예 51
3(R), 2(R) 및 이성체와의 혼합물로서 에틸 3(S)-(BocPheHis 아미노)-2(S)-아지도-4-사이클로헥실 부티레이트(I,Z=Boc아미노; M=페닐; Q=H; R2=이미다졸-4-일메틸; X=사이클로헥실; W=CH◀N3; 및 Z1=CO2CH3)
A. 라세믹 에틸 3(S)-Boc아미노-4-사이클로헥실-2(R)-하이드록시부티레이트
80% N-3급 부톡시카보닐-(S)-3-아미노-(R)-2-하이드록시-4-페닐부티로니트릴과 상응하는 2(S) 이성체[참조 : 미합중국 특허 제4,668,769호]의 20%의 혼합물 10g을 p-디옥산 80㎖, 물 30㎖ 및 진한 HCl 30㎖의 혼합물중에서 환류하에 18시간 동안 가열한 다음 증발시키고 잔사를 물에 용해시킨 후 용액을 클로로포름(3X)으로 세척한다. 수용액을 냉각시키고 HCl를 사용하여 pH 7.5로 한다.
침전을 여과한 다음 물 및 아세톤으로 세척하고 건조시켜 연한 녹색을 띤 고체 4.0g을 수득한다. 이 물질을 p-디옥산 40㎖ 및 물 20㎖에 용해시킨 다음 용액을 수산화나트륨을 사용하여 pH 11로 하고 디-3급-부틸디카보네이트 5.85㎖로 처리한다. pH를 수산화나트륨을 사용하여 9.5 내지 11.2로 유지시키고 1.5시간 후에 혼합물을 부분적으로 농축시킨 다음 잔류하는 수용액을 에테르로 3회 세척하고 에틸 아세테이트 존재하에서 pH 1.0으로 산성화시킨 후 분리하고 추가의 에틸 아세테이트로 추출한 다음 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 담황색 고체 4.7g을 수득한다. 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.38 이 물질을 아세트산 12㎖를 함유하는 메탄올 100㎖에 용해시킨 다음 58p.s.i의 수소하 25℃에서 10% Rh/C 1.1g과 함께 5.5시간 동안 진탕하고 여과한 후 증발시켜 황색의 포움상 물질 4.58g을 수득한다; 시스템 C에서의TLC Rf치 0.45 이 물질을 에테르에 용해시키고 과량의 에테르성 디아조메탄으로 처리한 다음 이어서 아세트산으로 처리하여 과량의 디아조메탄을 억제시키고 농축시킨 후 실리카상에서 정제(에틸 아세테이트-헥산)하여 왁스상의 고체 4.3g을 수득한다; TLC Rf치 0.5(1 : 1시스템 A), [
Figure kpo00021
]D 20은 실질적으로 O(CHCl3,C=1.1).
B. 라세믹 메틸 3(S)-Boc아미노-4-사이클로헥실-2(S)-아지도부티레이트
실시예 51A의 생성물 2g, 트리페닐포스핀 4.16g 및 하이드라조산(벤젠/물중의 나트륨 아지드 및 황산으로부터 수득하며, 벤젠은 황산나트륨상에서 건조시키고 표준 염기로 연마한다) 12.1mmol을 0℃에서 벤젠 총 60㎖에 용해시킨 다음 디에틸아조디카복실레이트 2.49㎖로 처리한다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 여과하고 농축시킨 다음 실리카상에서 정제(에테르-헥산)하여 왁스상의 회백색 고체 1.02g을 수득한다; 1 : 3시스템 A에서의 TLC Rf치 0.48.
C. 라세믹에틸3(S)-아미노-4-사이클로헥실-2(S)-아지도부티레이트 하이드로클로라이드
실시예 51B의 생성물(430mg)을 4N HCl 디옥산 15㎖에 용해시키고 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음 증발시켜 회백색의 포움상 물질 355mg을 수득한다; 시스템 C에서의 TLC RF치 0.22.
D. 3(R), 2(R) 이성체와의 1 : 1혼합물로서 메틸 3(S)-(Boc Phe His(im Boc)아미노)-2(S)-아지도-4-사이클로헥실부티레이트
실시예 1C에서의 생성물의 제조 및 정제방법에 따라서, 실시예 51C의 생성물 340mg 및 Boc Phe His(Im Boc) 710mg으로부터 표제물질 620mg을 무색의 포움상 물질로서 수득한다. TLC Rf치 0.45 및 0.47(5% 에탄올-디클로로메탄).
E. 3(R), 2(R) 이성체와의 혼합물로서 에틸 3(S)-(Boc Phe His아미노-2(S)-아지도-4-사이클로헥실부티레이트
실시예 51D의 생성물(380mg)을 5 : 1 아세트산-물 10㎖에 용해시키고 25℃에서 4시간 동안 교반하고 농축시킨 다음 첨가된 톨루엔과 함께 먼저 증발시키고 이어서 에테르와 함께 증발시키고 건조시켜 담황색의 포움상 물질 280mg을 수득한다.
1H NMR, CDCl3, 300MHz, 부분적,
Figure kpo00022
ppm : 1.37(s,9H), 3.76 및 3.78(s,ca. 1 : 1 ratio, 총 3H), 6.80(s,1H), 7.53 및 7.55(s,1 : 1, 총1H).
실시예 52
3(R), 2(R) 이성체와의 혼합물로서 메틸 3(S)-(Boc Phe His 아미노)-2(S)-아미노-4-사이클로헥실부티레이트(I,Z=Boc아미노; M=페닐; Q=H; R2=이미다졸-4-일메틸; X=사이클로헥실; W=CH◀NH2; 및 Z1=CO2CH3)
실시예 51D의 생성물(275mg)을 아세트산 0.5㎖가 함유되어 있는 에탄올 20㎖에 용해시킨 다음 50p.s.i의 수소하 25℃에서 10% Pd/C 100mg과 함께 진탕하고 여과한 후 농축시켜 담갈색 고체 240mg을 수득한다; 60/40아세트니트릴-pH2.1 포스페이트에서의 HPLC 5.64분 및 7.01분.
1H NMR, CDCl3, 300MHz, 부분적,
Figure kpo00023
ppm : 1.33 및 1.35(s, 총9H), 3.72(s, 총3H), 6.78(s, 총1H)
실시예 53
3(R), 2(S) 이성체와의 혼합물로서 메틸 3(S)-(Boc Phe His아미노)-2(R)-아지도-4-사이클로헥실부티레이트(I,Z=Boc아미노; M=페닐; Q=H; R2=이미다졸-4-일메틸; X=사이클로헥실; W=CH…N3; 및 Z1=CO2CH3)
A. 라세믹 메틸 3(S)-Boc아미노-4-사이클로헥실-2(S)-벤조일옥시부티레이트
THF 5㎖ 중의 실시예 51A의 생성물 600mg, 벤조산 700mg 및 트리페닐포스핀 1.59의 용액을 25℃에서 디에틸아조디카복실레이트 0.9㎖로 처리한다. 1.5시간 후에 벤조산 230mg, 트리페닐포스핀 0.5g 및 디에틸아조 디카복실레이트 0.3㎖을 가하고 3시간 후에 혼합물을 12시간 동안 0℃로 냉각시킨다. 혼합물을 실리카상에서 정제(에틸 아세테이트/헥산)하여 무색의 고체 509mg을 수득한다; 1 : 3시스템 A에서의 TLC Rf치 0.41.
B. 라세믹 메틸 3(S)-Boc아미노-4-사이클로헥실-2(S)-하이드록시부티레이트
실시예 53A의 생성물(550mg)을 메탄올 5㎖에 용해시킨 다음 25℃에서 무수 탄산칼륨 9mg으로 처리한다. 1.8시간 후에 혼합물을 농축시키고 잔사를 실리카상에서 정제하여 오일상의 포움상 물질 326mg을 수득한다; 1 : 3시스템 A에서의 TLC Rf치 0.18.
C. 라세믹 메틸 3(S)-Boc아미노-4-사이클로헥실-2(R)-아지도부티레이트
실시예 51B에서의 생성물의 제조 및 정제방법에 따라서, 실시예 53B의 생성물 320mg으로부터 무색의 왁스상 고체 280mg을 수득한다; 1 : 3시스템 B에서의 TLC Rf치 0.50.
D. 라세믹 메틸 3(S)-아미노-4-사이클로헥실-2(R)-아지도부티레이트 하이드로클로라이드
실시예 51C에서의 생성물의 제조방법에 따라서, 실시에 53C의 생성물 260mg으로부터 담황색 고체 198mg을 수득한다.
E. 3(R), 2(S) 이성체와의 혼합물로서 메틸 3(S)-(Boc Phe His(imBoc)-아미노)-2(R)-아지도-4-사이클로헥실부티레이트
실시예 1C에서의 생성물의 제조 및 정제방법에 따라서, 실시예 53D의 생성물 192mg 및 Boc Phe His(imBoc)[참조 : 미합중국 특허 제4,559,198호]398mg으로부터 담황색의 포움상 물질 253mg을 수득한다; TLC Rf치 0.5(에틸 아세테이트)
F. 3(R), 2(S) 이성체와의 혼합물로서 메틸 3(S)-(Boc Phe His아미노)-2(R)-아지도-4-사이클로헥실부티레이트
실시예 53E의 생성물(211mg)을 5 : 1 아세트산-물 12㎖ 중 25℃에서 4시간 동안 교반하고 농축시킨 다음 건조시켜 담황색의 포움상 물질 210mg을 수득한다; 시스템 C에서의 TLC Rf치 0.1.
1H NMR, CDCl3, 300MHz, 부분적,
Figure kpo00024
ppm : 1.30 및 1.34(s,3 : 2비, 총9H), 3.76 및 3.81(s,3 : 2비,총3H), 6.67 및 6.78(s,2 : 3비, 총1H), 7.52 및 7.55(s,2 : 3비, 총1H).
실시예 54
3(R), 2(S) 이성체와의 혼합물로서 메틸 3(S)-(Boc Phe His-아미노)-2(R)-아미노-4-사이클로헥실부티레이트(I,Z=Boc아미노; M=페닐; Q=H; R2=이미다졸-4-일메틸; X=사이클로헥실; W=CH…NH2; 및 Z1=CO2CH3)
실시예 53F의 생성물(170mg)을 에탄올 15㎖ 및 아세트산 0.4㎖에 용해시킨 다음 50p.s.i의 수소하 25℃에서 10% Pd/C 90mg과 함께 1.5시간 동안 진탕하고 여과하고 농축시킨 후 에테르 및 톨루엔과 함께 증발시키고 건조시켜 담갈색의 고체 170mg을 수득한다; 35/65 아세토니트릴-pH2.1 포스페이트에서의 HPLC 5.17분 및 6.17분(ca 1 : 1).
1H NMR, DMSO-d6, 300MHz, 부분적,
Figure kpo00025
ppm : 1.2g(s, 9H), 3.56 및 3.61(s, 3 : 2비, 총3H), 6,80 및 7.50(s,1H ea).
실시예 55
모르폴리노카보닐 Phe Leu 노르-C-Sta메틸 에스테르(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH2CH(CH3)2; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH3)
A. 노르-C-Sta메틸 에스테르 하이드로클로라이드
4N HCl/디옥산 4㎖중의 Boc-노르-C-Sta메틸 에스테르 0.15g의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응물을 진공중에서 농축시켜 백색 고체 0.15g을 제공한다. 이 물질을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00026
3.65(s,3H), 4.17(m,1H), 6.47(d,J=4Hz,1H)
B. 모르폴리노카보닐 Phe Leu 메틸 에스테르
무수 CH2Cl25㎖중의 모르폴리노카보닐 Phe 0.30g 및 HCl-Leu OMe 0.22g의 용액에 TEA 0.12g, HBT 0.18g 및 DCC 0.24g을 계속하여 가한다. 실온에서 20시간동안 교반한 후에, 용액을 셀라이트에 통과시켜 여과하고 0.1N 수산화나트륨 2×10㎖로 세척한다. 유기상을 MgSo4상에서 건조시키고 여과하고 진공중에서 농축시킨다. 잔유물을 SiO2상에서 크로마토그라피(2 : 1 EtOAc : Hex)하여 순수한 생성물 0.43g을 제공한다.
NMR(300MHz,CDCl3)
Figure kpo00027
0.89(d,J=7Hz,6H), 3.71(s,3H), 4.48(m.1H), 4.57(m,1H), 6.25(d,J=7Hz,1H).
C. 모르폴리노카보닐 Phe Leu
MeOH 10㎖ 중의 모르폴리노카보닐 Phe Leu OMe 0.43g의 용액에 K2CO30.1g을 가한 다음 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시켜 용적을 10㎖로 하고 1N HCl을 사용하여 산성화시킨 다음 CH2Cl23×25㎖로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO4상에서 추출하고 여과하고 농축시켜 조 산을 수득한고 이것을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00028
0.87(2d,6H), 4.45(m,1H), 4.65(m,1H), 5.36(d,J=7Hz,1H).
D. 모르폴리노카보닐 Phe Leu 노르-C-Sta메틸 에스테르
모르폴리노카보닐 Phe Leu(96mg)를 상술한 DCC방법을 이용하여 노르-C-StaOMe-HCl 80mg으로 응축시킨다. 조생성물을 SiO2상에서 크로마토그라피(29 : 1 CH2Cl2: EtOH)하여 조생성물 68mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00029
0.85(2d,6H), 3.72(s,3H), 4.28(m,1H), 4.41(m,2H)
실시예 56
모르폴리노카보닐 Phe Met 노르-C-Sta 메틸 에스테르(I.Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH3S(CH2)2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CH2CH3)
A. 모르폴리노카보닐 Phe Met 메틸 에스테르
모르폴리노카보닐 Phe(0.30g)을 실시예 55에서의 DCC방법을 이용하여 HCl-메티오닌 OMe 0.24g과 커플링시킨다. 조 물질을 SiO2상에서 크로마토그라피(2:1, EtOAc : Hex)하여 순수한 디펩타이드 0.36g을 제공한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00030
2.05(s,3H), 3.72(s,3H), 4.57(m,2H)
B. 모르폴리노카보닐 Phe Met
모르폴리노카보닐 Phe Met 에틸 에스테르(0.36g)를 실시예 55에서의 방법을 사용하여 비누화하여 조산 0.3g을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00031
2.01(s,3H), 2.44(m,1H), 4.61(m,1H).
C. 모르폴리노카보닐 Phe Met 노르-C-Sta 메틸 에스테르
모르폴리노카보닐 Phe Met(0.10g)를 DCC(실시예 1)를 사용하여 노르-C-StaOMet-HCl 0.080g과 커플링시킨다. 조생성물을 SiO2상에서 크로마토그라피(29 : 1, CH2Cl2: EtOH)하여 순수한 생성물 50mg 및 불순한 생성물 32mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3) δ1.98(S,3H), 3.74(S,3H), 4.38(m,2H), 4.46(m,1H)
실시예 57
모르폴리노카보닐 Phe Phe노르-C-Sta 에틸 에스테르(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=벤질; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH3)
A. 모르폴리노카보닐 Phe Phe 메틸 에스테르
모르폴리노카보닐 Phe(0.30g)를 실시예 55에서 기술한 DCC방법을 사용하여 Phe OMe-HCl 0.26g과 함께 응축시킨다. 조 디펩타이드를 SiO2상에서 크로마토그라피(1 : 2EtOAc : Hex)하여 순수한 생성물 0.37g을 수득한다:
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00032
3.65(s,3H), 4.49(m,1H), 4.78(m,1H)
B. 모르폴리노카보닐 Phe Phe
모르폴리노카보닐 Phe Phe 메틸 에스테르(0.37g)를 실시예 55에서와 같이 비누화하여 조 산 0.35g을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00033
4.59(m,1H), 4.65(m,1H), 5.10(d,J=8Hz,1H).
C. 모르폴리노카보닐 Phe Phe 노르-C-Sta 메틸 에스테르
모르폴리노카보닐 Phe Phe(0.10g)를 실시예 55에서 기술한 바와 같은 DCC를 사용하여 노르-C-StaOMe-HCl 0.080g과 함께 응축시킨다. 조생성물 SiO2상에서 크로마토그라피(29 : 1 CH2Cl2: EtOH)하여 순수한 화합물 0.10g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00034
2.74(s,3H), 4.26(m,1H), 4.36(m,1H), 4.52(m,1H).
실시예 58
모르폴리노카보닐 Phe S-MeCys 노르-C-Sta 메틸 에스테르(I, Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH3SCH2; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH3)
A. 모르폴리노카보닐 Phe S-MeCys 메틸 에스테르
모르폴리노카보닐 Phe(0.96g)과 S-MeCysOMe-HCl(0.55g)을 실시예 55에서와 같이 수용성 시약 DEC와 함께 TEA 및 HBT를 사용하여 커플링시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc 100㎖로 희석시키고 0.1N HCl2×35㎖ 및 0.1N NaOH2×35㎖로 세척한다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 여과한 다음 진공중에서 농축시킨다. 조생성물(1.15g)은 반응을 수행하기에 충분하게 순수하다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00035
2.00(s,3H), 3.72(s,3H), 4.58(m,1H), 4.65(m, 1H)
B. 모르폴리노카보닐 Phe S-MeCys
모르폴리노카보닐 Phe S-MeCys 메틸 에스테르(1.15g)을 실시예 55에서와 같이 비누화하되 단, 반응물을 처음에 0℃에서 15분 동안 교반한 다음 실온에서 교반한다. 조생성물(1.0g)을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00036
2.03(s,3H), 4.63(m,1H), 4.77(m,1H)
C. 모르폴리노카보닐 Phe S-MeCys 노르-Sta 메틸 에스테르
모르폴리노카보닐 Phe S-MeCys(130mg)을 실시예 55에서 기술한 DCC 방법을 사용하여 노르-C-StaOMe-HCl(69mg)과 커플링 시킨다. 조생성물을 SiO2상에서 크로마토그라피 (19 : 1 CH2Cl2: EtOH)하여 순수한 생성물 58mg을 수득한다.
NMR(300MHz. CDCl3)
Figure kpo00037
2.06(s,3H), 3.72(s.3H), 4.40(m,2H)
실시예 59
모르폴리노카보닐 Phe S-EtCys 노르-C-Sta 메틸 에스테르(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH3CH2SCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH3)
A. 모르폴리노카보닐 Phe S-EtCys 메틸 에스테르
모르폴리노카보닐 Phe(0.20g)를 실시예 55에서 기술한 바와 같은 DCC를 사용하여 S-EtCysOMe-HCl(0.15g)과 커플링시킨다. 조 화합물을 SiO2상에서 크로마토그라피(3 : 1 EtOAc : Hex)하여 순수한 생성물 0.20g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00038
2.16(t,J=7Hz,3H), 2.45(q,J=7Hz,2H), 3.73(s.3H), 4.64(m,2H)
B. 모르폴리노카보닐 Phe S-EtCys
모르폴리노카보닐 Phe S-EtCys 메틸 에스테르(0.20g)을 실시예 55에서와 같이 비누화하여 조 산 0.11g을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00039
2.16(t,J=7Hz,3H), 2.50(q,J=7Hz.2H), 4.64(m,1H), 4.79(m,1H)
C. 모르폴리노카보닐 Phe S-MeCys 노르-Sta 메틸 에스테르
모르폴리노카보닐 Phe S-MeCys(130mg)을 실시예 55에서 기술한 DCC 방법을 사용하여 노르-C-StaOMe-HCl(69mg)과 커플링시킨다. 조생성물을 SiO2상에서 크로마토그라피(19 : 1 CH2Cl2: EtOH)하여 순수한 생성물 58mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00040
2.06(s,3H), 3.72(s,3H), 4.40(m,2H)
실시예 60
모르폴리노카보닐 PheO-BSer노르-C-Sta 메틸 에스테르(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; Q=H; R2=CH2OCH2C6H5; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH3)
A. 모르폴리노카보닐 Phe O-BSer 메틸 에스테르
모르폴리노카보닐 Phe(0.31g)을 실시예 55에서 기술한 표준 DCC반응을 사용하여 O-BSer-OMe-HCl(0.25g)과 커플링 시킨다. 조화합물을 SiO2상에서 크로마토그라피(1 : 3 EtOAc : Hex)하여 순수한 생성물 생성물 0.28g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00041
3.70(s,3H), 4.43(m,2H), 4.63(m,2H).
B. 모르폴리노카보닐 Phe O-BSer
모르폴리노카보닐 Phe O-BSer 메틸 에스테르(1.28g)을 실시예 55에서와 같이 비누화한다. 조 산(0.19g)을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00042
4.40(m,2H), 4.63(m,1H), 4.72(m,1H).
C. 모르폴리노카보닐 Phe O-BSer 노르-C-Sta 메틸 에스테르
모르폴리노카보닐 Phe O-BSer(0.19g)을 실시예 55에서 기술한 DCC방법을 사용하여 노르-C-StaOMe-HCl(0.14g)과 커플링시킨다. 조 물질을 SiO2상에서 크로마토그라피(29 : 1 CH2Cl2: EtOH)하여 순수한 생성물 0.11g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00043
3.73(s,3H), 4.40(m,2H), 4.45(AB,2H).
실시예 61
모르폴리노카보닐 Phe O-BThr 노르-C-Sta 메틸 에스테르(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH(CH3)OCH2C6H5; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH3)
A. 모르폴리노카보닐 Phe S-BThr 메틸 에스테르
모르폴리노카보닐 Phe(0.30g)과 OBThrOMe-HCl(0.35g)을 표준 DCC방법(실시예 55)을 사용하여 커플링시킨다. 조 물질(0.62g)을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00044
1.13(d,J=6Hz,3H), 3.63(s,3H), 4.38(AB,2H), 4.53(m,1H), 4.64(m,1H).
B. 모르폴리노카보닐 OBThr
모르폴리노카보닐 Phe OBThr 메틸 에스테르(0.62g)을 실시예 55에서 기술한 바와 같이 비누화하여 조산 0.41g을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00045
1.17(d,J=6Hz,3H), 4.43(AB,2H), 4.62(m,1H), 4.70(m,1H).
C. 모르폴리노카보닐 Phe OBThr 노르-C-Sta 메틸 에스테르
모르폴리노카보닐 Phe OBThr(99mg)과 노르-C-StaOMe-HCl(44mg)을 표준 DCC 반응(실시예 55)을 사용하여 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(29 : 1 CH2Cl2: EtOH)로 정제하여 순수한 생성물 97mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00046
1.16(d,J=6Hz,3H), 3.76(s,3H), 4.30(m,1H), 4.41(m,1H), 4.46(AB,2H).
실시예 62
모르폴리노카보닐 PheNva 노르-C-Sta 메틸 에스테르(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-프로필; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH3)
A. 모르폴리노카보닐 PheNva 메틸 에스테르
모르폴리노카보닐 Phe(0.20g)와 NvaOMe-HCl(0.10g)을 실시예 55에서 기술한 DCC방법을 사용하여 응축시킨다. 조 물질을 SiO2상에서 크로마토그라피(4 : 1 EtOAc : Hex)하여 순수한 생성물 0.22g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00047
0.92(t,J=7Hz,3H), 3.65(s,3H), 4.42(m,1H), 4.54(m,1H).
B. 모르폴리노카보닐 PheNva
모르폴리노카보닐 PheNva 메틸 에스테르(0.22g)를 표준방법(실시예 55)으로 비누화하여 조 산 0.17g을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00048
0.89(t,J=7Hz,3H), 4.46(m,1H), 4.62(m,1H).
C. 모르폴리노카보닐 PheNva 노르-C-Sta 메틸 에스테르
모르폴리노카보닐 PheNva(0.10g)와 노르-C-StaOme-HCl(0.075g)을 실시예 55에서 기술한 바와 같은 DCC를 사용하여 커플링시킨다. 조생성물을 크로마토그라피(29 : 1 CH2Cl2: EtOH)로 정제하여 순수한 생성물 0.12g을 수득한다.
NMR(300MHz. CDCl3)
Figure kpo00049
0.97(t,J=7Hz,3H), 3.72(m,3H), 4.2g(m,1H), 4.40(m,1H), 4.53(m,1H)
실시예 63
모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta n-프로필아미드(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CONH(CH2)2CH3)
A. Boc 노르-C-Sta n-프로필아미드
무수 CH2Cl25㎖중의 Boc-노르-C-Sta 100mg 및 n-프로필아민 21mg의 용액에 HBT 54mg 및 DEC 70mg을 가한 다음, 생성된 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 용액을 EtOAc 200㎖로 희석하고 H2O 2×29㎖, 0.1N HCl 2×20㎖ 및 0.1N NaOH 2×20㎖로 세척한다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 여과한 다음 진공중에서 농축시켜 조 아미드 142mg을 형성시키고 이것을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00050
0.91(t,J=7Hz,3H), 1.40(s,9H), 3.85(m,1H), 4.04(d,J=3Hz,1H)
B. 노르-C-Sta n-프로필아미드 하이드로클로라이드
디옥산중의 4N HCl 3㎖에서의 Boc-노르-C-Sta NHnPr 139mg의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용액을 진공중에서 농축시켜 조생성물 96mg을 수득하고 이것을 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00051
0.85(t, J=7Hz,3H), 3.06(m,2H), 4.03(d, J=3Hz.1H).
C. 모르폴리노카보닐 PheNle노르-C-Sta n-프로필아미드
모르폴리노카보닐 PheNle(135mg)을 실시예 58에서 기술한 DEC 방법을 사용하여 HCI-노르-C-Sta nHnPr(96mg)과 커플링시킨다. 조생성물을 SiO2상에서 크로마토그라피(9 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 순수한 생성물 113mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00052
0.90(t,J=7Hz,3H), 4.08(d,J=7Hz,1H), 4.32(m,2H), 4.80(m,1H)
실시예 64
모르폴리노카보닐 Phe Nle 노르-C-Sta 이소프로필아미드(I, Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CONHCH(CH3)2)
A. Boc 노르-C-Sta 이소프로필아미드
이소프로필아민(29mg)을 실시예 55에서 기술한 DCC방법을 사용하여 Boc-노르-C-Sta(100mg)와 커플링시킨다. 조 물질을 SiO2상에서 크로마토그라피(9 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 순수한 아미드 73mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00053
1.11(d,J=5Hz,3H), 1.12(d,J=5Hz,3H), 1.37(s,89), 3.82(m,H), 3.97(m,1H), 4.03(m, 1H).
B. 노르-C-Sta이소프로필아미드 하이드로클로라이드
Boc-노르-C-Sta NHiPr (62mg)을 4N HCl-디옥산 2㎖중에서 3시간 동안 교반하여 탈보호한다. 용액을 진공중에서 농축시켜 백색고체 52mg을 형성시킨다. 조 HCl 염을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00054
1.10(m,6H), 3.92(m,1H), 3.98(m,1H).
C. 모르폴리노카보닐 PheNle노르-C-Sta이소프로필아미드
모르폴리노카보닐 PheNle(48mg)을 실시예 55에서 기술한 DCC방법을 사용하여 HC1-노르-C-Sta nHiPr(48mg)과 커플링시킨다. 조생성물을 SiO2상에서 크로마토그라피(19 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 순수한 생성물 60mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00055
1.09(d,J=6Hz,6H), 4.00(m,1H), 4.03(m,3H), 4.33(m,2H)
실시예 65
모르폴리노카보닐 PheNle노르-C-Sta이소부틸아미드(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z=CONHCH2CH(CH3)2)
A. Boc 노르-C-Sta 이소부틸아미드
이소부틸아민(49l)을 실시예 55에서 기술한 DCC 방법을 사용하여 Boc-노르-C-Sta NHiBu(100mg)와 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(9 : 1 CH2Cl2: MeOH)로 정제하여 순수한 생성물 75mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00056
0.8g(d, J=6Hz,6H), 1.3g(s, 9H), 3.83(m,1H), 4.03(m,1H).
B. 노르-C-Sta이소부틸아미드 하이드로클로라이드
Boc-노르-C-Sta NHiBu(173mg)를 실시예 64에서와 같이 탈보호하여 조 염 170mg을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00057
0.85(d,J=6Hz,6H), 2.93(m,2H), 4.03(m,1H).
C. 모르폴리노카보닐 PheNle노르-C-Sta이소부틸아미드
모르폴리노카보닐 PheNle(235mg)를 DCC방법 (실시예 55)을 사용하여 HCl-노르-C-Sta NHiBu(160mg)와 커플링시킨다. 조생성물을 크로마토그라피(9 : 1 CH2Cl2: MeOH)로 정제하여 순수한 생성물 152mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00058
0.87(d,J=6Hz,6H), 4.08(d,J=3Hz,1H), 4.32(m,2H).
실시예 66
모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta N-메틸-N-이소프로필아미드(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CON(CH3)CH(CH3)2)
A. Boc 노르-C-Sta N-메틸 N-이소프로필아미드
N-메틸-N-이소프로필아민(44mg)을 DCC 방법(실시예 55)을 사용하여 Boc-노르-C-Sta(120mg)와 커플링시킨다. 조생성물을 크로마토그라피(39 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 순수한 생성물 56mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00059
1.40(s,9H), 2.8g(s,3H), 4.74(m,1H).
B. 노르-C-Sta N-메틸-N-이소프로필아미드 하이드로클로라이드
Boc-노르-C-Sta N(Me)iPr(56mg)을 실시예 64에서와 같이 탈보호하여 조 염 52mg을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00060
3.00(s,3H), 4.30(s,1H).
C. 모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta N-메틸 -N-이소프로필아미드
모르폴리노카보닐 PheNle(73mg)을 실시예 55에서 기술한 DCC방법을 사용하여 HCl-노르-C-Sta(Me)iPr(52mg)과 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(19 : 1 CH2Cl2: MeOH)로 정제하여 순수한 생성물 99mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00061
2.84(s,3H), 4.12(m,1H), 4.40(m,1H), 4.53(m,1H)
실시예 67
모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta N 메틸-N-이소부틸아미드(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; Z1=CON(CH3)CH2CH(CH3)2)
A. Boc-노르-C-Sta N-메틸 N-이소부틸 아미드
N-메틸-N-이소부틸아민(56mg)을 실시예 55에서 기술한 DCC방법을 사용하여 Boc-노르-C-Sta(128mg)와 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(9 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 순수한 생성물 130mg을수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)∂ 1.38(s,9H), 3.03(s,3H), 4.28(m,1H)
B. 노르-C-Sta N-메틸-N-이소부틸아미드 하이드로클로라이드
Boc-노르-C-Sta N(Me)iBu(123mg)를 실시예 55에서 기술한 바와 같이 탈보호하여 조 염 118mg을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00062
3.67(s,3H), 4.54(m, 1H), 4.61(m,1H).
C. 모르폴리노카보닐 Phe Nle 노르-C-Sta N-메틸-N-이소부틸아미드
모르폴리노카보닐 Phe Nle(173mg)을 실시예 55에서 기술한 DCC방법을 사용하여 HCl-노르-C-Sta N(Me)iBu(118mg)와 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(19 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 순수한 생성물 184mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)∂ 3.04(s,3H), 4.18(m,1H), 4.36(m,1H), 4.43(m,1H), 4.57(m,1H)
실시예 68
모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta n-펜틸아미드(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CONH(CH2)4CH3)
A. Boc-노르-C-Sta n-펜틸 아미드
N-펜틸아민(29mg)을 실시예 63에서 기술한 DEC방법을 사용하여 Boc-노르-C-Sta(100mg)와 커플링시킨다. 조 물질(128mg)을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00063
1.41(s,9H), 3.25(m,2H), 3.86(m,1H), 4.05(m,1H).
B. 노르-C-Sta n-펜틸 아미드 하이드로클로라이드
Boc-노르-C-Sta NHnPn (128mg)을 실시예 63에서와 같이 탈보호하여 조 염 108mg을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00064
3.09(m,2H), 4.00(d,J=4Hz,1H).
C. 모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta n-펜틸 아미드
모르폴리노카보닐 PheNle (138mg)를 실시예 58에서 기술한 DEC방법을 사용하여 HCl-노르-C-Sta nHnPn (108mg)과 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(19 : 1 CHCl2: MeOH)하여 조생성물 140mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00065
4.08(m,1H), 4.32(m,1H), 4.74(m,1H).
실시예 69
모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta N, N-비스에틸렌옥시 아미드(I, Z=모르롤리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CON(CH2CH2)2O)
A. Boc-노르-Sta N, N-비스에틸렌옥시 아미드
모르폴린(43mg)을 표준 DCC방법(실시예 55)을 사용하여 Boc-노르-C-Sta(100mg)와 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(4 : 1 EtOAc : Hex)하여 순수한 생성물 134mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00066
1.36(s,9H), 4.06(d,J=5Hz,1H), 4.22(브로드,1H).
B. 노르-C-Sta N,N-비스에틸렌옥시 아미드 하이드로클로라이드
Boc-노르-C-Sta Mr (122mg)을 표준 방법(실시예 63)을 사용하여 탈보호하여 조 염 125mg을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00067
4.34(d,J=5Hz,1H)
C. 모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta N,N-비스에틸렌옥시 아미드
모르폴리노카보닐 PheNle(142mg)를 표준 DCC방법(실시예 55)을 사용하여 HC1-노르-C-Sta Mr(101mg)과 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(19 : 1 CH2Cl2: EtOH)로 정제하여 순수한 생성물 72mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00068
4.16(m,1H), 4.25(브로드,1H), 4.42(m,1H), 4.48(m,1H), 4.97(m,1H)
실시에 70
모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta N,N-비스에틸렌-N'-메틸아자 아미드(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CON(CH2CH)2N-CH3)
A. Boc-노르-C-Sta N, N-비스에틸렌-N-메틸아자 아미드
1-메틸피페라진(50mg)을 표준 DCC방법(실시예55)을 사용하여 Boc-노르-C-Sta(100mg)와 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(9 : 1 CH2Cl2: EtOH)하여 순수한 생성물 118mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00069
1.36(s,9H), 2.30(s,3H), 3.96(m,1H), 4.24(s,1H).
B. 노르-C-Sta N,N-비스에틸렌-N'-에틸아자 아미드 하이드로클로라이드
Boc-노르-C-Sta MePip(118mg)를 표준 조건(실시예 63)을 사용하여 탈보호하여 조 염 113mg을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00070
3.48(s,3H), 4.22(m,1H), 4.3g(m,2H).
C. 모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta N,N-비스에틸렌-N'-메틸아자 아미드
모르폴리노카보닐 PheNle(133mg)를 표준DCC반응(실시예 55)을 사용하여 HC1-노르-C-Sta MePip(105mg)와 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(9 : 1 CH2Cl2: EtOH)하여 순수한 생성물 110mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00071
2.33(s,3H), 4.17(m,1H), 4.31(m,2H), 4.52(m,1H)
실시예 71
모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르(l,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2)
A. 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드
무수 이소프로판올 2㎖중의 Boc-노르-C-Sta 100mg의 용액을 무수 HCl로 포화시킨 다음 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 진공중에서 농죽시켜 조 염 98mg을 수득하고 이것은 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00072
1.20(d,J=6Hz, 6H), 3.28(m, 1H), 4.05(d,J=5Hz,1H). 4.92m,1H).
B. 모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
모르폴리노카보닐 PheNle (142mg)를 표준DCC반응(실시예 55)을 사용하여 HCl-노르-C-StaOiPr(92mg)과 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(9 : 1 CH2Cl2: EtOH)하여 순수한 생성물 60mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00073
1.24(d,J=7Hz,6H), 4.06(브로드,1H), 4.19(m,1H), 4.43(m,2H), 5.00(m,1H).
실시예 72
모르폴리노카보닐 Phe 0-MeSer 노르-C-Sta 이소-프로필 에스테르(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH3OCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; Z1=CO2CH(CH3)2)
A. 모르폴리노카보닐 PheOMeSer 메틸 에스테르
모르폴리노카보닐Phe(0.5g)를 실시예 58에서 기술한 표준DEC반응을 사용하여 DL-O-메틸세린 OMe(0.34g)와 커플링시킨다. 조 물질(0.37g)을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(하나의 이성체)(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00074
3.24(s,3H), 3.76(s,3H), 4.65(m,1H).
B. 모르폴리노카보닐 Phe0-MeSer
모르폴리노카보닐 Phe OMSerOMe(0.37g)를 실시예 55에서 기술한 바와 같이 비누화하여 조 산 0.16g을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(하나의 이성체)(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00075
3.18(s,3H), 4.58(m,1H), 4.73(m,1H).
C. 모르폴리노카보닐 PheO-MeSer 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
모르폴리노카보닐 PheOMeSer(0.15g)을 표준DEC반응(실시예 58)을 사용하여 HCl-노르-C-Sta OiPr(0.10g)과 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(29 : 1 CH2Cl2: EtOH)하여 순수한 생성물 43mg 및 세린 에피머 36mg을 수득한다.
NMR(주요 이성체)(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00076
3.14(s,3H), 4.13(m,2H), 4.45(m,2H), 4.96(m,2H).
실시예 73
모르폴리노카보닐 PheO-EtSer 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH3CH2OCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CC2CH(CH3)2)
A. Boc O-EtSer
THF 66㎖중의 Boc Ser 0.94g의 용액에 MeOH 2.6㎖중의 NaOMe 1.47g의 용액을 가한 다음 이어서 EtI 11.7g을 가한다. 15분 후에, 추가의 NaOMe (0.49g) 및 EtI(2㎖)를 가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. NeOMe 및 EtI를 더 가하고 반응물을 6시간 동안 더 교반한다. 혼합물을 진공중에서 농축시키고 H2O 25㎖에 용해시킨 다음 에테르 2×25㎖로 세척한다. 수성상을 진한 HCl로 산성화하고 CH2Cl24×25㎖로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 여과한 후 진공중에서 농축시켜 조생성물 0.34g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00077
1.19(t,J=7Hz,3H), 1.46(s,9H), 3.53(q,J=7Hz,2H), 4.43(m,1H).
B. O-EtSer 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
무수 MeOH 25㎖중의 BocOEtSer 0.51g의 용액을 무수 HCl로 포화시킨 다음 실온에서 18시간 동안 교반한다. 용액을 진공중에서 농축시키고 고형 잔유물을 재결정화(EtOH/에테르)시켜 순수한 염 0.31g을 수득한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00078
1.10(t,J=8Hz,3H), 3.48(m.2H), 3.75(s,3H), 4.28(m,1H).
C. 모르폴리노카보닐 O-EtSer 메틸 에스테르
모르폴리노카보닐 Phe(0.36g)를 표준DEC반응(실시예 58)을 사용하여 HCl-OEtSerOMe (0.25g)와 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(19 : 1 CH2Cl2: EtOH)하여 순수한 생성물 0.22g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00079
1.10(t,J-7Hz,3H), 3.41(q,J=7Hz,2H), 3.73(s,3H), 4.62(m,2H).
D. 모르폴리노카보닐 Phe O-EtSer
모르폴리노카보닐 PheOEtSerOEt(0.22g)를 실시예 55에서 기술한 바와 같이 비누화하여 조 난 0.15g을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00080
1.12(2t,3H), 4.62(m,1H), 4.72(m,1H).
E. 모르폴리노카보닐 Phe O-EtSer 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
모르폴리노카보닐 PheOEtSEr(75mg)을 표준DEC반응(실시예 58)을 사용하여 HCl-노르-C-Sta OiPr(54mg)과 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(19 : 1 CH2Cl2: EtOH)하여 순수한 생성물 50mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00081
1.12(t,J=7Hz,3H), 3.44(q,J=7Hz,2H), 4.30(m,1H), 4.43(m,2H), 504(m,1H).
실시예 74
모르폴리노카보닐 Phe 테트라메틸렌 Gly 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르(I, Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=-(CH2)4-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; Z1=CO2CH(CH3)2)
A. 테트라매틸렌글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
MeOH 30㎖중의 α-테트라메틸렌 Gly 2.5g의 용액을 무수 HCl로 포화시킨 다음 실온에서 60시간 동안 교반한다. 용액을 진공중에서 농축시키고 잔유물을 에테르/에탄올로부터 재결정화시켜 순수한 생성물 2.4g을 수득한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00082
3.77(s,3H).
B. 모르폴리노카보닐 PheTMGly 메틸 에스테르
모르폴리노카보닐 Phe (0.50g)를 표준DEC반응(실시예 58)을 사용하여 HCl-TMGlyOMe(0.36g)와 커플링시킨다. 조 물질(0.48g)을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00083
3.67(s,3H), 4.57(m,2H), 5.51(d,J=6Hz,1H).
C. 모르폴리노카보닐 PheTMGly
모르폴리노카보닐 PheTMGlyOMe(0.48g)를 실시예 55에서 기술한 바와 같이 비누화하여 조 산 0.43g을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 반응을 수행한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00084
4.39(m,2H), 6.55(d,J=8Hz,1H).
D. 모르폴리노카보닐 PheTMGly 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
모르폴리노카보닐 PheTMGly(0.11g)을 실시예 58에서 기술한 표준DEC반응을 사용하여 HCl-노르-C-StaOiPr(0.10g)과 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(3 : 1 EtOAc : Hex)하여 순수한 생성물 70mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00085
4.21(m,1H), 4.47(m,1H), 4.98(m,2H).
실시예 75
모르폴리노카보닐 PhePGly 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH3(CH2)4-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2)
A. PGly 에틸 에스테르
CH2C12150㎖ 및 10% NaOH 33㎖중의 GlyOEt-벤조페논 이민 10g, 요오도펜탄 8g 및 nBu4NH-HSO414g의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 유기상을 분리하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과시킨 다음 진공중에서 농축시킨다. 잔유물을 THF 50㎖ 및 0.1N HCl 50㎖에 용해시키고 실온에서 24시간동안 교반한다. 혼합물을 수용액으로 농축시키고 에테르 3×50㎖로 세척한다. 수성상을 염기성으로 만든다음 CH2Cl23×50?SB>?/SB>로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 여과시킨 후 농축시킨다. 잔유물을 크로마토그라피(1 : 1 EtOAc : Hex)하여 순수한 생성물 0.51g을 수득한다. 상응하는 HCl 염을, 상기 아민을 에테르중의 무수 HCl로 처리함으로써 제조한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00086
1.05(t,J=7Hz,3H), 1.77(m,2H), 3.97(m,1H), 4.20(m,2H).
B. 모르폴리노카보닐 PhePGly 에틸 에스테르
모르폴리노카보닐Phe(0.40g)를 표준DEC반응 (실시예 58)을 사용하여 HCl-PGlyOEt(0.33g)와 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(1 : 3 EtOAc : Hex)하여 생성물 0.40g을 PGly의 부분입체이성체의 혼합물로서 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00087
4.13(m,2H), 4.42(m,1H), 4.57(m,1H).
C. 모르폴리노카보닐 PhePGly
모르폴리노카보닐 Phe P GlyOEt를 실시예 55에서 기술한 바와 같이 비누화하여 조 산 0.33g을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00088
4.43(m,2H), 4.72(m,1H), 4.93(m,1H).
D. 모르폴리노카보닐 PhePGly 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르 모르폴리노카보닐 Phe PGly(0.16g)를 표준DEC반응(실시예 58)을 사용하여 HCl-노르-C-StaOiPr(0.10g)과 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(1 : 1 EtOAc : Hex)하여 목적하는 L-생성물 0.11g 및 D-이성체 0.078g을 수득한다.
NMR(주요 이성체)(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00089
2.27(d,J=7Hz,6H), 4.25(m,1H), 4.46(m,1H), 4.53(m,1H), 5.03(m,2H).
실시예 76
모르폴리노카보닐 Phe O-MeHSe 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르 (I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH3O(CH2)2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2)
A. Boc O-메틸호모세린
Boc-호모세린 (0.51g)을 실시예 73에서 Boc-세린에 대해 기술한 바와 같이 메틸화한다. 이로부터 조생성물 0.45g을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 반응을 수행한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00090
1.40(s,9H), 3.16(s,3H), 3.90(m,2H).
B. Boc O-MeHSe 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
BocOMHSe (0.45g)를 실시예 58에서 기술한 DEC방법을 사용하여 노르-C-StaOiPr(0.5g)과 커플링시키되 단, TEA는 사용하지 않는다. 조 물질을 크로마토그라피(1 : 1 EtOAc : Hex)하여 순수한 생성물 0.52g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00091
1.21(d,J=7Hz,6H), 1.38(s,9H), 3.27(s,3H), 4.19(m,.1H), 4.38(m,1H), 4.96(m,1H)
C. O-MeHSe 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
BocOMeHSe-노르-C-StaOiPr(0.52g)을 실시예 63에서 기술한 표준 HCl/디옥산 조건을 사용하여 탈 보호한다. 이로부터 조생성물 0.66g을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00092
1.18(d,J=7Hz,6H), 3.24(s,3H), 4.18(m,1H), 4.80(m,1H).
D. 모르폴리노카보닐 Phe O-MeHSe 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
모르폴리노카보닐 Phe (0.19g)를 실시예 58에서 기술한 표준DEC방법을 사용하여 HCl-OME Hse-노르-C-StaOiPr(0.20g)과 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(29.1 Cu2Cl2: MeOH)하여 순수한 생성물 0.31g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00093
1.23(d,J=7Hz,3H), 1.25(d,J=7Hz,3H), 3.19(s,3H), 4.29(m,1H), 4.42(m, 2H), 5.04(m,1H)
실시예 77
모르폴리노카보닐 PheHse노르-C-Sta 이소프로필 에스테르(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=HO(CH2)2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2)
A. Boc O-벤질호모세린
BocHse (0.51g)를 실시예 73에서 Ser에 대해 기술한 바와 같이 벤질화한다. 이로부터 조생성물 0.42g을수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00094
1.38(s,9H),4.10(m,1H),4.45(AB,2H).
B. Boc O-벤질호모세린 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
Boc O-벤질 Hse(0.40g)를 실시예 76에서 기술한 DEC방법을 사용하여 노르-C-StaOiPr (0.50g)과 커플링시킨다. 조생성물을 크로마토그라피(1 : 1 EtoAc : Hex)하여 순수한 생성물 0.53g을 수득한다.
NMR(300MHz,CDCl3)
Figure kpo00095
1.22(d,J=7Hz,6H), 1.40(s,9H), 4.10(m,1H), 4.40(m,1H), 4.45(m,2H), 4.96 (m,1H )
C. O-벤질호모세린노르-C-Sta 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드
BocO-벤질 Hse-노르-C-StaOiPr (0.53g)을 실시예 76에서 기술한 바와 같이 탈보호하여 조 염 0.54g을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00096
1.17(d,J=7Hz,3H), 1.18(d,J=7Hz,3H), 4.21(m,1H), 4.47(m,2H), 4.80(m,1H)
D. 모르폴리노카보닐 PheO-벤질호모세린노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
모르폴리노카보닐 phe(0.53g)를 실시예 76에서 기술한 DEC반응을 사용하여 HCl-O-벤질 Hse-노르-C-StaOiPr(0.54g)과 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(19 : 1CH2Cl2: MeOH)하여 순수한 생성물 0.40g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00097
1.24(d,J=7Hz,3H), 1.27(d,J=7Hz,3H), 4.28(m,1H), 4.39(AB,2H), 4.48(m.2H), 5.04(m,1H)
E. 모르폴리노카보닐 Phe Hse 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
MeOH 40㎖중의 모르폴리노카보닐 Phe O-벤질-Hse-노르-C-StaOiPr 0.39g과 10% Pd/C 10g의 혼합물을 50p.s.i에서 7시간 동안 수소화한다. 혼합물을 여과하고 진공중에서 농축시키고 잔유물을 크로마토그라피(19 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 순수한 생성물 91mg과 함께 약간의 미반응 출발물질을 수득한다.
NMR(300MHz,DMSO-d6)
Figure kpo00098
1.17(d,J=7Hz,3H), 1.19(d,J=7Hz,3H), 4.29(m,2H), 4.47(m,1H), 4.83(m,1H)
실시예 78
모르폴리노카보닐 PheS-MeCys-옥사이드노르-C-Sta 이소프로필 에스테르(I,Z=모르폴리노카보닌아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH3SOCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH 및 Z1=CO2CH(CH3)2)
CH2Cl210㎖중의 모르폴리노카보닐 PheSMeCys-노르-C-StaOiPr(실시예 17) 84mg 및 m-CPBA 24mg의 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 용액을 EtOAc 30㎖로 희석하고 10% Na2SO32×15㎖ 및 0.1N NaOH 1×15㎖로 세척한다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공중에서 농축시킨 다음 잔유물을 크로마토그라피(17 : 3 CH2Cl2: EtOH)하여 순수한 생성물 40mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00099
1.29(d,J=7Hz,6H), 2.78(s,3H), 4.37(m,1H), 4.44(m,1H), 4.77(m,1H), 5.00(m,1H).
실시예 79
모르폴리노카보닐 PheS-MeCys 디옥사이드 노르-C-Sta 이소프로필에스테르(I,Z=모르폴리노 카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH3SO2CH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2)
CH2Cl23㎖중의 모르폴리노카보닐 PheSMeCys-노르-C-StaOiPr (실시예 17) 20mg 및 m-CPBA 16mg의 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 반응물을 실시예 78에서와 같이 후처리하고 잔유물을 크로마토그라피(19 : 1 CH2Cl2: EtOH)하여 순수한 생성물 13mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00100
1.28(d,J=7HZ,3H), 1.30(d,J=7Hz,3H), 3.00(s,3H), 4.26(m,1H), 4.45(m,1H), 4.85(m,1H), 5.06(m,1H).
실시예 80
모르폴리노카보닐PheSer노르-C-Sta이소프로필 에스테르(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=HOCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2)
A. 모르폴리노카보닐 Phe O-숙신이미드
CH2Cl280㎖중의 모르폴리노카보닐 Phe 25g 및 N-하이드록시숙신이미드 15.5g의 용액에 DEC 19g을 가한다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후에, 용액을 포화 NaHCO32×200㎖로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과한 다음 진공중에서 농축시킨다. 이로부터 조생성물 29g을 백색 고체로서 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00101
2.78(m,4H),4.81(d,J=8Hz,1H),5.09(m,1H).
B. 모르폴리노카보닐 Phe Ser
THF 5㎖중의 모르폴리노카보닐 PheOSuc 0.5g의 용액을 포화 NaHCO310㎖중의 Ser 0.30g의 용액에 가한 다음, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한다. 반응물을 0.1N NaOH 30㎖로 희석하고 CH2Cl23×40㎖로 세척한다. 수성상을 진한 HCl로 산성화하고 EtOAc 6×75㎖로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시켜 조생성물 0.40g을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00102
3.66(m,2H),4.25(m,1H),4.37(m,1H).
C. 모르폴리노카보닐 Phe Ser 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
모르폴리노카보닐 PheSer(0.39g)을 실시예 76에서 기술한 DEC방법을 사용하여 노르-C-StaOiPr (0.33g)과 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(24 : 1 CH2Cl2: EtOH)하여 순수한 생성물 0.23g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00103
1.13(d,J=7Hz,3H), 1.15(d,J=7Hz,3H), 3.94(m,1H), 4.20(m,2H), 4.30(m,1H), 4.88(m,1H), 4.80(m,1H)
실시예 81
모르플러노카보닐 PheAla노르-C-Sta 이소프로필 에스테르(I, Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH3; X=사이클로헥실; W=CH…OH 및 Z1=CO2CH(CH3)2)
A. 모르폴리노카보닐 PheAIa
알라닌(0.24g)과 모르폴리노카보닐 PheOSuc(0.50g)를 실시예 80에서 기술한 바와 같이 반응시켜 조생성물 0.15g을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00104
(d,J=7Hz,3H), 4.20(m,1H), 4.32(m,1H).
B. 모르폴리노카보닐 PheA1a노르-C-Sta이소프로필 에스테르
모르폴리노카보닐 PheAla(0.15g)를 실시예 76에서 기술한 바와 같은 DEC를 사용하여 노르-C-StaOiPr(0.13g)과 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(24 : 1 CH2Cl2: EtOH)하여 순수한 생성물 0.18g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00105
1.26(d,J=7Hz,3H), 4.29(m,1H), 4.38(m,1H), 4.48(m,1H), 4.96(m,1H)
실시예 82
모르폴리노카보닐 PheGln노르-C-Sta 이소프로필 에스테르[I,Z=모르폴리노 카브닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=(CH2)2CONH2; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)
A. 모르폴리노카보닐 PheGln
글루타민 0.30g을 실시예 80에서 기술한 바와 같이 모르폴리노카보닐 PheOSuc 0.50g과 반응시켜 조생성물 0.37g을 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00106
3.43(m,4H),4.15(m,1H),4.31(m,1H).
B. 모르폴리노카보닐 PheGln 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
모르폴리노카보닐 PheGln 0.37g을 실시예 76에서 기술한 바와 같이 DEC를 사용하여 노르-C-StaOiPr 0.24g에 커플링시킨다. 수득된 조 물질을 크로마토그라피(9 : 1 CH2Cl2: EtOH)하여 순수한 생성물 0.18g을 수득한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00107
1.17(d,J=7Hz,6H), 3.94(m,1H), 4.8(m,2H), 4.25(m,1H), 4.80(m,1H).
실시예 83
모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 3-메틸-2-프로판올 에스테르[I, Z=모르폴리노카로틸아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X-사이클로헥실; W=CH…OH; Z1=CO2CH(CH3)CH(CH3)2]
A. 노르-C-Sta 3-에틸-2-프로판올 에스테르 하이드로클로라이드
3-에틸-2-프로판올 5㎖ 중의 Boc-노르-C-Sta 100mg의 용액을 무수 HCl로 포화시키고 밤새 교반한다. 용액을 진공중에서 농축시켜 조생성물 89mg을 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 계속 반응을 수행한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00108
1.17(d,J=7Hz,3H), 4.10(m,1H), 4.70(m,1H).
B. 모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 3-메틸-2-프로판올 에스테르
모르폴리노카보닐 PheNle(113mg,실시예 63)를 실시예 58에서 기술한 바와 같이 표준DEC반응을 사용하여 HCl-노르-C-Sta 3-메틸 -2-프로판올 에스테르 89mg에 커플링시킨다. 조생성물을 크로마토그라피(19 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 에스테르 메틸부위에서의 부분입체이성체 혼합물로서 순수한 생성물 79mg을 수득한다.
NMR(300MHz,CDCl3)
Figure kpo00109
1.13(d,J=6Hz,3H),4.15(m,1H),4.71(m,1H).
실시예 84
모르폴리노카보닐 Phe S-MeCys노르-C-Sta 이소부틸 에스테르[I,Z-모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH3SCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CH2CH(CH3)2]
A. 노르-페닐 Sta 이소부틸 에스테르
이소부틸 알콜 40㎖중의 N-Boc-2(R) -하이드록시-3(S)-아미노-4-페닐부타니트릴 1.0g의 용액을 무수 HCl로 포화시키고 실온에서 48시간 동안 교반한다. 용액을 농축시키고 잔유물을 0.1N HCl 100㎖로 회석한다. 15분 동안 교반한 후에 용액을 에테르 100㎖씩으로 2회 세척한다. 수성상을 염기성으로 만들고 EtOAc 100㎖씩으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 MgSO4상에서 건조시켜 여과하고 진공중에서 농축시켜 조생성물 0.43g을 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz,CDCl3)
Figure kpo00110
0.93(d,J=6Hz,3H), 3.34(m,1H), 3.97(m,2H), 4.07(d,J=3Hz,1H).
B. 노르-C-Sta 이소부틸 에스테르
MeOH 5㎖중의 노르-PhStaOiBu 95mg 및 10% Rh/C 190mg의 혼합물을 50p.s.i에서 36시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 농축시킨다. 잔유물을 0.1N HCl 50㎖에 용해시키고 에테르 50㎖씩으로 2회 세척한다. 추출물을 합하여 MgSO4상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시켜 조생성물 74mg을 수득하고 이를 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00111
0.92(d,J=6Hz,3H),4.03(m,2H)
C. 모르폴리노카보닐 PheS-MeCys 노르-C-Sta 이소부틸 에스테르
모르폴리노카보닐 PheSMeCys(113mg,실시예 58)를 실시예 76에서 기술한 DEC공정을 사용하여 노르-C-StaOiBu(70mg)에 커플링시킨다. 조물질을 크로마토그라피(19 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 순수한 생성물127mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00112
0.95(d,J=6Hz,3H), 2.13(s,3H), 3.95(m,2H), 4.43(m,2H)
실시예 85
모르폴리노카보닐 PheSMeCys 노르-C-Sta 3급-부틸에스테르[I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH3SCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; Z1=CO2C(CH3)3]
A. 노르-페닐 Sta 3급-부틸 에스테르
노르 PhStaOiBu의 제조공정(실시예 83)에 따라 3급-부탄올 200㎖중에서 니트릴 3.0g을 처리한다. 이렇게 하여 후처리 후에 조생성물 184mg을 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00113
(s,9H),3.64(m,1H),3.83(d,J=3Hz,1H)
B. 노르-C-Sta 3급-부틸 에스테르
노르-PheStaOtBu(75mg)를 실시예 83에서와 같이 수소화시켜 후처리 후에 조생성물 64mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00114
1 32(s,9H),3.47(m,1H),3.18(브로드,1H).
C. 모르폴리노카보닐 PheS-MeCys 노르-C-Sta 3급-부틸 에스테르.
모르폴리노카보닐 PheSMeCys(97mg,실시예 58)를 실시예 76에서 기술한 DEC 공정을 사용하여 노르-C-StaOtBu 60mg에 커플링시킨다. 수득된 조 물질을 크로마토그라피(19 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 순수한 생성물 50mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00115
1.35(s,9H), 2.13(s,3H), 3.98(m,1H), 4.30(m,1H), 4.57(m,2H)
실시예 86
모르폴리노카보닐 PheS-MeCys 노르-C-Sta N-메틸 아미드[I, Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH3SCH2; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CONHCH3]
A. Boc-노르-C-Sta N-메틸 아미드
Boc-노르-C-Sta(0.25g)를 실시예 55에서 기술한 표준 DCC반응을 사용하여 에틸아민-HCl 57mg에 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(2 : 1 EtOAc : Hex)하여 순수한 생성뭍 0.16g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00116
1.41(s,9H),2.82(d,J=5Hz,3H),3.85(m,1H).
B. 노르-C-Sta N-메틸 아미드
Boc-노르-C-Sta NHMe(0.16g)를 실시예 63에서 기술한 바와 같이 디옥산중의 HC1을 사용하여 탈보호시켜 조 염 0.13g을 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00117
2.62(s,3H),3.97(d,J=4Hz,1H).
C. 모르폴리노카보닐 PheS-MeCys 노르-C-Sta N-에틸 아이드
모르폴리노카보닐 PheSMeCys(98mg,실시예 58)를 실시예 58에서 기술한 DEC공정을 사용하여 HCl-노르-C-Sta nHMe 73mg에 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(19 : 1 CH2Cl2: EtOH)하여 SMCys 에피머의 혼합물로서 생성물 52mg을 수득한다.
NMR(하나의 이성체)(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00118
2.02(s,3H), 2.79(d,J=5Hz,3H), 4.29(m,1H), 4 57(m,2H)
실시예 87
모르폴리노카보닐 PheS-MeCys 노르-Ph-Sta 이소프로필 에스테르[I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH3SCH2; X=페닐; W=CH…OH; Z1=CO2CH(CH3)2]
A. 노르-페닐-Sta 이소프로필 에스테르
이소부틸 에스테르의 경우(실시예 84)와 유사한 방식으로 니트릴 118mg으로부터 노르-Ph-StaOiPr을 제조한다. 조생성물 89mg을 수득하여 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00119
1.26(d,J=7Hz,6H), 3.30(m,1H), 4.01(d,J=2Hz,1H), 5.10(m,1H).
B. 모르폴리노카보닐 PheS-MeCys 노르-페닐-Sta 이소프로필 에스테르
모르폴리노카보닐 PheSMeCys(0.96g,실시예 58)를 실시예 76에서 기술한 DEC공정을 사용하여 노르-PhStaOiPr 0.55g에 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(19 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 순수한 생성물 0.91g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00120
1.18(d,J=7Hz,3H), 1.21(d,J=7Hz,3H), 2.00(s,3H), 4.41(m,2H), 4.49(m,1H), 5.00(m,1H)
실시예 88
모르폴리노카보닐 O-MeTyrNle 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르[I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=p-메톡시페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…CH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2]
A. BocO-MeTyr 메틸 에스테르
MeOH 100㎖중의 BocTyr 7.3g의 용액을 에테르 250㎖중의 과량의 디아조메탄으로 처리한다. 24시간 및 48시간째에 각각 디아조메탄을 추가로 가한다. 총 72시간 후에 반응을 HOAc로 중지시키고 농축시켜 EtOAC 100㎖로 희석하고 포화 NaHCO350㎖씩으로 2회 세척한다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하여 농축시킨다. 잔유물을 크로마토그라피(9 : 1 Hex : EtOAC)하여 순수한 생성물 6.4g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00121
1.42(s,9H), 3.69(s,3H), 3.76(m,3H), 4.51(m,1H).
B. O-MeTyr 메필 에스테르 하이드로클로라이드
BocO-MeTyrOMe(6.4g)를 실시에 63에서 기술한 바와 같이 디옥산중의 HCl을 사용하여 탈보호시켜 조생성물 5.1g을 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00122
3.76(s,3H),3.74(s,3H),4.19(m,1H).
C. O-MeTyr 메틸 에스테르 이소시아네이트
톨루엔 150㎖중의 HCl-O-MeTyrOMe 5.1g의 현탁액에, 온도를 환류온도로 서서히 상승시키면서 포스겐을 도입시킨다. 모든 물질이 용해된 후에 용액을 냉각시키고 진공중에서 농축시켜 조 이소시아네이트 7.0g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00123
3.85(s,6H), 4.27(m,1H), 6.89(d,J=8Hz,2H), 7.14(d,J=8Hz,2H).
D. 모르폴리노카보닐 O-MeTyr 메틸 에스테르
CH2Cl2150㎖중의 O-MeTyrOMe-이소시아네이트 5.0g의 용액에 0℃에서 모르폴린 2.4g을 가한다. 15분 동안 교반한 후에 용액을 농축시키고 잔유물을 크로마토그라피(EtOAc)하여 순수한 생성물 3.6g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00124
3.66(s,3H), 3.72(s,3H), 4.67(m,1H), 4.91(d,J=8Hz,1H).
E. 모르폴리노카보닐 O-MeTyr
모르폴리노카보닐 O-MeTyrOMe(3.6g)를 실시예 55에서 기술한 바와 같이 비누화시켜 조 산 3.0g을 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz,CDCl)
Figure kpo00125
3.78(s,3H), 4.61(m,1H), 6.82(d,J=8Hz,2H), 7.08(d,J=8Hz,2H).
F. 모르폴리노카보닐 O-MeTyrNle 벤질 에스테르
모르폴리노카보닐 O-MeTyr(0.50g)을 표준DEC반응(실시예 58)을 사용하여 HCl-NleOBn 0.42g에 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(19 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 순수한 생성물 0.77g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3) ∂ 3.76(s,3H),4.50(m,2H),5.13
G. 모르폴리노카보닐 O-MeTyrNle
EtOH 60㎖중의 모르폴리노카보닐 O-MeTyrNleOBn 0.77g 및 10% 탄소상 팔라듐 0.38g의 혼합물을 50p.s.i에서 3시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고 진공중에서 농축시켜 조 산 0.63g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00126
3.72(s,3H),4.44(m,1H),4.63(m,1H).
H. 모르폴리노카보닐 O-MeTyrNle 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
모르폴리노카보닐 O-MeTyrNle(74mg)을 실시예 55에서 기술한 표준DCC반응을 사용하여 HCl-노르-C-StaOiPr 51mg에 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(19 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 순수한 생성물 98mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00127
3.78(s,3H), 4.21(m,1H), 4.42(m,2H), 5.03(m,1H).
실시예 89
모르폴리노카보닐 O-MeTyrS-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르[I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=p-메톡시 페닐; Q=H; R2=CH3SCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2]
A. 모르폴리노카보닐 OO-MeTyrS-MeCys 메틸 에스테르
모르폴리노카보닐 O-MeTyr(0.25g,실시예 36)을 실시예 58에서 기술한 표준DEC반응을 사용하여 HCl-S-MeCySOMe 0.36g에 커플링시킨다. 이렇게 하여 조생성물 0.32g을 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용한다,
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00128
2.01(s,3H), 3.71(s,3H), 3.74(s,3H), 4.55(m,1H), 4.65(m,1H).
B. 모르폴리노카보닐 O-MeTyrs-MeCys
모르폴리노카브닐 O-MeCysOMe(0.32g)을 실시예 55에서 기술한 바와 같이 비누화시켜 조 산 0.28g을 수득하고, 이를 더 정체하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00129
2.11(s,3H), 3.78(s,3H), 4.69g(m,1H), 4.77(m,1H)
C. 모르폴리노카보닐 O-MeTyrS-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르 모르폴리노카보닐 O-MeCys(0.17g)를 실시예 58에서 기술한 표준DEC반응을 사용하여 HCl-노르-C-StaOiPr 0.10g에 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(19 : 1 CH2Cl2: EtOH)하여 순수한 생성물 0.18g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00130
2.08(s,3H),3.75(s,3H),4.39(m,3H),5.01(m,1H)
실시예 90
모르폴리노카보닐 O-MeTyrNle 노르-C-Sta 메틸에스테르[l,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=p-메톡시페닐; Q=H; R2=n-부틸; X-사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1CO2CH3]
모르폴리노카보닐 TyrNle(100mg,실시예 88)을 표준DEC반응(실시예 58)을 사용하여 HCl-노르-C-StaOMe(실시예 55) 65mg에 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(19 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 순수한 생성물 121mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00131
3.80(s,3H),3.82(s,3H),4.26(m,1H),4.45(m,2H).
실시예 91
모르폴리노카보닐 O-MeTyrNle 노르-C-Sta N-메틸 아미드[I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=P-에톡시페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CONHCH3]
모르폴리노카보닐 O-MeTyrNle(132mg,실시예 88)를 실시예 55에서 기술한 표준DCC반응을 사용하여 HCl-노르-C-Sta nHMe(실시예 86) 78mg에 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(9 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 순수한 생성물 155mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00132
2.7g(d,J=5Hz,3H), 3.75(s,3H), 4.22(m,1H), 4.30(m,2H).
실시예 92
모르폴리노카보닐 TyrS-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르[I,Z=모르폴리노카보닐아이노; M=p-하이드록시페닐; Q=H; R2=CH3SCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2]
A. Boc S-MeCys 노르-Sta 이소프로필 에스테르
BocS-MeCys(1.1g)를 실시예 76에서 기술한 바와 같이 DEC를 사용하여 노르-C-StaOiPr 1.0g에 커플링시켜 조 물질 1.8g을 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00133
1.25(d,J=6Hz,6H), 1.43(s,9H), 2.14(s,3H), 4,08(m,1H), 4.43(m,1H), 4.98(m,1H).
B. S-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드
Boc S-NIeCys-노르-C-StaOiPr(0.42g)을 실시예 63에서 기술한 바와 같이 디옥산중의 HCl을 사용하여 탈보호시켜 조염 0.38g을 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz,DMSO-d6)
Figure kpo00134
1.19(d,J=6Hz,3H), 1.20(d,J=6Hz,3H), 2.16(s,3H), 3.95(m,1H), 4.20(m,1H), 4.83(m,1H).
C. 모르폴리노카보닐 O-벤질 Tyr
디옥산 20㎖ 및 2N NaOH 5㎖중의 O-벤질 Tyr 0.5g의 용액에 모르폴리노카보닐클로라이드 0.31g을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용액을 농축시키고 잔유물을 H2O 200㎖로 희석하여 에테르 200㎖씩으로 2회 추출한다. 수성상을 산성화시켜 CHCl3200㎖씩으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 MgSO4상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시켜 조생성물 0.18g을 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz,`DMSO-d6)
Figure kpo00135
4.13(m,1H),5.04(s,2H).
D. 모르폴리노카보닐 Tyr
MeOH 20㎖중의 모르폴리노카보닐 O-벤질 Tyr 0.18g 및 10% 탄소상 팔라듐 0.18g의 혼합물을 50p.s.i에서 18시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 조 산 0.14g을 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00136
4.04(m,1H), 6.58(d,J=8Hz,2H), 6.95(d,J=8Hz,2H).
E. 모르폴리노카보닐 Tyr S-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
모르폴리노카보닐 Tyr(0.13g)을 표준DEC반응(실시예58)을 사용하여 HClS-MeCys노르-C-StaOiPr 0.27g에 커플링시킨다. 조생성물을 크로마토그라피(9 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 순수한 생성물 0.15g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3),
Figure kpo00137
1.24(d,J=6Hz,3H), 1.26(d.J=6Hz,3H), 4.41(m,3H), 5 02(m,1H)
실시예 93
모르폴리노카보닐 O-TyrS-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르 [I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=O-하이드록시페닐; Q=H; R2=CH3SCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2]
A. Boc O-Tyr
THF 15㎖ 및 20% Na2CO315㎖중의 O-Tyr 1.1g의 혼합물에 Boc2O 2.0g을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 H2O 30㎖로 희석하고 산성화시켜 CH2Cl250㎖씩으로 3회 추출한다. 추출물을 합하여 MgSO4상에서 건조시키고 여과하여 농축시킨다. 잔유물을 에테르-헥산으로부터 재결정화시켜 순수한 생성물 1.2g을 수득한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00138
1.32(s,9H),4.13(m,1H)
B. Boc O-벤질-O-Tyr 벤질 에스테르
아세톤 40㎖중의 Boc-O-Tyr 1.2g, 벤질 브로마이드 1.1㎖ 및 K2CO31.3g의 혼합물을 20시간 동안 환류가열한다. 추가량의 시약(벤질 브로마이드 0.25㎖, K2CO30.36g)을 가하고, 2시간 동안 가열을 계속한다. 냉각된 혼합물을 H2O 40㎖로 희석하고 EtOAC 75㎖씩으로 3회 추출한다. 추출물을 합하여 H2O 50㎖씩으로 3회 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하여 농축시킨다. 크로마토그라피(4 : 1 Hex : EtOAC)하여 순수한 생성물 1.25g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00139
1.38(s,gH),4.58(m,1H),5.06(m,4H).
C. O-벤질-O-Tyr 벤질 에스테르 하이드로클로라이드
Boc O-벤질-O-Tyr 벤질 에스테르(1.25g)를 실시예 63에서 기술한 바와 같이 디옥산중의 HCl을 사용하여 탈보호시켜 조 염 1.1g을 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00140
4.24(m.1H),5.02(AB,2H),5.12(s,2H).
D. 모르폴리노카보닐 O-벤질-O-Tyr 벤질 에스테르
O-벤질-O-Tyr 벤질 에스테르(1.1g)를 실시예 88에서 기술한 바와 같이 환류 톨루엔중에서 포스겐으로 처리한다. 조 이소시아네이트를 CH2Cl215㎖에 용해시키고 0℃로 냉각시켜 모르폴린 0.35g으로 처리한다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 EtOAC 50㎖로 희석하고 0.1N HCl 15㎖ 및 포화 NaHCO32×15㎖로 세척한다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하여 농축시킨다. 잔유물을 크로마토그라피(2 : 3 Hex : EtOAC)하여 순수한 생성물 0.60g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00141
4.65(m,1H),5.06(AB,2H),5.07(s,2H).
E. 모르폴리노카보닐 O-벤질-O-Tyr
H2O 5㎖ 및 MeOH 15㎖중의 모르폴리노카보닐-O-벤질-O-Tyr 벤질에스테르 0.60g 및 K2CO32g의 혼합물을 18시간 동안 환류가열한다. 용액을 농축시키고 잔유물을 H2O 30㎖로 희석하여 에테르 25㎖씩으로 2회 세척한다. 수층을 산성화하여 EtOAC 50㎖씩으로 3회 추출한다. 추출물을 합하여 MgSO4상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시켜 조 산 0.35g을 수득한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00142
4.37(m,1H),5.12(s,2H).
F. 모르폴리노카보닐 -O-Tyr
MeOH 30㎖중의 모르폴리노카보닐 O-벤질-O-Tyr 0.35g과 10% 탄소상 팔라듐 0.35g의 혼합물을 50p.s.i에서 18시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 조 물질 0.33g을 수득한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00143
4.16(m,1H),
G. 모르폴리노카보닐-O-Tyrs-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
모르폴리노카보닐-O-Tyr(0.10g)을 실시예 76에서 기술한 바와 같이 DEC를 사용하여 S-MeCys-노르-C-StaOiPr 0.12g에 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(9 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 O-Tyr 위치에서의 이성체의 혼합물로서 순수한 생성물 0.13g을 수득한다.
NMR(하나의 이성체)(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00144
1.98(s,3H), 4.36(m,3H), 4.97(m,1H).
실시예 94
모르폴리노카보닐 P-Cl Tyr S-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르 [I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=p-클로로페닐; Q=H; R2=CH3SCH2; X=사이클로헥실; W=CH…OH; Z1=CO2CH(CH3)2]
A. 모르폴리노카보닐-P-클로로 Tyr
2N NaOH 5㎖ 및 디옥산 20㎖중의 p-클로로 Tyr 0.5g의 용액에 실시예 92에서 기술한 바와 같이 모르폴리노카보닐 클로라이드 0.36g을 가하여 조생성물 0.26g을 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00145
4.65(m,1H), 6.97(d,J=8Hz,2H), 7.19(d,J=8Hz,2H).
B. 모르폴리노카보닐 P-ClTyr S-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
모르폴리노카보닐 p-ClTyr(70mg)을 실시예 76에서 기술한 바와 같이 DEC를 사용하여 S-MeCys 노르-C-StaOiPr 82mg에 커를링시킨다. 수득된 조 물질을 그로마토그라피(19 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 P-ClTyr 위치에서의 이성체의 혼합물로서 순수한 셍성물 118mg을 수득한다.
NMR(하나의 이성체)(300Mnlz, CDCl3)
Figure kpo00146
1.97(s,3H), 4.37(m,3H), 5.96(m,1H).
실시예 95
2-모르폴리노-3-페닐프로피오닐 Nle 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르 [I,Z=모르폴리노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2]
A. 에틸 2-모르폴리노-3-페닐프로피오네이트
DMF 5㎖중의 에틸 2-브로모-3-페닐 프로피오네이트 2.0g 및 모르폴린 2.8g의 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 1% HCl 75㎖로 희석하고 에테르 50㎖씩으로 3회 세척한다. 수성상을 염기성으로 만들고 EtOAC 100㎖씩으로 3회 추출한다. 추출물을 합하여 MgSO4상에서 건조시키고 여과하여 농축시킨다. 잔유물을 크로마토그라피(35% EtOAC. Hex)하여 순수한 생성물 0.8g을 수득한다.
NMR(300MHz,CDCl3)
Figure kpo00147
1.12(t,J=7Hz,3H),3.36(m,1H),4.04(m,2H).
B. 2-모르폴리노-3-페닐프로피온산
1N NaOH 3.7㎖ 및 MeOH 5㎖중의 실시에 95A의 에틸 에스테르 0.65g의 용액읕 3시간 동안 환류시킨다. 용액을 무수 HCl로 산성화시키고 농축시킨다. 잔유물을 고진공에서 철저히 건조시킨다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00148
3.90(브로드,4H).4.15(m,1H).
C. 2-모르폴리노-3-페닐프로피오닐 Nle 벤질 에스테르
실시예 95B의 생성물(0.35g)을 실시예 58에서 기술한 바와 같이 DEC를 사용하여 NleO 벤질 에스테르 0.33g에 커플링시킨다. 수득된 조 물질을 크로마토그라피(39 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 MPP위치에서의 이성체의 혼합물로서 생성물 0.45g을 수득한다.
NMR(하나의 이성체)(300MHz, CDCl3) ∂ 3.68(m,4H), 4.57(m,1H), 5.17(AB,2H).
D. 2-모르폴리노-3-페닐프로피오닐 Nle
실시예 95C의 생성물(0.55g)을 MeOH 50㎖중의 10% 탄소상 팔라듐 0.28g을 사용하여 2시간 동안 수소화시켜 탈보호시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 농축시켜 조 산 0 .41g을 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz,DMSO-d6) ∂ 3.74(m,4H),4.38(m,lH)
E. 2-모르폴리노-3-페닐프로피오닐 Nle 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
실시예 95D의 생성물(54mg)을 실시예 58에서 기술한 바와 같이 DEC를 사용하여 HCl-노르-C-StaOiPr 43mg에 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(19 : l CH2C12: MeOH)하여 순수한 생성물 49mg 및 MPP부분 입체이성체 47mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00149
4.12(m,1H),4.39(m,1H),5.00(m,1H)
실시예 96
2-(4-메틸피페라지노)-3-페닐 Nle 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르 [I, Z=4-메틸피페라지노; M=페닐; X=사이클로헥실; Q=H; R2-n-부틸; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2]
A. 2-(4-메틸피페라지노)-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르
에틸 2-브로모-3-페닐 프로피오네이트(1.95g)를 실시예 95에서 기술한 바와 같이 N-메틸 피페라진 3.05g으로 처리하고 크로마토그라피(9 : 1 CH2Cl2: MeOH)한 후에 순수한 생성물 0.30g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00150
1.10(d,J=7Hz,3H), 2.26(s,3H), 3.37(m,1H), 4.00(m,2H).
B. 2-(4-메틸피페라지노)-3-페닐프로피온산
1N NaOH 31㎖ 및 EtOH 20㎖중의 실시예 96A의 에틸 에스테르 0.56g의 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 무수 HCl을 도입시키고 혼합물을 농축시킨다. 잔유물을 가온된 iPrOH-MeOH(1 : 1)중에 용해시키고 여과하여, 여액을 농축시켜 조생성물 0.55g을 수득한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00151
2.72(s,3H),3.80(m,1H).
C. 2-(4-에틸피페라지노)-3-페닐프로피오닐 Nl 벤질 에스테르
실시예 96B의 생성물(0.55g)을 실시예 58에서 기술한 DEC공정을 사용하여 NleOBn 0.51g에 커플링시킨다. 수득된 조 물질을 크로마토그라피(19 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 MPPP 에피머의 혼합물로서 생성물 0.42g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00152
1.27(s,3H), 2.85(m,1H), 3.26(m,1H), 4.54(m,1H).
D. 2-(4-메틸피페라지노)-3-페닐프로피오닐 Nle
실시예 96C의 생성물(0.42g)을 실시예 95에서 기술한 바와 같이 탈보호시켜 조 산 0.31g을 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00153
2.48(s,3H),4.32(m,1H)
E. 2-(4-메틸피페라지노)-3-페닐 프로피오닐 Nle 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
실시예 96D의 생성물(76mg)을 DEC를 사용하여(실시예 58) HCl-노르-C-StaOi 60mg에 커플링시킨다. 수득된 조 물질을 크로마토그라피(9 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 MPPP 에피머 30mg 및 33mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00154
2.35(s,3H), 4.16(m,1H), 4.40(m,1H), 5.01(m,1H)
실시예 97
2-(3,5-디옥소모르폴리노)-3-페닐프로피오닐 Nle 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르 [I, Z=3,5-디옥소모르폴리노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2]
A. 2-(3,5-디옥소모르폴리노)-3-페닐프로피온산 벤질 에스테르
CH2C1210㎖중의 HCl-PheO-벤질 에스테르 0.21g 및 TEA 0.10㎖의 용액에 글리클산 무수물 80mg을 가한다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAC 200㎖로 희석하고 0.1N HCl 20㎖씩으로 2회, H2O 20㎖ 및 영수 20㎖로 세척한다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고. 여과한 다음 농축시켜 조생성물 0.32g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00155
3.14(m,2H), 4.12(m,4H), 4.95(m,1H), 5.13(AB,2H)
AC2O 5㎖중의 상기 수득된 조 산 및 피리딘 76mg의 용액을 18시간 동안 100℃로 가열한다. 반응 혼합물을 H2O 100㎖에 가하고 EtOAC 100㎖씩으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 0.1N HCl 20㎖, 0.1N NaOH 20㎖ 및 H2O 20㎖로 세척한다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시켜 여과하고 농축시켜 조생성물 0.23g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00156
4.18(2AB,4H),5.19(AB,2H),5.53(m,1H).
B. 2-(3,5-디옥소모르폴리노)-3-페닐프로피온난
실시예 97A의 생성물을 실시예 95에서 기술한 바와 같이 탈보호시켜 조생성물 0.15g을 수득한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00157
4.32(AB,4H),5.30(m,1H).
C. 2-(3,5-디옥소모르폴리노)-3-페닐프로피오닐 Nle 벤질 에스테르
실시예 97B의 생성물(0.15g)을 실시예 58에서 기술한 표군DEC반응을 사용하여 HC1-NleO 벤질 에스테르 0.16g을 커플링시킨다. 수득된 조 물질을 크로마토그라피(4 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 순수한 생성물 0.14g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00158
4.18(AB,4H),4.63(m,1H),5.16(AB,2H)
D. 2-(3,5-디옥소모르폴리노)-3-페닐프로피오닐 Nle
실시예 97C의 생성물(0.14g)을 실시예 95에서 기술한 바와 같이 탈보호시켜 조생성물 0.12g을 수득한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00159
4.24(AB,4H),4.62(m,1H),5.17(m,1H).
E. 2-(3,5-디옥소모르폴리노)-3-페닐프로피오닐 Nle 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
실시예 97D의 생성물(0.12g)을 실시예 58에서 기술한 표준DEC반응을 사용하여 HCl-노르-C-StaOiPr에 커플링시킨다. 수득된 조 물질을 크로마토그라피(19 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 순수한 생성물 88mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00160
4.18(m,1H),4.32(s,4H),4.48(m,1H),5.20(m,1H)
실시예 98
2-(3-옥소모르폴리노)-3-페닐프로피오닐 Nle 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르 [I,Z=3-옥소 모르폴리노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2]
A. N-글러코로일페닐알라닌 벤질 에스테르
THF 6.6㎖중의, PheO 벤질 에스테르와 글리콜산 무수물 사이의 아실화 반응 생성물 2 .23g의 용액에 0℃에서 11당량 BH3-DMS을 서서히 가하고 생성된 용액을 5시간 동안 교반한다. H2O(5㎖)를 적가하고, 이어서 0.1N HCl 5㎖를 가한다. 혼합물을 H2O 150㎖에 가하여 산성화시키고 EtOAC 150㎖로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 0.1N NaOH 30㎖씩으로 2회 및 H2O 30㎖로 세척한다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하여 농축시킨다. 잔유물을 크로마토그라피(39 : 1 CH3Cl2: MeOH)하여 순수한 생성물 0.43g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00161
3.99(AB,2H),4.97(m,1H),5.15(AB,2H)
B. N-(O-메실글리클릴)페닐알라닌 벤질 에스테르
CH2Cl210㎖중의 상기에서 수득된 알콜 0.41g 및 TEA 0.41g의 용액에 0℃에서 메실콜로라이드 0.11㎖를 적가하고 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 용액을 EtOAc 200㎖로 희석하고 0.1N HCl 30㎖, 및 0.1N NaOH로 세척한다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시켜 조 메실레이트 0.25g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00162
2.92(s,3H), 4.29(m,2H), 4.92(m,1H), 5.13(AB,2H).
C. N-(요오도에톡시아세틸) 페닐알라닌 벤질 에스테르
아세톤 20㎖중의 상기에서 수득된 메실레이트 0.25g 및 NaI 0.23g의 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 반응물을 H2O 100㎖에 붓고 EtOAc 100㎖씩으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 염수 50㎖로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하여 농축시킨다. 수득된 조 물질을 크로마토그라피(9 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 순수한 요오다이드 0.35g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00163
3.96(s,2H),4.93(m,1H),5.11(AB,2H).
D. 2-(3-옥소모르폴리노)-3-페닐프로피온산 벤질 에스테르
THF 3㎖중의 상기에서 수득된 요오다이드 0.16g의 용액에 -78℃에서 1.1당량 KNTMS2를 적가하고 생성된 용액을 -78℃에서 5시간 동안 교반한다. NH4Cl(1㎖)을 서서히 가하고 혼합물을 H2O 100㎖에 붓고 산성화시겨 EtOAc 100㎖씩으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 염수 20㎖로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켜 여과하고 농축시킨다. 잔유물을 크로마토그라피(9 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 순수한 생성물 71mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00164
4.10(AB,2H),5.19(AB,2H),5.27(m,1H).
E. 2-(3-옥소모르폴리노)-3-페닐프로피온산
실시예 98C의 생성물(96mg)을 실시예 95에서 기술한 바와 같이 탈보호시켜 조 산 70mg을 수득한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00165
3.92(AB,2H),5.04(m,1H)
F. 2-(3-옥소모르폴리노)-3-페닐프로피오닐 Nle 벤질 에스테르
실시예 98D의 생성물(90mg)을 실시예 58에서 기술한 표준DEC반응을 사용하여 Nle O 벤질 에스테르 98mg에 커플링시킨다. 수득된 조 물질을 크로마토그라피(39 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 순수한 생성물 127mg을 수득한다.
NMR(300MHz,CDCl3)
Figure kpo00166
4.14(s,2H),5.54(m,1H),5.16(m,2H),5.32(m,1H).
G. 2-(3-옥소포르폴리노)-3-페닐프로피오닐 Nle
실시예 98E의 생성물(127mg)을 실시예 95에서 기술한 바와 같이 탈보호시켜 조 산 114mg을 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz,DMSO-d6) ∂ 4.12(브로드,2H),4.52(브로드,lH).
H. 2-(3-옥소모르폴리노)-3-페닐프로피오닐 Nle 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
실시예 98F의 생성물(114mg)을 DEC 반응(실시예 58)을 사용하여 HCl-노르-C-StaOiPr 92mg에 커플링시킨다. 수득된 조물질을 그로마토그라피(19 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 순수한 생성물 13mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00167
4.42(m,2H),5.02(m,2H)
실시예 99
3-옥소모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르(I,Z=3-옥소모르폴리노카보닐아미노; Q=H; M=페닐; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2)
A. 3-옥소모르폴리노카보닐 Phe 벤질 에스테르
THF 5㎖중의 펜탄-세척한 NaH 70mg의 현탁액에 THF 10㎖중의 3-케트모르폴린 200mg을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음 이어서 0℃로 냉각시킨다. THF 15㎖중의 PheOBn-이소시아네이트 584mg의 용액을 적가하고 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 H2O 100㎖에 붓고 0.1N HCl 20㎖ 및 0.1N NaOH 20㎖로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(4 : 1 EtOAc : CH2Cl2)하여 순수한 생성물 132mg을 수득한다.
NMR(300MHz,CDCl3)
Figure kpo00168
4.24(s,2H),4.82(m,1H),5.18(AB,2H).
B. 3-옥소모르폴리노카보닐 Phe
실시예 99A의 생성물(0.64g)을 실시예 95에서 기술한 바와 같이 탈보호하여 조 산 0.44g을 수득한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00169
4.22(s,2H),4.51(m,1H)
C. 3-옥소모로폴리노카보닐 Phe Nle 벤질 에스테르
실시예 99B의 생성물(0.44g)을 표준DEC반응(실시예 58)을 사용하여 NleOBn 0.41g과 커플링시켜 조 물질 0.73g을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, CDC13)
Figure kpo00170
4.25(m,2H),4.61(m,1H),4.16(m,2H)
D. 3-옥소모르폴리노가보닐 PheNle
시예 99C의 생성물(0.72g)을 실시예 95에서 기술한 바와 같이 탈보호하여 조 물질 0.56g을 수득한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00171
4.19(m,2H),4.65(m,2H).
E. 3-옥소모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
실시예 99D의 생성물(125mg)을 DEC(실시예 58)를 사용하여 HCl-노르-C-StaOiPr 91mg과 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(19 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 생성물 73mg을 수득한다.
NMR(300MHz,CDCl3)
Figure kpo00172
4.20(m,2H), 4.39(m,1H), 4.52(m,1H), 5.01(m,1H).
실시예 100
메톡시에틸아미노가보닐 PheNle 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르(I,Z=CH3O(CH2)2NHCONH; M=페닐; Q=H; X=사이클로헥실; R2=n-부틸; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2)
A. 메톡시에틸아미노카보닐 Phe 벤질 에스테르
CH2Cl210㎖중의 PheOBn-이소시아네이트 0.20g의 교반된 용액에 O-Me-에탄올아민 59mg을 가한 다음 용액을 1시간 동안 교반한다. 반응물을 에테르 200㎖로 희석하고 0.1N HCl 20㎖ 및 0.1N NaOH 20㎖로 세척한다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축시켜 조생성물 0.20g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00173
3.28(s,3H),4.80(m,1H),5.11(m,2H).
B. 메톡시에틸아이노카보닐 Phe
MeOH 50㎖중의 상기의 벤질 에스테르 0.20g과 탄소상의 10% Pd 0.10g의 혼합물을 50p.s.i에서 2시간동안 수소화시킨다. 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고 조생성물 0.19g을 수득한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00174
3.24(s,3H),4.30(m,1H).
C. 에톡시에틸아미노카보닐 PheNle 벤질 에스테르.
상기의 Phe 유도체(0.19g)를 표준DEC방법(실시예 58)을 사용하여 NleOBn 0.14g과 커플링시킨다. 이로부터 조 물질을 0.23g을 수득하고 이것을 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz,CDCl3)
Figure kpo00175
3.26(s,3H),4.52(m,2H),5.10(m,2H).
D. 메톡시에틸아이노카보닐 PheNle
EtOH 50㎖중의 상기의 혼합물 0.23g과 탄소상의 10% Pd 0.12g의 혼합물을 50p.s.i에서 2시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 조생성물 0.16g을 수득한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) ∂ 3.21(s,3H),4.10(m,1H),4.41(m,1H).
E. 메톡시에틸아미노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
상기의 산(0.17g)을 표준DEC반응(실시예 58)을 사용하여 HCl-노르-C-StaOiPr 0.13g과 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(19 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 순수한 생성물 0.18g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3) ∂ 3.28(s,3H), 4.32(m,1H), 4.45(m,1H), 4.57(m,1H), 5.03(m,1H).
실시예 101
하이드록시에틴아미노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르(I,Z=HO(CH2)2NHCONH; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2)
A. 하이드록시에틸아미노카보닐 Phe 벤질 에스테르
CH2Cl210㎖중의 PheOBn-이소시아네이트 0.50g의 용액에 에탄올아민 0.12g을 가한 다음 생성된 용액을 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc 200㎖로 희석하고 0.1N HCl 20㎖ 및 0.1N NaOH 20㎖로 세척한다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜 조생성물 0.44g을 수득한다.
NMR(300MHz,CDCl3)
Figure kpo00176
4.79(m,1H), 4.12(m,2H).
B. 3급-부필 디메틸실릴옥시에틸아미노카보닐 Phe 벤질 에스테르
DMF 10㎖중의 상기의 알코올 0.44g의 용액에 3급-부틸 디에틸실릴콜로라이드 0.24g 및 이미마졸 0.22g을 가한다. 18시간 후에, 용액을 H2O 150㎖에 가하고 EtOAc 2×150㎖로 추출한다. 합한 추출물을 H2O 30㎖로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시킨다. 잔유물을 크로마토그라피(39 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 순수한 생성물 0.50g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00177
0.89(s,9H), 4.98(m,1H), 5.13(m,2H).
C. 3급-부틸 디메틸실릴옥시에틸아미노카보닐 Phe
MeOH 30㎖중의 상기의 벤질 에스테르(0.18g)와 탄소상의 10% Pd 0.09g의 혼합물을 50p.s.i에서 3시간동안 수소화시킨다. 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고 농축시켜 조 물질 0.13g을 수득한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00178
0.89(s,3H),4.27(m,1H).
D. 3급-부틸 디에틸실릴옥시에틸아미노카보닐 PheNle 벤질 에스테르
상기의 산(0.13g)을 DEC방법(실시예 58)을 사용하여 NleOBn 96mg과 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(19 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 순수한 생성물 0.10g을 수득한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00179
0.91(s,9H), 4.50(m,2H), 4.72(m,1H), 5.11(s,2H).
E. 3급-부틸 디메틸실릴옥시에틸아미노카보닐 PheNle
상기의 생성물을 실시예 100에서 기술한 바와 같이 수소화함으로써 탈보호하여 조물질 78mg을 수득한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00180
0.88(s,9H),4.00(m,1H),4.37(m,1H)
F. 3급-부틸 디에틸실릴옥시에틸아미노카보닐 노르-C-Sta이소프로필 에스테르
상기의 산(73mg)을 HCl-노르-C-StaOiPr 45mg과 커플링(DEC, 실시예 58)시켜 조생성물 116mg을 수득한다.
NMR(300MHz,CDCl3)
Figure kpo00181
0.86(S,9H), 4.38(m,1H), 4.45(m,1H), 5.02(m,1H).
G. 하이드록시에틸아미노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
상기의 물질(116mg)을 THF 5㎖중의 Bu4NF 1.5당량으로 2시간 동안 처리하여 탈보호한다. 용액을 EtOAc 200㎖로 희석하고 0.1N HCl 20㎖ 및 0.1N NaOH 20㎖로 세척한다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨 다음 잔유물을 크로마토그라피(9 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 순수한 생성물 63mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00182
4.41(m,1H), 4.50(m,1H), 4.74(m,1H), 5.07(m,1H).
실시예 102
모르폴리노설포닐 PheNle 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르(I,Z=모르폴리노설포닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2)
A. 모르폴리노설포닐 PheNle 벤질 에스테르
CH2Cl210㎖중의 PheNleOBn 0.29g, 모르폴리노설포닐클로라이드 0.40g 및 TEA 0.36g의 용액을 16시간 동안 환류시킨다. 후자의 두개의 시약을 추가로 가한 다음 8시간 동안 계속하여 가열한다. 용액을 EtOAc 50㎖로 희석하고 0.1N HCl 25㎖ 및 0.1N NaOH 25㎖로 세척한다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨 다음 잔유물을 크로마토그라피(2 : 1 Hex : EtOAc)하여 순수한 생성물 0.36g을 수득한다.
NMR(300MHz,CDCl3)
Figure kpo00183
4.04(m,1H),4.60(m,1H).5.15(m,2H)
B. 모르폴리노실포닐 PheNle
상기의 물질(0.36g)을 탈보호(실시예 100)하여 조생성물 0.30g을 수득한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00184
3.95(m,1H),4.10(m,1H).
C. 모르폴리노설포닐 PheNle 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
실시예 102B의 생성물(0.29g)을 DEC(실시예 58)를 사용하여 HCl-노르-C-StaOiPr 0.12g을 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(29 : 1 CH2Cl2: EtOH)하여 순수한 생성물 0.29g을 수득한다.
NMR(300MHz,CDCl3)
Figure kpo00185
4.02(m,1H),4.41(m,2H),5.06(m,1H).
실시예 103
모르폴리노메틸 포스피니코 PheNle 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르(I,Z=모르폴리노 P(OCH3)(O)아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; Z1=CO2CH(CH3)2)
A. 모르폴리노메틸 포스피니코 PheNle 벤질 에스테르
CH2Cl210㎖중의 PheNleOBn 0.30g, TEA 0.30g 및 모르폴리노메틸포스핀산 클로라이드 0.44g의 용액을 60시간 동안 교반한다. 용액을 EtOAc 50㎖로 희석하고 0.1N HCl 및 0.1N NaOH 25㎖로 세척한다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 여과한 다음 농축시킨다. 잔유물을 크로마토그라피(19 : 1 CH2Cl2: EtOH)하여 생성물 0.18g을 인위치에서의 이성체의 혼합물로서 수득된다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00186
3.57(d,J=10Hz,3H),4.50(m,1H),5.09(m,2H).
B. 모르폴리노메틸포스피니코 PheNle
상기의 물질을 실시예 100에서 기술한 바와 같이 탈보호하여 조 물질 0.10g을 수득한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00187
3.26(d,J=10Hz,3H),3.96(m,1H)
C. 모르폴리노메틸포스피니코 PheNle 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
실시예 103B의 생성물(0.10g)을 DEC방법(실시예 58)을 사용하여 HCl-노르-C-StaOiPr 58mg과 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(19 : 1 CH2Cl2: EtOH)하여 순수한 물질 28mg을 수득한다.
NMR(30MHz, CDCl3)
Figure kpo00188
3.61(d,J=11Hz,3H), 4.44(m,1H), 4.43(m,1H), 4.99(m,1H).
실시예 104
티오모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르(I,Z=티오모르폴리노카보닐아미노; Q=H; M=페닐; X=사이클로헥실; W=CH…OH; Z1=CO2CH(CH3)2)
A. 티오모르폴리노카보닐 Phe 벤질 에스테르
CH2Cl210㎖중의 PheOBn-이소시아네이트 1.0g의 용액에 티오모르폴린 0.85g을 0℃에서 가하고 생성된 용액을 EtOAc 50㎖로 희석시키고 0.1N HCl 2×25㎖로 세척한다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 조생성물 1.26g을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00189
4.83(m,2H),5.15(AB,2H).
B. 티오모르폴리노카보닐 Phe
H2O 15㎖ 및 MeOH 70㎖중의 상기의 물질 1.26g과 K2CO34.5g의 혼합물을 실온에서 60시간동안 교반한 다음 환류하면서 16시간동안 가열한다. 혼합물을 수용액으로 농축시키고 에테르 2×50㎖로 세척한다. 수성상을 산성화시킨 다음 CH2Cl23×50㎖로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO4에서 건조시키고 여과하고 농축시킨다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00190
3.01(m,2H),4.26(m,1H).
C. 티오모르폴리노카보닐 PheNle 벤질 에스테르
실시예 104B의 생성물(0.72g)을 표준DEC반응(실시예 58)을 사용하여 NleOBn 0.75g과 커플링시켜 조생성물 1.1g을 수득하고 이것을 더 정세하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz,CDCl3)
Figure kpo00191
4.47(m,1H),4.58(m,1H),5.12(m,2H).
D. 티오모르폴리노카보닐 PheNle
실시예 104C의 생성물(1.1g)을 상기의 실시예 104B에서 기술한 바와 같이 탈보호한다. 이로부터 조생성물 0.70g을 수득하고 이것으로 반응을 수행한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00192
3.59(m,4H),4.46(m,1H),4.73(m,1H)
E. 티오모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
실시예 104D의 생성물(0.70g)을 DEC반응(실시예 58)을 사용하여 HCl-노르-C-StaOiPr 0.50g과 커플링시키고 조 물질을 크로마토그라피(29 : 1 CH2Cl2: EtOH)하여 순수한 생성물 0.65g을 수득한다.
NMR(300MHz,CDCl3)
Figure kpo00193
4.28(m,1H), 4.43(m,1H), 4.57(m,1H), 5.00(m,1H).
실시예 105
1-옥소티오모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르(I,Z=티오모르폴리노카보닐아미노 설폭사이드; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; Z1=CO2CH(CH3)2)
CH2Cl25㎖중의 실시예 104E의 생성물 0.10g의 용액에 mCPBA 35mg을 0℃에서 가하고 생성된 용액을 15분 동안 교반한다. 용액을 EtOAc 20㎖로 희석하고 10% Na2SO32×20㎖ 및 0.1N NaOH 20㎖로 세척한다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨 다음 잔유물을 크로마토그라피(9 : 1 CH2Cl2: EtOH)하여 순수한 생성물 82mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3) ∂ 4.29(m,1H), 3.38(m,1H), 4.59(m,1H), 4.94(m,1H).
실시예 106
1,1-디옥소티오모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르(I,Z=티오모르폴리노카보닐아미노 설폰; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2)
A. 1,1-디옥소티오모르폴리노카보닐 Phe 벤질 에스테르
CH2Cl220㎖중의 실시예 104A의 생성물 0.64g의 용액에 mCPBA 1.0g을 0℃에서 가하고 생성된 용액을 16시간 동안 교반한다. 용액을 EtOAc 100㎖로 희석하고 10% Na2SO33×50㎖로 세척한다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(1 : 1 EtOAc : Hex)하여 순수한 생성물 0.47g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00194
4.79(m,1H),5.16(AB,2H).
B. 1,1-디옥소티오모르폴리노카보닐 Phe
실시예 106A의 생성물(0.47g)을 실시예 100에서 기술한 바와 같이 탈보호하여 조산 0.30g을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00195
4.05(m,1H),4.60(m,1H),5.15(AB,2H).
C. 1,1-디옥소티오모르폴리노카보닐 PheNle 벤질 에스테르
실시예 106B의 생성물(0.30g)을 실시예 58에서 기술한 DEC 반응을 사용하여 NleOBn 0 .29g과 거플링시켜 조생성물 0.46g을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00196
4.50(m,2H),5.12(AB,2H).
D. 1,1-디옥소티오모르폴리노카보닐 PheNle
실시예 106C의 생성물(0.46g)을 실시예 100에서 기술한 바와 같이 탈보호하여 조 산 0.36g을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00197
3.97(m,1H),4.32(m,1H)
E. 1,1-디옥소티오모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
실시예 106D의 생성물(0.26g)을 DEC(실시예 58)을 사용하여 HCl-노르-C-StaOiPr 0.18g과 커플링시켜 크로마토그라피(19 : 1 CH2Cl2: EtOH)하여 정제한 후에 순수한 생성물 0.31g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00198
4.28(m,1H), 4.47(m,1H), 4.60(m,1H), 5.02(m,1H).
실시예 107
모르폴리노카보닐 Phes-MeCys 노르-C-Sta 벤질 에스테르(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH3SCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH2C6H5)
A. Boc 노르-C-Sta 벤질 에스테르
Boc 노르-C-Sta(0.10g)을 DMAP 0.25당량과 함께 표준DEC반응(실시예 58)을 사용하여 벤질 알코올 0.11g으로 에스테르화한다. 조 물질을 크로마토그라피(39 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 순수한 에스테르 0.10g을 수득한다.
NMR(300MHz,CDCl3)
Figure kpo00199
1.39(s,9H), 4.10(s,1H), 4.13(s,1H), 5.14(AB,2H)
B. 노르-C-Sta 벤질 에스테르 하이드로클로라이드
실시예 107A의 생성물(0.10g)을 실시예 63에서 기술한 바와 같이 탈보호하여 조 염 96mg을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00200
4.16(m,1H),5.12(m,2H)
C. 모르폴리노카보닐 Phes-MeCys 노르-C-Sta 벤질 에스테르
실시예 107B의 생성물(0.12g)을 표준DEC반응(실시예 58)을 사용하여 HC1-노르-C-StaOBn 84mg과 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(19 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 순수한 물질 92mg을 수득한다.
NMR(300MHz, CDU3)
Figure kpo00201
2.08(s,3H),4.40(m,3H),5.14(AB,2H).
실시예 108
모르폴리노카보닐 Phe S-MeCys 노르-C-Sta 사이콜로헥실메틸 에스테르(I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH3SCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH2C6H11)
A. Boc 노르-C-Sta 사이클로헥실메틸 에스테르
Boc 노르-C-Sta(70mg)를 실시예 107에서 기술한 바와 같이 사이클로헥실메탄올 80mg으로 에스테르화하여 크로마토그라피(39 : 1 CH2Cl2: MeOH)한 후에 순수한 물질 40mg을 수득한다.
NMR(30MHz, CDCl3)
Figure kpo00202
1.35(s,9H),3 39(d,J=6Hz,1H),4.08(m,1H).
B. 노르-C-Sta사이를로헥실메틸 에스테르 하이드로클로라이드
실시예 108A의 생성물(40mg)을 실시예 63에서 기술한 바와 같이 탈보호하여 조 염 37mg을 수득한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00203
3.53(s,1H),4.10(m,1H)
C. 모르폴리노카보닐 Phes-MeCys 노르-C-Sta 사이클로헥실메틸 에스테르
모르폴리노카보닐 Phe S-MeCys(42mg)를 DEC반응(실시예 58)을 사용하여 실시예 108B의 생성물 34mg과 커플링시킨다. 조 물질을 크로마토그라피(19 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 순수한 생성물 50mg을 수득한다.
NMR(300NIHz, CDCl3)
Figure kpo00204
2.12(s,3H),4.42(m,3H).
실시예 109
2-(모르폴리노카보닐옥시)-3-페닐프로피오닐 Nle 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르[(I), Z=모르폴리노카보닐옥시; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X-사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2]
A. 2-(모르폴리노카보닐옥시) -3-페닐프로피온산 메틸 에스테르
CH2Cl210㎖중의 메틸 페닐락테이트 0.74g의 용액에 모르폴린카보닐 클로라이드 0.60g 및 DMAP 1.1g을 가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하다. 추가로 모르폴린카보닐 클로라이드 0.60g을 가하고 2일동안 계속 교반한다. 혼합물을 H2O 100㎖에 붓고 EtOAc 100㎖씩으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 0.1N NaOH 20㎖ 및 0.1N HCl 20㎖로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켜 여과하고 농축시켜 조생성물 1.24g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00205
3.75(s,3H),5.19(m.1H).
B. 2-(모르폴리노카보닐옥시)-3-페닐프로피온산
실시예 109A의 생성물 1.2g을 실시예 55에서 기술한 바와 같이 탈보호시켜 조산 1.1g을 수득한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00206
4.22(m,1H).
C. 2-(모르폴리노카보닐옥시)-3-페닐프로피오닐 Nle 벤질 에스테르
실시예 109B의 생성물 0.12g을 실시예 58에서 기술한 바와 같이 DEC를 사용하여 NleOBn 0.12g에 커플링시킨다. 이렇게 하여 조생성물 0.20g을 수득하고 계속 반응을 수행한다.
NMR(300MHz,CDCl3)
Figure kpo00207
4.59(m,1H),5.14(AB,2H),5.37(m,1H).
D. 2-(모르폴리노카보닐옥시) -3-페닐프로피오닐 Nle
실시예 109C의 생성물 0.20g을 실시예 100에서 기술한 바와 같이 탈보호시켜 조 산 0.16g을 수득하여 반응을 계속 수행한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00208
4.15(m,1H),5.09(m,1H).
E. 2-(모르폴리노카보닐옥시) -3-페널프로피오닐 Nle 노르-C-Sta-이소프로필 에스테르
실시예 109D의 생성물 0.15g을 실시예 58에서 기술한 바와 같이 DEC공정을 사용하여 HCl-노르-C-StaOipr 0.11g에 커플링시킨다. 수득된 조 물질을 크로마토그라피하여 순수한 생성물 0.16g을 수득한다.
NMR(300MHz,CDCl3)
Figure kpo00209
4.22(m,1H), 4.41(m,1H), 5.02(m,1H), 5.28(m,1H).
실시예 110
O-아세틸 모르폴리노카보닐 Phe S-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르[I, Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH3SCH2-; W=CH…OCOCH3; X=사이클로헥실; 및 Z1=CO2CH(CH3)2]
피리딘 1㎖중의 실시예 17의 생성물 0.10g의 용액에 AC2O 26mg을 가하고 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 용액을 EtOAc 100㎖로 희석하고 0.1N HCl 10㎖씩으로 2회 및 0.1N NaOH 10㎖씩으로 2회 세척한다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시켜 여과하고 농축시킨다. 수득된 조 물질을 크로마토그라피(19 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 순수한 생성물 90mg을 수득한다.
NMR(300NHz,CDCl3)
Figure kpo00210
2.16(s,6H), 4,37(m,1H), 4.52(m,2H), 4.88(d,J=3Hz,1H), 4.96(m,1H).
실시예 111
메틸아미노카보닐 Phe Nle 노르-C-Sta-이소프로필 에스테르[I,Z=CH3NH CONH; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2]
A. 메틸아이노카보닐 Phe 벤질 에스테르
CH2Cl220㎖중의 Phe OBn-이소시아네이트 0.30g의 용액에 벤젠중의 2.3M MeNH2용액 0.51㎖를 가하고 생성된 용액을 4시간 동안 교반한다. 용액을 EtOAc 200㎖로 희석하고 0.1N HCl 20㎖ 및 0.1N NaOH 20㎖로 세척한다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 조생성물 0.30g을 수득하여 반응을 계속 수행한다.
NMR(300MHz,CDCl3)
Figure kpo00211
2.69(d, J=5Hz,3H),4.42(m,1H),4.83(m,2H).
B. 메틸아미노카보닐 Phe
실시예 111A의 생성물 0.30g을 실시예 100에서 기술한 바와 같이 탈보호시켜 조 산 0.23g을 수득하여 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6)
Figure kpo00212
2.62(s,3H),4.33(m,1H).
C. 메틸아미노카보닐 PheNle 벤질 에스테르
실시예 111B의 생성물 0.23g을 표준DEC반응(실시예 58)을 사용하여 Nle OBn에 커플링시켜 조생성물 0.38g을 수득하여, 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00213
2.51(브로드,3H),4.29(m,1H),4.46(m,1H),5.14(s,2H).
D. 메틸아미노카보닐
실시예 111C의 생성물 0.37g을 실시예 100에서 기술한 바와 같이 탈보호시켜 조 산 0.29g을 수득하여 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz,DMSO-d6)
Figure kpo00214
2.52(d,J=5Hz,3H), 4.17(m,1H), 4.46 (m,1H).
E. 메틸아미노카보닐 Phe Nle 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
실시예 111D의 생성물 0.15g을 표준DEC반응(실시예 58)을 사용하여 HCl-노르-C-Sta Oipr 0.13g에 커플링시키고 크로마토그라피(9 : 1=CH2Cl2: MeOH)한 후에 순수한 생성물 0.13g을 수득한다.
NMR(300MHz, CDCl3)
Figure kpo00215
2.77(d,J=5Hz,3H), 4.34(m,2H), 4.47(m,1H), 4.74(m,1H), 5.01(m,1H).
실시예 112
모르폴리노카보닐 Thalas-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르[I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=2-티에닐; Q=H; R2=CH3SCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2]
A. 모르폴리노카보닐 Thala
수산화나트륨을 사용하여 pH11로 조정한, 디옥산 : 물(2 : 1 v : v)15㎖중의 2-티에닐알라닌 100mg의 용액에 모르폴리노설포닐 콜로라이드 96mg을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. pH를 다시11로 조정하고 추가의 설포닐 클로라이드 40mg을 가한다. 2시간 동안 교반한 후에 수용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 pH를 약 2로 조정하여 메틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 분리하여 염수로 세척하고 건조시킨다(Na2SO4). 용매를 제거하여 중간체 66mg을 수득한다.
B. 모르폴리노카보닐 Thalas-MeCys 노르-C-Sta-이 소프로필 에스테르
실시예 55의 일반적 공정에 따라 실시예 92B의 생성물 100mg, 실시예 112A의 생성물 66mg, DCC 48mg, HBT 32mg 및 N-에틸모르폴린 20mg으로부터 조생성물 168mg을 수득한다. 이를 실리카 겔상에서 크로마토그라피하여 순수한 생성물 59mg을 수득한다.
NMR(300Hz,CDCl3)
Figure kpo00216
1.13(m,6H), 2.05(s,3H), 3.0-3.4(4H,m), 3.5-3.65(4H,m) 및 6.85-715(m,3H)
실시예 113
모르폴리노카보닐 Nphalas -MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르[I, Z=모르폴리노카보닐아미노; M=1-나프틸; Q=H; R=CH3SCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2]
A. 모르폴리노카보닐 Nphala
실시예 112A의 일반적 공정을 사용하여 1 : 1 테트라하이드로푸란 : 물 5㎖중의 모르폴리노설포닐클로라이드 420mg, 1-나프틸알라닌 500mg, 1N 수산화나트륨 3㎖ 및 중탄산나트륨 200mg으로부터 목적하는 중간체 120mg을 수득한다.
B. 모르폴리노카보닐 Nphalas-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
통상의 커플링 공정을 사용하여, 메틸렌 클로라이드 15㎖중에서 실시예 93B의 생성물 145mg, 상기의 생성물 131mg, DCC 82mg, HBT 55mg 및 N-메틸모르폴린 45μl로부터 생성물 253mg을 수득하고, 클로로포름중의 1 내지 1.5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그라피하여 목적 생성물 83mg을 수득한다.
NMR(300Hz, CDCl3)
Figure kpo00217
1.2(d,J=5Hz,6H),2.01(s,3H),3.05(m,2H),3 .41(m,2H) 및 6.75-8.18(7H, m).
실시예 114
모르폴리노카보닐 Phe S-MeCys 노르-C-Sta 메틸에스테르[I, Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; R2=CH3SCH2-; Q=H; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH3]
통상의 커플링 단계 공정에 따라, 메틸렌 클로라이드 20㎖중에서 S-MeCys 노르-C-Sta 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 135mg, 모르폴리노카보닐 Phe 88.2mg, N-메틸모르폴린 32.1mg, HBT 42.9mg 및 DCC 65.4mg으로부터 생성물로 수득하고, 이를 클로로포름-메탄올(99 : 1 v : v)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그라피하여 실시예 58에서 제조된 물질과 동일한 순수한 생성물 103mg을 수득한다.
NMR(300Hz,CDCl3)
Figure kpo00218
2.1(s,3H),3.7(s,3H),3.0-3.4(m,4H),3.5-3.84(m,4H) 및 7.3(s,5H)
실시예 115
모르폴리노카보닐 Phe S-MeCys 노르-C-Sta N-아틸아미드[I,Z=모르폴리노카보닐아미노; Q=H; M=페닐; R2=CH3SCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CONHCH3]
메탄올 10㎖중에 용해된 실시예 114의 생성물 45mg을 포화될 때까지 메틸 아민으로 처리하고 반응혼합물을 실온에서 밤새 저장한다. 용매를 제거하고 잔유물을 디에틸 에테르로 연마하여 생성물 30mg을 수득한다. 생성물은 실시예 86에서의 생성물과 동일하다.
NMR(300Hz, CDCl3)
Figure kpo00219
2.1(s,3H),2.65(3H,s),2.85(d,J=5Hz,2H) 및 7.2(s,5H).
실시예 116
모르폴리노카보닐 Phe S-MeCys 노르-C-Sta N-트리플루오로에틸 아미드[I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH3SCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; Z1=CONHCH2CF3]
A. Boc 노르-C-Sta-트리플루오로에틸아미드
일반적 커플링 공정을 사용하여 에틸렌 클로라이드 20㎖중에서 트리플루오로에틸아민 하이드로클로라이드 33mg, Boc 노르-C-Sta 75.3mg, N-메털모르폴린 25mg, HBT 33mg 및 DCC 51.5mg으로부터 포움상의 목적하는 중간체 121mg을 수득한다.
B. 노르-C-Sta N-트리플루오로에틸아미드 하이드로클로라이드
실시예 116A의 생성물을 실온에서 90분 동안 HCl-디옥산(5㎖)을 사용하여 탈차단시키고 용애를 제거하여 생성물 87g을 수득한다.
C. Boc S-MeCvs 노르-C-Sta N-트리플루오로에틸 아미드
일반적 커플링 공정을 사용하여, 메틸렌 콜로라이드 20㎖중에서 실시예 116B의 생성물 87mg, Boc S-MeCys 58.8mg, N-메틸모르폴린 25.3mg, HBT 33.8mg 및 DCC 51.5mg으로부터 목적하는 중간체 146mg을 수득한다.
D. S-MeCys 노르-C-Sta N-트리폴루오로 메틸 아미드 하이드로클로라이드
실시예 116C의 생성물 146mg을 실온에서 90분 동안, HCl로 포화된 디옥산 5㎖을 사용하여 탈차단시킨다. 용매를 제거하여 생성물 121mg읕 수득한다.
E. 모르폴리노카보닐 Phe S-MeCys 노르-C-Sta-트리플루오로에틸아미드
다시, 커플링 공정을 사용하여 메틸렌 클로라이드 20㎖중의 실시예 116D의 생성물 121mg, 모르폴리노카보닐 Phe 69.5mg, N-메틸포르폴린 25.3mg, HBT 33.8mg 및 DCC 51.5mg으로부터 생성물 123mg을 수득한다. 클로로포름-메탄올(99 : 1, V : V)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그라피하여 순수한 생성물 57mg을 수득한다.
NNlR(300Hz,CDCl3)
Figure kpo00220
3.1-3.5(m,4H),3.5-3.8(m,4H) 및 7.3(s,5H).
실시예 117
(2-메톡시카보닐피롤리드-1-일)카보닐 Phe S-MeCys노르-C-Sta 이소프로필 에스테르[I,Z=1-(2-메톡시카보닐피롤리딜)카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH3SCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=COCH(CH3)2]
A. (2-메톡시카보닐피롤리드-1-일) 카보닐 Phe 벤젠 에스테르
CH2Cl210㎖ 및 N,N-디이소프로필에틸 아민 70μl중의 프롤린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 66mg의 용액을 0℃에서 1-벤질옥시카보닐-2-펜에틸 이소시아네이트 112mg으로 처리하고 반응혼합물을 밤새 교반한다. 후처리하여 목적하는 중간체 153mg을 수득한다.
B. (2-에톡시 카보닐피롤리드-1-일) 카복실 Phe
실시예 18B의 공정을 사용하여 실시예 117A의 생성물을 탈벤질화시켜 중간체 170mg을 수득한다.
C. (2-메톡시카보닐피롤리드-1-일) 카보닐 Phe S-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르 통상적 커플링 공정을 사용하여, CH2Cl210㎖중의 실시예 92B의 생성물 174mg, 상기 수득된 중간체 140mg, DCC 82mg, HBt 55mg 및 N-메틸모르폴린 45μl로부터 조생성물 230mg을 수득한다. 클로로포름중의 1 내지 1.5% 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 생성물 102g을 수득한다.
NMR(300Mz,CDCl3)
Figure kpo00221
1.21(6H,m),2.09(st3H),2.78-2.89(2H,m),3.0-3.2(2H,m),3.65(s,3H) 및 7 12-7.32(m,5H)
실시예 118
N-메틸-N-메톡시카보닐메틸아미노카보닐 Phe S-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르[I,Z=CH3OCO CH2N(CH3)CONH; M=페닐; Q=H; R2=CH3SCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; Z1=CO2CH(CH3)2]
A. N-(메톡시카보닐메틸)-N-메틸아미노카보닐 Phe 벤질 에스테르
CH2Cl215㎖중의 L-페닐알라닌 벤질 에스테르 171mg, N-메틸-N-클로로카보닐 글리신 메틸 에스테르 72mg 및 N-메틸모르폴린 47μl로 이루어진 반응 혼합물을 0℃에서 교반한 다음 실온에서 밤새 교반한다. 4-디메틸아미노피리던 10mg을 가하고 3시간 동안 교반을 계속한다. 추가의 카바밀 클로라이드 40mg을 가하여 반응 혼합물을 수일 동안 교반한다. 용매를 제거하고 잔유물을 클로로포름을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 분획 22 내지 30으로부터 순수한 중간체 105mg을 분리한다.
B. N-(메톡시카보닐메틸)-N-메틸아미노카보닐 Phe
실시예 118A의 생성물을 실시예 18B의 일반적 공정에 따라 탈벤질화시켜 조 중간체 129mg을 수득한다.
C. N-메틸-N-메톡시카보닐메틸아미노카보닐 Phe S-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
전술한 커플링 공정을 사용하여 CH2Cl210㎖중의 실시예 92B의 생성물 155mg, 상기에서 수득한 생성물 115mg, DCC 81mg, HBT 53mg 및 N-메틸모르폴린 43μl로부터 생성물 251mg을 수득한다. 클로로포름중의 1 내지 2% 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 목적하는 생성물 70mg을 수득한다.
NMR(300Hz,CDCl2)
Figure kpo00222
1.23(m,6H),2.03(s,3H),2.9(s,3H),3.65(s,3H) 및 7 1-7.28(m,5H)
실시예 119 、
N-메틸-N-메톡시카보닐메틸아미노카보닐PheNle노르-C-Sta 이소프로필 에스테르[I,Z=CH3OCOCH2N(CH3)CONH; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH, 및 Z1=CO2CH(CH3)2]
A. NIe 노로-C-Sta 하이드로클로라이드
통상적 커플링 공정을 사용하여, CH2Cl210㎖중의 Boc NIe 78mg, 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르하이드로클로라이드, DCC 69mg, HBT 45mg 및 N-메틸모폴린 37μl로부터 생성물 171mg을 수득한다. 생성물 HCl로 포화된 디옥산 10㎖로 3시간 동안 처리하여 생성물로부터 Boc를 제거한다. 후처리하여 표제의 생성물 155mg을 수득한다.
B. N-메틸-N-메톡시카보닐메틸아미노카보닐 Phe Nle 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
다시, 통상의 커플링 공정을 사용하여 실시예 118B의 생성물 101mg, 상기에서 수득된 생성물 155mg, DCC 70mg, HBT 46mg, 및 N-메틸모르폴린 37μl로부터 생성물 209g을 수득하여 이른 용출제로서 클로로포름중의 0.5 내지 1% 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피해서 정제하여 목적하는 생성물 51mg을 수득한다.
NMR(300Hz,CDCl3)
Figure kpo00223
0.85(t,J=5Hz,3H),1.12(m,6H),2.77(s,3H),3.09-3.19(m,2H),3.62(s, 3H)및 7.1-7.29.
실시예 120
모르폴리노카보닐 Phe Nle 노르-C-Sta n-2-메틸부틸아미드[I,Z=모르폴리노카보니아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CONHCH2CH(CH3)C2H5]
A. 노르-C-Sta N-2-메틸부틸아미드 하이드로클로라이드
Boc 노르-C-Sta 80.6mg 및 2-메틸부틸아민 22.3mg을 출발물질로 하여 실시예 64A의 DCC 커플링방법을 수행하고 이어서 실시예 64B의 탈차단 공정을 수행하여 표제 생성물 87mg을 수득한다.
B. 모르폴리노카보닐 Phe Nle 노르-C-Sta N-2-메틸부틸아미드
모르폴리노카보닐 Phe Nle 100㎖을 실시예 55의 DCC 공정을 사용하여 노르-C-Sta N-2-메틸부틸아미드에 커플링시킨다. 조 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그라피(99 : 1 CHCl3: 메탄올)하고 80×4㎖ 분획(97.5 : 2.5)을 용출시킨 후에 목적하는 생성물 80mg을 수득한다.
NMR(300Hz,CDCl3)
Figure kpo00224
0.8-1.05(m,6H),2.5(d,J=5Hz,2H),3.0-3.4(m,4H),3.4-3.84(m,4H),5 35(d.J=5Hz.1H) 및 7.3(s,5H)
실시예 121
모르폴리노카보닐 Phe S-MeCys 노르-C-Sta N-2,2-디메틸-3-디메틸아미노프로필아미드[I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=메틸; Q=H; R2=CH3SCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CONHCH2C(CH3)2CH2N(CH3)2]
A. 노르-C-Sta N-2,2-디메필-3-디메틸아미노 프로필아미드 하이드로클로라이드
Boc 노르-C-Sta 50mg 및 N, N, 2,2-테트라메틸-1,3-프로판디이민 22mg을 출발물질로 하여 실시예 64A의 DCC 커플링 공정을 수행하고, 이어서 실시예 64B의 탈차단 공정을 수행하여 목적하는 중간체 98mg을 수득한다.
B. S-MeCys 노르-C-Sta 2,2-디메틸-3-디메틸아미노프로필아미드 하이드로클로라이드
실시예 121A의 생성물 98mg 및 Boc S-MeCys 60mg을 사용하여 DCC 커플링 공정을 수행하고, 이어서 Boc 탈차단 공정을 수행하여 생성물 120mg을 수득한다.
C. 모르폴리노카보닐 Phe S-MeCys 노르-C-Sta 2,2-디메필-3-디메틸아미노프로필 아미드
실시예 121B의 생성물(120mg)과 모르폴리노카보닐 Phe(66mg)을 실시예 55의 Dcc 공정을 사용하여 커플링시켜 목적하는 생성물 116mg을 수득한다.
NMR(300Hz,CDCl3+CH3OD)
Figure kpo00225
0.81(s,6H), 1.15(s,6H), 2.0(s,3H), 3.1-3.4(m,4H), 3.4-3.64(m,4H) 및 7.06-7.15(m,5H).
실시예 122
모르폴리노카보닐 Phe S-MeCys 노르-C-Sta N-2-피콜릴아미드[I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH3SCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CONHCH2C5H4N]
A. 노르-C-Sta N-2-피콜릴아미드 디하이드로콜로라이드
실시예 64A의 커플링 공정을 사용하여 Boc 노르-C-Sta 60.2mg 및 2-아미노에틸피리딘 21.6mg으로부터 Boc 노르-C-Sta N-2-피콜릴아미드 108mg을 수득하고, 실시에 64B의 공정을 사용하여 탈차단시켜 표제 중간체 83mg을 수득한다.
B. S-MeCys노르-C-Sta N-2-피콜릴아미드 하이드로클로라이드
Boc S-MeCys 47mg을, 실시예 55의 DCC 공정을 사용하여 상기의 생성물 83mg과 커플링시켜 생성물126mg을 수득하고, 이를 디옥산중의 염화수소로 탈차단시켜 표제 생성물 78mg을 수득한다.
C. 모르폴리노카보닐 Phe S-MeCys 노르-C-Sta N-2-피콜릴아미드
다시, 실시예 55의 DCC 커플링 공정을 사용하여, 실시예 122B의 생성물 78mg과 모르폴리노카보닐 Phe44.9mg으로부터 생성물 13mg을 수득하고, 이를 용출제로서 클로로포름-메탄올(99 : 1 내지 95 : 5)을 사용하여 실리카 겔상에 크로마토그라피하여 목적하는 생성물 22mg을 수득한다.
NMR(300Hz,CDCl3)
Figure kpo00226
2.05(s,3H),2.85(J=5Hz,2H).3.0-3.4(m,4H),3.4-3.7(m,4H) 및 7 0-7.9(m,9H).
실시예 123
3-하이드록시피리드-2-일카보닐 Phe S-MeCys노르-C-Sta 이소프로필 에스테르[I,Z=3-하이드록시피리드-2-일카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH3SCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2]
아민 하이드로클로라이드를 중화시키는데 트리에틸아민 1.2당량 34μl를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 38B의 생성물의 제조 및 정제 과정에 따라, 실시예 39의 생성물 110mg 및 3-하이드록시피롤린산 28mg으로부터, 에틸 아세테이트-헥산(2 : 1)중에서의 TLC에 의한 Rf가 0.42인 무색 분말 78mg을 수득한다.
1H NMR, CDCl3, 250MHz, 부분,
Figure kpo00227
ppm : 1.26 및 1.27(d,3H ea), 2.11(s,3H), 2.60 및 2.85(dd,1H ea), 3.26(m,3H), 4.09, 4.37, 4.45, 4.79 및 5.03(m,1H ea), 6.5, 6.81 및 8.49(d,1H ea), 8.08(m,1H).
실시예 124
모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 사이클로헥실 에틸케톤[I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=-COCH2C6H11]
A. (S)-4-3급-부톡시카보닐아미노-3(R)-벤질옥시-1,5-디사이클로헥실-2-부탄온
사이클로헥메틸 마그네슘 브로마이드의 용액(에테르 3㎖중의 사이클로헥실메틸 브로아미드 0.78㎖ 및 마그네슘 0.14g으로부터 제조)을 5℃에서 에테르 6㎖중의 3(S)-3급-부톡시카보닐아미노-2(R)-벤질옥시-4-사이클로헥실부티르알데히드(미합중국 특허 제4,668,769호의 실시예 5A의 생성물) 1.00g으로 2 내지 3분에 걸쳐 처리한다. 25분 후에 혼합물을 수성 염화암모늄으로 처리하고 에테르로 추출하여 1N HCl 및 수성 중탄산염으로 세척하고 건조시키고 농축한 다음 실리카상에서 정제하여 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 에틸 아세테이트/헥산(1:3)중에서 TLC한 Rf값이 각각 0.48 및 0.41인 2개의 알콜 이성체의 혼합물 278mg을 수득한다. 이 생성물을 1 : 2 에테르-아세톤 5㎖에 용해시키고 0℃에서 크롬산용액(Org.Syn.Coll.Vol V.p.310) 1㎖로 처리한다. 15분 후에 혼합물을 에테르로 희석하고 수성 NaOH로 세척하여 건조시키고 에틸 아세데이트/헥산중에서 실리카상에서 크로마토그라피하여 에틸 아세테이트-헥산(1 : 3)중에서의 TLC Rf값이 0.59인 황색 오일 201mg을 수득한다.
B. 4(S)-아미노-3(R)-벤질옥시-1,5-디사이콜로헥실-2-부탄온 하이드로클로라이드
실시예 124A의 생성물(195mg)을 4N HCl-디옥산 2㎖중에 용해시키고 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시키고 건조시켜 시스템 C중에서의 TLC(스포팅한 플레이트를 용출시키기 전에 NH3에 노출시킴)로 Rf값이 0.56인 무색 분말 165mg을 수득한다.
C. 모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 사이클로헥실메틸케톤 벤질 에스테르
아민염을 중화시키는데 트리에틸아민 1.3당량을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 38B의 생성물을 제조하는 일반적 공정에 따라, 실시예 124B의 생성물 158mg과 실시예 7C의 생성물 152mg을 반응시키고 에틸아세테이트-헥산중의 실리카상에서 정제한 후에 시스템A(2 : 1)에서의 TLC Rf값이 0.29인 무색 포움 228 228mg을 수득한다
D. 모르폴리노카보닐 PheNle 노르-C-Sta 사이클로헥실메틸 케톤
실시예 124C의 생성물(220mg)을 1 : 1 에탄올-아세트산 20㎖에 용해시키고 50p.s.i의 수소압하에 25℃에서 22시간 동안 10% Pd/C 250mg과 함께 진탕한 다음, 슈퍼셀(Supercel)을 통해 여과하고 농축시킨 후, 첨가된 톨루엔 및 에테르와 함께 공증발시키고 건조시켜 호박색 포움 179mg을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산중의 실리카상에서 크로마토그라피하여 에틸 아세테이트중에서의 TLC Rf값이 0.44인 무색 분말 131mg을 수득한다.
1H NMR, CDCl3, 250MHz, 부분,
Figure kpo00228
, ppm : 0.87(t,3H), 2.40, 2.53, 3.05 및 3.12(dd,1H ea), 3.28(m), 3.62(m,4H), 4.07(브로드, 1H), 4.15(m,1H), 4.52(m,2H), 5.00, 6.23 및 6 51(d,1H ea)
실시예 125
4-옥소피페리디노카보닐 Phe S-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르 에틸렌 케탈[I,Z=4-옥소피페리디노카보닐아미노 에틸렌 케탈; M=페닐; Q=H; R2=CH3SCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2]
실시예 50의 생성물의 제조 및 정제 공정에 따라, 실시예 39의 생성물 150mg과 4-피페리논 에틸렌 케탈 32μl로부터, 에틸 아세테이트중에서의 TLC Rf값이 0.30이고 80/20 아세트토니트릴-물중에서의 HPLC가 2.76 및 3.09분(약 2 : 1)인 무색 분말 60mg을 수득한다. 70/30 아세트니트릴-물중의 9.8×250mm 조르박스(Zorbox)C-8 칼럼상에서의 반예비적 역상 HPLC에 의해 주성분을 분리시키는데, 혼합물 60mg으로부터 초기-용출 화합물 28mg을 수득한다.
1H NMR, CDCl3, 250MIHz, 부분,
Figure kpo00229
ppm : 0.92(m), 1.26 및 1.28(d,3H ea), 2.09(s,3H), 2 72, 2.93, 3.08 및 3.29(dd,1H ea), 3.34(m), 3.92(s,4H), 4.10(브로드,1H), 4.35-4.53(m,3H), 4.87(d,1H), 5.06(7중선,1H), 6.95 및 7.11(d,1H ea), 7.18-7.38(m, 방향족)
실시예 126
N-Boc 피페리드-4-일카보닐 Phe S-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르[I,Z=N-Boc 피페리드-4-일카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH3SCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH ; Z1=CO2CH(CH3)2]
아민 하이드로클로라이드를 중화시키는데 트리에틸아민 1.3당량을 사용하는 점을 제의하고는 실시예 38B의 생성물의 제조 및 정제의 공정을 사용하여 실시예 39의 생성물 230mg과 N-Boc-이소니페코트산 97mg으로부터, 에틸 아세데이트중에서의 TLC Rf값이 0.49인 무색 분말 241mg을 수득한다.
1H NMR, CDCl3, 250MHz, 부분,
Figure kpo00230
ppm : 1.28(d,6H), 1.46(s,9H), 2.14(s,3H), 2.62, 2.91, 3.05 및 3.16(dd,1H ea), 2.70(m), 3.39, 5.98, 6.53 및 6.75(d,1H ea), 4.35 및 4.45(m,1H ea), 5.04(7중선,1H), 7.13-7.37(m, 방향족).
실시예 127
피페리드-4-일카보닐 Phe S-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르[I,Z=피페리드-4-일카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH3SCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2]
실시예 126의 생성물(175mg)을 25℃에서 30분 동안 4N HCl-디옥산중에 용해시키고 농축시킨 후 건조시켜, 시스템 C중에서의 TLC(스포팅한 플레이트를 용출시키기 전에 암모니아에 노출시킴) Rf값이 0.20인 연황색 분말 157g을 수득한다.
1H NMR, DMSO-d6, 250MHz, 부분,
Figure kpo00231
ppm 1.28 및 1.29(d,3H ea),2.09(s,3H),4.00,4.21 및 4.45(m,1H ea),4.86(7중선,1H),5.36,7.69,8.15 및 8.30(d,1H ea).
실시예 128
4-옥소피페리디노카보닐 Phe S-Me Cys노르-C-Sta 이소프로필 에스테르[I.Z=4-옥소피페리디노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH3SCH2-; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2]
A. 4-옥소피페리디노카보닐 Phe 벤질 에스테르
4-피페리돈 하이드로클로라이드(819mg)를 디클로로에탄 15㎖에 용해시키고 0℃에서 트리에틸아민 740μl 및 실시예 7A의 생성물(이소시아네이토 PheOBn) 1.50g으로 처리한다. 1.5시간 후에 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 1N HCl(3회), 수성 NaHCO3및 염수로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜 뜨거운 2 : 1 에틸 아세테이트-헥산 10㎖에 용해시키고 냉각시킨후 여과하여 1 : 1 시스템 A에서의 TLC Rf값이 0.53인 고체 0.6g을 제거한다. 모액을 1 : 1 에틸 아세테이트-헥산중의 실리카상에서 크로마토그라피하여, 시스템 A에서의 TLC Rf값이 0.13인 등명한 오일(이의 NMR 스펙트럼은 표제 물질의 구조와 일치한다) 322mg을 수득한다.
B. 4-옥소피페리디노카브닐 Phe
실시예 128A의 생성물(297mg)을 1:10 아세트산-메탄올 15㎖에 용해시키고 50p.s.i의 수소압하에 25℃에서 10% Pd/C 150mg과 함께 30분 동안 진탕하여 여과하고 농축시키고 첨가된 톨루엔과 함께 공증발시켜, 에틸 아세테이트중에서의 TLC Rf값이 0.05인 무색 포움 227mg을 수득한다.
C. 4-옥소피페리디노카보닐 Phe S-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
아민 하이드로클로라이드를 중화시키는데 트리에틸아민을 사용하는 점을 제의하고는 실시예 38B의 생성물의 제조 및 정제공정을 사용하여 S-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드(실시예 48D의 생성물) 100mg과 실시예 128B의 생성물 73mg으로부터, 에틸 아세테이트중에서의 TLC Rf값이 0.29인 무색 고체 116mg을 수득한다.
실시예 129
카복실부틸카보닐 PheS-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르[I,Z=HO2C(CH2)4CONH-; M=페닐; Q=H; R2=CH3SCH2; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2]
A. (CH3)3CO2C(CH2)4CO Phe S-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
헥산디카복실산 모노 3급-부틸 에스테르(0,10g)을 실시예 58에 기술된 바와 같이 DEC를 사용하여 PheS-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드 0.10g과 축합시킨다. SiO2상에서 크로마트고라피(1 : 19 MeOH : CH2Cl2)하여 순수한 생성물 95mg을 수득한다.
NMR(300MHz,CDCl3)
Figure kpo00232
1.41(s,9H), 4.38(m,2H), 4.62(m,1H), 5.01(m,1H).
B. 카복시우딜카보닐 Phe S-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
트리플루오로아세트산 2㎖ 및 CH2Cl22㎖중의 상기 3급 부틸 에스테르 90mg의 용액을 실온에서 1시간동안 교반한다. 표준 산-염기 후처리단계를 거친 후에, 조 물질을 크로마토그라피(9 : 1 CH2Cl2: MeOH)에 의해 정제하여 순수한 생성물 52mg을 수득한다.
NMR(300MHz,CDCl3)
Figure kpo00233
2.08(s,3H), 4.40(m,2H), 4.73(m,1H), 4.97(m,1H).
실시예 130
아미노펜틸카보닐 Phe S-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르[I,Z=H2N(CH2)5CONH-; M=페닐; Q=H; R2=CH3S CH2; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2]
A. Boc 아미노펜틸카보닐 Phe S-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
N-Boc-6-아미노헥사노산 59mg을 표준 DEC 반응(실시예 58)을 사용하여 Phe S-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드 133mg에 커플링시켜 조생성물 145mg을 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz,CDCl3)
Figure kpo00234
1.43(s,9H), 2.12(s,3H), 4.35(m,1H), 4.43(m,1H), 4.58(m,1H), 4.62 (m,1H), 5.03(m,1H)
B. 아미노펜틸카보닐 Phe S-MeCys 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
디옥산중의 4N HCl 3㎖중의 실시예 130A의 생성물 140mg의 용액을 45분 동안 교반하고 농축시킨다. 산-염기 후처리 후에 순수한 생성물 100mg을 수득한다.
NMR(300MHz.CDCl3)
Figure kpo00235
2.07(s,3H),4.36(m,2H),4.64(m,1H),4.98(m,1H)
실시예 131
모르폴리노카보닐 PheAsp 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르[I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=HO2CCH2; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2]
A. 모르폴리노카보닐 PheAsp 벤질 에스테르
아스파르트산 베타-벤질 에스테르(0.4g)를 실시예 80에서 기술한 바와 같이 모르폴리노카보닐 Phe 하이드록시 석신이미드 에스테르로 처리하여 조 물질 0.42g을 수득하여 이를 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz,DMSO-d6)
Figure kpo00236
4,34(m,1H),4.61(m,1H),5.10(s,2H)
B. 모르폴리노카보닐 PheAsp(O-벤질 에스테르) 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
실시예 131A의 생성물(0.29g)을 표준 DEC 반응(실시예 76)을 사용하여 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르 0.12g에 커플링시켜 조물질 0.20g을 수득하여 이를 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz,CDCl3)
Figure kpo00237
4.39(m,2H), 4.65(m,1H), 5.02(m,1H), 5.09(AB,2H).
C. 모르폴리노카보닐 PheAsp 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
MeOH 30㎖중의 상기 수득된 조 벤질 에스테르 0.20g 및 10% 탄소상 팔라듐 0.4g의 용액을 45p.s.i에서 30분 동안 수소화시킨다. 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고 농축시킨다. 잔유물을 크로마토그라피(23 : 1 : 1CHCl3: MeOH : AcOH)하여 순수한 생성물 81mg을 수득한다.
NMR(300MHz,DMSO-d6) 4.17(m,1H),4.28(m,1H),4.44(m,1H),4.84(m,1H).
실시예 132
모르폴리노카보닐 PheAsn 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르[I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=H2NCOCH2; X=사이클로헥실; W=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2]
A. 모르폴리노카보닐 Phe Asn
아스파라긴(0.5g)을 실시예 80에서 기술한 바와 같이 모르폴리노카보닐 Phe 하이드록시 석신이미드 1. 0g으로 처리한다. 조물질(0.80g)은 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz,DMSO-d6)
Figure kpo00238
4.10(m,1H),3.34(m,1H).4.53(m,1H).
B. 모르폴리노카보닐 PheAsn 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르
상기에서의 생성물(0.18g)을 표준 DEC 반응(실시예 76)을 사용하여 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르 0.10g에 커플링시키고, 크로마토그라피(9 : 1 CH2Cl2: MeOH)한 후에 순수한 생성물 0.17g을 수득한다.
NMR(300MHz,CDCl3)4.39(m,2H),4.62(m,1H),5.01(m,1H)
실시예 133
모르폴리노카보닐 PheVa1 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르[I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=페닐; Q=H; R2=CH(CH3)2; X=사이클로헥실; W=CH…OH, 및 Z1=CO2CH(CH3)2]
A. 모르폴리노카보닐 Phe Va1
발린 0.40g을 실시예 80에서 기술한 바와 같이 모르폴리노카브닐 Phe 하이드록시석신이미드 에스테르 0.60g으로 처리한다. 수득된 조물질(0.53g)은 더 정제하지 않고 사용한다.
NMR(300MHz,DMSO-d6)
Figure kpo00240
0.92(d,J=7Hz,3H), 4.18(m,1H), 4.43(m,1H).
B. 모르폴리노카보닐 Phe Va1 노르-C-Sta n-프로필 에스테르
상기 수득된 생성물(0.17g)을 표준 DEC 반응(실시예 76)을 사용하여 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르 0.10g에 커플링시킨다. 수득된 조물질을 크로마토그라피(24 : 1 CH2Cl2: MeOH)하여 순수한 생성물 0.15g을 수득한다.
NMR(300MHz. CDCl3)
Figure kpo00241
0.77(d,J=6Hz,3H), 0.84(d,J=7Hz,3H), 4.45(m,1H), 4.52(m,1H), 5.00(m,1H )
실시예 134
이소발레릴 PheNle 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르 [I,Z=(CH3)2CHCH2CONH; M=페닐; Q=H; R2=n-부틸; X=사이클로헥실; w=CH…OH; 및 Z1=CO2CH(CH3)2]
전술한 실시예 5B의 커플링 공정을 사용하여 CH2Cl21㎖중에서 이소발레릴 Phe Nle 107mg, 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르 72mg, HBT 68mg 및 DEC 57mg을 반응시키고 용출제로서 1 : 1 에틸아세테이트-헥산을 사용하여 SiO2상에서 크로마토그라피한 후에 목적하는 생성물 121mg을 수득한다.
NMR(300MHz,CDCl3),
Figure kpo00242
0.9(m,9H), 1.22(d,6H), 2.93-3.08(m,2H), 4.05(m,1H), 4,19, 4.40, 4.66(m,1H ea), 4.98(7중선,1H), 6.09, 6.25, 6.52(d,1H ea) 및 7.1-7.24(m,5H).
실시예 135
모르폴리노카보닐 호모 PheNle노르-C-Sta 이소프로필 에스테르[I,Z=모르폴리노카보닐아미노; M=벤질; R2=n-부필; Q=H; X=사이클로헥실; Z1=CO2CH(CH3)2; 및 W=CH…OH]
실시예 55의 DCC 공정을 사용하여 모르폴리노카보닐 호모 PheNle 138mg, 노르-C-Sta 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드 95mg, DCC 70mg, HBT 46mg 및 N-메틸 모르폴린 38μl를 반응시키고 클로로포름중의 1 내지 2% 메탄올을 사용하여 SiO2상에서 크로마토그라피한 후에 목적하는 생성물 62mg을 수득한다
NMR(300MHz,CDCl3)
Figure kpo00243
1.2(d,5H), 3.2(m,2H), 3.5(m,2H) 및 7.2(s,5H).

Claims (26)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure kpo00244
    상기식에서, Z는 R1-(Y)m-(A)p[여기에서, R1은 (C1-C6)알킬, 아미노,(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬아미노, (C1-C3)알콕시 (C2-C4)알킬렌아미노, 카복시 (C1-C4)알킬, 하이드록시(C2-C4)알킬렌아미노, (C1-C3)알콕시 -COCH2N(CH3), 아미노(C1-C5)알킬, 모르폴리노, 피페리틸, 하이드록시피페리디노, 4-옥소피페리디노, 피페라지노, 4-옥소피페리디노 에필렌 케탈, 4-(C1-C3)알킬피페라지노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노 1-옥사이드, 티오모르폴리노 1,1-디옥사이드, N-(C1-C4)알콕시카보닐피페리딜, 4-(C1-C4)알콕시카보닐피페라지노 ,3-옥소모르폴리노, 3,5-디옥소모르폴리노, 하이드록시피리딜, 피리딜, (S)-피롤리드-2-일, N-3급-부톡시카보닐-(S)-피롤리드-2-일, (C1-C3)알콕시카보닐-(S)-피롤리드-2-일 또는 4-(C1-C4)알카노일피페라지노이며, Y는 C=O, P(OCH3)=O 또는 SO2이고, A는 N(CH3), NH 또는 산소이며, m 및 p는 각각 0 또는 1의 정수이다]이며, M은 페닐, 벤질, 나프틸, 티에닐, 메톡시페닐, 하이드록시페닐, 클로로페닐 또는 (C6-C7)사이클로알킬이고, Q는 메틸 또는 수소이며, R2는(C1-C5)알킬, (C1-C3)알킬티오(C1-C2)알킬, (C1-C3)알콕시 (C1-C2)알킬, 벤질옥시(C1-C2)알킬, 벤질, 하이드록시(C1-C2)알킬, 카복시(C1-C2)알킬, 구아니도(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬설피닐(C1-C2)알킬, (C1-C3)알킬설포닐(C1-C2)알킬, 4-벤질옥시카보닐 아미노부필, 4-아미노부틸, 이미다졸-4-일메틸, N-3급-부톡시카보닐이미다졸-4-일메틸 또는 카바밀(C1-C2)알킬이고, X는 사이클로헥실, 이소-프로필 또는 페닐이며; W는 (C1-C3) 알킬 디(C1-C2) 알킬아미노, CH…OCO-(C1-C3) 알킬피페리디노, CH…OH, C=O, CH…N3, CH N3, CH NH2, CH…NH2, C(CH3)…OH, C(CH3) OH, CH…OCO(C1-C2) 알킬 또는 CH…OCO(C1-C2) 알킬렌-CO2H이고, Z1은 CH2OH 또는 R-S-T[여기에서, R은 C=O이며; S는 산소, NH, N(CH3) 또는 CH2이거나 R과 T를 연결하는 화학결합이고, T는(C1-C5) 알킬, 하이드록시 (C1-C4) 알킬, CONH-(C1-C4) 알킬, 수소, 트리 플루오로에틸, (C6-C7) 사이클로알킬, (C6-C7)사이클로알킬메틸, 페틸, 벤질, 아미노(C2-C5)알킬, O-(C1-C2)알킬 하이드록실아미노, 모르폴리노, 4-(C1-C2) 알킬피페라지노 또는 ω-디(C1-C2) 알킬아미노(C3-C5) 알킬이다]이며, 단, m이 0일 경우에 p는 0이며, A가 산소일 경우에 Y는 C=O이고, T가 CONH-(C1-C4)알킬일 경우에 S는 NH, N(CH3) 또는 CH2이며, T가 (C2-C5) 알킬아미노, 0-(C1-C2) 알킬 하이드록실아미노, 모르폴리노 또는 4-(C1-C2)알킬피페라지노일 경우에 S는 CH2이거나 R과 T를 연결하는 화학결합이다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 C=O이고, A가 NH이며, Q가 수소이고, X가 사이클로헥실이며, W가 CH…OH이고, R이 C=O이며, T가 벤질 또는 (C1-C5)알킬이고, m 및 p가 각각 1인 일반식(I)의 화합물
  3. 제2항에 있어서, R1이 모르폴리노이며, M이 2-티에닐이고, R2가 CH3SCH2-이며, S가 산소이고, T가 이소-프로필인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R1이 모르폴리노이며, M이 페닐이고, R2가 n-프로필이며, S가 산소이고, T가 이소-프로필인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R1이 모르폴리노이며, M이 페닐이고, R2가 CH3SCH2-이며, S가 산소이고 T가 이소-프로필인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R1이 모르폴리노이며, M이 페닐이고, R2가 n-부틸이며, S가 산소이고, T가 메틸인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, R1이 모르폴리노이며, M이 페닐이고, R2가 n-부틸이며, S가 NH이고, T가 메틸인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, R1이 모르폴리노이며, M이 페닐이고, R2가 n-부틸이며, S가 R과 T를 연결하는 화학결합이고 T가 CH2CH(CH3)2인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, R1이 2-피롤리딜이며, M이 페닐이고, R2가 CH3SCH2-이며, S가 산소이고, T가 이소-프로필인 화합물
  10. 제2항에 있어서, R1이 4-피리딜이며, M이 페닐이고, R2가 CH3SCH2-이며, S가 산소이고, T가 이소-프로필인 화합물.
  11. 제2항에 있어서, R1이 피페라지노이며, M이 페닐이고, R2가 CH3SCH2-이며, S가 산소이고, T가 이소-프로필인 화합물.
  12. 제2항에 있어서, R1이 모르폴리노이며, M이 페닐이고, R2가 CH3SCH2-이며, S가 R과 T를 연결하는 화학결합이고. T가 -CH2CH(CH3)2인 화합물
  13. 제2항에 있어서, R1이 4-하이드록시피페리디노이며, N1이 페닐이고, R2가 CH3SCH2-이며, S가 산소이고, T가 이소-프로필인 화합물.
  14. 제2항에 있어서, R1이 모르폴리노이며. M이 페닐이고, R2가 HOCH2-이며, S가 산소이고, T가 이소-프로필인 화합물.
  15. 제2항에 있어서, R1이 모르폴리노이며, M이 페닐이고 R2가 CH3O(CH2)2-이며, S가 산소이고, T가 이소-프로필인 화합물.
  16. 제2항에 있어서, R1이 모르폴리노이며, M이 페닐이고 R2가 CH3SCH2-이며, S가 산소이고, T가 벤질인 화합물.
  17. 제2항에 있어서, R1이 모르폴리노이며, M이 4-하이드록시페닐이고, R2가 CH3SCH2-이며, S가 산소이고, T가 이소-프로필인 화합물.
  18. 제2항에 있어서, R1이 모르폴리노이며, M이 메톡시 페닐이고 R2가 n-부틸이며, S가 산소이고, T가 메틸인 화합물.
  19. 제2항에 있어서, R1이 모르폴리노이며, M이 페닐이고 R2가 메틸이며, S가 산소이고, T가 이소-프로필인 화합물.
  20. 제2항에 있어서, R1이 모르폴리노이며, M이 페닐이고 R2가 n-부틸이며, S가 산소이고, T가 이소-프로필인 화합물.
  21. 제2항에 있어서, R1이 모르폴리노이며, M이 페닐이고 R2가 n-부틸이며, S가 산소이고, T가 이소-프로필인 화합물.
  22. 제2항에 있어서, R1이 모르폴리노이며, M이 페닐이고 R2가 CH3OCH2-이며, S가 산소이고, T가 이소-프로필인 화합물.
  23. 제2항에 있어서, R1이 모르폴리노이며, M이 페닐이고 R2가 CH3CH2OCH2-이며, S가 산소이고, T가 이소-프로필인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, M이 페닐이며, S가 R과 T를 연결하는 화학결합이고, T가 (C1-C5)알킬이며, R이 C=O인 일반식(I)의 화합물.
  25. 제1항에 따른 화합물의 항고혈압 유효량및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  26. 하기 일반식(II)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure kpo00245
    상기식에서, L은 CH또는 N이고 ; R는 이미다졸-4-이래메틸 또는 (C2=C5)알킬이며 ; R6는(C1=C4)알콕시 또는 (C1=C4)알킬아미노이다.
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Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5214129A (en) * 1985-01-23 1993-05-25 Abbott Laboratories Peptidylaminodiols
IL81234A (en) * 1986-01-16 1992-09-06 Abbott Lab Peptidylaminodiols,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
WO1988003022A1 (en) * 1986-10-31 1988-05-05 Pfizer Inc. Relatively low molecular weight polypeptides as renin inhibitors
US4977141A (en) * 1987-10-01 1990-12-11 G. D. Searle & Co. Peptidyl α-aminoacyl aminodiol carbamates as anti-hypertensive agents
US4927807A (en) * 1987-10-06 1990-05-22 Abbott Laboratories Glaucoma treatment
JPH02503440A (ja) * 1988-03-03 1990-10-18 イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ・インコーポレイテッド １，２‐ヒドロキシホスホネートおよびその誘導体
US5217958A (en) * 1988-03-03 1993-06-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2-hydroxy phosphonates and derivatives thereof
US5736520A (en) * 1988-10-07 1998-04-07 Merrell Pharmaceuticals Inc. Peptidase inhibitors
ZA897514B (en) * 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
EP0376040A3 (en) * 1988-12-27 1990-09-12 American Cyanamid Company N-phosphinyl di-and tripeptides as renin inhibitors
US4965372A (en) * 1989-01-19 1990-10-23 Pfizer Inc. Process and intermediates for isopropyl 3S-amino-2R-hydroxy-alkanoates
WO1990009172A1 (en) * 1989-02-16 1990-08-23 Pfizer Inc. Phosphorus containing renin inhibitors
US5468732A (en) * 1989-02-16 1995-11-21 Pfizer Inc. Phosphorus containing renin inhibitors
US5216013A (en) * 1989-12-04 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Aralkyl-N-terminal cycloalkoxy-C terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5231111A (en) * 1989-12-04 1993-07-27 G. D. Searle & Co. Imidazolyl/imidazolylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5180744A (en) * 1989-12-04 1993-01-19 G. D. Searle & Co. Aralkyl-N-terminal amino hydroxy
US5212175A (en) * 1989-12-04 1993-05-18 G. D. Searle & Co. Benzothiophenyl benzothiophenylalkyl-N-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5215996A (en) * 1989-12-04 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Naphthyridinyl/naphthyridinylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5217991A (en) * 1989-12-04 1993-06-08 G. D. Searle & Co. Cycloalkyl/cycloalkylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5217988A (en) * 1989-12-04 1993-06-08 G. D. Searle & Co. Indolyl indolylakyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxyβ-amino acid derivatives
US5223532A (en) * 1989-12-04 1993-06-29 G. D. Searle & Co. Chromonyl/chromonylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino derivatives
US5223514A (en) * 1989-12-04 1993-06-29 G. D. Searle & Co. Quinolinyl/quinolinylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5223512A (en) * 1989-12-04 1993-06-29 G. D. Searle & Co. Quinolonyl/quinolonylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5180725A (en) * 1989-12-04 1993-01-19 G. D. Searle & Co. Quinoxalinyl/quinoxaliy; alkyl-N-terminal amino hydroxy
US5175170A (en) * 1989-12-04 1992-12-29 G. D. Searle & Co. β-amino acid derivatives
US5223534A (en) * 1989-12-04 1993-06-29 G. D. Searle & Co. Benzofuuranyl/benofuranylaklyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
US5179102A (en) * 1989-12-04 1993-01-12 G. D. Searle & Co. Naphthyridinyl/naphthyridinylalkyl-n-terminal anino hydroxy β-amino acid derivatives
IE66574B1 (en) * 1989-12-04 1996-01-24 Searle & Co Heterocyclic acyl aminodiol beta-amino acid derivatives
US5147888A (en) * 1989-12-04 1992-09-15 G. D. Searle & Co. N-terminal indolyy indolylalkylaminodiol β-amino acid derivatives
US5171751A (en) * 1989-12-04 1992-12-15 G. D. Searle & Co. Benzofuran/benzofuranalkyl-N-terminal amino hydroxy
US5175181A (en) * 1989-12-04 1992-12-29 G. D. Searle & Co. Imidazolyl/imidazolylalkyl-N-terminal amino hydroxy
US5210095A (en) * 1989-12-04 1993-05-11 G. D. Searle & Co. Chromonyl/chromonylalkyl-N-terminal amino hydroxy
US5217989A (en) * 1989-12-04 1993-06-08 G. D. Searle & Co. Benothiophenyl/benzothiophenylalkyl-N-terminal cycloalkoxy-C-terminal amino hydroxy β-amino acid derivatives
TW209870B (ko) * 1990-01-18 1993-07-21 Pfizer
US5023338A (en) * 1990-03-08 1991-06-11 American Home Products Corporation Renin inhibitors
US5075451A (en) * 1990-03-08 1991-12-24 American Home Products Corporation Pyrrolimidazolones useful as renin inhibitors
US5064965A (en) * 1990-03-08 1991-11-12 American Home Products Corporation Renin inhibitors
US5095119A (en) * 1990-03-08 1992-03-10 American Home Products Corporation Renin inhibitors
US5278161A (en) * 1990-06-28 1994-01-11 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives useful as renin inhibitors
JPH04243835A (ja) * 1990-08-29 1992-08-31 Pfizer Inc 高眼圧症又は緑内障治療用薬剤組成物及び治療方法
US5442105A (en) * 1991-06-21 1995-08-15 Takasago International Corporation Process for producing cyclohexylbutyric acid derivative
JP2847584B2 (ja) * 1991-06-21 1999-01-20 高砂香料工業株式会社 シクロヘキシル酪酸誘導体及びその製造法
WO1993011799A1 (en) * 1991-12-18 1993-06-24 Pfizer Inc. Soybean protein or hydrolyzates in pharmaceutical compositions to protect bioactive peptides from enzymatic inactivation
US6153592A (en) * 1992-11-09 2000-11-28 Port Systems, Llc Enhancing the bioavailability of proteolytically labile therapeutic agents
US5872101A (en) * 1995-01-06 1999-02-16 Sibia Neurosciences, Inc. Methods of treating neurodegenerative disorders using protease inhibitors
US5804560A (en) * 1995-01-06 1998-09-08 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide and peptide analog protease inhibitors
US6107329A (en) * 1995-06-06 2000-08-22 Pfizer, Inc. Substituted n-(indole-2-carbonyl)-glycinamides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors
WO2000026191A1 (fr) 1998-11-04 2000-05-11 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Derives de picolinamide et pesticides contenant ces derives comme ingredient actif
US6117870A (en) * 1998-11-12 2000-09-12 Fujirebio Kabushiki Kaisha Cyclic amide derivatives
US20020002152A1 (en) 2000-04-14 2002-01-03 Craig Richard A. Hydrazide and alkoxyamide angiogenesis inhibitors
UA108742C2 (uk) 2009-09-23 2015-06-10 Фармацевтична композиція для лікування запальних захворювань, опосередкованих mcp-1

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1254699A (en) * 1984-03-12 1989-05-23 Jasjit S. Bindra Renin inhibitors containing statine or derivatives thereof
DE3418491A1 (de) * 1984-05-18 1985-11-21 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Diaminosaeurederivate
EP0190891A3 (en) * 1985-01-31 1988-04-20 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Novel amino acid derivatives
US4743585A (en) * 1986-11-21 1988-05-10 Warner-Lambert Company Renin inhibitors
NZ222755A (en) * 1986-12-23 1989-11-28 Warner Lambert Co Renin inhibiting acyl peptide derivatives containing two to four amino acid residues, and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
PL151679B1 (en) 1990-09-28
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NO173017C (no) 1993-10-13

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