PL193306B1

PL193306B1 - Estry (+)-alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)-etylo]-4-piperydynometanolu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca

Info

Publication number: PL193306B1
Application number: PL347318A
Authority: PL
Inventors: Albert A. Carr; Hijfte Luc E. Van; Raymond W. Kosley Jr
Original assignee: Aventis Pharma Inc
Priority date: 1998-10-14
Filing date: 1998-10-14
Publication date: 2007-01-31
Also published as: KR100515429B1; HRP20010278A2; WO2000021930A1; SK5082001A3; CA2347469C; AU1083099A; HUP0200517A3; NO320417B1; TR200101047T2; NO20011805D0; PL347318A1; BR9816049A; IL142479A; EE200100219A; NO20011805L; CN1160333C; CZ20011331A3; HUP0200517A2; KR20010106517A; EA200100361A1

Abstract

1. Estry (+)-alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu o wzorze I: w którym R oznacza C 6 -C 16 alkil, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są estry (+)-alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca.

Związek, stanowiący (+)-a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanol, znany również jako MDL 100,907, jest silnym antagonistą receptora 5HT2A, który badano w klinicznym leczeniu schizofrenii, publikacja J. Pharm. Exp. Ther. 277: 968-9861 (1996), którą wprowadzono tu jako stan techniki. Związek ten opisano w dokumencie US 5,134,149, wprowadzonym tu jako stan techniki.

MDL 100,907 antagonizuje działanie serotoniny przy receptorze 5HT2A, a zatem jest użyteczny do leczenia różnych chorób. Jednakże związek ten może również działać bezpośrednio lub pośrednio, osiągając skutki terapeutyczne inne niż antagonizowanie 5HT2A. Przykładowo, w European Journal of Pharmacology 273: 273-279 (1995) wykazano, że MDL 100,907 wywiera tonizujące działanie hamujące wypływ dopaminy w przyśrodkowej przedczołowej korze mózgowej. Niektóre zastosowania M 100,907 ujawniono w opisach patentowych i w zgłoszeniach patentowych USA. W dokumencie US 5,169,096 zastrzeżono związki w zakresie ogólnym obejmującym M 100,907 i ujawniono ich zastosowanie do leczenia jadłowstrętu psychicznego, dusznicy bolesnej nocnej, zjawiska Raynauda, skurczu naczyń wieńcowych, zapobiegawczego leczenia migreny, chorób sercowo-naczyniowych, takich jak nadciśnienie, choroba naczyń obwodowych, epizody zakrzepowe, ostre stany sercowo-płucne i arytmie, jak również ujawniono ich własności znieczulające. Ponadto, patrz również opisy patentowe US nr nr 4,783,471; 4,912,117 oraz 5,021,428, które to patenty zostały udzielone na rozwiązania objęte zgłoszeniami wydzielonymi z patentu 5,196,096. Dodatkowo, patrz także dokumenty US nr nr 4,877,798 (bóle mięśni); 4,908,369 (bezsenność); 5,106,855 (jaskra); EP 319 962 (stany lękowe); EP 337 136 (objawy pozapiramidowe). Wszystkie wymienione publikacje wprowadzono tu jako stan techniki.

Związek M100,907 zastrzeżono konkretnie w dokumencie US nr 5,134,149, w którym ujawniono jego zastosowanie do antagonizowania serotoniny przy receptorze 5Ht2, do leczenia stanów lękowych, dusznicy bolesnej nocnej, jadłowstrętu psychicznego, zjawiska Raynauda, chromania przestankowego, skurczu naczyń wieńcowych i obwodowych, bólu mięśni, objawów pozapiramidowych, arytmii, choroby zakrzepowej, przejściowych ataków niedokrwienia, uzależnienia od leków i chorób psychotycznych, takich jak schizofrenia i stany maniakalne. Ponadto, patrz także opisy patentowe US nr nr 5,561,144; 5,700,812; 5,700,813; 5,721,249, które to patenty zostały udzielone na rozwiązania objęte zgłoszeniami wydzielonymi z patentu US nr 5,134,149, jak również dokumenty US nr 5,618,824 (zaburzenia kompulsywno-obsesyjne) i PCT/US97/D2597 (zaburzenia depresyjne, obejmujące główne epizody depresyjne i dystymię oraz zaburzenia dwubiegunowe) oraz bezsenność i bezdech periodyczny we śnie.

Celem wynalazku jest dostarczenie nowego związku, który po podaniu uwalnia terapeutycznie skuteczną ilość MDL 100,907 w dłuższym czasie. „Dłuższy czas oznacza czas dłuższy niż czas dla pojedynczej dawki MDL 100,907, który może trwać kilka dni, kilka tygodni, około jednego miesiąca aż do około 6 do 8 tygodni, a korzystnie od około 2 tygodni do około jednego miesiąca.

Jest wiele korzyści z podawania pacjentowi pojedynczej dawki związku, która utrzymuje się w dłuższym czasie. Pozwala to uniknąć problemów związanych z podatnością, co może być szczególnie ważne u pacjentów cierpiących na psychozy i zaburzenia związane z uzależnieniami, takie jak schizofrenia, zaburzenia kompulsywno-obsesyjne, depresja, stany lękowe, anoreksja i uzależnienie od leku. Inne korzyści obejmują brak typowych wahań w poziomie leku, który uzyskuje się w leczeniu dawkami wielokrotnymi, w wyniku czego pacjent powinien odczuć poprawioną skuteczność leczenia przy niższych pikach stężeń leku.

Aczkolwiek koncepcja preparatów o przedłużonym uwalnianiu nie jest nowa, nie wszystkie związki są zdolne do przemiany chemicznej z wytworzeniem nowego związku, który będzie ulegał metabolizmowi do składnika aktywnego z pożądaną szybkością i przy pożądanej długości czasu. Inne czynniki przyczyniające się do trudności z wytworzeniem preparatu o przedłużonym uwalnianiu, takie jak wiązanie z białkiem i inne procesy fizjologiczne, które mogą wpływać na terapeutyczne działanie składnika aktywnego, omówiono na przykład w publikacji Biochemical Pharmacology, Vol, 35, nr 10, str. 1715-1722 (1987), którą wprowadzono tu jako stan techniki. Chemicznie zmienione związki muszą być również kompatybilne z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami i muszą być wystarczająco trwałe, aby nie ulegały rozkładowi podczas przechowywania składnika aktywnego. Krótko mówiąc,

PL 193 306 B1 opracowanie możliwej do zaakceptowania kompozycji o przedłużonym uwalnianiu stanowi trudne i nieprzewidywalne zadanie.

Estry (+)-alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu, zgodnie z wynalazkiem, przedstawia wzór I:

którym R oznacza C6-C16 alkil, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Korzystnie, R oznacza prostołańcuchowy alkil.

Korzystnie, R oznacza C6-C15 alkil.

Korzystnie, R oznacza C9-C15 alkil.

Korzystnie, R oznacza C7-C15 alkil.

Korzystnie, R oznacza C7-C9 alkil.

Korzystnie, związkiem tym jest dekanian (+)-a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu.

Korzystnie, związkiem tym jest heksanian (+)-a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu.

Korzystnie, związkiem tym jest oktanian (+)-a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu.

Korzystnie, związkiem tym jest heksadekanian (+)-a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu.

Kompozycja farmaceutyczna, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1 oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera związek o wzorze I, w którym R oznacza prostołańcuchowy C9-alkil.

Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna jako farmaceutycznie dopuszczalny nośnik zawiera farmaceutycznie dopuszczalny olej.

Bardziej korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera olej wybrany z grupy obejmującej olej sezamowy, olej z oliwek, olej arachidowy, olej kukurydziany, olej migdałowy, olej z nasion bawełny, olej z orzechów ziemnych i olej rycynowy.

Najbardziej korzystnie, kompozycja farmaceutyczna jako olej zawiera olej sezamowy.

Najbardziej korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera związek o wzorze I, w którym R oznacza prostołańcuchowy C9-alkil, a jako nośnik zawiera olej sezamowy.

Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że stosuje się go do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia pacjentów cierpiących na psychozy.

Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna służy do leczenia pacjentów cierpiących na schizofrenię.

Korzystnie, stosuje się związek o wzorze I, w którym R oznacza prostołańcuchowy C9-alkil.

Korzystnie, stosuje się związek o wzorze I, w którym R oznacza rozgałęziony C9-alkil.

Zastosowanie związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że stosuje się go do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia pacjentów cierpiących na depresję dwubiegunową.

PL 193 306 B1

Zastosowanie związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że stosuje się go do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia pacjentów cierpiących na depresję.

Zastosowanie związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że stosuje się go do wytwarzania kom pozycji farmaceutycznej do leczenia pacjentów cierpiących na stany lękowe.

Zastosowanie związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że stosuje się go do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia pacjentów cierpiących na zaburzenia kompulsywno-obsesyjne.

Zastosowanie związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że stosuje się go do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia pacjentów cierpiących na uzależnienie od leków.

Zastosowanie związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że stosuje się go do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia pacjentów cierpiących na skurcz naczyń wieńcowych.

Zastosowanie związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że stosuje się go do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia pacjentów cierpiących na dusznicę.

Zastosowanie związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, ż e stosuje się go do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia pacjentów cierpiących na chorobę zakrzepową.

Sposób wytwarzania związku o wzorze I:

w którym R oznacza C6-C16 alkil, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że alkohol (5)

poddaje się reakcji z halogenkiem kwasowym o wzorze RC(O)X, bezwodnikiem kwasowym o wzorze (RCO)2O lub kwasem karboksylowym o wzorze RCO2H, w których R ma uprzednio podane znaczenie, a X oznacza chlor lub brom, w obecności 10 do 30 procent molowych nadmiaru zasady.

Korzystnie, stosuje się substrat, w którym X oznacza chlor.

Korzystnie, stosuje się substrat, w którym R oznacza prostołańcuchowy alkil.

Korzystnie, stosuje się substrat, w którym R oznacza C6-C15 alkil.

Korzystnie, stosuje się substrat, w którym R oznacza C9-C15 alkil.

PL 193 306 B1

Korzystnie, stosuje się substrat, w którym R oznacza C7-C15 alkil.

Korzystnie, stosuje się substrat, w którym R oznacza C7-C9 alkil.

Korzystnie, stosuje się substrat, w którym R oznacza C9-alkil o łańcuchu rozgałęzionym.

Korzystnie, stosuje się substrat, w którym R oznacza prostołańcuchowy C9-alkil.

Korzystnie, jako zasadę stosuje się trietyloaminę.

Korzystnie, stosuje się substrat, w którym R oznacza prostołańcuchowy C9-alkil, jako zasadę stosuje się trietyloaminę, X oznacza chlor, a alkohol (5) poddaje się reakcji z halogenkiem kwasowym.

Korzystnie, alkohol (5) poddaje się reakcji z RCOX.

Korzystnie, alkohol (5) poddaje się reakcji z (RCO)2O.

Korzystnie, alkohol (5) poddaje się reakcji RCO2H.

Korzystnie, alkohol (5) poddaje się reakcji z RCOX, w którym R oznacza prostołańcuchowy C9-alkil, a X oznacza chlor.

Związek określony w zastrz. 1, zgodnie z wynalazkiem, stosuje się jako substancję farmaceutycznie aktywną.

Określenia stosowane w opisie mają następujące znaczenia:

a) Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole” oznacza sole addycyjne z kwasami lub sole addycyjne z zasadami, w zależności od tego, którą z tych soli można utworzyć ze związkami według wynalazku.

Określenie „farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem” oznacza każdą nietoksyczną sól addycyjną z kwasem organicznym lub nieorganicznym zasadowego związku przedstawionego wzorem I. Przykłady kwasów nieorganicznych, które tworzą odpowiednie sole, obejmują kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy oraz sole kwasów z metalami, takie jak monowodoroortofosforan sodu i wodorosiarczan potasu. Przykłady kwasów organicznych, które tworzą odpowiednie sole, obejmują kwasy mono-, di- i trikarboksylowe. Przykładami takich kwasów są kwas octowy, glikolowy, mlekowy, pirogronowy, malonowy, bursztynowy, glutarowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, benzoesowy, hydroksybenzoesowy, fenylooctowy, cynamonowy, salicylowy, 2-fenoksybenzoesowy, p-toluenosulfonowy i kwasy sulfonowe, takie jak kwas metanosulfonowy i 2-hydroksyetanosulfonowy. Można tworzyć sole z monolub z dikwasami i sole takie mogą być w postaci uwodnionej lub w postaci zasadniczo bezwodnej. Na ogół, sole addycyjne związków z kwasami są lepiej rozpuszczalne w wodzie i w różnych hydrofilowych rozpuszczalnikach organicznych, w porównaniu ze związkami w postaci wolnych zasad, i mają wyższe temperatury topnienia.

Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z zasadami” oznacza sole addycyjne związków o wzorze (I) z nietoksycznymi zasadami organicznymi lub nieorganicznymi lub ich związki przejściowe. Przykładami są wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu, potasu, wapnia, magnezu lub baru; sole z amoniakiem, alifatycznymi, alicyklicznymi lub aromatycznymi organicznymi aminami, takimi jak metyloamina, trimetyloamina i pikolina. Dobór odpowiedniej soli może być istotny, aby ester nie ulegał hydrolizie. Kryteria doboru odpowiedniej soli będą znane specjalistom w tej dziedzinie techniki.

b) Określenie „stereoizomery” jest ogólnym określeniem wszystkich izomerów dla danych cząsteczek, które różnią się jedynie rozmieszczeniem atomów w przestrzeni. Obejmuje ono izomery o lustrzanym odbiciu (enancjomery), izomery geometryczne (cis/trans) oraz izomery zwią zków z wię cej niż jednym centrum chiralnym, które nie stanowią odbić lustrzanych (diastereoizomery).

c) Określenie „alkil” oznacza rozgałęzioną lub prostołańcuchową grupę alkilową, określoną przez liczbę atomów węgla w grupie alkilowej, np. C4-C20 alkil oznacza rozgałęziony lub prostołańcuchowy alkil zawierający cztery, pięć, sześć, siedem, osiem, dziewięć, dziesięć, jedenaście, dwanaście, trzynaście, czternaście, piętnaście, szesnaście, siedemnaście, osiemnaście, dziewiętnaście lub dwadzieścia atomów węgla, lub atomy węgla w dowolnych zakresach, jak na przykład, ale nie wyłącznie, C5-C20, C1-C15, C3-C15, C5-C15, C7-C15 i C7-C9.

d) Określenie „pacjent” oznacza ciepłokrwiste zwierzę, takie jak na przykład szczury, myszy, psy, koty, świnki morskie, oraz naczelnych, takich jak ludzie.

e) Określenie „leczyć” lub „leczenie” oznacza łagodzenie objawów, eliminowanie przyczyn objawów w sposób czasowy lub trwały, albo zapobieganie lub opóźnianie pojawienia się objawów wymienionych chorób lub stanów.

f) Określenie „terapeutycznie skuteczna ilość” oznacza ilość związku, która jest skuteczna do leczenia wymienionych chorób lub stanów.

PL 193 306 B1

g) Określenie „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik” oznacza nietoksyczny rozpuszczalnik, środek dyspergujący, substancję pomocniczą lub adiuwant, który miesza się ze związkiem według wynalazku w celu wytworzenia kompozycji farmaceutycznej, tj. postaci użytkowej odpowiedniej do podawania pacjentowi. Jednym z przykładów takiego nośnika jest farmaceutycznie dopuszczalny olej stosowany zazwyczaj do podawania pozajelitowego.

h) Określenie „odprężający sen” oznacza sen, który po przebudzeniu daje stan wypoczynku.

i) Określenie „zaburzenie snu” oznacza bezsenność i bezdech periodyczny we śnie.

j) Określenie „bezsenność” oznacza bezsenność pierwotną, bezsenność związaną z zaburzeniami umysłowymi i bezsenność związaną z przyjmowaniem leków.

k) Określenie „pierwotna bezsenność” oznacza trudności w zasypianiu, w utrzymywaniu snu lub w osiągnięciu odprężającego snu, które nie są spowodowane zaburzeniami umysłowymi lub fizjologicznymi skutkami przyjmowania lub wycofania pewnych substancji (związane z przyjmowaniem leków). W niniejszym o-pisie termin ten obejmuje również bezsenność rytmu całodobowego, która jest związana ze zmianami w normalnym schemacie sen-budzenie (przesunięcia czasu, długotrwałe loty samolotem, itd.).

l) Określenie „bezsenność związana z innym zaburzeniem umysłowym” oznacza trudności w zasypianiu, w utrzymaniu snu lub osiągnięciu snu odprężającego, które są spowodowane wymienionymi zaburzeniami umysłowymi, takimi jak, na przykład, depresja, stany lękowe lub schizofrenia.

m) Określenie „bezsenność związana z przyjmowaniem substancji” oznacza trudności w zasypianiu, w utrzymaniu snu lub osiągnięciu snu odprężającego, które są spowodowane fizjologicznymi skutkami przyjmowania lub wycofania pewnych substancji, takich jak kofeina, alkohol, amfetamina, opioidy, środki uspokajające, środki nasenne i anksjolityki; a

n) Określenie „bezdech periodyczny we śnie” oznacza powtarzalne epizody zatkania górnych dróg oddechowych podczas snu, które normalnie charakteryzują się głośnym chrapaniem lub krótkim oddechem, co różni je od epizodów wyciszenia.

(+)-Izomer a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu można wytworzyć sposobami opisanymi w patencie USA nr 5,134,149. Poniżej opisano jeden z odpowiednich sposobów.

PL 193 306 B1

W Etapie A reakcji ze Schematu I prowadzi się reakcję estryfikacji pomię dzy racemicznym alfa(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolem (wzór 1) i (+)-izomerem kwasu alfa-metoksyfenylooctowego (wzór 2). W wyniku estryfikacji otrzymuje się mieszaninę diastereomerów przedstawioną wzorem 3. Diastereomery te poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, z rozdzieleniem dwóch diastereomerów, i w ten sposób wyodrę bnienia się diastereomer (+,+), jak określony w Etapie B. W Etapie C diastereomer (+,+) hydrolizuje się, z wytworzeniem (+)-izomeru alfa(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu.

Reakcję estryfikacji można prowadzić sposobami znanymi w technice. Na ogół, równoważne ilości racemicznego alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu i (+)-izomeru kwasu alfa-metoksyfenylooctowego kontaktuje się w organicznym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, THF, chloroform lub toluen, i ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie od 5 do 24 godzin. Estryfikację prowadzi się zwykle w obecności równoważnej ilości dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) i katalitycznej ilości 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP). Otrzymane diastereoizomery można wyodrębnić przez filtrację dicykloheksylomocznika i odparowanie przesączu.

Następnie diastereoizomery poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, podczas której rozdzielają się diastereoizomery (+,+) i (-,+). To chromatograficzne rozdzielanie prowadzi się sposobami znanymi w technice. Jednym z odpowiednich eluentów jest mieszanina heksanu i octanu etylu, 1:1.

Otrzymany diastereomer (+,+) poddaje się reakcji hydrolizy, uzyskując (+)-enancjomer alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu. Hydrolizę prowadzi się kontaktując diastereomer z nadmiarem zasady, takiej jak węglan potasu w roztworze wodno-alkoholowym. Hydrolizę prowadzi się w temperaturze około 15 do 30°C w czasie w zakresie od 2 do 24 godzin. Wytworzony (+)-izomer alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu można następnie odzyskać przez rozcieńczenie wodą i ekstrahowanie chlorkiem metylenu. Produkt oczyszcza się przez rekrystalizację z układu rozpuszczalników, takiego jak cykloheksan/heksan lub octan etylu/heksan.

Sposoby wytwarzania substancji wyjściowych ze Schematu Reakcji I są znane w technice. Przykładowo, w patencie USA nr 4,783,471 opisano wytwarzanie racemicznego alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu. Patent ten wprowadza się tu jako stan techniki. W przykładach 1 i 2 niniejszego zgłoszenia również wskazano odpowiednie sposoby. Alternatywnie, racemiczny alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanol można wytworzyć w następujący sposób. Najpierw 4-hydroksypiperydynę poddaje się reakcji N-alkilowania z bromkiem p-fluorofenyloetylu, z wytworzeniem 4-hydroksy-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperydyny. Związek ten bromuje się Ph3P • Br2, z wytworzeniem 4-bromo-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperydyny. Otrzymany związek kontaktuje się z Mg, uzyskując odczynnik Grignarda, który następnie poddaje się reakcji z 2,3-dimetoksybenzaldehydem, z wytworzeniem żądanego produktu, (±)-alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu. (+)-izomer kwasu alfametoksyfenylooctowego jest znany w technice.

PL 193 306 B1

Na Schemacie II X oznacza chlor lub brom, przy czym korzystny jest chlor, a R ma uprzednio podane znaczenie. Ten schemat reakcji przedstawia wytwarzanie związku o przedłużonym uwalnianiu o wzorze I z alkoholu (5).

Alkohol (5) poddaje się reakcji z halogenkiem kwasowym (RC(O)X), RCO2H lub bezwodnikiem kwasowym (RCO)2O w obecności wystarczającej ilości odpowiedniej zasady. Odpowiednią zasadą jest taka, która umożliwia wytworzenie estru z halogenku lub bezwodnika kwasowego. Przykładami odpowiednich zasad są trialkiloaminy, pirydyna, taka jak dimetyloaminopirydyna, diizopropyloetyloaminy, N-metylomorfoliny, przy czym korzystna jest trietyloamina. Dla specjalisty w tej dziedzinie techniki oczywiste będzie, że wystarczającą ilością zasady jest ilość, która umożliwia wytworzenie związku o wzorze I.

Korzystnie zasadę dodaje się do alkoholu (5) i mieszaninę wkrapla się do halogenku kwasowego lub bezwodnika kwasowego w odpowiednim rozpuszczalniku. Przykładami odpowiednich rozpuszczalników są chloroform, chlorek metylenu lub toluen, przy czym wszystkie z nich są łatwo dostępne, a korzystny jest chloroform.

Temperatura reakcji może mieścić się w zakresie około 0-25°C. Mieszaninę reakcyjną można mieszać od kilku godzin do całej nocy, w celu wspomożenia reakcji. W celu poprawienia czasu reakcji można również stosować katalizatory, np. 4-metyloaminopirydynę lub podobne.

Substancje wyjściowe dla halogenku kwasowego (RCOX) są łatwo dostępne dla specjalistów w tej dziedzinie techniki. Chlorek stearoilu, chlorek heptadekanoilu, chlorek palmitoilu, chlorek mirystoilu, chlorek izowalerylu, chlorek walerylu, chlorek heksanoilu, chlorek heptanoilu, chlorek oktanoilu, chlorek nonanoilu, chlorek dekanoilu, chlorek undekanoilu i chlorek lauryloilu można otrzymać z firmy Aldrich Company. Gdy halogenki kwasowe nie są dostępne na rynku, specjalista w tej dziedzinie techniki może wytworzyć żądany halogenek kwasowy. Przykładowo, kwas karboksylowy można zmieszać z donorem halogenku, z wytworzeniem żądanego halogenku kwasowego. Przykładowo, można zmieszać w atmosferze azotu kwas karboksylowy (0,17 mola), chlorek metylenu (660 ml) i dimetyloformamid (0,5 ml), a następnie w ciągu około 5 minut podczas mieszania dodać chlorku oksalilu (0,2 mola). Całość miesza się w temperaturze otoczenia przez 3 godziny i po odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią uzyskuje się chlorek kwasowy. Zgodnie z inną metodą kwas karboksylowy (10 mmoli) rozpuszcza się chlorku metylenu (50 ml), oziębia się do temperatury 0°C w atmosferze azotu i wkrapla się chlorek tionylu (11 mmoli). Mieszaninę miesza się przez kilka godzin

PL 193 306 B1 w temperaturze pokojowej i odparowuje się substancje lotne pod próżnią , z wytworzeniem chlorku kwasowego. Kwasy karboksylowe są łatwo dostępne lub mogą być łatwo wytworzone przez specjalistów w tej dziedzinie techniki.

Substancje wyjściowe dla bezwodników kwasowych (RCO)2O są łatwo dostępne dla specjalistów w tej dziedzinie techniki. Przykładowo, bezwodnik masłowy, bezwodnik izomasłowy, bezwodnik walerianowy, bezwodnik 2,2-dimetyloglutarowy i bezwodnik ftalowy są dostępne z firmy Aldrich Chemical Company. Alternatywnie, bezwodniki kwasowe można zsyntetyzować sposobami znanymi w technice.

Substancje wyjściowe dla kwasów (RCO2H) są łatwo dostępne lub można je zsyntetyzować sposobami znanymi w technice. Sposoby te opisano na przykład w publikacji Advanced Organie Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structures, wyd, 4, John Wiley & Sons, Nowy Jork, 1992, którą wprowadzono tu jako literaturę. Kwas izowalerianowy, kwas walerianowy, kwas tertbutylooctowy, kwas 2,2-dimetylomasłowy, kwas 2-etylomasłowy, kwas heksanowy, kwas

3-metylowalerianowy, kwas 4-metylowalerianowy, kwas heptanowy, kwas oktanowy, kwas 2-propylopentanowy, kwas nonanowy, kwas dekanowy, kwas undekanowy, kwas laurylowy, kwas tridekanowy, kwas mirystooleinowy, kwas mirystynowy, kwas pentadekanowy, kwas palmitynowy, kwas heptadekanowy, kwas stearynowy, kwas nonadekanowy, kwas eikozanowy, jak również inne kwasy, w których R zawiera od czterech do 20 atomów węgla w grupie alkilowej, są także dostępne z firmy Aldrich Chemical Company.

W celu zilustrowania wynalazku zamieszczono następujące przykłady. Przykłady te jednakże w żaden sposób nie ograniczają zakresu wynalazku.

P r z y k ł a d 1 - substancja wyjściowa

W przykładzie 1, Etapy A-D, opisano wytwarzanie substancji wyjściowej (±)-alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu, wzór l, Schemat I.

A) 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynokarboksamid

Wytworzono roztwór izonipekotamidu (10,9 g, 85,0 mmola), bromku 2-(4-fluorofenylo)etylu (15,7 g, 77,3 mmola) i K2CO3 (2,3 g, 167 mmola) w DMF (280 ml) i mieszano pod argonem w temperaturze 90-95°C przez noc. Oziębiony roztwór zatężono do białej oleistej substancji stałej. Substancję tę rozdzielono pomiędzy wodę i CH2Cl2. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne przemyto 2 x wodą, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano do oleistej substancji stałej. Substancję tę rekrystalizowano z EtOAc i otrzymano 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynokarboksamid w postaci białego proszku, temp. topn. 177-178°C (rozkład).

Analiza:

Obliczono dla C14H19FN2O: C, 67,18; H, 7,65; N, 11,19.

Znaleziono: C, 67,25; H, 7,67; N, 11,13.

B) 4-cyjano-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperydyna

Do tlenochlorku fosforu (25 ml, 41,12 g, 268 mmoli) i chlorku sodu (5,1 g, 87,3 mmola) podczas mieszania porcjami dodano 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynokarboksamidu (8,9 g, 35,6 mmola). Po zakończeniu dodawania roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Wodny roztwór oziębiono do temperatury 0°C, a następnie ekstrahowano 2 x CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano, uzyskując 8,1 g oleistej substancji stałej. Substancję tę destylowano (temp. wrzenia 150°C, 0,1 mm Hg) i otrzymano klarowny, bezbarwny olej, który zestalił się. Materiał ten rekrystalizowano z heksanu i otrzymano 4-cyjano-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperydynę w postaci białych igieł, temp. topn. 47-48°C.

Analiza:

Obliczono dla C14H17FN2: C, 72,39; H, 7,38; N, 12,06.

Znaleziono: C, 72,62; H, 7,49; N, 12,12.

C) 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-1-piperydynokarboksaldehyd

Do roztworu 4-cyjano-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-piperydyny (1,00 g, 4,3 mmola) w THF (20 ml) podczas mieszania pod argonem w temperaturze 0°C strzykawką dodano DIBAL-H (4,6 ml 1,0 M roztworu w THF, 4,6 mmola). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym dodano 10% wodnego roztworu HCl (25 ml) i roztwór mieszano przez 3 godzin. Następnie całą mieszaninę przelano do 10% wodnego roztworu NaOH (50 ml), po czym ekstrahowano 2 razy eterem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano, uzyskując bladożółty olej. Olej ten poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując EtOAc. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, z wytworzeniem oleju. Olej ten destylowano (temperatura wrzenia

PL 193 306 B1

166°C, 0,05 mm Hg) i otrzymano 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydyno-karboksamid w postaci bezbarwnego oleju.

Analiza:

Obliczono dla C14H18FNO: C, 71,46; H, 7,71; N, 5,95.

Znaleziono: C, 71,08; H, 7,81; N, 5,86.

D) (±)-alfa(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanol

Do roztworu weratrolu (0,93 g, 6,7 mmola) w THF (20 ml) podczas mieszania pod argonem w temperaturze 0°C dodano n-BuLi (2,7 ml 2,5M roztworu w heksanie, 6,75 mmola). Po mieszaniu przez 2,5 godziny roztwór oziębiono do temperatury -78°C i przez wkraplacz potraktowano 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynokarboksaldehydem (1,30 g, 5,5 mmola) w THF (25 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano EtOAc. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując acetonem. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, uzyskując białą substancję stałą. Substancję tę rekrystalizowano heksanu i otrzymano racemiczny alfa(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanol w postaci lśniących białych igieł, temp. topn. 126-127°C.

Analiza: Obliczono dla C22H28FNO3: C, 70,75; H, 7,56; N, 3,75.

Znaleziono: C, 70,87; H, 7,65; N, 3,68.

P r z y k ł a d 2 - substancja wyjściowa

W przykładzie 2, Etapy A-F, opisano alternatywny sposób wytwarzania (±)-alfa(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu o wzorze 1.

A) Kwas 1-(1,1-dimetyloetylo)-1,4-piperydynokarboksylowy

Do kwasu izonipekotynowego (107,5 g, 832 mmola) podczas mieszania w 1N roztworze NaOH (40 g NaOH w 900 ml H2O) i tert-butanolu (1800 ml) w porcjach dodano diwęglanu di-tert-butylu. Po mieszaniu przez noc roztwór zatężono i otrzymaną warstwę wodną zakwaszono wodnym roztworem HCl. Kwasową warstwę wodną ekstrahowano 3 razy eterem. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano do białej substancji stałej, którą rekrystalizowano z układu EtOAc/heksan (300 ml/200 ml). Otrzymano kwas 1-(1,1-dimetyloetylo)-1,4-piperydynokarboksylowy w postaci białych igieł, temp. topn. 147-149°C.

B) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 4-(N-metoksy-N-metylokarboksamido)-1-piperydynokarboksylowego

Do roztworu kwasu 1-(1,1-dimetyloetylo)-1,4-piperydynokarboksylowego (50,0 g, 218 mmola) w bezwodnym CH2Cl2 (500 ml) podczas mieszania pod N2 w 2-litrowej kolbie porcjami dodano 1,1'-karbonylodiimidazolu (38,9 g, 240 mmoli). Po mieszaniu przez 1 godzinę w jednej porcji dodano chlorowodorku N,O-dimetylohydroksyloaminy (23,4 g, 240 mmola). Roztwór mieszano przez noc, po czym przemyto dwa razy 1N HCl, dwa razy nasyconym NaHCO3, jeden raz solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano do oleju. Po destylacji otrzymano ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 4-(N-metoksy-N-metylokarboksamido)-1-piperydynokarboksylowego w postaci klarownego oleju, temperatura wrzenia 120-140°C, 0,8 mm.

C) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 4-(2,3-dimetoksybenzoilo)-1-piperydynokarboksylowego

Do roztworu weratrolu (5,00 g, 36,2 mmola) w THF (50 ml, bezwodny) podczas mieszania w temperaturze 0°C pod argonem strzykawką dodano n-butylolitu (14,5 ml 2,5M roztworu w heksanie, 36,3 mmola). Łaźnię lodową usunięto i mieszaninę mieszano przez 90 minut, następnie oziębiono do temperatury -78°C i strzykawką dodano estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 4-(N-metoksy-N-metylokarboksamido)-1-piperydynokarboksylowego (9,20 g, 33,8 mmola) w THF (50 ml, bezwodny). Łaźnię oziębiającą suchy lód-aceton usunięto i mieszaninę pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej. Po mieszaniu przez 3 godziny dodano nasyconego wodnego roztworu NH4Cl i mieszaninę mieszano przez noc. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano eterem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano, uzyskując bursztynowy olej. Olej ten poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 20% EtOAc w heksanie. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano do bursztynowego oleju. Olej ten destylowano i otrzymano ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 4-(2,3-dimetoksybenzoilo)-1-piperydynokarboksylowego w postaci bezbarwnego oleju (temperatura wrzenia 225-250°C, 0,05 mm).

Analiza:

Obliczono dla C19H27NO5: C, 65,31; H, 7,79; N, 4,01.

Znaleziono: C, 65,04; H, 7,92; N, 4,11.

PL 193 306 B1

D) 4-(2,3-dimetoksyfenylo)-4-piperydynylometanon

Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 4-(2,3-dimetoksybenzoilo)-1-piperydynokarboksylowego (7,75 g,

22.2 mmola) rozpuszczono w kwasie trifluorooctowym (50 ml, 650 mmoli) i mieszano przez 45 minut. Cały roztwór przelano do eteru (900 ml) i pozostawiono do odstania przez noc. Po przesączeniu otrzymano trifluorooctan 4-(2,3-dimetoksyfenylo)-4-piperydynylometanonu w postaci drobnych białych igiełek, temp. topn. 123°C.

Analiza:

Obliczono dla C14H19NO3.CF3CO2H: C, 52,89; H, 5,55; N, 3,86.

Znaleziono: C, 52,77; H, 5,62; N, 3,82.

Otrzymany trifluorooctan 4-(2,3-dimetoksyfenylo)-4-piperydynylometanonu rozpuszczono w wodzie, dodawano NaOH (10% roztwór wodny) aż do zalkalizowania i ekstrahowano trzy razy dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano, uzyskując 4-(2,3-dimetoksyfenylo)-4-piperydynylometanon w postaci olej u.

E) Monochlorowodorek (2,3-dimetoksyfenylo)[1 -[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynylo]metanonu

Wytworzono roztwór 4-(2,3-dimetoksyfenylo)-4-piperydynylometanonu (8,00 g, 32,1 mmola) i bromku 2-(4-fluorofenylo)etylu (6,52 g, 32,1 mmola) w DMF (90 ml), dodano K2CO3 (7,0 g, 50,7 mmola), po czym mieszano i ogrzewano w temperaturze 80°C pod argonem przez noc. Oziębiony roztwór przelano rozdzielając pomiędzy mieszaninę EtOAc/toluen, 2:1, i wodę. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano układem EtOAc/toluen, 2:1. Połączone warstwy organiczne przemyto 2 razy wodą, 1 raz solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano, uzyskując 11,0 g oleju. Olej ten poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując EtOAc. Odpowiednie frakcje połączono, zatężono, rozpuszczono w octanie etylu i potraktowano mieszaniną HCl/octan etylu. Otrzymano monochlorowodorek (2,3-dimetoksyfenylo)[1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynylo]metanonu w postaci osadu, temp. topn. 225-227°C (rozkład).

Analiza:

Obliczono dla C22H26FNO3.HCl: C, 64,78; H, 6,67; N, 3,43.

Znaleziono: C, 64,44; H, 6,73; N, 3,41.

F) (±)-alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanol

Do roztworu (2,3-dimetoksyfenylo)[1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynylo]metanonu (6,0 g,

16.2 mmola) w MeOH (100 ml) podczas mieszania w temperaturze 0°C w ciągu 1 godziny w dwóch porcjach dodano NaBH4 (1240 mg, 32,8 mmola). Po mieszaniu przez noc roztwór zatężono do substancji stałej. Substancję tę rozdzielono pomiędzy wodę i eter. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano eterem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano do substancji stałej. Substancję tę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując acetonem. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, uzyskując białą substancję stałą, którą rekrystalizowano cykloheksanu i uzyskano (±)-alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanol w postaci białych igieł, temp. topn. 126-127°C.

Analiza:

Obliczono dla C22H28FNO3: C, 70,75; H, 7,56; N, 3,75.

Znaleziono: C, 70,86; H, 7,72; N, 3,93.

P r z y k ł a d 3 - substancja wyjściowa

W przykładzie tym opisano wytwarzanie alkoholu o wzorze 5.

Wytwarzanie (+)-alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu

A) Wytwarzanie diastereomerów

Roztwór 3,90 g (10,4 mmola) (±)-alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu, 1,74 g (10,4 mmola) kwasu S-(+)-metoksyfenylooctowego, 2,15 g (10,4 mmola) 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu i 0,1 g 4-dimetyloaminopirydyny w chloroformie (75 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 17 godzin, pozostawiono aby oziębił się do temperatury pokojowej i przesączono. Przesącz zatężono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluując układem octan etylu/heksan (1:1) i otrzymano dwa diastereomery, Rf = 0,1 i 0,2 (TLC EtOAc/heksan, 1:1). Przejściowe frakcje ponownie poddano chromatografii i otrzymano dodatkową ilość materiału. Frakcje o Rf = 0,2 połączono i otrzymano pojedynczy diastereomeryczny ester, (+,+)(2,3-dimetoksyfenylu)-[1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynylo]metylowy kwasu alfa-metoksybenzenooctowego.

PL 193 306 B1

B) Wytwarzanie (+)-alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu

Do roztworu 0,97 g (1,9 mmola) diastereomerycznego estru z poprzedniego etapu, Rf =0,2, w 25 ml metanolu podczas mieszania dodano 0,5 g (3,6 mmola) węglanu potasu i 5,0 ml wody. Po mieszaniu przez 17 godzin w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i ekstrahowano dwa razy chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty przemyto wodą, solanką i wysuszono nad MgSO4. Po przesączeniu przesącz zatężono do oleju i krystalizowano z 40 ml układu cykloheksan/heksan (1:1), uzyskując (+)-alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanol, temp. topn. 112-113°C, [a]D²⁰ = +13,9°.

P r z y k ł a d 4

Dekanian (+)-a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu

Do 1-litrowej trójszyjnej kolby wyposażonej w mieszadło, termometr, wkraplacz i ciągły wlot azotu, wprowadzono mieszaninę 49,0 g (0,131 mola) (+)-a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-pirydynometanolu, 500 ml CHCl3 i 16,0 g (0,158 mola) trietyloaminy. W ciągu 5 minut, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej w zakresie 20-25°C, dodano 27,4 g (0,144 mola) chlorku dekanoilu w 25 ml CHCl3. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze 20-25°C przez 2 godziny. Postęp reakcji monitorowano metodą TLC (5/95 metanol/CH2Cl2; płytki Merck 60F-254; UV; Rf (+)-α-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu - 0,23; Rf związku tytułowego - 0,55). Do mieszaniny reakcyjnej dodano jeszcze 2,8 g (0,015 mola) chlorku dekanoilu (Aldrich) i 1,6 g (0,016 mola) trietyloaminy i mieszano dalej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 500 ml CH2Cl2 i przemyto 250 ml 5% K2CO3, 250 ml H2O i 250 ml nasyconego roztworu NaCl. Fazę organiczną wysuszono nad 500 g MgSO4 i przesączono. Placek filtracyjny przemyto 200 ml CH2Cl2. Przesącz zatężono w temperaturze 40°C/50 torr i otrzymano olej.

Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (kolumna 14 x 29 cm, 2,035 kg żelu krzemionkowego 230-400 mesh). Surowy produkt wprowadzono na kolumnę przez rozpuszczenie w 75 ml CH2Cl2. Kolumnę eluowano 24 l układu EtOAc/CH2Cl2, 1:4, zbierając 24 1-litrowe frakcje. Frakcje jednorodne zgodnie z TLC połączono i zatężono w temperaturze 35°C/50 torr, a następnie w temperaturze 70°C/0,5 torr przez 1 godzinę i otrzymano bezbarwny olej. MS (M+ = 528).

Analiza:

Obliczono dla C32H46FNO4 (527,73): 72,83% C 8,79% H 2,65% N

Znaleziono: 72,25% C 8,88% H 2,63% N

P r z y k ł a d 5

Heksanian (+)-a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu

PL 193 306 B1

Do roztworu 2,0 g (5,37 mmola) (+)-a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu w 6 ml suchego chlorku metylenu podczas mieszania dodano 0,74 ml (0,537 g,

5,32 mmola) trietyloaminy. Roztwór oziębiono w łaźni lodowej, po czym strzykawką dodano 1,07 ml (5,89 mmola) bezwodnika heksanowego. Roztwór mieszano przez kilka minut w temperaturze łaźni lodowej, po czym pozostawiono, aby ogrzał się do temperatury pokojowej. Następnie do roztworu dodano 66 mg (0,541 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny. Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, przelano do układu lód/woda/0,5 M NaOH, ekstrahowano eterem, przesączono i zatężono do oleju. Olej ten rozpuszczono w chlorku metylenu i układzie 2% metanol/chlorek metylenu. Frakcje zawierające czysty produkt połączono i zatężono, uzyskując olej, który suszono przez noc w temperaturze 60°C pod wysoką próżnią i otrzymano związek tytułowy. Według TLC związek był jednorodny. IR (Kbr) NMR (CDCl3) i MS (MH+ = 472) były zgodne z proponowaną strukturą.

Analiza:

Obliczono dla C28H38FNO4: 71,31% C 8,12% H 2,97% N

Znaleziono: 70,94% C 8,07% H 2,88% N

P r z y k ł a d 6

Oktanian (+)-a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu

Do roztworu 2,0 g (5,37 mmola) (+)-a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu w 6 ml suchego chlorku metylenu podczas mieszania dodano 0,74 ml (0,537 g, 5,32 mmola) trietyloaminy. Roztwór oziębiono w łaźni lodowej, po czym strzykawką dodano 1,75 ml (5,89 mmola) bezwodnika oktanowego. Roztwór mieszano przez kilka minut w temperaturze łaźni lodowej, po czym pozostawiono, aby ogrzał się do temperatury pokojowej. Następnie do roztworu dodano 66 mg (0,541 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny. Mieszaninę mieszano i przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Ekstrakt organiczny wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono do oleju. Olej ten rozpuszczono w chlorku metylenu i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej, eluując chlorkiem metylenu i, odpowiednio, układem 1% i 2% metanol/chlorek metylenu. Frakcje zawierające czysty produkt połączono i zatężono, uzyskując olej, który suszono przez noc w temperaturze 60°C pod wysoką próżnią i otrzymano związek tytułowy. Według TLC związek był jednorodny. IR (KBr) NMR (CDCl3) i MS (MH+ = 501) były zgodne z proponowaną strukturą.

Analiza:

Obliczono dla C30H42FNO4: 72,11% C 8,47% H 2,80% N

Znaleziono: 71,94% C 8,63% H 2,83% N

P r z y k ł a d 7

Heksadekanian (+)-a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu

PL 193 306 B1

Do roztworu 2,0 g (5,36 mmola) (+)-a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu w 6 ml suchego chlorku metylenu podczas mieszania strzykawką dodano 0,76 ml (5,46 mmola) trietyloaminy, po czym roztwór oziębiono w łaźni lodowej. Do roztworu dodano 2,92 g (5,89 mmola) bezwodnika kwasu heksadekanowego, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury otoczenia i dodano 65 mg (0,536 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny, po czym roztwór mieszano pod azotem przez noc. Mieszaninę reakcyjną przelano do 50 ml 0,5N roztworu wodorotlenku sodu i 50 ml eteru dietylowego. Zaobserwowano wytworzenie się małej ilości osadu i otrzymaną zawiesinę ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę z chlorkiem metylenu przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono do żółtego oleju. Olej ten rozpuszczono w chlorku metylenu i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym i chlorkiem metylenu i eluowano tym samym układem rozpuszczalników, a następnie układem 1% i 2% metanol/chlorek metylenu, odpowiednio. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono do żółtego oleju. Olej ten wysuszono przez dwie noce w temperaturze 60°C pod wysoką próżnią i otrzymano związek tytułowy. Według TLC związek był jednorodny. IR (warstwa) (KBr) NMR (CDCl3) i MS (MH+ = 612) były zgodne z proponowaną strukturą.

Analiza:

Obliczono dla C24H30FNO4: 74,59% C 9,55% H 2,29% N

Znaleziono: 74,34% C 9,45% H 2,29% N

P r z y k ł a d 8

2,2-dimetylooktanian (+)-a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu

2-hekseno-1-mesylan wytworzono przez dodanie N,N-diizopropyloetyloaminy (12,9 g, 0,1 m) do roztworu trans-2-heksen-1-olu (10,0 g, 0,1 m) (Aldrich) w 100 ml chlorku metylenu. Do otrzymanego roztworu podczas mieszania w temperaturze pokojowej przez 4 godziny wkroplono chlorek metanosulfonylu (12,6 g, 0,11 m) w chlorku metylenu (50 ml). Mieszaninę reakcyjną przeniesiono do rozdzielacza i przemyto zimnym 1N HCl (2 razy), a następnie nasyconym roztworem NaHCO3 (2 razy). Roztwór wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią w temperaturze 40°C, uzyskując 2-hekseno-1-mesylan.

2,2-dimetylo-3-oktenonitryl wytworzono dodając 2-hekseno-1-mesylanu (11,02 g, 0,05 m) w bezwodnym THF (100 ml) do roztworu wytworzonego przez dodanie izobutyronitrylu (3,7 g, 0,053 m) w THF (25 ml) po obróbce NaH (60% w oleju mineralnym) (2,1 g, 0,053 m) w suchym THF (50 ml). Wytworzoną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin, oziębiono, zmieszano z zimnym etanolem (95%) i zatężono pod próżnią w celu usunięcia rozpuszczalników. Po dodaniu wody (50 ml) mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 40 ml). Ekstrakty przemyto wodą, a następnie nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono, uzyskując 2,2-dimetylo-3-oktenonitryl.

Kwas 2,2-dimetylo-3-oktenowy wytworzono przez dodanie 2,2-dimetylo-3-oktenonitrylu (1,51 g, 0,01 m) do roztworu wytworzonego z 15% NaOH w układzie butanol/H2O (2:3) (30 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 7 godzin, oziębiono i zakwaszono 10% kwasem solnym. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano eterem dietylowym i ekstrakt przemyto nasyconym NaCl, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono, uzyskując kwas 2,2-dimetylo-3-oktenowy.

PL 193 306 B1

Kwas 2,2-dimetylooktanowy wytworzono przez rozpuszczenie kwasu 2,2-dimetylo-3-oktenowego (0,20 g, 1,1 mmola) w absolutnym etanolu zawierającym N2 i 10% pallad na węglu, a następnie przez uwodornienie przez 6 godzin. Katalizator usunięto przez odsączenie i przesącz zatężono pod próżnią, uzyskując kwas 2,2-dimetylooktanowy.

Do roztworu (+)-a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu (3,9 g, 10,4 mmola) w 70 ml chlorku metylenu podczas mieszania dodano dicykloheksylokarbodiimidu (2,15 g, 10,4 mmola), 4-dimetyloaminopirydyny (0,1 g) i kwasu 2,2-dimetylooktanowego (1,70 g, 10,4 mmola). Wytworzony roztwór mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Oziębiony roztwór reakcyjny przesączono i zatężono do oleju. Otrzymany olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym i eluowano układem octan etylu/heksan (1:1). Odpowiednie frakcje zebrano, ogrzano (40°C) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy.

P r z y k ł a d 9

W przykładzie tym opisano jedną z kompozycji farmaceutycznych według wynalazku. W odpowiednim naczyniu o objętości 100 ml umieszczono 70 ml oleju sezamowego NF (Sigma), 1,2 g alkoholu benzylowego, NF i 14,129 g dekanianu (+)-a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu. Do roztworu tego dodano wystarczającą ilość oleju sezamowego NF w ilości uzupełniającej do 100 ml i mieszano aż do jednorodności. Roztwór ten można sterylizować i pakować do wstrzyknięć pozajelitowych.

P r z y k ł a d 10

W przykładzie tym opisano test behawioralny (antagonizowanie zachowań wywołanych DOI) przeznaczony do identyfikacji związków o aktywności antagonistycznej wobec receptora 5HT2A. W teście tym jako związek według wynalazku stosowano dekanian (+)-a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu z przykładu 4. Agonista 5-HT2A/2C, (±)-DOI HCl (chlorowodorek 1-(2,5-dimetoksy-4-jodofenylo)-2-aminopropanu) wywołuje kilka możliwych do określenia ilościowego zachowań u szczurów. Zachowania te obejmują „potrząsania” (szybkie potrząsanie głową i ciałem, podobne do otrząsania się mokrego psa), „stukanie przednią łapą” (szybkie stąpanie przednią łapą) oraz „drgania skóry” (skurcze mięśni przykręgosłupowych lub drżenie skóry na grzbiecie). Wykazano, że antagoniści 5-HT2, mianseryna, ritanseryna i metysergid, jak również selektywny antagonista 5-HT2A, MDL 100,907, w sposób zależny od dawki blokują behawioralne skutki DOI (Pranzantelli, 1990, Neurosc. Let. 11: 74-80; Wettstein i in., 1996, Soc, Neurosc. Abs. 22: 481). Jako związki o atypowych własnościach przeciwpsychotycznych dla pacjentów ze schizofrenią proponowano zwłaszcza leki o aktywności antagonisty 5-HT2A (Meltzer i in., 1989, JPET. 251: 238-246), które również mają potencjalne działanie terapeutyczne w wielu innych zaburzeniach CNS, obejmujących depresję, dystymię i stany lękowe (Stefansky i Goldberg, 1997, CNS Drugs, 7: 399-409).

Metody

Podmioty i hodowla

Samce szczura Sprague-Dawley (180 ± 50 g) umieszczono w klatkach po 7 zwierząt w klatce i przez 1 tydzień aklimatyzowano do warunków zwierzętami. Zwierzętom zapewniono swobodny dostęp do pokarmu i wody. Cykl temperatury i światła utrzymywano automatycznie (12 godzin włączone - 12 godzin wyłączone). Każdego szczura badano raz. Każda grupa składała się z siedmiu zwierząt. Badania prowadzono w zwierzętami, gdzie przechowywano zwierzęta.

Przygotowanie i podawanie leków

Dekanian (+)-a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-[4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu (120 mg/kg, równoważne MDL 100,907) rozpuszczono w oleju sezamowym i podawano domięśniowo każdej grupie szczurów w Dniu 0 w objętości równej 60 ml/100 g ciężaru ciała. Kontrolnej grupie zwierząt wstrzykiwano sam nośnik, olej sezamowy. (±)-DOI HCl (3,0 mg/kg, 1 ml/kg ciężaru ciała) rozpuszczono w wodzie destylowanej, stosując łaźnię ultradźwiękową, i wstrzykiwano dootrzewnowo w odpowiednie dni badania.

Obserwacje i ocena zachowania

Szczury leczone dekanianem (+)-a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu badano pod kątem antagonizmu wobec zachowań wywołanych DOI 1, 5, 7, 14, 21, 28 i 40 dni po pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym dekanianu (+)-a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu. Każdego szczura badano jeden raz. Natychmiast po wstrzyknięciu DOI szczury umieszczono pod odwróconymi przeźroczystymi plastikowymi skrzynkami (28 l x 25W x 25H cm), które umieszczono na czystej bibule absorpcyjnej. Szczury były obserwowane przez wyszkolonych obserwatorów (nie informowanych o leczeniu) przez 30 minut od pojawienia się

PL 193 306 B1 zachowań wywołanych DOI (potrząsania, drgania skóry i ataki stukania przednią łapą), a następnie zwierzęta znowu umieszczono w klatkach i wykorzystano je później do badań farmakokinetycznych. Częstość zachowań wywołanych DOI zapisywane i sumowano, uzyskując jeden wynik dla każdego szczura.

Analiza danych

Dla każdej grupy określono średnią i standardowy błąd wyników zachowań. Średnią w każdej grupie leczonej porównano ze średnią w grupie kontrolnej z nośnikiem, stosując jednostronną analizę testu wariancji (ANOVA), a następnie porównanie Bonferroni/Dunn post-hoc. Różnice pomiędzy grupami uznawano za statystycznie istotnie, gdy wartości p były mniejsze lub równe 0,05.

Wyniki

W ciągu całego okresu 28 dni obserwowano znaczne antagonizowanie zachowań wywołanych DOI u szczurów. Działanie to przestało być istotne 40 dnia.

P r z y k ł a d 11

W przykładzie tym opisano absorpcję pojedynczej dawki MDL 100,907 w czasie po domięśniowym podaniu (i.m.) związku według wynalazku, dekanianu (+)-a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu.

Łącznie 90 samcom szczura Wistar o ciężarze ciała około 150-200 podawano i.m. dekanian (+) -a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu w oleju sezamowym (w ilości równoważnej 120 mg/kg MDL 100,907) w dniu 0. Szczury znieczulono przez podanie i.p. śmiertelnej dawki nembutalu i po 3 i 6 godzinach oraz w różnych dniach po podaniu dawki (w każdym punkcie czasowym n = 5) pobierano krew do heparynizowanych pojemników próżniowych. Próbki krwi wirowano przez 30 minut w temperaturze 5°C i przy około 2700 obr./min. Osocze usunięto i aż do badania przechowywano w temperaturze -20°C. Próbki osocza badano odpowiednią metodą HPLC. W tych samych punktach czasowych pobierano również mózgu i aż do badania odpowiednią metodą HPLC przechowywano je w temperaturze -80°C. Wyniki podano w tabeli 1.

T a b e l a 1

Czas (dni)	(+)-a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanol (ng/ml) - MDL 100, 907	Dekanian (+)-a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu według przykładu 4 według wynalazku (ng/ml)
0,125	21,48 ± 8,00	54,18 ± 13,33
0,25	24,30 ± 7,65	53,79 ± 17,13
1	32,00 ± 10,48	54,08 ± 17,98
2	25,59 ± 8,90	21,61 ± 7,39
3	25,48 ± 4,65	38,95 ± 5,64
4	31,82 ± 10,22	52,02 ± 12,92
6	32,84 ± 11,83	41,87 ± 14,64
8	34,93 ± 11,36	28,70 ± 9,16
12	19,89 ± 5,65	21,00 ± 12,79
15	11,67 ± 6,18	52,36 ± 15,20
19	6,37 ± 2,19	40,06 ± 8,44
22	15,93 ± 2,45	46,30 ± 9,31
26	15,51 ± 7,15	38,92 ± 9,35
29	13,22 ± 4,54	43,71 ± 10,81
41	9,88 ± 3,81	24,12 ± 9,15

Zakres dawki, przy której związki o wzorze I są zdolne do blokowania działania serotoniny przy receptorze 5HT2A może zmieniać się w zależności od danej choroby lub stanu, który jest leczony, od

PL 193 306 B1 ich zaawansowania, pacjenta, kompozycji, innych chorób, na które choruje pacjent i innych leków, które jednocześnie są podawane pacjentowi. Związki o wzorze I na ogół mają własności antagonistyczne wobec serotoniny 5HT2A w dawkach w zakresie około 0,001 mg/kg ciężaru ciała pacjenta/dzień do około 100 mg/kg ciężaru ciała pacjenta/dzień. Kompozycje o przedłużonym uwalnianiu mogą zawierać wielokrotności podanych dawek, w zależności od czasu, w jakim ma się uwalniać składnik aktywny. Dawkę związków według wynalazku można określić przez podawanie związku zwierzętom i oznaczenie poziomu składnika aktywnego w osoczu.

Związki według wynalazku można mieszać z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który nadaje się do podawania korzystną drogą, uzyskując przedłużone uwalnianie związku według wynalazku, w taki sposób, że pacjentowi dostarczana jest terapeutycznie skuteczna ilość (+)-a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu przez okres dni lub tygodni. Korzystnie kompozycja o przedłużonym uwalnianiu zawiera związek o wzorze I oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik do podawania pozajelitowego i jest w postaci wodnej zawiesiny, roztworu w oleju, zawiesiny w oleju lub emulsji. Do wstrzyknięć domięśniowych jako oleje można stosować olej sezamowy, olej z oliwek, olej arachidowy, olej kukurydziany, olej migdałowy, olej z nasion bawełny, olej z orzechów ziemnych i olej rycynowy, przy czym korzystny jest olej sezamowy. Można również dodawać farmaceutycznie dopuszczalne substancje konserwujące, takie jak alkohol benzylowy. Kompozycję o przedłużonym uwalnianiu korzystnie podaje się domięśniowo lub podskórnie, przy czym korzystne jest podawanie domięśniowe, aczkolwiek, gdy odpowiada to potrzebom pacjenta można również stosować inne sposoby podawania, takie jak podawanie doustne, przezskórne, przez rozpylanie do nosa, itd.

Ponieważ związki według wynalazku uwalniają (+)-a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanol („Składnik Aktywny”) do organizmu pacjenta w celu działania terapeutycznego, są one użyteczne do wszystkich wskazanych zastosowań, w których użyteczny jest Składnik Aktywny. Niektóre z tych zastosowań opisano już w patentach ogólnie dotyczących Składnika Aktywnego (patent USA nr 4,783,471) lub dotyczących Składnika Aktywnego konkretnie (patenty USA nr nr 5,134,149; 5,561,144; 5,618,824; oraz PCT/US97/02597), które wprowadza się tu jako stan techniki. W publikacjach tych ujawniono zastosowanie w leczeniu psychoz (łącznie ze schizofrenią), zaburzeń kompulsywno-obsesyjnych, choroby zakrzepowej, skurczu naczyń wieńcowych, chromania przestankowego, jadłowstrętu psychicznego, zjawiska Raynauda, bólów mięśniowych, pozapiramidowych skutków ubocznych, stanów lękowych, arytmii, depresji i depresji dwubiegunowej, albo uzależnienia od leków (np. kokainy, nikotyny, itd.). Niektóre z tych wskazań ujawniono w wymienionych powyżej patentach oraz w patentach USA nr nr 5,561,144; 5,618,824; 4,877,798; 5,134,149 i 5,021,428. Wszystkie te publikacje wprowadza się tu jako stan techniki.

W rozumieniu niniejszego opisu psychozy są stanami, w których pacjent doświadcza większych zaburzeń umysłowych pochodzenia organicznego i/lub emocjonalnego, charakteryzujących się zaburzeniami osobowości i utratą kontaktu z rzeczywistością, często z urojeniami, halucynacjami lub iluzjami. Reprezentatywne przykłady chorób psychotycznych, które można leczyć związkami według wynalazku, obejmują schizofrenię, zaburzenia schizofrenopodobne, zaburzenia schizoafektywne, stany urojeniowe, krótkotrwałe zaburzenia psychotyczne, mieszane zaburzenia psychotyczne, zaburzenia psychotyczne, które nie zaklasyfikowano w inny sposób i zaburzenia psychotyczne spowodowane nadużywaniem substancji. Patrz, publikacja Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, wyd. 4, American Psychiatric Association, którą powołano tu jako literaturę. Składnik Aktywny przechodzi obecnie badania kliniczne w leczeniu schizofrenii.

U pacjentów z zaburzeniami kompulsywno-obsesyjnymi (OCD) występuje brak zahamowania lub „tama” natrętnych, wyczerpujących myśli lub wyobrażeń. Ponieważ OCD charakteryzuje się niedoborem „bramkowania funkcji poznawczych” i nieprawidłową aktywnością metaboliczną w połączeniach pomiędzy korą skroniową i prążkowiem, przewiduje się, że u pacjentów z OCD mogą występować niedobory PPI (zahamowania preimpulsu). Stwierdzono, że składnik aktywny może odbudować przerwany PPI. Patrz Psychopharmacology 124: 107-116 (1996), R.A. Padich i in., „5HT modulation of auditory and visual sensorimotor gating: II. Efects on 5HT2A antagonist MDL 100,907 on disruption of sound and light prepulse inhibition produced by 5HT agonists in Wistar rats”.

Składnik Aktywny jest również skuteczny w zapobieganiu ostrej zakrzepicy, zwłaszcza naczyń wieńcowych. Związek ten zmniejsza szybkość, przy której płytki agregują w wyniku mniejszych zmian w wyściółce śródbłonka naczyń, a zatem zapobiega tworzeniu się ostrego patologicznego zakrzepu. Opis, patrz patent USA nr 5,561,144.

PL 193 306 B1

Związek stosuje się również w stanach lękowych, dusznicy bolesnej nocnej, jadłowstręcie psychicznym, zjawisku Raynauda i skurczu naczyń wieńcowych, w sposób określony w Dorland's Illustrated Medical Dictionary, wyd. 27, wprowadzonym tu jako literatura.

Bóle mięśniowe są przewlekłym stanem chorobowym, w którym pacjent cierpi na liczne objawy, takie jak, na przykład, rozsiane uogólnione bóle mięśniowo-szkieletowe, obolałość, zmęczenie, sztywność poranna i zakłócenia snu, które można scharakteryzować jako niedobór snu w fazie 4.

Pozapiramidowe skutki uboczne często towarzyszą podawaniu środków neuroleptycznych, takich jak haloperidol i chlorpromazyna. Pacjenci często cierpią na zespół parkinsonopodobny, w którym uskarżają się na sztywność i drżenie mięśni. Spotyka się również akatyzję i ostre reakcje dystoniczne.

Składnik Aktywny zwiększa czas działania potencjału mięśnia sercowego, powodując wzrost okresu refrakcji tej tkanki, i zgodnie z systemem klasyfikacji Vaughan Williams, wykazuje aktywność przeciwko arytmii Klasy III.

Związki według wynalazku można stosować do leczenia uzależnienia od leków u pacjenta. Patrz T.F. Meert i in., European Journal of Pharmacology 183: 1924, gdzie antagonista 5HT2A znosi przyzwyczajenie do alkoholi i kokainy w modelu uzależnienia od leku na gryzoniach. Do wykazania zdolności związków według wynalazku do leczenia uzależnienia od leków można również stosować inne modele zwierzęce, takie jak model samopobudzania gryzoni opisany w R.A. Frank i in., Behavioral Neuroscience 101: 546-559 (1987).

Związki według wynalazku są również przydatne do leczenia pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi. W publikacji „Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders” (wyd. trzecie poprawione („DSM-III-R”)), wprowadzonej tutaj jako literatura, zaburzenia depresyjne określa się jako depresję główną, dystymię i zaburzenia depresyjne typu NOS. Kategorią tą objęto również depresję główną typu epizodycznego, obejmującą typ przewlekły, stany melancholii i depresję typu sezonowego. Zaburzenia dwubiegunowe obejmują zaburzenia dwubiegunowe, cyklotymię i zaburzenia bipolarne typu NOS.

Cechą zaburzeń depresyjnych jest jeden lub więcej okresów depresji bez historii epizodów maniakalnych lub hipomaniakalnych. Cechą zaburzeń dwubiegunowych jest obecność jednego lub więcej okresów epizodów maniakalnych lub hipomaniakalnych, czemu zwykle towarzyszy jeden lub więcej epizodów depresji głównej. Epizod maniakalny lub hipomaniakalny jest wyróżnialnym okresem, w którym nastrój w dużym stopniu jest obniżony, ekspansywny lub pobudliwy i któremu towarzyszą objawy zespołu maniakalnego, jak określono w DSM-III-R. Zaburzenia te są wystarczająco poważne, aby spowodować znaczne trudności w funkcjonowaniu zawodowym i społecznym.

Główna depresja obejmuje jeden lub więcej głównych epizodów depresyjnych. Główny epizod depresyjny charakteryzuje się (1) co najmniej jednym z pięciu następujących objawów: obniżony nastrój, utrata zainteresowania odczuwaniem przyjemności (anhedonia), znaczna utrata lub przyrost ciężaru ciała, bez stosowania diety, bezsenność lub nadmierna potrzeba snu, pobudzenie lub opóźnienie funkcji psychomotorycznych, zmęczenie lub strata energii, poczucie braku wartości lub nadmiernej albo niestosownej winy, zakłócona zdolność myślenia lub koncentracji, albo nawracające myśli o śmierci, łącznie z samobójstwem; (2) nie można ustalić czynnika organicznego, który zapoczątkował i utrzymuje zaburzenie, (3) przy braku wyraźnych symptomów nastroju nie występują urojenia lub halucynacje co najmniej przez dwa tygodnie; oraz (4) nie występują równolegle schizofrenia, zaburzenia schizofrenopodobne, stany urojeniowe lub zaburzenia psychotyczne NOS.

Dystymia charakteryzuje się obniżonym nastrojem przez okres kilku dni do co najmniej dwóch lat, przy czym przez pierwsze dwa lata stan ten nie spełnia kryteriów określonych dla głównego epizodu depresyjnego. Obniżony nastrój u dzieci i młodzieży może objawiać się rozdrażnieniem. Występują również co najmniej dwa spośród następujących objawów: zły apetyt lub objadanie się, bezsenność lub nadmierna potrzeba snu, niska energia lub zmęczenie, niskie poczucie własnej wartości, zła koncentracja lub trudności w podejmowaniu decyzji albo poczucie beznadziejności. Objawy te nie nakładają się na przewlekłe zaburzenie psychotyczne, takie jak schizofrenia lub stany urojeniowe. Nie można określić żadnego organicznego czynnika, który zapoczątkował i utrzymuje to zaburzenie.

Jest wiele sposobów wykazania, że związek według wynalazku jest użyteczny w leczeniu zaburzeń depresyjnych i zaburzeń dwubiegunowych, na przykład w modelach zwierzęcych. Patrz na przykład Paul Wilner „Animal Model as stimulations of depression”, TiPS 12:131-136 (kwiecień 1991); Paul Willner „Animal Models of Depression: An overwiew”, Pharmac. Ther. 45:425-455 (1990), które to publikacje powołano tutaj jako literaturę. Jednym z takich modeli jest Chronic Mild Stress Model of Depression („CMS”).

PL 193 306 B1

W CMS stosuje się łagodne stresory, takie jak pozbawienie pokarmu i wody, niewielkie zmiany temperatury, zmiany zwierząt towarzyszących w klatce. Po tygodniach ekspozycji na łagodne czynniki stresogenne, zwierzęta stopniowo zmniejszają spożywanie wysoce korzystnego roztworu sacharozy, co utrzymuje się (u zwierząt nieleczonych) przez kilka tygodni po ustaniu stresu. Ta zmniejszona wrażliwość na nagrodę (roztwór sacharozy) jest odbiciem anhedonii, objawu głównego epizodu depresyjnego (patrz na przykład Behavioral Pharmacol. 5, Supl. I, str. 86 (1994), gdzie w CMS oceniano lit, karbamazepinę i ketokonazol; Psychopharmacology 93:358-364 (1987), gdzie w CMS badano tricykliczny środek przeciwdepresyjny; Behavioral Pharmacology: 5:344-350 (1994), gdzie w CMS badano inhibitor katecholo-O-metylotransferazy.

W celu oceny związku według wynalazku (określanego tu jako „MDL 100,907) jako Składnika Aktywnego i porównania go ze znanym środkiem przeciwdepresyjnym, imipraminą, prowadzono następujące badania CMS.

Samce szczura Wistar przeniesiono do laboratorium na dwa miesiące przed rozpoczęciem badania i po pobycie w laboratorium zwierzęta ważyły około 300 gramów. Z wyjątkiem opisanego poniżej przypadku zwierzęta trzymano w pojedynczych klatkach, zapewniając swobodny dostęp do pokarmu wody, z utrzymaniem 12 godzinnego cyklu światło/ciemność (światła włączano o 8 rano) i temperatury 22 ± °C.

Najpierw zwierzęta przyzwyczajano do spożywania 1% roztworu sacharozy: uczenie obejmowało 1 godzinę badań podstawowych, w których zwierzętom w klatkach prezentowano sacharozę, następnie pozbawiano je pokarmu i wody; a pobór mierzono pod koniec badania przez zważenie uprzednio zważonych butelek zawierających roztwór sacharozy. Następnie, spożywanie sacharozy monitorowano w podobnych warunkach, z tygodniowymi przerwami podczas całego badania.

Na podstawie poboru sacharozy pod koniec badania zwierzęta podzielono na dwie dopasowane grupy. Jedną grupę zwierząt poddawano procedurze przewlekłych łagodnych czynników stresogennych przez 9 kolejnych tygodni. W każdym tygodniu schemat narażania na stres obejmował: dwa okresy pozbawienia pokarmu lub wody (12 i 14 godzin), dwa okresy pochylenia klatki pod kątem 45°C (12 i 14 godzin), dwa okresy przerywanego całonocnego oświetlania (światło włączone i wyłączone co godziny), dwa 14-godzinne okresy zanieczyszczonej klatki (200 ml wody w podściółce z trocin), dwa 14-godzinne okresy przetrzymywania w parach, dwa 14-godzinne okresy oświetlenia stroboskopowego o niskim natężeniu (150 błyśnięć/minutę). Czynniki stresogenne stosowano w sposób ciągły w dzień i w nocy, w sposób losowy. Zwierzęta kontrolne przetrzymywano w oddzielnym pomieszczeniu i nie miały one kontaktu ze zwierzętami poddawanymi stresom. Przed każdym badaniem z sacharozą zwierzęta na 14 godzin pozbawiano pokarmu i wody, w innych przypadkach dostęp do pokarmu i wody w klatkach był swobodny. Na podstawie poboru sacharozy po 3 tygodniach narażania na stres zwierzęta kontrolne i poddawane stresom podzielono na dopasowanego podgrupy (n = 8) i przez następne pięć tygodni zwierzętom codziennie podawano nośnik (1 ml/kg, dootrzewnowo (ip), imipraminę (10 mg/kg, ip) lub MDL 100,907 (0,002 i 0,2 mg/kg, doustnie). Wszystkie leki wstrzykiwano w objętości 1 ml/kg ciężaru ciała. Leki podawano o 10 rano, a badania z sacharozą prowadzono 24 godziny po ostatnim podaniu leku. Po pięciu tygodniach leczenie zakończono i po 1 tygodniu od wycofania leków przeprowadzono ostatni test z sacharozą. Zwierzęta w ciągu okresu leczenia i odstawienia leku dalej narażano na stres.

Wyniki analizowano metodą wielokrotnej analizy wariancji, zgodnie z badaniem Fishera LSD i porównywano średnie.

Przewlekłe narażanie na łagodny stres spowodowało stopniowy spadek spożycia 1% roztworu sacharazy, a w końcowej fazie badania pobór sacharozy wynosił około 13 gramów w obydwu grupach. Po trzech tygodniach stresu (Tydzień 0) pobory utrzymywały się na poziomie 12,4 (±0,4) gramów w grupie kontrolnej, ale w grupie zwierząt poddawanych stresom spadły do 7,2 (±0,2) (p<0,001). Taka różnica pomiędzy zwierzętami kontrolnymi i narażanymi na stres zwierzętami leczonymi nośnikiem utrzymywała się na podobnym poziomie w pozostałej części podania.

Imipramina nie ma znaczącego wpływu na pobór sacharozy u zwierząt kontrolnych [F(1,84)=3,64; NS]. Jednakże, lek ten spowodował stopniu wzrost poboru sacharozy u narażanych na stres zwierząt (F(1,84)=16,776; p<0,001]. Pobór sacharozy u leczonych imipraminą poddawanych stresom zwierząt był znacznie zwiększony w okresie od Tygodnia 0 po czterech tygodniach leczenia (p = 0,05), zaś po pięciu tygodniach leczenia nie zaobserwowano znacznej różnicy pomiędzy poddawanymi stresom zwierzętami, którym podawano lek, a zwierzętami kontrolnymi leczonymi lekiem i solą

PL 193 306 B1 fizjologiczną. Wzrost poboru sacharozy u narażanych na stres zwierząt leczonych imipraminą utrzymywał się na podobnym poziomie przez jeden tydzień po odstawieniu leku.

MDL 100,907 nie ma znaczącego wpływu na pobór sacharozy u zwierząt kontrolnych (Skutki leczenia: F(3,158)=0,821; NS; współzależność - leczenie NS x Tygodnie: F(15,168 = 0,499; NS]. U zwierzą t poddawanych stresom MDL 100,907 stopniowo odwrócił wywoł ane CMS niedobory w przyjmowaniu sacharozy, powodując znaczne skutki leczenia [F(3,168 = 22,567; p<0,001] i współ zależ ność Leczenie x Tygodnie (F(15,158) = 1,559; - p=0,05].

U naraż anych na stres zwierzą t leczonych dwoma wyż szymi dawkami MDL 100,907 (0,02 i 0,2 mg/kg), pobory sacharozy były znacznie zwiększone od początkowych rezultatów (Tydzień 0) po dwóch (0,02 mg/kg) i trzech (0,2 mg/kg) tygodniach leczenia (p = 0,03 i p = 0,04, odpowiednio). Wynik ten zwiększał się dalej w ciągu następnych tygodni, a pod koniec leczenia (Tydzień 5) ilość przyjmowanego przez zwierzęta roztworu sacharozy była porównywalna z ilością w traktowanej nośnikiem grupie kontrolnej i znacznie wyższa od ilości w grupie narażanych na stres zwierząt leczonych nośnikiem (0,02 m/kg: p<0,001, 0,2 mg/kg: p-0,002).

Przy niższych dawkach, 0,002 mg/kg, MDL 100,907 nie miał znaczącego wpływu na pobór sacharozy podczas całego okresu podawania. W konsekwencji, po pięciu tygodniach leczenia spożycie sacharozy u leczonych taką dawką zwierząt narażanych na stres nie różnił się od poboru sacharozy przez poddawane stresom zwierzęta leczone nośnikiem (p = 0,860) i był znacznie niższy niż w kontrolnej grupie zwierząt traktowanej nośnikiem (p<0,01). Po tygodniu od zakończeniu leczenia pobory sacharozy nie zmieniły się znacząco w grupie kontrolnej traktowanej MDL 100,907 (0,002 mg/kg: p = 0,2; 0,02 mg/kg: p = 0,9; 0,2 mg/kg: p = 0,4) i w grupie zwierząt poddawanych stresom (0,002 mg/kg: p = 0,6, 0,02 mg/kg: p = 0,8, 0,2 mg/kg: p = 0,6).

W celu wykazania użyteczności związku według wynalazku w leczeniu depresji moż na również prowadzić badania kliniczne na ludziach, stosując skróconą psychiatryczną skalę Hamiltona oceny stopni depresji (Abbreviated Hamilton Psychiatric Rating Scale for Depression). Skala ta obejmuje 17 kategorii, za pomocą których ocenia się pacjenta, np. obniżony nastrój, poczucie winy, tendencje samobójcze, bezsenność, stany lękowe, itd., i uzyskuje się wynik, który jest dla lekarza wskazówka, czy pacjent cierpi na depresję, czy też nie.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Estry (+)-alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu o wzorze I:

w którym R oznacza C6-C16 alkil, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza prostołańcuchowy alkil.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R oznacza C6-C15 alkil.
4. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R oznacza C9-C15 alkil.
5. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R oznacza C7-C15 alkil.
6. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R oznacza C7-C9 alkil.
7. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim dekanian (+)-a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu.

PL 193 306 B1
8. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim heksanian (+)-a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu.
9. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim oktanian (+)-a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu.
10. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim heksadekanian (+)-α-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu.
11. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1 oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 11, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I, w którym R oznacza prostołańcuchowy C9-alkil.
13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 11, znamienna tym, że jako farmaceutycznie dopuszczalny nośnik zawiera farmaceutycznie dopuszczalny olej.
14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 13, znamienna tym, że zawiera olej wybrany z grupy obejmującej olej sezamowy, olej z oliwek, olej arachidowy, olej kukurydziany, olej migdałowy, olej z nasion bawełny, olej z orzechów ziemnych i olej rycynowy.
15. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 14, znamienna tym, że jako olej zawiera olej sezamowy.
16. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 11, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I, w którym R oznacza prostołańcuchowy C9-alkil, a jako nośnik zawiera olej sezamowy.
17. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia pacjentów cierpiących na psychozy.
18. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że psychozą jest schizofrenia.
19. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze l, w którym R oznacza prostołańcuchowy C9-alkil.
20. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze I, w którym R oznacza rozgałęziony C9-alkil.
21. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia pacjentów cierpiących na depresję dwubiegunową.
22. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia pacjentów cierpiących na depresję.
23. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia pacjentów cierpiących na stany lękowe.
24. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia pacjentów cierpiących na za burzenia kompulsywno-obsesyjne.
25. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia pacjentów cierpiących na uzależnienie od leków.
26. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia pacjentów cierpiących na skurcz naczyń wieńcowych.
27. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia pacjentów cierpiących na dusznicę.
28. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia pacjentów cierpiących na chorobę zakrzepową.

PL 193 306 B1
29. Sposób wytwarzania związku o wzorze I:

w którym R oznacza C6-C16 alkil, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że alkohol (5) poddaje się reakcji z halogenkiem kwasowym o wzorze RC(O)X, bezwodnikiem kwasowym o wzorze (RCO)2O lub kwasem karboksylowym o wzorze RCO2H, w których R ma uprzednio podane znaczenie, a X oznacza chlor lub brom, w obecnoś ci 10 do 30 procent molowych nadmiaru zasady.
30. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że stosuje się substrat, w którym X oznacza chlor.
31. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że stosuje się substrat, w którym R oznacza prostołańcuchowy alkil.
32. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że stosuje się substrat, w którym R oznacza C₉-C₁₅ alkil.
33. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że stosuje się substrat, w którym R oznacza

C9-C15 alkil.
34. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że stosuje się substrat, w którym R oznacza C₇-C₁₅ alkil.
35. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że stosuje się substrat, w którym R oznacza C₇-C₉ alkil.
36. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że stosuje się substrat, w którym R oznacza C9-alkil o łańcuchu rozgałęzionym.
37. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że stosuje się substrat, w którym R oznacza prostołańcuchowy C9-alkil.
38. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się trietyloaminę.
39. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że stosuje się substrat, w którym R oznacza prostołańcuchowy C9-alkil, jako zasadę stosuje się trietyloaminę, X oznacza chlor, a alkohol (5) poddaje się reakcji z halogenkiem kwasowym.
40. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że alkohol (5) poddaje się reakcji z RCOX.
41. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że alkohol (5) poddaje się reakcji z (RCO)2O.
42. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że alkohol (5) poddaje się reakcji RCO2H.
43. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że alkohol (5) poddaje się reakcji z RCOX, w którym R oznacza prostoł a ńcuchowy C9-alkil, a X oznacza chlor.
44. Związek określony w zastrz. 1 do stosowania jako substancja farmaceutycznie aktywna.