PL203533B1 - Zastosowanie (+)- a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu lub jego proleku - Google Patents

Description

Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest nowe zastosowanie (+)- a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluoro- fenylo)etylo]-4-piperydynometanolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, a tak ze zastoso- wanie proleku tego zwi azku, jego stereoizomeru lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Demencje s a chorobami neurodegeneracyjnymi, które charakteryzuj a si e deficytem zdolno sci uczenia si e i zdolno sci poznawczych i zazwyczaj towarzysz a im objawy odnosz ace si e do zachowa- nia, objawy psychologiczne i objawy ruchowe. Demencje obejmuj a chorob e Alzheimera, ot epienie z cia lami Lewy'ego, ot epienie naczyniowe, ot epienie w chorobie Parkinsona, demencj e czo lowo- -skroniow a, chorob e Picka i zwyrodnienie korowo-podstawne. Choroba Alzheimera, która stanowi 50-60% przypadków chorobowych, jest najpospolitsz a po- staci a demencji. Za drug a najbardziej pospolit a posta c uwa zano ot epienie naczyniowe. Ot epienie z cia lami Lewy'ego (DLB) jest zidentyfikowan a ostatnio postaci a, która mo ze odpowiada c za znaczn a liczb e przypadków chorobowych i obecnie sugeruje si e, ze jest to drugi najbardziej pospolity rodzaj demencji (Pharmacotherapy (1999) 19(7): 795-803, na str. 795; J. Neural Transm. (1998) [Suppl] 54: 107-116, na str. 107). Cia la Lewy'ego stanowi a kuliste cia la inkluzyjne obserwowane w j adrach pnia mózgu u pacjentów z choroba Parkinsona. Ostatnio zosta ly one zidentyfikowane równie z w korze mózgowej i limbicznej. Cia la Lewy'ego zawieraj a g lównie neurofilamenty i inne bia lka, takie jak ubikwi- tyna. Nie jest znana przyczyna ich powstawania. Chorob e Alzheimera i DLB mo zna rozró zni c na poziomie molekularnym i przez obserwacj e kli- niczn a. Choroba Alzheimera charakteryzuje si e z logami amyloidalnego bia lka i hiperfosforylacj a bia lka tau zwi azanego z mikrotubulami, a DLB charakteryzuje si e nieprawid lowo sciami neurofilamentów obejmuj acymi fosforylacj e, ubikwitynacj e, proteoliz e i usieciowane bia lek sk ladowych. Te dwie choroby okazuj a si e by c ró zne na poziomie ultrastrukturalnym i molekularnym, a konkluzja ta jest zgodna z fak- tem, ze zespo ly kliniczne zwi azane z DLB i chorob a Alzheimera s a dostatecznie zró znicowane, aby umo zliwi c dok ladn a diagnoz e za zycia (J. Neural Transm. (1998) [Suppl] 54: 107-116, na str. 107). Wczesna obecno sc psychopatologii w przebiegu choroby odró znia DLB od innych ot epie n (Am. J. Psychiatry 156(7): 1039-45). Charakterystycznymi cechami ruchowymi pacjentów z chorob a Parkin- sona s a zazwyczaj lagodne, spontaniczne cechy, takie jak spowolnienie ruchowe i sztywno sc. Pospo- lite s a tak ze maskowate twarze, os labienie g losu i powolny chód z pow lóczeniem nogami. Pacjenci zle reaguj a na leczenie lewodop a i lek ten mo ze zaostrzy c lub wywo lac halucynacje (Pharmacotherapy 1999: 19 (7) 795-803, na str. 796). U pacjentów z chorob a Parkinsona w miar e post epu choroby cz esto rozwija si e ot epienie, za s halucynacje stanowi a pospolity skutek uboczny leczenia lewodop a („psychoza wywo lywana przez dopamin e”). Je zeli pocz atki demencji i objawów choroby Parkinsona pojawiaj a si e w ci agu 12 miesi e- cy od siebie, to mo zna postawi c diagnoz e DLB. Objawy drgawek klonicznych miesni, brak dr zenia spoczynkowego, brak odpowiedzi na lewodop e lub brak spostrzeganej potrzeby podawania lewodopy s a 10 razy bardziej prawdopodobne przy DLB ni z przy chorobie Parkinsona (tam ze, na str. 798). Po- niewa z zwi azki stosowane wed lug niniejszego wynalazku maj a bardzo ma la aktywno sc wobec recep- tora dopaminy (w odró znieniu od pewnych innych antagonistów 5HT 2A ), zwi azki te s a przydatne w le- czeniu pacjentów podatnych na psychoz e wywo lywan a przez dopamin e. Zwi ekszona wra zliwo sc na srodki neuroleptyczne stanowi inny wa zny wska znik przy DLB i ma znacz ace implikacje farmakoterapeutyczne. Wielu pacjentów wymaga srodków neuroleptycznych do leczenia objawów psychotycznych, ale srodki neuroleptyczne mog a zaostrzy c objawy parkinsonizmu (objawy pozapiramidowe, „EPS”) przy DLB. Zatem srodki neuroleptyczne przy DLB musz a by c przepi- sywane z ostro zno sci a, je zeli w ogóle (tam ze, na str. 796). Zwi azki stosowane wed lug niniejszego wynalazku nie zaostrzaj a EPS. Po laczenie wra zliwo sci na srodki neuroleptyczne, wieku i stanu pacjenta oraz objawów ujawnia- jacych si e przy DLB stwarza lekarzowi problem przy przepisywaniu leczenia. Opublikowano wiele sugestii dotycz acych terapii, ale wszystkie terapie odnios ly ograniczone lub mieszane powodzenie. Choroba Picka jest chorob a ot epienn a, która przede wszystkim obejmuje p laty czo lowe i skro- niowe. Klinicznie charakteryzuje si e podst epnym pocz atkiem choroby w wieku srednim (50-65 lat) dotycz acym zmian osobowo sci i zachowania, odhamowaniem, upo sledzeniem funkcji j ezyka i post e- puj ac a utrat a pami eci i intelektu. Neuropathy Of Dementing Disorders, Wm. R Markesberry, MD, red., Arnold, Hodder Headline.PL 203 533 B1 3 Demencja czo lowo-skroniowa jest chorob a ot epienn a, któr a charakteryzuje zwyrodnienie p latu czo lowego i przedniego skroniowego. Zwyrodnienie korowo-podstawne jest chorob a ot epienn a, która stanowi g lównie zaburzenie funkcji ruchowych pozapiramidowych. Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie leku przydatnego do leczenie demencji i zabu- rzenia zdolno sci poznawczych, na przyk lad, upo sledzonej zdolno sci do uczenia si e nowych informacji lub do przypominania sobie informacji wyuczonych poprzednio (np. upo sledzona pamiec spo leczna), afazji, apraksji, agnozji, zaburzenia dzia la n wykonawczych, itp. Stosowany zgodnie z niniejszym wynalazkiem zwi azek, (+)- a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-flu- orofenylo)etylo]-4-piperydynometanol lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, jest silnym antago- nist a receptora serotoninowego 5HT 2A (J. Pharm. Exp. Ther. (1996) 277: 968-9881, który stanowi odno snik dla niniejszego opisu). Zosta l on opisany w opisie patentowym US 5 134 149. Inne zwi azki stosowane zgodnie z niniejszym wynalazkiem obejmuja proleki (+)- a-(2,3-dime- toksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, co oznacza, ze podaje si e zwi azek, który jest ró zny od (+)- a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluoro- fenylo)etylo]-4-piperydynometanolu, ale po metabolizmie (+)- a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofe- nylo)etylo]-4-piperydynometanol staje si e dost epny w organizmie. Stosowane w niniejszym opisie okre slenie „prolek” oznacza konkretnie zwi azki ujawnione w opisie patentowym US 6 028 083, okre- slone poni zej wzorem II: w którym R oznacza grup e C 1 -C 20 alkilow a albo ich stereoizomery lub farmaceutycznie dopuszczalne sole. „Grupa alkilowa” oznacza rozga lezion a lub prosto lancuchow a grup e alkilow a okre slon a przez ilosc atomów w egla w grupie alkilowej, np. grupa C 1 -C 20 alkilowa oznacza maj ac a jeden, dwa, trzy, cztery, piec, sze sc, siedem, osiem, dziewiec, dziesi ec, jedena scie, dwana scie, trzyna scie, czterna scie, pi etna scie, szesna scie, siedemna scie, osiemna scie, dziewi etna scie, lub dwadzie scia atomów w egla, rozga lezion a lub prosto la ncuchow a grup e alkilow a lub jej zakresy, na przyk lad, ale bez ograniczania, C 1 -C 15 , C 5 -C 20 , C 3 -C 15 , C 5 -C 15 , C 7 -C 15 i C 7 do C 9 . (+)- a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanol antagonizuje dzia- lanie serotoniny przy receptorze 5HT 2A , a zatem jest przydatny w leczeniu ró znych stanów. Niektóre z zastosowa n (+)- a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu zosta ly ujawnione w opisach patentowych i zg loszeniach patentowych. W patencie US 5 169 096 zastrze zone zostaly zwi azki obejmuj ace (+)- a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynome- tanol i ujawniono ich zastosowania do leczenia anoreksji, dusznicy bolesnej nocnej, zespo lu Raynau- da, skurczów naczy n wie ncowych, profilaktyki migreny, chorób sercowo-naczyniowych, takich jak nadci snienie, choroba naczy n obwodowych, incydenty zakrzepowe, nag le incydenty sercowo-p lucne i arytmie i ma w la sciwo sci srodka znieczulaj acego. Patrz te z patenty US 4 783 471; 4 912 117; i 5 021 428, które s a wydzielone z patentu US 5 169 096. Patrz te z patent US 4 877 798 (fibromial- gia), patent US 4 908 369 (bezsenno sc); patent US 5 106 855 (jaskra); patent US 6 004 980 (niepo- kój, zespó l Raynauda, arytmia serca; objawy pozapiramidowe; nadu zywanie leków, anoreksja, fibro- mialgia). (+)- a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanol zosta l nast epnie konkretnie zastrze zony w patencie US 5 134 149, w którym ujawniono jego zastosowanie do antago- nizowania serotoniny przy receptorze 5HT 2 , leczenia niepokoju, dusznicy bolesnej nocnej, anoreksji, zespo lu Raynauda, chromania przestankowego, skurczów naczy n wie ncowych lub obwodowych, fi-PL 203 533 B1 4 bromialgii, objawów pozapiramidowych, arytmii, choroby zakrzepowej, przej sciowych ataków niedo- krwienia mózgu w zw ezeniu jednej z t etnic szyjnych, nadu zywania leków oraz choroby psychotycznej, takiej jak schizofrenia i stan pobudzenia maniakalnego. Patrz te z patenty US 5 561 144; 5 700 812; 5 700 813; 5 721 249 - patenty wydzielone z patentu US 5 134 149 - a tak ze patenty US 5 618 824 (zaburzenia obsesyjno-kompulsywne) oraz PCT/US97/02597 (zaburzenia depresyjne obejmuj ace g lówne epizody depresyjne i brak emocji, oraz zaburzenie dwubiegunowe) oraz bezsenno sc i bezdech periodyczny we snie. W publikacji WO 00/2193 ujawniono estry (+)-alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(fluorofeny- lo)etylo]-4-pirydynometanolu, znanego tak ze jako MDLN 100,907 i ich zastosowanie jako proleków antagonisty receptora 5HT 2A . Zwi azki te antagonizuj a dzia lanie serotoniny przy receptorze 5HT 2A i s a u zyteczne w leczeniu ró znych stanów, takich jak, przyk ladowo, psychozy, np. w schizofrenii. W EP 0 796 619 ujawniono zastosowanie (+)-alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(-fluorofenylo)ety- lo]-4-pirydynometanolu w leczeniu zaburze n dwubiegunowych i depresji. W publikacji WO 00/12090 ujawniono sposób leczenia pacjentów z zaburzeniami snu obejmu- jacy podawanie (+)-alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(-fluorofenylo)etylo]-4-pirydynometanolu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Szczegó lowy opis wynalazku Zakresem niniejszego wynalazku obj ete jest zastosowanie (+)- a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4- -fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz jego prole- ku, stereoizomeru i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania kompozycji farmaceu- tycznej przydatnej do leczenia demencji, przy czym prolek stanowi zwi azek o poni zszym wzorze w którym R oznacza grup e C 1 -C 20 alkilow a, korzystnie grup e C 5 -C 20 alkilow a, a zw laszcza grup e C 9 alkilow a. W szczególno sci, demencj e stanowi ot epienie z cia lami Lewy'ego, choroba Alzheimera, choro- ba Parkinsona, zespó l Charlesa Bonneta albo delirium. Ponadto, zakresem niniejszego wynalazku obj ete jest zastosowanie (+)-a-(2,3-dimetoksyfeny- lo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu i jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz jego proleku, stereoizomeru i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej przydatnej do leczenia upo sledzenia funkcji poznawczych, przy czym prolek stanowi zwi azek o poni zszym wzorze w którym R oznacza grup e C 1 -C 20 alkilow a, korzystnie grup e C 5 -C 20 alkilow a, a zw laszcza grup e C 9 alkilow a.PL 203 533 B1 5 W szczególno sci, upo sledzenie funkcji poznawczych stanowi upo sledzon a pami ec spo leczn a. Stosowane w niniejszym opisie okre slenia maj a znaczenia zdefiniowane w tym, jak równie z w dowolnym innym miejscu opisu. a) Okre slenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole” oznacza dowoln a sól addycyjn a z kwasem albo sól addycyjn a z zasad a, jak a mo zna wytworzy c ze zwi azków wed lug niniejszego wynalazku. „Farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem” oznacza dowoln a nietoksyczn a or- ganiczn a lub nieorganiczn a sól addycyjn a z kwasem zwi azków zasadowych przedstawianych wzorem I. Przyk ladowe kwasy nieorganiczne, które tworz a odpowiednie sole, obejmuj a kwas solny, bromowodo- rowy, siarkowy i fosforowy oraz kwa sne sole metali takie jak monowodoroortofosforan sodu i wodoro- siarczan potasu. Przyk ladowe kwasy organiczne, które tworz a przydatne sole, obejmuj a kwasy mono-, di- i trikarboksylowe. Przyk ladami takich kwasów s a m.in., kwas octowy, glikolowy, mlekowy, pirogro- nowy, malonowy, bursztynowy, glutarowy, fumarowy, jab lkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, ma- leinowy, hydroksymaleinowy, benzoesowy, hydroksybenzoesowy, fenylooctowy, cynamonowy, salicy- lowy, 2-fenoksybenzoesowy, p-toluenosulfonowy oraz kwasy sulfonowe, takie jak kwas metanosulfo- nowy i kwas 2-hydroksyetanosulfonowy. Mo zna wytwarza c sole mono- lub dikwasów i takie sole mog a istnie c w postaci albo uwodnionej, albo zasadniczo bezwodnej. Ogólnie, sole addycyjne z kwasami tych zwi azków s a bardziej rozpuszczalne w wodzie i ró znych hydrofilowych rozpuszczalnikach orga- nicznych i w porównaniu z postaciami wolnej zasady, ogólnie wykazuj a wy zsze temperatury topnienia. Okre slenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z zasad a” oznacza nietoksyczne or- ganiczne lub nieorganiczne sole addycyjne z zasadami zwi azków o wzorze (I) lub dowolnych z ich zwi azków po srednich. Przyk ladami s a wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak wodo- rotlenki sodu, potasu, wapnia, magnezu lub baru; amoniak i alifatyczne, alicykliczne lub aromatycz- ne aminy organiczne, takie jak metyloamina, trimetyloamina i pikolina. Wa zne mo ze by c dobranie odpowiedniej soli tak, aby ester nie zhydrolizowa l. Kryteria doboru odpowiedniej soli b ed a znane specjali scie. b) Okre slenie „pacjent” oznacza zwierz e ciep lokrwiste, takie jak na przyk lad szczury, myszy, psy, koty, swinki morskie oraz naczelne, takie jak ludzie. c) Okre slenie „leczy c” lub „leczenie” oznacza lagodzenie objawów, czasowe albo trwa le elimi- nowanie przyczyn objawów, albo zapobieganie lub spowalnianie wyst apienia objawów okre slonego zaburzenia lub stanu. d) Okre slenie „ilo sc terapeutycznie skuteczna” oznacza ilo sc zwi azku, która jest skuteczna przy leczeniu okre slonego zaburzenia lub stanu. e) Okre slenie „no snik farmaceutycznie dopuszczalny” oznacza nietoksyczny rozpuszczalnik, srodek dysperguj acy, substancj e pomocnicz a, srodek wspomagaj acy lub inn a substancj e, która jest zmieszana ze zwiazkiem wed lug niniejszego wynalazku w celu umo zliwienia wytworzenia kompozycji farmaceutycznej, tj. postaci dawkowania nadaj acej si e do podawania pacjentowi. Jednym z przyk la- dów takiego no snika jest farmaceutycznie dopuszczalny olej typowo stosowany do podawania pozaje- litowego. f) Okre slenie „zaburzenia snu” oznacza sen przerywany, narkolepsj e oraz zaburzenie zacho- wania w fazie „REM” (tzn. szybkich ruchów oczu), zespó l niespokojnych nóg i/lub okresowe ruchy ko nczyn. g) Okre slenie „EPS” lub „objawy pozapiramidowe” oznacza objawy, które mog a pojawia c sie przy podawaniu leków neuroleptycznych. Objawy te obejmuj a zespó l podobny do parkinsonizmu, w którym pacjent do swiadcza sztywno sci miesni i dr zenia. Niektórzy do swiadczaj a akatyzji i ostrych reakcji dystonicznych. h) „Stereoizomery” to ogólne okre slenie wszystkich izomerów indywidualnych cz asteczek, które ró zni a si e tylko ustawieniem ich atomów w przestrzeni. Obejmuje ono izomery lustrzane (enancjome- ry), izomery geometryczne (cis/trans) oraz izomery zwi azków maj acych wi ecej ni z jedno centrum chi- ralne, które nie s a swoimi obrazami lustrzanymi (diastereoizomery). i) M100907 oznacza izomer (+)-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydyno- -metanolu. Izomer (+)-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu mo zna wy- tworzy c sposobami opisanymi w patencie US 5 134 149. Przydatny jest sposób nast epuj acy.PL 203 533 B1 6 W etapie A schematu reakcji I prowadzi si e reakcj e estryfikacji pomi edzy racemicznym alfa-(2,3- -dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolem (wzór strukturalny 1) i izomerem (+) kwasu alfa-metoksyfenylooctowego (wzór strukturalny 2). W wyniku tej estryfikacji otrzymuje si e mieszanin e diastereomeryczn a o wzorze strukturalnym 3. Te diastereomery poddaje si e chromatogra- fii na zelu krzemionkowym i w rezultacie do rozdzielenia dwóch diastereomerów, a tym samym doPL 203 533 B1 7 wyodr ebnienia diastereomeru (+, +), jak przedstawiono w etapie B. W etapie C diastereomer (+, +) hydrolizuje si e, otrzymuj ac izomer (+) alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-pipery- dynometanolu. Reakcj e estryfikacji mo zna przeprowadzi c metodami znanymi w stanie techniki. Typowo kontak- tuje si e w przybli zeniu równowa zne ilo sci racemicznego alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofeny- lo)etylo]-4-piperydynometanolu i izomer (+) kwasu alfa-metoksyfenylooctowego, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu, THF, chloroform lub toluen i ogrzewa w temperaturze wrze- nia przez 5 do 24 godzin. Estryfikacj e typowo prowadzi si e w obecno sci równowa znej ilo sci dicyklo- heksylokarbodiimidu (DCC) i katalitycznej ilo sci 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP). Otrzymane diaste- reomery mo zna wyodr ebni c przez ods aczenie dicykloheksylomocznika i odparowanie przes aczu. Nast epnie diastereomery poddaje si e chromatografii na zelu krzemionkowym, która prowadzi do rozdzielenia diastereomerów (+, +) i (-, +). To rozdzielanie chromatograficzne mo zna przeprowa- dzi c tak, jak jest to znane w stanie techniki. Jednym z przydatnych eluentów jest mieszanina 1:1 hek- sanu i octanu. Otrzymany (+, +) diastereomer poddaje si e nast epnie reakcji hydrolizy, która prowadzi do otrzy- mania enancjomeru (+) alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu. Hydroliz e wykonuje si e przez kontaktowanie diastereomeru z nadmiarem zasady, takiej jak w eglan potasu w roztworze wodno-alkoholowym. Hydroliz e wykonuje si e w temperaturze oko lo 15 do 30°C przez 2 do 24 godzin. Otrzymany izomer (+) alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-pi- perydynometanolu mo zna nast epnie odzyska c przez rozcie nczenie wod a i ekstrakcj e chlorkiem mety- lenu. Nast epnie oczyszcza si e go metod a rekrystalizacji z uk ladu rozpuszczalników, takiego jak cyklo- heksan/heksan lub octan etylu/heksan. Sposoby wytwarzania substancji wyj sciowych do schematu reakcji I s a znane w stanie techniki. Na przyk lad w opisie patentowym US 4 783 471 wskazano, jak wytworzy c racemiczny alfa-(2,3-dime- toksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanol. W przyk ladach 1 i 2 niniejszego zg losze- nia tak ze przedstawiono przydatne sposoby. Alternatywnie, racemiczny alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1- -[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanol mo zna wytworzy c w nast epuj acy sposób. Najpierw 4-hydroksypiperydyn e poddaje si e reakcji N-alkilowania bromkiem p-fluorofenyloetylu, wytwarzaj ac 4-hydroksy-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperydyn e. Ten zwi azek bromuje si e przy u zyciu Ph 3 P · Br 2 , otrzymuj ac 4-bromo-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperydyn e, któr a z kolei kontaktuje si e z Mg, wytwarza- jac tym samym odczynnik Grignarda, który nast epnie poddaje si e reakcji z 2,3-dimetoksybenzalde- hydem, z wytworzeniem zadanego produktu (±)-alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]- -4-piperydynometanolu. Izomer (+) kwasu alfa-metoksyfenylooctowego jest znany w stanie techniki. Schemat II przedstawia syntez e zwi azków o wzorze II, proleków.PL 203 533 B1 8 W odniesieniu do schematu II, X oznacza atom chloru lub bromu, przy czym korzystny jest atom chloru, za s R ma znaczenie zdefiniowane poprzednio. Ten schemat reakcji przedstawia wytwarzanie zwi azków o wzorze I o podtrzymanym uwalnianiu z alkoholu (5). Alkohol (5) poddaje si e reakcji z halogenkiem kwasowym (RC(O)X), RCO 2 H lub bezwodnikiem kwasowym (RCO) 2 O w obecno sci dostatecznej ilo sci odpowiedniej zasady. Odpowiedni a zasad a jest taka, która umo zliwia wytworzenie estru z halogenku kwasowego lub bezwodnika. Przyk lady odpo- wiednich zasad stanowi a trialkiloaminy, pirydyny takie jak dimetyloaminopirydyna, diizopropyloetylo- amina, N-metylomorfolina, przy czym korzystna jest trietyloamina. Specjalista mo ze zapewni c dosta- teczn a ilo sc zasady, która umo zliwia tworzenie zwi azków o wzorze I. Korzystnie zasad e dodaje si e do alkoholu (5) i t e mieszanin e dodaje si e kroplami do halogenku kwasowego lub bezwodnika kwasowego w odpowiednim rozpuszczalniku. Przyk lady odpowiednich rozpuszczalników obejmuj a chloroform, chlorek metylenu lub toluen, z których wszystkie s a latwo dost epne, przy czym korzystny jest chloroform. Temperatura reakcji mo ze by c w zakresie oko lo 0-25°C. Mieszanin e reakcyjn a mo zna miesza c w okresie od paru godzin do ca lej nocy dla zintensyfikowania reakcji. W celu polepszenia czasów reakcji mo zna tak ze dodawa c katalizatory, np. 4-dimetyloaminopirydyn e lub podobne. Substancje wyj sciowe w postaci halogenku kwasowego (RCOX) s a latwo dost epne dla specjali- stów. Na przyk lad, Aldrich Chemical Company dostarcza chlorek stearoilu, chlorek heptadekanoilu, chlorek palmitoilu, chlorek mirystoilu, chlorek izowalerylu, chlorek walerylu, chlorek heksanoilu, chlorek heksanoilu, chlorek heptanoilu, chlorek oktanoilu, chlorek nonanoilu, chlorek dekanoilu, chlorek unde- kanoilu i chlorek lauroilu. W przypadku halogenków kwasowych, które nie s a latwo dost epne, specjali- sta mo ze wytworzy c po zadany halogenek kwasowy. Na przyk lad, kwas karboksylowy mo zna zmie- sza c z donorem halogenku, otrzymuj ac po zadany halogenek kwasowy. Jednym z przyk ladów jest zmieszanie kwasu karboksylowego (0,17 mol), chlorku metylenu (660 ml) i dimetyloformamidu (0,5 ml) pod os lon a atmosfery azotu. Chlorek oksalilu (0,2 mol) dodaje si e przez oko lo 5 minut z mieszaniem. Miesza si e w temperaturze otoczenia przez 3 godziny i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymuj ac chlorek kwasowy. Inny sposób polega na rozpuszczeniu kwasu karboksylowe- go (10 mmol) w chlorku metylenu (50 ml). Ch lodzi si e do 0°C, umieszcza pod os lon a atmosfery azotu i dodaje kroplami chlorek tionylu (11 mmol). Miesza si e w temperaturze pokojowej przez kilka godzin i cz esci lotne odparowuje pod zmniejszonym ci snieniem, otrzymuj ac chlorek kwasowy. Kwasy karbok- sylowe s a latwo dost epne albo mog a by c latwo wytworzone przez specjalistów. Substancje wyj sciowe w postaci bezwodników kwasowych (RCO) 2 O s a latwo dost epne dla spe- cjalistów. Na przyk lad, Aldrich Chemical Company dostarcza bezwodnik mas lowy, bezwodnik izoma- s lowy, bezwodnik walerianowy, bezwodnik 2,2-dimetyloglutarowy oraz bezwodnik ftalowy. Alternatyw- nie, bezwodniki kwasowe mo zna zsyntetyzowa c sposobami znanymi w stanie techniki. Substancje wyj sciowe w postaci kwasów (RCO 2 H) s a latwo dost epne lub mog a by c zsyntety- zowane sposobami znanymi w stanie techniki. Na przyk lad, patrz Advanced Organie Chemistry, Reac- tions, Mechanisms, and Structures, wyd. 4, John Wiley & Sons, New York 1992, który stanowi odno- snik dla niniejszego. Aldrich Chemical Company dostarcza tak ze kwas izowalerianowy, kwas waleria- nowy, kwas tert-butylooctowy, kwas 2,2-dimetylomas lowy, kwas 2-etylomas lowy, kwas heksanowy, kwas 3-metylowalerianowy, kwas 4-metylowalerianowy, kwas heptanowy, kwas oktanowy, kwas 2-propylopentanowy, kwas nonanowy, kwas dekanowy, kwas undekanowy, kwas laurynowy, kwas tridekanowy, kwas mirystoleinowy, kwas mirystynowy, kwas pentadekanowy, kwas palmitynowy, kwas heptadekanowy, kwas stearynowy, kwas nonadekanowy, kwas eikozanowy. Nast epuj ace przyk lady s a przedstawione w celu dalszego zilustrowania wynalazku. Jednak nie powinno si e ich uwa za c za ograniczenie wynalazku w jakikolwiek sposób. P r z y k l a d 1. Substancja wyj sciowa Przyk lad 1, etapy A-D, przedstawia wytwarzanie substancji wyj sciowej, (±)-alfa-(2,3-dime- toksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu, wzór strukturalny 1, schemat I. A) 1- [2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynokarbokysamid Wytworzono roztwór amidu kwasu izonipekotynowego (10,9 g, 85,0 mmol), bromku 2-(4-fluoro- fenylo)etylu (15,7 g, 77,3 mmol) i K 2 CO 3 (2,3 g, 167 mmol) w DMF (280 ml) i mieszano pod os lon a at- mosfery argonu w temperaturze 90-95°C przez noc. Och lodzony roztwór zat ezono do bia lej oleistej sub- stancji sta lej. Substancj e sta la podzielono mi edzy wod e i CH 2 Cl 2 . Warstwy rozdzielono i warstw e wodn a ekstrahowano CH 2 Cl 2 . Po laczone warstwy organiczne przemyto 2 x wod a, osuszono (MgSO 4 ), przes a- czono i odparowano do oleistej substancji sta lej. Substancj e sta la rekrystalizowano z EtOAc, otrzymuj acPL 203 533 B1 9 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynokarboksamid jako bia ly proszek, t.t. 177-178°C (rozk lad). Anal. Obl. Dla C 14 H 19 FN 2 O: C, 67,18; H, 7,65; N, 11,19. Stwierdzono: C, 67,25; H, 7,67; N, 11,13. B) 4-cyjano-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperydyna Do mieszanego tlenochlorku fosforu (25 ml, 41,12 g, 268 mmol) i chlorku sodu (5,1 g, 87,3 mmol) dodano porcjami 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynokarboksamid (8,9 g, 35,6 mmol). Po zako nczeniu dodawania roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Och lodzony roztwór ostro znie wylano do rozcie nczonego nh4oh w celu roz lo zenia POCl 3 . Roztwór wodny och lo- dzono do 0°C, po czym ekstrahowano 2 x CH 2 Cl 2 . Polaczone warstwy organiczne osuszono (MgSO 4 ), przes aczono, i odparowano, otrzymuj ac 8,1 g oleistej substancji sta lej. Substancj e sta la przedestylo- wano, (t. wrz. 150°C, 0,1 mm Hg), otrzymuj ac klarowny, bezbarwny olej, który zestali l si e. Ten mate- ria l krystalizowano z heksanu, otrzymuj ac 4-cyjano-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperydyn e jako bia le ig ly, t.t. 47-48°C. Anal. Obl. Dla C 14 H 17 FN 2 : C, 72,39; H, 7,38; N, 12,06. Stwierdzono: C, 72,62; H, 7,49; N, 12,12. C) 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynokarboksyaldehyd Do mieszanego roztworu 4-cyjano-1-[2-(4-fluorofenylo)-etylo]piperydyny (1,00 g, 4,3 mmol) w THF (20 ml) pod os lon a atmosfery argonu w temperaturze 0°C dodano strzykawk a DIBAL-H (4,6 ml 1,0 M roztworu w THF, 4,6 mmol). Po wymieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej, dodano 10% wodny HCl (25 ml) i roztwór mieszano przez 3 godziny. Nast epnie ca la mieszanin e wylano do 10% wodnego roztworu NaOH (50 ml), po czym ekstrahowano 2 x eterem. Polaczone warstwy organiczne przemyto solank a, osuszono (MgSO 4 ), przes aczono i odparowano, otrzymuj ac blado zó lty olej. Olej poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, przy eluowaniu EtOAc. W lasciwe frakcje polaczono i odparowano, otrzymuj ac olej. Ten olej przedestylowano (t. wrz. 166°C, 0,05 mm Hg) z wytworzeniem 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynokarboksyaldehydu otrzymanego jako bezbarwny olej. Anal. Obl. dla C 14 H 18 FNO: C, 71,46; H, 7,71; N, 5,95. Stwierdzono: C, 71,08, H, 7,81; N, 5,86. D) (±)-alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)-etylo]-4-piperydynometanol Do mieszanego roztworu weratrolu (0,93 g, 6,7 mmol) w THF (20 ml) pod os lon a atmosfery ar- gonu w temperaturze 0°C dodano n-BuLi (2,7 ml roztworu 2,5 M w heksanie, 6,75 mmol). Po 2,5 go- dzinach mieszania roztwór och lodzono do -78°C i dodano z wkraplacza 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4- -piperydynokarboksyaldehyd (1,30 g, 5,5 mmol) w THF (25 ml). Usuni eto la zni e ch lodz ac a, a roztwór pozostawiono, mieszaj ac przez 2 godziny. Dodano wod e, rozdzielono warstwy i warstw e wodn a eks- trahowano EtOAc. Po laczone warstwy organiczne przemyto solank a, osuszono (MgSO 4 ), przes aczo- no i poddano chromatografii na zelu krzemionkowym przy eluowaniu acetonem. W la sciwe frakcje po laczono i odparowano, otrzymuj ac bia la substancj e sta la. Substancj e sta la rekrystalizowano z hek- sanu, otrzymuj ac racemiczny alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometa- nol jako b lyszcz ace bia le ig ly, t.t. 126-127°C. Anal. Obl. dla C 22 H 28 FNO 3 : C, 70,75; H, 7,56; N, 3,75. Stwierdzono: C, 70,87; H, 7,65; N, 3,68. P r z y k l a d 2. Substancja wyj sciowa Przyk lad 2, etapy A-F, przedstawia alternatywny sposób wytwarzania (±)-alfa-(2,3-dime- toksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)-etylo]-4-piperydynometanolu, wzór strukturalny 1. A) kwas 1-(1,1-dimetyloetylo)-1,4-piperydynodikarboksylowy Do kwasu izonipekotynowego (107,5 g, 832 mmol) mieszanego w 1N NaOH (40 g NaOH w 900 ml H 2 O) i tert-butanolu (1800 ml) dodano porcjami diw eglan di-tert-butylu (200 g, 916 mmol). Po wymie- szaniu przez noc roztwór zat ezono i otrzyman a warstw e wodn a zakwaszono wodnym HCl. T e kwa sn a warstw e wodn a ekstrahowano 3 x eterem. Po laczone warstwy organiczne przemyto wod a, solank a, osuszono (MgSO 4 ), przes aczono i odparowano do bia lej substancji sta lej, któr a rekrystalizowano z EtOAc/heksanu (300 ml/200 ml), otrzymuj ac kwas 1-(1,1-dimetyloetylo)-1,4-piperydynodikarboksy- lowy jako bia le ig ly, t.t. 147-149°C. B) ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 4-(N-metoksy-N-metylokarboksamido)-1-piperydynokarbo- ksylowego Do mieszanego roztworu kwasu 1-(1,1-dimetyloetylo)-1,4-piperydynodikarboksylowego (50,0 g, 218 mmol) w bezwodnym CH 2 Cl 2 (500 ml) pod os lon a atmosfery N 2 w kolbie 2 L dodano porcjami 1,1'- -karbonylodiimidazol (38,9 g, 240 mmol). Po 1 godzinie mieszania dodano w jednej porcji chlorowodorek N,O-dimetylohydroksyloaminy (23,4 g, 240 mmol). Po wymieszaniu przez noc, roztwór przemyto dwu- krotnie 1N HCl, dwukrotnie nasyconym roztworem NaHCO 3 , raz solank a, osuszono (MgSO 4 ), przes a-PL 203 533 B1 10 czono i odparowano, otrzymuj ac olej. Destylacja da la ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 4-(N-metoksy-N- -metylokarboksyamido)-1-piperydynokarboksylowego jako przezroczysty olej, t. wrz. 120-140°C, 0,8 mm. C) ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 4-(2,3-dimetoksybenzoilo)-1-piperydynokarboksylowego Do mieszanego roztworu weratrolu (5,00 g, 36,2 mmol) w THF (50 ml, bezwodnym) dodano strzykawk a n-butylolit (14,5 ml roztworu 2,5 M w heksanie, 36,3 mmol) pod os lon a atmosfery argonu w temperaturze 0°C. Usuni eto lazni e lodow a i mieszanin e zostawiono mieszaj ac przez 90 minut. Mie- szanin e och lodzono do -78°C i potraktowano ze strzykawki estrem 1,1-dimetyloetylowym kwasu 4-(N- -metoksy-N-metylokarboksamido)-1-piperydynokarboksylowego (9,20 g, 33,8 mmol) w THF (50 ml, bezwodnym). Usuni eto la zni e ch lodz ac a suchy lód-aceton i mieszanin e zostawiono a z do osi agni ecia temperatury pokojowej. Po 3 godzinach mieszania dodano nasycony wodny roztwór NH 4 Cl i miesza- nin e pozostawiono mieszaj ac przez noc. Warstwy rozdzielono i warstwe wodn a ekstrahowano eterem. Po laczone warstwy organiczne przemyto solank a, osuszono (MgSO 4 ), przes aczono i odparowano, otrzymuj ac bursztynowy olej. Olej poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, eluuj ac przy u zy- ciu 20% EtOAc w heksanie. W la sciwe frakcje polaczono i odparowano, otrzymuj ac bursztynowy olej. Olej przedestylowano, otrzymuj ac ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 4-(2,3-dimetoksybenzoilo)-1-pipe- rydynokarboksylowego jako bezbarwny olej. (t. wrz. 225-250°C, 0,05 mm). Anal. Obl. dla C 19 H 27 NO 5 : C, 65,31; H, 7,79; N, 4,01. Stwierdzono: C, 65,04; H, 7,92; N, 4,11. D) 4-(2,3-dimetoksyfenylo)-4-piperydynylometanon Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 4-(2,3-dimetoksybenzoilo)-1-piperydynokarboksylowego (7,75 g, 22,2 mmol) rozpuszczono w kwasie trifluorooctowym (50 ml, 650 mmol) i mieszano przez 45 minut. Ca ly roztwór wylano do eteru (900 ml) i odstawiono na noc. Po przes aczeniu otrzymano trifluorooctan 4-(2,3-dimetoksyfenylo)-4-piperydynylometanonu jako drobne bia le ig ly, t.t. 123°C. Anal. Obl. dla C 14 H 19 NO 3 · CF 3 CO 2 H: C, 52,89; H, 5,55; N, 3,86. Stwierdzono: C, 52,77; H, 5,62; N, 3, 82 . Otrzymany trifluorooctan 4-(2,3-dimetoksyfenylo)-4-piperydynylometanonu rozpuszczono w wo- dzie, potraktowano NaOH (10% roztwór wodny) a z do zalkalizowania i ekstrahowano trzy razy dichlo- rometanem. Po laczone warstwy organiczne przemyto solank a, osuszono (MgSO 4 ), przes aczono i odparowano, otrzymuj ac 4-(2, 3-dimetoksyfenylo)-4-piperydynylometanon jako olej. E) monochlorowodorek (2,3-dimetoksyfenylo)-[1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynylometanonu Wytworzono roztwór 4-(2,3-dimetoksyfenylo)-4-piperydynylometanonu (8,00 g, 32,1 mmol) i bromku 2-(4-fluorofenylo)etylu (6,52 g, 32,1 mmol) w DMF (90 ml), potraktowano K 2 CO 3 (7,0 g, 50,7 mmol), po czym mieszano i ogrzewano w temperaturze 80°C pod os lon a atmosfery argonu przez noc. Och lodzony roztwór wylano do dwufazowej mieszaniny 2/1 EtOAc/toluenu i wody. Rozdzielono war- stwy i warstw e wodn a ekstrahowano 2/1 EtOAc/toluenem. Po laczone warstwy organiczne przemyto 2 x wod a, 1 x solank a, osuszono (MgSO 4 ), przes aczono i odparowano, otrzymuj ac 11,0 g oleju. Olej poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, przy eluowaniu EtOAc. W la sciwe frakcje po laczono, zat ezono, rozpuszczono w octanie etylu i potraktowano HCl/octanem etylu. Monochlorowodorek (2,3- -dimetoksyfenylo)[1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynylo]metanonu otrzymano jako osad, t.t. 225- -227°C (rozk lad). Anal. Obl. dla C 22 H 26 FNO 3 · HCl: C, 64,78; H, 6,67; N, 3,43. Stwierdzono: C, 64,44; H, 6,73; N, 3,41. F) (±)-alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)-etylo]-4-piperydynometanol Do mieszanego roztworu (2,3-dimetoksyfenylo) [1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynylo]meta- nonu (6,0 g, 16,2 mmol) w MeOH (100 ml) w temperaturze 0°C dodano NaBH 4 (1240 mg, 32,8 mmol) w dwóch porcjach, w okresie jednej godziny. Po wymieszaniu przez noc, roztwór zat ezono do sub- stancji sta lej. Substancj e sta la podzielono pomi edzy wod e i eter. Warstwy rozdzielono i warstw e wod- n a ekstrahowano eterem. Po laczone warstwy organiczne przemyto solank a, osuszono (MgSO 4 ), przes aczono i odparowano do substancji sta lej. Substancj e stala poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, eluuj ac acetonem. W la sciwe frakcje po laczono i odparowano, otrzymuj ac bia la sub- stancj e stala. Substancj e stala rekrystalizowano z cykloheksanu, otrzymuj ac (±)-alfa-(2,3-dime- toksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)-etylo]-4-piperydynometanol jako bia le ig ly, t.t. 126-127°C. Anal. Obl. dla C 22 H 28 FNO 3 : C, 70,75; H, 7,56; N, 3,75. Stwierdzono: C, 70,86; H, 7,72; N, 3,93. P r z y k l a d 3. Substancja wyj sciowa Ten przyk lad przedstawia wytwarzanie alkoholu, wzór strukturalny 5. Wytwarzanie (+)-alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo) etylo]-4-piperydynometanolu A) Wytwarzanie diastereomerówPL 203 533 B1 11 Roztwór 3,90 g (10,4 mmol) (±)-alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydy- nometanolu, 1,74 g (10,4 mmol) kwasu S-(+)-alfa-metoksyfenylooctowego, 2,15 g (10,4 mmol) 1,3-di- cykloheksylokarbodiimidu i 0,1 g 4-dimetyloaminopirydyny w chloroformie (75 ml) ogrzewano w tem- peraturze wrzenia przez 17 godzin, zostawiono do ostygni ecia do temperatury pokojowej i przes aczo- no. Przes acz zat ezono i poddano chromatografii na kolumnie z zelem krzemionkowym, eluowanym octanem etylu/heksanem (1:1), otrzymuj ac dwa diastereomery, Rf = 0,1 i 0,2 (TLC EtOAc/heksan, 1:1). Frakcje po srednie chromatografowano ponownie, otrzymuj ac dodatkowe substancje. Te frakcje majace Rf = 0,2 po laczono, otrzymuj ac pojedynczy diastereomeryczny ester, octan (+,+)-(2,3-di- metoksyfenylo)[1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynylo]metylo-alfa-metoksybenzenu. B) Wytwarzanie (+)-alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu Do mieszanego roztworu 0,97 g (1,9 mmol) wskazanego powy zej diastereomerycznego estru, Rf = 0,2, w 25 ml metanolu dodano 0,5 g (3,6 mmol) w eglanu potasu i 5,0 ml wody. Po 17 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mieszanin e reakcyjn a rozcie nczono wod a i ekstrahowano dwu- krotnie chlorkiem metylenu. Po laczone ekstrakty przemyto wod a, solank a i osuszono nad MgSO 4 . Po przes aczeniu, przes acz zat ezono, otrzymuj ac olej i przekrystalizowano z 40 ml cykloheksa- nu/heksanu (1:1), otrzymuj ac (+)-alfa-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynome- tanol, t.t. 112-113°C, [ a] D 20 = +13,9°. P r z y k l a d 4 Przeprowadzaj ac próby kliniczne na ludziach i pewne testy zachowania na zwierz etach mo zna wykaza c, ze zwi azek wed lug niniejszego wynalazku jest skuteczny. Przyk lady metod w próbach kli- nicznych na ludziach s a nast epuj ace. 1. Bristol Activities of Daily Living Scale, Bucks, Ashworth, Wilcock Siegfried 1996. Pacjenta ob- serwuje sie i ocenia stosownie do jego zdolno sci do wykonywania pewnych czynno sci, takich jak zdolno sc do przygotowywania sobie pokarmu, jedzenia, picia, ubierania si e, robienia zakupów, komu- nikowania si e, itp., tj. zdolno sci do wykonywania normalnych codziennych czynno sci oraz w la sciwej orientacji w czasie i przestrzeni. 2. Senile Dementia Associated Sleep Disorder (SDASD), Cacabelos, Laredo, Couceiro, Alvarez 1999. Notuje si e stany zaburze n snu, takie jak bezsenno sc pocz atkowa, przerywanie snu nocnego, bezsenno sc opó zniona, wzorce snu przerywanego, itp. 3. Cornell Scale for Depression in Dementia, Alexopoulos, Abrams, Young, Shamoian 1988. Notuje si e i ocenia oznaki zwi azane z nastrojem, zaburzenia zachowania, oznaki fizyczne, funkcje cykliczne i zaburzenia tworzenia si e wyobra ze n. 4. Systemy oceny zdolno sci poznawczych, np., Learning and Motivation 4: 327-342; Internatio- nal Journal of Geriatrie Psychiatry 10: 189-201. Ocenia si e zdolno sc pacjenta do rozpoznawania s lów, obrazów, itp. 5. Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS), Langston, Widner, Goetz, Brooks, Fahn, Freeman, Watts (1992). U pacjenta obserwuje si e typowe objawy ruchowe i chodu obecne u chorych na chorob e Parkinsona. 6. Halucynacje/urojenia. Pacjenta poddaje si e wywiadowi i obserwacjom pod k atem halucynacji i uroje n i ocenia zgodnie z przyj et a procedur e. 7. Polisomnografia dla badania narastania snu wolnofalowego (SWS). P r z y k l a d 5 Podawanie skopolaminy, antagonisty receptora muskarynowego acetylocholiny, zosta lo powi a- zane z halucynacjami i zaburzeniami zachowania u ludzi (Brain and Cognition (1995) 28: 240-258). Tak ze indukowana przez skopolamin e nadczynno sc ruchowa u szczura zosta la zastosowana jako model zaburze n zachowania zwi azanych ze stanami niedoboru cholinergicznego (Jpn. J. Pharmacol. (1999) 79 (Suppl. 1): 43P). Stany niedoboru cholinergicznego obejmuj a ró zne choroby neurodegene- racyjne takie jak choroba Alzheimera, ot epienie z cia lami Lewy'ego, zespó l Charles-Bonneta, delirium i choroba Parkinsona. Procedura do swiadczalna. Wszystkie procedury prowadzono w normalnych warunkach swiat la bia lego. Szczury (1 na boks) najpierw zosta ly aklimatyzowane do boksów testowych (45 x 22 x 20 cm; przezroczysty poliw eglan z plastikowym wieczkiem) przez 90 minut. Nast epnie ka zdemu szczurowi podano dwa wstrzykni ecia dootrzewnowe (no snik + no snik, no snik + skopolamina, dawka 1 testowa- nego zwi azku + skopolamina, dawka 2 testowanego zwi azku + skopolamina, dawka 3 testowanego zwi azku + skopolamina lub dawka 4 testowanego zwi azku + skopolamina) i odstawiono go do jego boksu testowego, który usytuowano na liczniku czynno sci (Opto-Varimex Mini, Columbus Instruments,PL 203 533 B1 12 Columbus, OH). Niezw locznie rozpocz eto testowanie. Czynnosc ruchow a rejestrowano przez 60 min w liczniku czynnosci, który by l wyposa zony w 15 fotoelektrycznych zróde l swiat la rozmieszczonych w odst epach co 2 cm i 1 cm ponad pod log a. Ka zde przerwanie wi azki swiat la fotoelektrycznego reje- strowano jako pojedyncz a czynno sc zliczan a przez system kontrolny oparty na mikroprocesorze. Te- stowanie mia lo miejsce pomiedzy 10:00 rano i 5:00 po po ludniu, przy czym wszystkie grupy by ly zrównowa zone pod wzgl edem pory testowania. Eksperymentator nie zna l przypisania grup podczas do swiadczenia. Wyniki. M100907 (0,03-1 mg/kg) i risperidon (0,03-1 mg/kg) znacznie antagonizowa ly czynno sc ruchow a stymulowan a przez skopolamin e (patrz figury 1-2 i tabele 1-2; skróty: VEH = no snik, SCOP = skopolamina). M100907 przywraca l czynno sc do poziomu odniesienia (no snika), ale risperidon w dwóch wy zszych dawkach redukowa l czynnosc poni zej poziomu odniesienia. Wnioski. Obecne wyniki wskazuj a, ze selektywny antagonista 5-HT 2A , M100907, antagonizowa l czynno sc ruchow a stymulowan a przez skopolamin e u szczurów bez redukowania poziomów czynno- sci poni zej poziomu odniesienia. Antagonista 5-HT 2A /D 2 , risperidon, tak ze antagonizowa l czynnosc ruchow a stymulowan a przez skopolamin e, ale dwie wy zsze dawki redukowa ly poziomy czynno sci poni zej poziomu odniesienia. To mo ze by c skutkiem mocnej aktywno sci antagonistycznej risperidonu wobec D 2 , która mog la spowodowa c uspokojenie polekowe lub dysfunkcj e ruchow a. T a b e l a 1 M100907: Srednie warto sci ca lkowitego zliczania czynno sci w ci agu 60 min dla grupy ± odchylenie standardowe Traktowanie n Srednia ± odchylenie standardowe VEH + VEH 6 1687 457 VEH + SCOP 0,7 5 6 5753 1386 # M100907 0,03 + SCOP 0,75 6 3181 804 * M100907 0,1 + SCOP 0,75 6 2378 306 * M100907 0,3 + SCOP 0,75 6 2087 752 * M100907 1 + SCOP 0,75 6 2231 737 T a b e l a 2 Risperidon: Srednie warto sci ca lkowitego zliczania czynno sci w ci agu 60 min dla grupy ± odchylenie standardowe Traktowanie n Srednia ± odchylenie standardowe VEH + VEH 8 2484 441 VEH + SCOP 0,75 8 7975 1880 # # RISPERIDONE 0,03 + SCOP 0,75 8 4615 1382 RISPERIDONE 0,1 + SCOP 0,75 8 4037 1156 * RISPERIDONE 0,3 + SCOP 0,75 8 1795 336 * * RISPERIDONE 1 + SCOP 0,75 8 772 203 * * * Test Newmana-Keulsa # p < 0,05, # # p < 0,01 w stosunku do VEH + VEH * p < 0,05, * * p < 0,01, * * * p < 0:001 w stosunku do VEH + SCOP P r z y k l a d 6 M100907 (0,1 i 1 mg/kg) znacznie polepszy l pami ec spo leczn a u myszy. Samce myszy CD-1 (30-35 gramów) najpierw aklimatyzowano do pomieszczenia testowego przez w przybli zeniu 1 godzi- n e. Nast epnie myszom podawano no snik albo M100907 (0,01, 0,1 lub 1 mg/kg doustnie) na 2 godziny przed testowaniem ich poziomu odniesienia. Do testu poziomu odniesienia pary nie znaj acych si e myszy umieszczano w komorze testowej (pleksiglasowa klatka na myszy z wy sció lk a trocin). Obser- wowano czas trwania interakcji spo lecznych dwóch myszy (obw achiwanie, eksploracja odbytowo- p lciowa, tr acanie nosem, wzajemne czyszczenie si e, lizanie, tr acanie lapk a, podejmowanie prób kopu- lacji) obserwowano i zapisywano w okresie pi eciu minut i rejestrowano zbiorczo jako sum e sekundPL 203 533 B1 13 kontaktu. Po dwudziestu czterech godzinach zwierz eta poddano ponownemu testowi bez traktowania lekiem. Przy ponownym te scie znaj acych si e teraz partnerów z testu poziomu odniesienia umieszcza- no w komorze testowej na drug a konfrontacj e i ponownie mierzono czas trwania oddzia lywania spo- lecznego. Pami ec spo leczn a zdefiniowano jako znacz acy spadek czasu trwania kontaktu spo lecznego od poziomu odniesienia do ponownego testu. Testowanie mia lo miejsce w normalnych warunkach swiat la bia lego w zakresie od 8:30 rano do 3:00 po po ludniu. Eksperymentator nie zna l grupy trakto- wanej a z do zako nczenia do swiadczenia. Wyniki przedstawiaj a po laczone dane (n = 36 dla ca lej gru- py) z dwóch bada n. Dane analizowano przy u zyciu testu Manna-Whitney'a. T a b e l a 3 Traktowanie n Srednia ± odchylenie standardowe VEH (poziom odniesienia) 36 25,82 2,03 VEH (test ponowny) 36 23,88 1,82 M100907 0,01 (poziom odniesienia) 36 23,05 1,28 M100907 0,01 (test ponowny) 36 20,30 1,41 M100907 0,1 (poziom odniesienia) 36 25,50 2,00 M100907 0,1 (test ponowny) 36 21,21 1,57 M100907 1 (poziom odniesienia) 36 25,00 1,89 M100907 1 (test ponowny) 36 18,10 1,47 • p < 0,05 w stosunku do poziomu odniesienia przy u zyciu testu Manna-Whitney' a Zakres dawkowania, przy którym zwi azki o wzorze I wykazuj a swoj a przydatno sc do leczenia pacjentów maj acych DLB, zale zy od stadium zaawansowania choroby, pacjenta, preparatu, innych zasadniczych stanów chorobowych, na które cierpi pacjent, i innych leków, które mo zna równocze snie podawa c pacjentowi. Ogólnie, zwi azki o wzorze I b ed a wykazywa c swoje aktywno sci terapeutyczne w zakresie oko lo 0,001 mg/kg wagi cia la pacjenta/dzie n do oko lo 100 mg/kg wagi cia la pacjenta/dzie n. Dawkowanie zwi azków wed lug niniejszego wynalazku mo zna okre sli c przez podawanie zwi azku zwie- rz eciu i oznaczanie zawarto sci sk ladnika aktywnego w osoczu przy u zyciu znanych procedur. Ze zwi azku stosowanego wed lug wynalazku mo zna wytwarza c, sposobami znanymi w technice, farmaceutyczne postaci u zytkowe. Do podawania doustnego, zwi azek mo zna formu lowa c w sta le lub ciek le preparaty, takie jak kapsu lki, pigu lki, tabletki, pastylki do ssania, stopy, proszki, zawiesiny lub emulsje. Do podawania pozajelitowego, zwi azek lub jego sole mo zna rozpu scic w fizjologicznie do- puszczalnym no sniku farmaceutycznym i podawa c w postaci roztworu albo zawiesiny. Przyk ladowymi przydatnymi no snikami farmaceutycznymi s a woda, solanka, roztwory glukozy, roztwory fruktozy, eta- nol, lub oleje pochodzenia zwierz ecego, ro slinnego lub syntetycznego. No snik farmaceutyczny mo ze tak ze zawiera c srodki konserwuj ace, bufory, itp., jakie s a znane w stanie techniki. PL PL

Claims (12)

1. Zastrze zenia patentowe 1. Zastosowanie (+)- a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli; proleku, stereoizomeru lub ich farmaceutycznie do- puszczalnych soli, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej przydatnej do leczenia demencji, przy czym prolek stanowi zwi azek o poni zszym wzorze,PL 203 533 B1 14 w którym R oznacza grup e C 1 -C 20 alkilow a.

2. Zastosowanie wed lug zastrz. 1, w którym demencja stanowi ot epienie z cia lami Lewy'ego.

3. Zastosowanie wed lug zastrz. 1, w którym demencja stanowi chorob e Alzheimera.

4. Zastosowanie wed lug zastrz. 1, w którym demencja stanowi chorob e Parkinsona.

5. Zastosowanie wed lug zastrz. 1, w którym demencja stanowi zespó l Charlesa Bonneta.

6. Zastosowanie wed lug zastrz. 1, w którym demencja stanowi delirium.

7. Zastosowanie wed lug zastrz. 1, w którym R oznacza grup e C 5 -C 20 alkilow a.

8. Zastosowanie wed lug zastrz. 7, w którym R oznacza grup e C 9 alkilow a.

9. Zastosowanie (+)- a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli; proleku, stereoizomeru lub ich farmaceutycznie do- puszczalnych soli, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej przydatnej do leczenia upo sledzenia funkcji poznawczych, przy czym prolek stanowi zwi azek o poni zszym wzorze, w którym R oznacza grup e C 1 -C 20 alkilow a.

10. Zastosowanie wed lug zastrz. 9, w którym upo sledzenie funkcji poznawczych stanowi upo- sledzon a pami ec spo leczn a.

11. Zastosowanie wed lug zastrz. 9 albo 10, w którym R oznacza grup e C 5 -C 20 alkilow a.

12. Zastosowanie wed lug zastrz. 11, w którym R oznacza grup e C 9 alkilow a. Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,00 z l. PL PL