JP2011506353A - セロトニントランスポーター、セロトニン受容体およびノルアドレナリントランスポーターに親和性を有する化合物の治療的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
化合物I、例えばHBr塩 1〜7%
リン酸水素カルシウム(無水) 35〜45%
トウモロコシデンプン 18〜23%
ヒドロキシプロピルセルロース 1〜4%
セルロース(微結晶性) 25〜30%
デンプングリコール酸ナトリウム 1〜5%
タルク 1〜3%
ステアリン酸マグネシウム 0.5〜2%
化合物I、例えばHBr 1〜10%
マンニトール 35〜50%
トウモロコシデンプン 18〜25%
ヒドロキシプロピルセルロース 1〜4%
セルロース(微結晶性) 20〜25%
デンプングリコール酸ナトリウム 1〜5%
ステアリン酸マグネシウム 1〜5%
粉末X線回折図(XRPD)は、CuKα1放射線を用いて、PANalytical X’Pert PRO X−Ray Diffractometerで測定した。X’celerator検出装置を使用して、2θ範囲が5〜40°の反射モードで試料を測定した。
セロトニン(5−HT)およびノルエピネフリン(NE)再取込みの阻害
試験化合物のアリコートおよびラットの皮質のシナプトソーム調製物を10分間/37℃で予めインキュベートしてから、[3H]NEまたは[3H]5−HT(最終濃度10nM)を加えた。10μMのタルスプラムまたはシタロプラムの存在下で非特異的な取込みを測定し、緩衝液の存在下で総取込み量を測定した。アリコートを37℃で15分間インキュベートした。インキュベーション後、Tomtec Cell Harvesterプログラムを用いて、0.1%PEI中に30分間予浸したUnifilter GF/Cで濾過することにより、シナプトソームが取り込んだ[3H]NEまたは[3H]5−HTを分離した。フィルターを洗浄し、Wallac MicroBeta計測器で計測した。
5−HT3A受容体拮抗作用
ヒトホモマー5−HT3A受容体を発現する卵母細胞においては、5−HTは、2600nMのEC50で電流を活性化する。この電流は、オンダンセトロンなどの古典的な5−HT3拮抗薬で拮抗できる。オンダンセトロンは、この系中でKi値1nM未満を示す。本発明の化合物は、低濃度(0.1nM〜100nM)で強力な拮抗作用を呈し(IC50約10nM/Kb約2nM)、より高い濃度(100〜100000nM)で施用した場合の作動特性は、5−HT自体により誘発された最大電流の約70〜80%の最大電流に到達した(EC50約2600nM)。ラットホモマー5−HT3A受容体を発現する卵母細胞においては、5−HTは、3.3μMのEC50で電流を活性化する。実験は以下の要領で実施した。0.4%MS−222中で10〜15分間麻酔した成熟した雌のXenepus laevisから卵母細胞を外科的に取り出した。次に、この卵母細胞を、OR2緩衝液(82.5mN NaCl、2.0mM KCl、1.0mM MgCl2および5.0mM HEPES、pH7.6)中の0.5mg/mlのコラゲナーゼ(IA型、Sigma−Aldrich)を用い、室温で2〜3時間消化した。卵胞層を避けて卵母細胞を選別して、改変Barth生理食塩水緩衝液[88mM NaCl、1mM KCl、15mM HEPES、2.4mM NaHCO3、0.41mM CaCl2、0.82mM MgSO4、0.3mM Ca(NO3)2]に2mMピルビン酸ナトリウム、0.1U/lペニシリンおよび0.1μg/lストレプトマイシンを添加したものの中で24時間インキュベートした。IV−IV段階の卵母細胞を同定し、ヒト5−HT3A受容体受容体をコードするcRNA14〜50pgを含有するヌクレアーゼ不含の水12〜48nlを注射し、電気生理学的記録用に使用するまで(注射の1〜7日後)、18℃でインキュベートした。ヒト5−HT3受容体を発現している卵母細胞を1mlの槽中に入れ、リンゲル緩衝液(115mM NaCl、2.5mM KCl、10mM HEPES、1.8mM CaCl2、0.1mM MgCl2、pH7.5)で灌流した。寒天で細胞を固定し、3MのKClを含有する0.5−1MΩ電極を差し込み、電圧はGeneClamp500B増幅器により−90mVでクランプした。卵母細胞はリンゲル緩衝液で連続的に灌流し、薬物を灌流液に加えた。5−HT作動薬溶液を10〜30秒間加えた。10μMの5−HT刺激に対する濃度−応答を測定することにより、5−HT3受容体拮抗薬の効力を調べた。
化合物I、HBr塩
2−(4−トリルスルファニル)−フェニルブロミド
撹拌され窒素で覆われた反応器中で、N−メチル−ピロリドン、NMP(4.5L)に20分間窒素を流した。4−メチルベンゼンチオール(900g、7.25mol)、次いで1,2−ジブロモベンゼン(1709g、7.25mol)を加えた。最後の反応物として、カリウムtert−ブトキシド(813g、7.25mol)を最後に加えた。反応は発熱性であり、反応混合物の温度は70℃まで上昇した。次に、反応混合物を120℃まで2〜3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。酢酸エチル(4L)および塩化ナトリウム水溶液(15%、2.5L)を加えた。この混合物を20分間撹拌した。水相を分離し、別に用意した酢酸エチル(2L)で抽出した。水相を分離し、有機相を合わせ、塩化ナトリウム溶液(15%、2.5L)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させてから減圧下で蒸発させて、20〜30%NMPを含有する赤色の油状物とした。この油状物をメタノールで2倍の体積に希釈し、この混合物を還流させた。清澄な赤色の溶液が得られるまで、さらなるメタノールを加えた。結晶種を入れながら、この溶液を室温までゆっくり冷却させた。生成物は、オフホワイトの結晶として結晶化し、これを濾過により単離しメタノールで洗浄してから、恒量まで真空オーブン中にて40℃で乾燥させた。
撹拌され窒素で覆われた反応器中で、2−(4−トリルスルファニル)−フェニルブロミド(600g、2.15mol)をヘプタン(4.5L)中に懸濁させた。室温で、ヘキサン(235mL、2.36mol)中の10M BuLiを10分かけて加えた。わずかな発熱しか認められなかった。この懸濁液を常温で1時間撹拌してから、−40℃に冷却した。THF(1.5L)に溶解させた1−カルブエトキシ−4−ピペリドン(368g、2.15mol)を、反応より速くない速度で加え、温度は−40℃未満に維持した。反応が完了したら反応生成物を0℃に温め、温度を10℃未満に維持しながら1M HCl(1L)を加えた。酸の水相を分離させて酢酸エチル(1L)で抽出した。有機相を合わせて、塩化ナトリウム溶液(15%、1L)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥および蒸発させて半結晶性の塊にした。この塊をエチルエーテル(250mL)でスラリー状にしてから濾過により取り出した。40℃の真空オーブン中で恒量まで乾燥させた。
トリフルオロ酢酸(2.8kg、24.9mol)およびトリエチルシラン(362g、3.1mol)を効率的な撹拌機付きの反応器中に入れた。エチル4−ヒドロキシ−4−(2−(4−トリルスルファニル)フェニル)−ピペリジン−1−カルボキシレート(462g、1.24mol)を、複数回に分けて粉末漏斗経由で加えた。反応はわずかに発熱性であった。温度は50℃に上昇した。添加を終えた後、反応混合物を60℃に18時間温めた。反応混合物を室温に冷却した。トルエン(750mL)および水(750mL)を加えた。有機相を単離し、別に用意したトルエン(750mL)で水相を抽出した。有機相を合わせ塩化ナトリウム溶液(15%、500mL)で洗浄してから、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させて赤色の油状物とし、これを次のステップでさらに加工した。
例3で得た赤色の油状物としての未精製のエチル4−(2−(4−トリルスルファニル)フェニル)−ピペリジン−1−カルボキシレートを、撹拌された反応器中で酢酸中の臭化水素酸(40%、545mL、3.11mol)と混合した。この混合物を80℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。冷却中に生成物が晶出する。1時間後、反応混合物に室温でエチルエーテル(800mL)を加え、さらに1時間混合物を撹拌した。生成物を濾過により取り出し、エチルエーテルで洗浄してから50℃の真空オーブン中で恒量まで乾燥させた。
化合物I、HBr塩
撹拌しわずかに加熱(約45℃)した、油状物としての4−(2−p−トリルスルファニル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル442グラムに、AcOH中の33重量%HBr545ml(5.7M、2.5相当)を加えた。この混合により、10℃発熱する。最終添加後、反応混合物を80℃に加熱し、18時間放置する。試料を取り出してHPLCにより分析し、完了していなければ、AcOH中の33重量%HBrをさらに加えなければならない。あるいは、混合物を25℃に冷却して、生成物4−(2−p−トリルスルファニル−フェニル)−ピペリジン臭化水素酸塩を析出させる。1時間後、25℃で、濃い懸濁液にジエチルエーテル800mlを加える。さらに1時間撹拌を続けてから、生成物を濾過により単離し、ジエチルエーテル400mlで洗浄し、真空下にて40℃で一晩乾燥させる。化合物Iの臭化水素酸塩を、白色の固体として単離した。
化合物I、HBr塩の再結晶化
化合物IのHBr塩10.0グラムの混合物(例えば前述のように調製したもの)をH2O 100ml中で加熱還流した。この混合物は清澄になり、80〜90℃で完全に溶解した。この清澄な溶液に木炭1グラムを加え、還流を15分間続けてから濾過し、放置して、室温まで自然に冷却させた。冷却中に白色の固体の析出が生じ、懸濁液を室温で1時間撹拌した。濾過し、真空下、40℃で一晩乾燥させると、化合物IのHBr酸付加塩6.9グラム(69%)が生成した。XRPDについては図1を参照されたい。元素分析:3.92%N、59.36%C、6.16%H(理論:3.85%N、59.34%C、6.09%H)
化合物I、さらなる塩
遊離塩基のストック溶液の調製
酢酸エチル500mlとH2O 200mlとの混合物に化合物IのHBr塩50グラムを加えると、2相のスラリーが生成した。このスラリーに濃NaOH約25mlを加えたところ、清澄な2相の溶液(pHを測定したところ13〜14であった)が形成された。この溶液を15分間激しく撹拌すると、有機相が分離した。この有機相をH2O 200mlで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下、60℃で蒸発させると、ほぼ無色の油状物としての収量38グラム(99%)の遊離塩基が得られた。
得られたアリコートを試験管の中に入れ、撹拌しながら、表1に示すとおりの適切な量の酸を加えた。酸が液体の場合、酸は希釈せずに加えたが、液体ではない場合には、添加の前に所与の溶媒中に溶解させた。混合および析出後、撹拌を一晩続け、濾過により析出物を回収した。真空中にて30℃で乾燥させる前に、少量の基準試料を取り出し、真空を用いずに室温で乾燥させた。この手順は、溶媒和物についてテストするために含めた。一部の結果を表1に示す。選択したXRPD回折図を図1〜9に示し、主要なピーク位置を表2にまとめる。表3は、本発明で使用する化合物の水溶性を、結果として得られる飽和溶液中でのpHと一緒に示すものである。カラム「析出物」は、溶解性決定後に単離された析出物が、溶解した化合物と同一であるかどうかを示しており、水和物の形成を示すものである。
アセチルコリンレベルに及ぼす影響
この実験は、本発明の化合物が、自由行動ラットの前前頭皮質および腹側海馬中のアセチルコリンの細胞外レベルに及ぼす影響を評価するために設計した。
ヒプノルム/ドルミカム(2ml/kg)でラットに麻酔をかけ、腹側海馬中(座標:ブレグマ後方5.6mm、側方−5.0mm、腹側から硬膜に7.0mm、または、前頭皮質中(座標:ブレグマ前方3.2mm、側方0.8mm、腹側から硬膜に4.0mm)に透析プローブの先端部を配置するために、脳内ガイド・カニューレ(CMA/12)を定位的に海馬中に埋め込んだ。ガイド・カニューレの固定には、アンカー・スクリューおよびアクリル・セメントを使用した。直腸プローブにより動物の体温をモニターし、37℃に維持した。ラットは、手術から2日間かけて回復させ、1匹ずつケージに収容した。実験当日、ガイド・カニューレを通して微小透析プローブ(CMA/12、直径0.5mm、長さ3mm)を挿入した。
100mM水素リン酸二ナトリウム、2.0mMオクタンスルホン酸、0.5mMテトラメチル塩化アンモニウムおよび0.005%MB(ESA)から成る移動相、pH8.0を使用する、電気化学的検出を用いたHPLCにより、透析液中のアセチルコリン(ACh)の濃度を分析した。固定化されたコリンオキシダーゼを含有するプレカラム酵素反応器(ESA)により注入試料(10μl)からコリンを排出させた後、分離用カラム(ESA ACH−250)、流速0.35ml/分、温度35℃でAchを分離した。試料は、分析用カラムの後、固定化されたアセチルコリンエステラーゼおよびコリンオキシダーゼを含有するポスト・カラム固相反応器(ESA)を通した。後者の反応器により、AChはコリンに、次いでコリンはベタインおよびH2O2に変換された。後者は、プラチナ電極(Analytical cell:ESA、型式5040)を用いることにより電気化学的に検出した。
単回注射実験では、化合物投与の直前の3つの連続したACh試料の平均値を各実験についての基底レベルとし、データを基底値に対する比率(%)に変換した(注射前の基底値の平均値を100%に正規化)。データを図10aおよび10bに提示する。
ドパミンレベルに及ぼす影響
本発明の化合物の単回注射は、ラットの前頭皮質中の細胞外ドパミン(DA)レベルを用量依存的に増加させた。図11に示すように、本発明の化合物は、8.9mg/kgおよび18mg/kgの皮下注射でそれぞれ、DAレベルをベースラインレベルより約100%および150%高めた。量は遊離塩基として計算する。
最初の体重が275〜300gの雄のSprague−Dawleyラットを使用した。動物は、一定の室内温度(21±2℃)および湿度(55±5%)に制御された条件下で、12時間の明/暗サイクル下で収容し、食餌および水道水は自由に摂取できるようにした。3日間の処置実験用に、浸透圧ミニポンプ(Alzet、2ML1)を使用した。ポンプは無菌条件下で充填し、セボフルランス(sevoflurance)麻酔下で皮下に埋め込んだ。実験は、ミニポンプを用いてオン・ボードで実施した。実験の最後に、3日間の処置後の試験化合物の血漿レベルを測定するための血液試料を採取した。
ヒプノルム/ドルミカム(2ml/kg)で動物に麻酔をかけ、脳内ガイド・カニューレ(CMA/12)を定位的に海馬中に埋め込み、腹側海馬中(座標:ブレグマ前方5.6mm、側方−5.0mm、腹側から硬膜に7.0mm、または、前頭皮質中(座標:ブレグマ前方3.2mm、側方3.0mm、腹側から硬膜に4.0mm)に透析プローブの先端を配置した。ガイド・カニューレの固定には、アンカー・スクリューおよびアクリル・セメントを使用した。直腸プローブにより動物の体温をモニターし、37℃に維持した。ラットは、手術から2日間かけて回復させ、1匹ずつケージに収容した。実験当日、ガイド・カニューレを通して微小透析プローブ(CMA/12、直径0.5mm、長さ3mm)を挿入した。プローブは、チャネル2個の回転台経由でマイクロインジェクション・ポンプに接続した。濾過済みのリンゲル液(145mm NaCl、3mM KCl、1mM MgCl2、1.2mM CaCl2)を用いた微小透析プローブの灌流は、脳内へのプローブの挿入直前に開始し、実験の継続期間にわたり1(1.3)μL/分の一定流速で続けた。180分間の安定化後、実験を開始した。透析液を20(30)分毎に回収した。実験後、断頭によりラットを屠殺し、脳を取り出し凍結させて、プローブ配置検証用にスライスした。
電気化学的検出を用いたHPLCにより、透析液中のドパミンの濃度を分析した。逆相液体クロマトグラフィー(ODS150×3mm、3μM)によりモノアミンを分離した。ドパミン:90mM NaH2PO4、50mMクエン酸ナトリウム、367mg/lナトリウム1−オクタンスルホン酸、50μM EDTAおよび8%アセトニトリル(pH4.0)から成る移動相、流速0.5ml/分。電気化学的検出は、電量検出器、250mVのポテンシャル・セット(ガード・セルは350mV)(Coulochem II、ESA)を用いて達成した。
神経因性疼痛に及ぼす効果
神経因性疼痛に対する有効性を実証するため、神経因性疼痛のホルマリンモデルにおいて本発明の化合物をテストした[Neuropharm.、48、252〜263頁、2005(非特許文献12);Pain、51、5〜17頁、1992(非特許文献13)]。このモデルでは、マウスの左後肢足蹠の足底表面にホルマリン(4.5%、20μl)を注射し、その後、観察のために、マウスを個別のガラスのビーカー(容量2l)に入れる。ホルマリン注射により引き起こされた刺激は、傷害された足蹠を舐めるのに費やす時間の長さにより定量されるように、特徴的な2相性の行動応答を誘発する。第1相(約0〜10分)は直接的な化学的刺激および侵害受容を表し、これに対し第2相(約20〜30分)は、神経障害に由来する疼痛を表すと考えられる。2つの相は、行動が正常に戻る休止期間により隔てられる。2つの相において傷害された足蹠を舐めるのに費やす時間の長さの測定は、試験化合物が有痛刺激を減少させる有効性を評価するものである。
Claims (21)
- 精神運動遅滞;重度のうつ病;気分変調性障害;循環気質;全身状態(generalised medical condition)に起因する気分障害;物質誘発性うつ病;反復性うつ病;単一エピソードうつ病;小児うつ病;非定型うつ病;脳卒中後うつ病;消耗性うつ病;胃腸痛、IBS、乱用、敵意、被刺激性、疲労、不安(不安性うつ病)、レヴィー小体病、ハンチントン病または多発性硬化症に関連するうつ病;疼痛に伴う全般性不安障害;季節性感情障害(SAD);高血圧症のリスクが高い患者におけるうつ病または不安;睡眠問題を有する患者におけるうつ病または不安;ストレス関連障害;急性ストレス;認知症;軽度認知機能障害(MCI);血管性認知症;白質病変(leucariosis);小血管病(small vessel disease);情動障害、うつ病、全般性うつ病(generalised depression)、大鬱病性障害、不安障害、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、統合失調症、パーキンソン病、認知症、AIDS認知症、ADHD、加齢に関連する記憶障害、ダウン症候群、てんかん、外傷性脳傷害、アスペルガー症候群およびトリプトファン加水分解酵素遺伝子突然変異に関連する認知障害;閉経期前、閉経期前後または閉経期後の不快気分障害;病的泣き;自閉症;肥満;食欲不振;過食症;無茶食い(binge eating);衝動調節障害;間欠性爆発性障害;窃盗癖;放火癖;病的賭博;抜毛癖;行為障害;燃え尽き;ストレス;慢性疲労症候群;概日リズム障害;睡眠障害;睡眠呼吸障害;低呼吸症候群;行動障害(behavioural disturbance);高齢者における行動障害;認知症に関連する行動障害;ADHD、アスペルガー症候群および自閉症に関連する強迫性スペクトラム障害および注意スペクトラム障害;認知症およびアルツハイマー病における攻撃性および激越(agitation);HPA軸機能亢進に関連するインスリン抵抗性;むち打ち症;飛行恐怖症、エレベーター恐怖症または小部屋恐怖症(fear of small rooms);および弱視から選択される疾患を治療する方法であって、治療的有効量の4−[2−(4−メチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペリジンおよび治療上許容可能なその塩(化合物I)を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 化合物Iが結晶質であり、但し、前記化合物が塩酸塩ではない、請求項1に記載の方法。
- 化合物Iが臭化水素酸塩である、請求項1に記載の方法。
- 化合物Iが、結晶質であり、約6.08°、14.81°、19.26°および25.30°(2θ)にXRPDピークを有する、請求項3に記載の方法。
- 化合物Iが、図1に示すようなXRPDを有する、請求項4に記載の方法。
- 化合物Iが、前記患者に約1〜60mgの単位用量で投与される、請求項1〜5のいずれか一つに記載の方法。
- 4−[2−(4−メチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペリジンの臭化水素酸塩が前記患者に約10〜40mgで経口投与される、請求項6に記載の方法。
- 精神運動遅滞;重度のうつ病;気分変調性障害;循環気質;全身状態に起因する気分障害;物質誘発性うつ病;反復性うつ病;単一エピソードうつ病;小児うつ病;非定型うつ病;脳卒中後うつ病;消耗性うつ病;胃腸痛、IBS、乱用、敵意、被刺激性、疲労、不安(不安性うつ病)、レヴィー小体病、ハンチントン病または多発性硬化症に関連するうつ病;疼痛に伴う全般性不安障害;季節性感情障害(SAD);高血圧症のリスクが高い患者におけるうつ病または不安;睡眠問題を有する患者におけるうつ病または不安;ストレス関連障害;急性ストレス;認知症;軽度認知機能障害(MCI);血管性認知症;白質病変;小血管病;情動障害、うつ病、全般性うつ病、大鬱病性障害、不安障害、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、統合失調症、パーキンソン病、認知症、AIDS認知症、ADHD、加齢に関連する記憶障害、ダウン症候群、てんかん、外傷性脳傷害、アスペルガー症候群およびトリプトファン加水分解酵素遺伝子突然変異に関連する認知障害;閉経期前、閉経期前後または閉経期後の不快気分障害;病的泣き;自閉症;肥満;食欲不振;過食症;無茶食い;衝動調節障害;間欠性爆発性障害;窃盗癖;放火癖;病的賭博;抜毛癖;行為障害;燃え尽き;ストレス;慢性疲労症候群;概日リズム障害;睡眠障害;睡眠呼吸障害;低呼吸症候群;行動障害;高齢者における行動障害;認知症に関連する行動障害;ADHD、アスペルガー症候群および自閉症に関連する強迫性スペクトラム障害および注意スペクトラム障害;認知症およびアルツハイマー病における攻撃性および激越;HPA軸機能亢進に関連するインスリン抵抗性;むち打ち症;飛行恐怖症、エレベーター恐怖症または小部屋恐怖症;および弱視から選択される疾患を治療するための薬剤の製造における4−[2−(4−メチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペリジンおよび治療上許容可能なその塩(化合物I)の使用。
- 化合物Iが結晶質であり、但し、前記化合物が塩酸塩ではない、請求項8に記載の使用。
- 化合物Iが臭化水素酸塩である、請求項8に記載の使用。
- 化合物Iが、結晶質であり、約6.08°、14.81°、19.26°および25.30°(2θ)にXRPDピークを有する、請求項10に記載の使用。
- 化合物Iが、図1に示すようなXRPDを有する、請求項11に記載の使用。
- 前記薬剤が、化合物I約1〜60mgの単位用量である、請求項8〜12のいずれか一つに記載の使用。
- 前記薬剤が、約10〜40mgの単位用量の経口投与用の4−[2−(4−メチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペリジンの臭化水素酸塩である、請求項13に記載の使用。
- 精神運動遅滞;重度のうつ病;気分変調性障害;循環気質;全身状態に起因する気分障害;物質誘発性うつ病;反復性うつ病;単一エピソードうつ病;小児うつ病;非定型うつ病;脳卒中後うつ病;消耗性うつ病;胃腸痛、IBS、乱用、敵意、被刺激性、疲労、不安(不安性うつ病)、レヴィー小体病、ハンチントン病または多発性硬化症に関連するうつ病;疼痛に伴う全般性不安障害;季節性感情障害(SAD);高血圧症のリスクが高い患者におけるうつ病または不安;睡眠問題を有する患者におけるうつ病または不安;ストレス関連障害;急性ストレス;認知症;軽度認知機能障害(MCI);血管性認知症;白質病変;小血管病;情動障害、うつ病、全般性うつ病、大鬱病性障害、不安障害、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、統合失調症、パーキンソン病、認知症、AIDS認知症、ADHD、加齢に関連する記憶障害、ダウン症候群、てんかん、外傷性脳傷害、アスペルガー症候群およびトリプトファン加水分解酵素遺伝子突然変異に関連する認知障害;閉経期前、閉経期前後または閉経期後の不快気分障害;病的泣き;自閉症;肥満;食欲不振;過食症;無茶食い;衝動調節障害;間欠性爆発性障害;窃盗癖;放火癖;病的賭博;抜毛癖;行為障害;燃え尽き;ストレス;慢性疲労症候群;概日リズム障害;睡眠障害;睡眠呼吸障害;低呼吸症候群;行動障害;高齢者における行動障害;認知症に関連する行動障害;ADHD、アスペルガー症候群および自閉症に関連する強迫性スペクトラム障害および注意スペクトラム障害;認知症およびアルツハイマー病における攻撃性および激越;HPA軸機能亢進に関連するインスリン抵抗性;むち打ち症;飛行恐怖症、エレベーター恐怖症または小部屋恐怖症;および弱視から選択される疾患の治療において使用するための4−[2−(4−メチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペリジンおよび治療上許容可能なその塩(化合物I)。
- 結晶質であり、但し塩酸塩ではない、請求項15に記載の化合物。
- 臭化水素酸塩である、請求項15に記載の化合物。
- 結晶質であり、約6.08°、14.81°、19.26°および25.30°(2θ)にXRPDピークを有する、請求項16に記載の化合物。
- 図1に示すようなXRPDを有する、請求項18に記載の化合物。
- 約1〜60mgの単位用量で患者に投与される、請求項15〜19のいずれか一つに記載の化合物。
- 約10〜40mgで患者に経口投与される4−[2−(4−メチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペリジンの臭化水素酸塩である、請求項20に記載の化合物。
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Citations (5)
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