JPH0859616A - α−（４−クロロフェニル）−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−エタノールエステル類、その製造法及び治療上の応用 - Google Patents
α−（４−クロロフェニル）−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−エタノールエステル類、その製造法及び治療上の応用Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 α−（４−クロロフェニル）−４−［（４−
フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−エタノー
ルエステル類、その製造法及び治療上の応用の提供。 【解決手段】 α−（４−クロロフェニル）−４−
［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−
エタノールと一般式（ＲＣＯ）2Ｏで示される無水物又
は一般式ＲＣＯＣｌで示される酸塩化物［式中、Ｒは請
求の範囲に示した意義と同じである］とをエステル化反
応させることにより式（I）: ［式中、Ｒは場合によりエチレン結合を含んでいる（Ｃ
1〜Ｃ19）アルキル基、場合によりハロゲン原子で置換
されているフェニル基等である］のα−（４−クロロフ
ェニル）−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピ
ペリジン−１−エタノールエステル類を製造する。この
化合物は神経学的疾患の治療及び予防において有用であ
る。
フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−エタノー
ルエステル類、その製造法及び治療上の応用の提供。 【解決手段】 α−（４−クロロフェニル）−４−
［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−
エタノールと一般式（ＲＣＯ）2Ｏで示される無水物又
は一般式ＲＣＯＣｌで示される酸塩化物［式中、Ｒは請
求の範囲に示した意義と同じである］とをエステル化反
応させることにより式（I）: ［式中、Ｒは場合によりエチレン結合を含んでいる（Ｃ
1〜Ｃ19）アルキル基、場合によりハロゲン原子で置換
されているフェニル基等である］のα−（４−クロロフ
ェニル）−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピ
ペリジン−１−エタノールエステル類を製造する。この
化合物は神経学的疾患の治療及び予防において有用であ
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はα−（４−クロロフ
ェニル）−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピ
ペリジン−１−エタノールエステル類、その製造法及び
治療上の応用に関する。
ェニル）−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピ
ペリジン−１−エタノールエステル類、その製造法及び
治療上の応用に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題はα−
（４−クロロフェニル）−４−［（４−フルオロフェニ
ル）メチル］ピペリジン−１−エタノールエステル類、
その製造法及び治療上の応用である。
（４−クロロフェニル）−４−［（４−フルオロフェニ
ル）メチル］ピペリジン−１−エタノールエステル類、
その製造法及び治療上の応用である。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は一般式
（I）：
（I）：
【化２】 ［式中、Ｒは直鎖又は場合により分枝鎖及び／又は場合
によりエチレン結合を含んでいる（Ｃ1−Ｃ19）アルキ
ル基、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、（Ｃ3−Ｃ6）シ
クロアルキルメチル基、場合によりハロゲン原子で置換
されているフェニル基、又は場合によりハロゲン原子で
置換されているフェニルメチル基を表す]の化合物であ
る。本発明の化合物の構造中、炭素原子の内の１つは不
斉であり、従って光学的に純粋なエナンチオマーとして
か、又はエナンチオマーの混合物として存在し得る。さ
らに本発明の化合物は遊離塩基の形か、あるいは付加塩
の形で提供され得る。
によりエチレン結合を含んでいる（Ｃ1−Ｃ19）アルキ
ル基、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、（Ｃ3−Ｃ6）シ
クロアルキルメチル基、場合によりハロゲン原子で置換
されているフェニル基、又は場合によりハロゲン原子で
置換されているフェニルメチル基を表す]の化合物であ
る。本発明の化合物の構造中、炭素原子の内の１つは不
斉であり、従って光学的に純粋なエナンチオマーとして
か、又はエナンチオマーの混合物として存在し得る。さ
らに本発明の化合物は遊離塩基の形か、あるいは付加塩
の形で提供され得る。
【０００４】本発明に従って一般式（I）の成分は、式
（II）：
（II）：
【化３】 で示されるα−（４−クロロフェニル）−４−［（４−
フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−エタノー
ルと、一般式（ＲＣＯ）2Ｏで示される無水物又は一般
式ＲＣＯＣｌで示される酸塩化物［式中、Ｒは前記と同
意義である］とを、エステル化反応でよく知られている
条件下で反応させることにより製造することができる。
フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−エタノー
ルと、一般式（ＲＣＯ）2Ｏで示される無水物又は一般
式ＲＣＯＣｌで示される酸塩化物［式中、Ｒは前記と同
意義である］とを、エステル化反応でよく知られている
条件下で反応させることにより製造することができる。
【０００５】式（II）の化合物及びそのエナンチオマー
は欧州特許第０,１０９,３１７号及びフランス特許第
２,６２８,７４０号に記載されている。一般式ＲＣＯＣ
ｌで示される酸塩化物は市販で入手可能であるか、又は
その代わりとして既知の方法、例えば塩化チオニルの反
応に従って対応する酸から製造し得る。
は欧州特許第０,１０９,３１７号及びフランス特許第
２,６２８,７４０号に記載されている。一般式ＲＣＯＣ
ｌで示される酸塩化物は市販で入手可能であるか、又は
その代わりとして既知の方法、例えば塩化チオニルの反
応に従って対応する酸から製造し得る。
【０００６】以下の実施例は本発明の数種の化合物の詳
細な製造法を示す。元素微量分析及びＩＲ及びＮＭＲス
ペクトルによって、得られた化合物の構造を確認する。
標題の括弧内に示した化合物の番号は後に示す表の番
号と一致している。
細な製造法を示す。元素微量分析及びＩＲ及びＮＭＲス
ペクトルによって、得られた化合物の構造を確認する。
標題の括弧内に示した化合物の番号は後に示す表の番
号と一致している。
【０００７】
【実施例】実施例１ （化合物番号１） （±）−α−（４−クロロフェニル）−４−［（４−フ
ルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−エチルアセ
テート （Ｅ）−ブテン−２−ジオエート（１：１） ３.４７ｇ（０.０１モル）の（±）−α−（４−クロロ
フェニル）−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］
ピペリジン−１−エタノールと無水酢酸２０ｍｌを２５
０ｍｌ容の丸底フラスコに入れ混合物を室温で一晩撹拌
する。過剰の無水酢酸を蒸発させ、残留物を１００ｍｌ
の酢酸エチルに取り、過剰の３Ｎ水酸化アンモニウムを
加え、有機相を分離し、水相は酢酸エチルで抽出する。
有機相を集め、これを水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、溶媒は減圧下で蒸発させて４.５ｇの油状生成
物を得る。これをジクロロメタン／メタノールの９８／
２混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製する。精製された画分をエタノールに溶解
し、１当量のフマル酸でフマル酸塩を製造する。エタノ
ールから２回再結晶し、プロパン−２−オールから１回
再結晶し、次に乾燥した後、０.８９ｇの化合物を最終
的に得る。融点：１６４〜１６５℃。
ルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−エチルアセ
テート （Ｅ）−ブテン−２−ジオエート（１：１） ３.４７ｇ（０.０１モル）の（±）−α−（４−クロロ
フェニル）−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］
ピペリジン−１−エタノールと無水酢酸２０ｍｌを２５
０ｍｌ容の丸底フラスコに入れ混合物を室温で一晩撹拌
する。過剰の無水酢酸を蒸発させ、残留物を１００ｍｌ
の酢酸エチルに取り、過剰の３Ｎ水酸化アンモニウムを
加え、有機相を分離し、水相は酢酸エチルで抽出する。
有機相を集め、これを水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、溶媒は減圧下で蒸発させて４.５ｇの油状生成
物を得る。これをジクロロメタン／メタノールの９８／
２混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製する。精製された画分をエタノールに溶解
し、１当量のフマル酸でフマル酸塩を製造する。エタノ
ールから２回再結晶し、プロパン−２−オールから１回
再結晶し、次に乾燥した後、０.８９ｇの化合物を最終
的に得る。融点：１６４〜１６５℃。
【０００８】実施例２（化合物番号２） Ｒ−（−）−α−（４−クロロフェニル）−４−［（４
−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−エチル
アセテート ２.６２ｇ（０.００７５３モル）のＲ−（−）−α−
（４−クロロフェニル）−４−［（４−フルオロフェニ
ル）メチル］ピペリジン−１−エタノール及び無水酢酸
１５ｍｌを５０ｍｌ容の丸底フラスコに入れ、混合物を
室温で一晩撹拌する。この混合物を氷で冷却した水に注
ぎ、１時間撹拌して水酸化アンモニウムを加える。白味
がかった油状生成物が形成し、これは固化する。これを
分離し、五酸化リンの存在下で乾燥し、２.７７ｇの固
体を得る。プロパン−２−オールからの再結晶の後、乾
燥し、１.８７ｇの左旋性化合物を得る。融点：７３〜
７４℃。［α］25 D＝−４３.８°（ｃ＝１；ＣＨＣ
ｌ3）。
−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−エチル
アセテート ２.６２ｇ（０.００７５３モル）のＲ−（−）−α−
（４−クロロフェニル）−４−［（４−フルオロフェニ
ル）メチル］ピペリジン−１−エタノール及び無水酢酸
１５ｍｌを５０ｍｌ容の丸底フラスコに入れ、混合物を
室温で一晩撹拌する。この混合物を氷で冷却した水に注
ぎ、１時間撹拌して水酸化アンモニウムを加える。白味
がかった油状生成物が形成し、これは固化する。これを
分離し、五酸化リンの存在下で乾燥し、２.７７ｇの固
体を得る。プロパン−２−オールからの再結晶の後、乾
燥し、１.８７ｇの左旋性化合物を得る。融点：７３〜
７４℃。［α］25 D＝−４３.８°（ｃ＝１；ＣＨＣ
ｌ3）。
【０００９】実施例３（化合物番号３） Ｓ−（＋）−α−（４−クロロフェニル）−４−［（４
−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−エチル
アセテート 前記実施例に記載の方法を用いて、３.１６ｇ（０.００
９８モル）のＳ−（＋）−α−（４−クロロフェニル）
−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン
−１−エタノールから２.３５ｇの右旋性化合物を得
る。融点：７３〜７４℃。［α］25 D＝＋４２.０°（ｃ
＝１；ＣＨＣｌ3）。
−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−エチル
アセテート 前記実施例に記載の方法を用いて、３.１６ｇ（０.００
９８モル）のＳ−（＋）−α−（４−クロロフェニル）
−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン
−１−エタノールから２.３５ｇの右旋性化合物を得
る。融点：７３〜７４℃。［α］25 D＝＋４２.０°（ｃ
＝１；ＣＨＣｌ3）。
【００１０】実施例４（化合物番号５） （±）−α−（４−クロロフェニル）−４−［（４−フ
ルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−エチルウン
デカノエート （Ｅ）−ブテン−２−ジオエート（１：
１） ４.６５ｇ（０.０２５モル）のウンデカン酸を丸底フラ
スコに入れ、３.５ｇ（０.０３モル）の塩化チオニルを
加えてこの混合物を油浴上で２時間、６０℃に加熱す
る。過剰の塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、微量に残
った塩化チオニルをトルエンでエントレインメントして
除去する。残留物を氷浴を用いて冷却し、ピリジン５０
ｍｌ中の７ｇ（０.０２モル）の（±）−α−（４−ク
ロロフェニル）−４−［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］ピペリジン−１−エタノール溶液を滴加する。鮮や
かな黄色の混合物を３０分間撹拌し、室温で一晩静置す
る。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、酢酸エチルで
溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製する。４ｇの濃厚な油を得、これを２５ｍｌのエタノ
ールに溶解し、フマル酸１ｇを加えてこの溶液を静置し
て２日間冷却する。５０ｍｌの石油エーテルを結晶性集
団に加えて、この混合物を１５分間撹拌し、濾過により
白色沈殿を分離する。プロパン−２−オールからの再結
晶の後、０.８６ｇの化合物が得られる。融点：１４４
〜１４５℃。
ルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−エチルウン
デカノエート （Ｅ）−ブテン−２−ジオエート（１：
１） ４.６５ｇ（０.０２５モル）のウンデカン酸を丸底フラ
スコに入れ、３.５ｇ（０.０３モル）の塩化チオニルを
加えてこの混合物を油浴上で２時間、６０℃に加熱す
る。過剰の塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、微量に残
った塩化チオニルをトルエンでエントレインメントして
除去する。残留物を氷浴を用いて冷却し、ピリジン５０
ｍｌ中の７ｇ（０.０２モル）の（±）−α−（４−ク
ロロフェニル）−４−［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］ピペリジン−１−エタノール溶液を滴加する。鮮や
かな黄色の混合物を３０分間撹拌し、室温で一晩静置す
る。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、酢酸エチルで
溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製する。４ｇの濃厚な油を得、これを２５ｍｌのエタノ
ールに溶解し、フマル酸１ｇを加えてこの溶液を静置し
て２日間冷却する。５０ｍｌの石油エーテルを結晶性集
団に加えて、この混合物を１５分間撹拌し、濾過により
白色沈殿を分離する。プロパン−２−オールからの再結
晶の後、０.８６ｇの化合物が得られる。融点：１４４
〜１４５℃。
【００１１】実施例５（化合物番号９） （±）−α−（４−クロロフェニル）−４−［（４−フ
ルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−エチルシク
ロペンタンアセテート （Ｅ）−ブテン−２−ジオエー
ト（１：１） ３.８ｇ（０.０３モル）のシクロペンタン酢酸及び塩化
チオニル１２ｇ（０.１モル）を塩化カルシウム管付き
の２５０ｍｌ容の丸底フラスコに入れ、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドを一滴加え、混合物を油浴上で３時間、
６０℃に加熱する。この混合物を室温で一晩撹拌し、過
剰の塩化チオニルを蒸発させた後、トルエンでエントレ
インメントして除去する。透明の油を得、これを５ｍｌ
のトルエンで希釈し、１５ｍｌのピリジンに溶解した
３.４７ｇ（０.０１モル）の（±）−α−（４−クロロ
フェニル）−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］
ピペリジン−１−エタノールを含む丸底フラスコ中に滴
加し、この混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下
で蒸発させ、微量のピリジンの残留物を水でエントレイ
ンメントして除去し、残留物を水及び酢酸エチルに取
り、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出す
る。有機相を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を
減圧下で蒸発させる。７.９ｇの油状生成物を得、これ
を始めは冷却したイソプロピルエーテルで、次に沸騰し
たイソプロピルエーテルで徹底的に抽出する。有機相を
集め、紙上の濾過により濁りを除去し、イソプロピルエ
ーテルを減圧下で蒸発させる。残留物をイソプロピルエ
ーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製する。３.１４ｇの油状生成物を得、エタノ
ール中で１当量のフマル酸でフマル酸塩を製造する。２
５ｍｌのプロパン−２−オールからの再結晶及び乾燥の
後、最終的に１.９４ｇのフマル酸塩を得る。融点：１
４６〜１４７℃。
ルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−エチルシク
ロペンタンアセテート （Ｅ）−ブテン−２−ジオエー
ト（１：１） ３.８ｇ（０.０３モル）のシクロペンタン酢酸及び塩化
チオニル１２ｇ（０.１モル）を塩化カルシウム管付き
の２５０ｍｌ容の丸底フラスコに入れ、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドを一滴加え、混合物を油浴上で３時間、
６０℃に加熱する。この混合物を室温で一晩撹拌し、過
剰の塩化チオニルを蒸発させた後、トルエンでエントレ
インメントして除去する。透明の油を得、これを５ｍｌ
のトルエンで希釈し、１５ｍｌのピリジンに溶解した
３.４７ｇ（０.０１モル）の（±）−α−（４−クロロ
フェニル）−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］
ピペリジン−１−エタノールを含む丸底フラスコ中に滴
加し、この混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下
で蒸発させ、微量のピリジンの残留物を水でエントレイ
ンメントして除去し、残留物を水及び酢酸エチルに取
り、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出す
る。有機相を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を
減圧下で蒸発させる。７.９ｇの油状生成物を得、これ
を始めは冷却したイソプロピルエーテルで、次に沸騰し
たイソプロピルエーテルで徹底的に抽出する。有機相を
集め、紙上の濾過により濁りを除去し、イソプロピルエ
ーテルを減圧下で蒸発させる。残留物をイソプロピルエ
ーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製する。３.１４ｇの油状生成物を得、エタノ
ール中で１当量のフマル酸でフマル酸塩を製造する。２
５ｍｌのプロパン−２−オールからの再結晶及び乾燥の
後、最終的に１.９４ｇのフマル酸塩を得る。融点：１
４６〜１４７℃。
【００１２】以下の表に本発明の数種の化合物の化学構
造及び物理的性質を示す。「Ｒ」の欄中、「ｃＣ5Ｈ
9−」はシクロペンチル基を示し、「４−Ｆ−Ｃ6Ｈ
4−」は４−フルオロフェニル基を示している。「塩」
の欄中、「−」は塩基型の化合物を示し、「ｆｕｍ.」
は（Ｅ）−ブテン−２−ジオエート（１：１）（フマル
酸塩）を示し、「ＨＣｌ」は塩酸塩（１：１）を示し、
「ｏｘ」はエタンジオエート（１：１）（シュウ酸塩）
を示している。
造及び物理的性質を示す。「Ｒ」の欄中、「ｃＣ5Ｈ
9−」はシクロペンチル基を示し、「４−Ｆ−Ｃ6Ｈ
4−」は４−フルオロフェニル基を示している。「塩」
の欄中、「−」は塩基型の化合物を示し、「ｆｕｍ.」
は（Ｅ）−ブテン−２−ジオエート（１：１）（フマル
酸塩）を示し、「ＨＣｌ」は塩酸塩（１：１）を示し、
「ｏｘ」はエタンジオエート（１：１）（シュウ酸塩）
を示している。
【００１３】
【表１】
【００１４】
【表２】
【００１５】本発明の化合物をこれら化合物の神経保護
及び神経栄養性活性を証明する試験に付した。従って、
SchoemakerらがEur．J．Pharmacol．（１９９０年），
１７６巻，２４９〜２５０頁に記載している方法に従
い、本発明の化合物はラット大脳皮質膜中のＮＭＤＡ受
容複合体のポリアミン感受性調節部位への［3Ｈ］イフ
ェンプロジルの結合阻害試験の被験物であった。１５０
〜２３０ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット
を屠殺し、大脳皮質を２０倍量の５０ｍＭ氷冷トリス−
ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ＝７.４，０℃）中で、Ｕｌｔｒａ
−Ｔｕｒａｘ（登録商標）（Ｉｋａｗｅｒｋ）又はＰｏ
ｌｙｔｒｏｎ（登録商標）（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）の
装置によりホモジナイズする。４５,０００×ｇで１０
分間遠心分離し、ペレットを新しい緩衝液に再懸濁して
ホモジネートを２回洗浄する。最終のペレットを２０倍
量の同緩衝液に取る。
及び神経栄養性活性を証明する試験に付した。従って、
SchoemakerらがEur．J．Pharmacol．（１９９０年），
１７６巻，２４９〜２５０頁に記載している方法に従
い、本発明の化合物はラット大脳皮質膜中のＮＭＤＡ受
容複合体のポリアミン感受性調節部位への［3Ｈ］イフ
ェンプロジルの結合阻害試験の被験物であった。１５０
〜２３０ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット
を屠殺し、大脳皮質を２０倍量の５０ｍＭ氷冷トリス−
ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ＝７.４，０℃）中で、Ｕｌｔｒａ
−Ｔｕｒａｘ（登録商標）（Ｉｋａｗｅｒｋ）又はＰｏ
ｌｙｔｒｏｎ（登録商標）（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）の
装置によりホモジナイズする。４５,０００×ｇで１０
分間遠心分離し、ペレットを新しい緩衝液に再懸濁して
ホモジネートを２回洗浄する。最終のペレットを２０倍
量の同緩衝液に取る。
【００１６】この懸濁液の１００μｌを１ｎＭ［3Ｈ］
イフェンプロジル（比活性：３０〜３５Ｃｉ／ｍｍｏ
ｌ）で最終容量を１０００μｌにし、３μＭ ＧＢＲ
１２９０９（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ
ｌｓ Ｉｎｃ．，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ，ＵＳＡ）の存在
下、拮抗物質の存在下又は非存在下で、０℃で１２０分
間インキュベートする。インキュベーションの後、混合
物を５０ｍＭの氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ＝７.
４，０℃）５ｍｌで希釈し、膜を０.０５％のポリエチ
レンイミンで前処理したＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ（登
録商標）フィルター上の濾過により回収し、次いで５ｍ
ｌの氷冷緩衝液で２回洗浄する。１０μＭイフェンプロ
ジルとの非特異的結合を求める。慣用の方法に従ってデ
ータを分析し、［3Ｈ］イフェンプロジルの結合を５０
％阻害する濃度、ＩＣ50濃度を計算する。この試験にお
いて最も活性な化合物のＩＣ50値は０.４μＭ程度であ
る。
イフェンプロジル（比活性：３０〜３５Ｃｉ／ｍｍｏ
ｌ）で最終容量を１０００μｌにし、３μＭ ＧＢＲ
１２９０９（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ
ｌｓ Ｉｎｃ．，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ，ＵＳＡ）の存在
下、拮抗物質の存在下又は非存在下で、０℃で１２０分
間インキュベートする。インキュベーションの後、混合
物を５０ｍＭの氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ＝７.
４，０℃）５ｍｌで希釈し、膜を０.０５％のポリエチ
レンイミンで前処理したＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ（登
録商標）フィルター上の濾過により回収し、次いで５ｍ
ｌの氷冷緩衝液で２回洗浄する。１０μＭイフェンプロ
ジルとの非特異的結合を求める。慣用の方法に従ってデ
ータを分析し、［3Ｈ］イフェンプロジルの結合を５０
％阻害する濃度、ＩＣ50濃度を計算する。この試験にお
いて最も活性な化合物のＩＣ50値は０.４μＭ程度であ
る。
【００１７】ＮＭＤＡ受容体とは無関係でありσ2部位
と類似する［3Ｈ］イフェンプロジル結合部位に対する
本発明の化合物の親和性もまた評価した。体重１５０〜
２３０ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを
屠殺し、大脳皮質を４℃にて２０倍量のｐＨ＝７.４の
５０ｍＭ氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝液中で、Ｕｌｔｒａ−
Ｔｕｒａｘ（登録商標）（Ｉｋａｗｅｒｋ）又はＰｏｌ
ｙｔｒｏｎ（登録商標）（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）の装
置によってホモジナイズする。４５,０００×ｇで１０
分間遠心分離した後、上澄みを除去し、ペレットを同じ
条件下で再び洗浄し、次いで初めの容量で緩衝液に再懸
濁する。この膜の懸濁液の１００μｌを被験化合物及び
０.５ｎＭ［3Ｈ］イフェンプロジルを含む緩衝液１ｍｌ
中で３７℃にて３０分間インキュベートする。非特異的
結合は１０μＭイフェンプロジルの存在下で測定する。
結合放射能を０.０５％のポリエチレンイミンで前処理
したＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ（登録商標）フィルター
上での濾過により分離した後、５ｍｌの氷冷緩衝液で２
回洗浄する。結果は慣用の方法に従って分析し、
［3Ｈ］イフェンプロジルの結合を５０％阻害する濃度
を計算する。この試験において最も活性な化合物のＩＣ
50値は０.０４〜０.４μＭの範囲に分布する。
と類似する［3Ｈ］イフェンプロジル結合部位に対する
本発明の化合物の親和性もまた評価した。体重１５０〜
２３０ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを
屠殺し、大脳皮質を４℃にて２０倍量のｐＨ＝７.４の
５０ｍＭ氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝液中で、Ｕｌｔｒａ−
Ｔｕｒａｘ（登録商標）（Ｉｋａｗｅｒｋ）又はＰｏｌ
ｙｔｒｏｎ（登録商標）（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）の装
置によってホモジナイズする。４５,０００×ｇで１０
分間遠心分離した後、上澄みを除去し、ペレットを同じ
条件下で再び洗浄し、次いで初めの容量で緩衝液に再懸
濁する。この膜の懸濁液の１００μｌを被験化合物及び
０.５ｎＭ［3Ｈ］イフェンプロジルを含む緩衝液１ｍｌ
中で３７℃にて３０分間インキュベートする。非特異的
結合は１０μＭイフェンプロジルの存在下で測定する。
結合放射能を０.０５％のポリエチレンイミンで前処理
したＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ（登録商標）フィルター
上での濾過により分離した後、５ｍｌの氷冷緩衝液で２
回洗浄する。結果は慣用の方法に従って分析し、
［3Ｈ］イフェンプロジルの結合を５０％阻害する濃度
を計算する。この試験において最も活性な化合物のＩＣ
50値は０.０４〜０.４μＭの範囲に分布する。
【００１８】最後に、本発明の化合物をマウスにおける
グローバル大脳虚血試験に付した。虚血は塩化マグネシ
ウムの急速な静脈注射により生じた心停止による。この
検定では「生存時間」すなわち、塩化マグネシウムの注
射の瞬間から各マウスについて観測した最後の呼吸運動
までの時間を測定する。この最後の運動を中枢神経機能
の最後の指標とする。対照マウスにおいては塩化マグネ
シウム注射後、約１９秒後に呼吸停止が起きるようであ
る。１群１０匹の雄のマウス（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅ
ｒ ＣＤ１）で検定する。検定前には自由飲食させる。
本発明の化合物の腹腔内投与の１０分後に生存時間を測
定する。化合物を与えた１０匹のマウスの群で測定され
た生存時間と媒質液を与えた１０匹のマウスの群で測定
された生存時間との差を計算する。半対数曲線によって
生存時間の延長を化合物の投与量の関数としてグラフに
表す。この曲線により、「３秒有効濃度」（Ｅ
Ｄ3”）、すなわち未処理のマウスの対照群に対して生
存時間３秒を増加する投与量（ｍｇ／ｋｇ）の算出が可
能になる。生存時間の増加３秒は統計学的に有意であ
り、再現性がある。本試験において最も活性な化合物の
ＥＤ3”値は腹腔内投与で３ｍｇ／ｋｇ程度である。
グローバル大脳虚血試験に付した。虚血は塩化マグネシ
ウムの急速な静脈注射により生じた心停止による。この
検定では「生存時間」すなわち、塩化マグネシウムの注
射の瞬間から各マウスについて観測した最後の呼吸運動
までの時間を測定する。この最後の運動を中枢神経機能
の最後の指標とする。対照マウスにおいては塩化マグネ
シウム注射後、約１９秒後に呼吸停止が起きるようであ
る。１群１０匹の雄のマウス（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅ
ｒ ＣＤ１）で検定する。検定前には自由飲食させる。
本発明の化合物の腹腔内投与の１０分後に生存時間を測
定する。化合物を与えた１０匹のマウスの群で測定され
た生存時間と媒質液を与えた１０匹のマウスの群で測定
された生存時間との差を計算する。半対数曲線によって
生存時間の延長を化合物の投与量の関数としてグラフに
表す。この曲線により、「３秒有効濃度」（Ｅ
Ｄ3”）、すなわち未処理のマウスの対照群に対して生
存時間３秒を増加する投与量（ｍｇ／ｋｇ）の算出が可
能になる。生存時間の増加３秒は統計学的に有意であ
り、再現性がある。本試験において最も活性な化合物の
ＥＤ3”値は腹腔内投与で３ｍｇ／ｋｇ程度である。
【００１９】実施した試験の結果は本発明の化合物が神
経保護、及び神経栄養性の活性を有していることを示唆
している。これらの活性は、例えば以下の、虚血発作、
心臓又は呼吸の停止、大脳の血栓症又は塞栓又は頭部あ
るいは骨髄の外傷などの神経学的疾患の治療及び予防に
おいて応用できよう。本発明の化合物はまた、大脳性老
衰、多重梗塞からくる痴呆、血管性の痴呆、多発性硬化
症の治療、及びオリーブ橋小脳皮質の萎縮及び他の神経
変性的疾患、例えばアルツハイマー病、ピック病及びハ
ンチントン舞踏病の治療にも使用することができる。こ
れらの化合物はまた、外傷型、虚血型、代謝型、感染
型、アルコール型、医原型、遺伝型の末梢神経障害の治
療、及び筋萎縮性の側索硬化症及び筋萎縮症などの運動
ニューロンに影響を及ぼす疾患の治療にも使用すること
ができる。緑内障に冒されている患者においては、本発
明の化合物は視神経又は網膜の変性の予防に役立つであ
ろう。最後に、本発明の化合物の使用は痙攣状態の治
療、片頭痛の治療、麻酔性の鎮痛薬に対する獲得性の耐
性及び／又は耽溺性の治療において、及び制吐薬として
期待できよう。
経保護、及び神経栄養性の活性を有していることを示唆
している。これらの活性は、例えば以下の、虚血発作、
心臓又は呼吸の停止、大脳の血栓症又は塞栓又は頭部あ
るいは骨髄の外傷などの神経学的疾患の治療及び予防に
おいて応用できよう。本発明の化合物はまた、大脳性老
衰、多重梗塞からくる痴呆、血管性の痴呆、多発性硬化
症の治療、及びオリーブ橋小脳皮質の萎縮及び他の神経
変性的疾患、例えばアルツハイマー病、ピック病及びハ
ンチントン舞踏病の治療にも使用することができる。こ
れらの化合物はまた、外傷型、虚血型、代謝型、感染
型、アルコール型、医原型、遺伝型の末梢神経障害の治
療、及び筋萎縮性の側索硬化症及び筋萎縮症などの運動
ニューロンに影響を及ぼす疾患の治療にも使用すること
ができる。緑内障に冒されている患者においては、本発
明の化合物は視神経又は網膜の変性の予防に役立つであ
ろう。最後に、本発明の化合物の使用は痙攣状態の治
療、片頭痛の治療、麻酔性の鎮痛薬に対する獲得性の耐
性及び／又は耽溺性の治療において、及び制吐薬として
期待できよう。
【００２０】本発明の化合物は単独で、又は他の治療物
質、例えば血栓塞栓症型の大脳感染の治療のために組み
替え組織プラスミノーゲン活性化剤などの血栓崩壊剤と
組み合わせて、又は緑内障の治療のために眼内の圧力を
減少させる化合物と組み合わせて、又はこの化合物の副
作用（神経障害などの）を緩和する為に抗癌剤を組み合
わせて使用することができる。この目的のために適当な
添加剤と組み合わせて経口又は非経口投与に適切なあら
ゆる剤型、例えば錠剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル
剤、カプセル剤、坐剤、パッチ剤、経口又は注射によっ
て投与される溶液剤又は懸濁剤の形にして投与すること
ができる。この製剤中の活性物質の量は活性物質の日用
量１〜１０００ｍｇの投与を可能にする量である。
質、例えば血栓塞栓症型の大脳感染の治療のために組み
替え組織プラスミノーゲン活性化剤などの血栓崩壊剤と
組み合わせて、又は緑内障の治療のために眼内の圧力を
減少させる化合物と組み合わせて、又はこの化合物の副
作用（神経障害などの）を緩和する為に抗癌剤を組み合
わせて使用することができる。この目的のために適当な
添加剤と組み合わせて経口又は非経口投与に適切なあら
ゆる剤型、例えば錠剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル
剤、カプセル剤、坐剤、パッチ剤、経口又は注射によっ
て投与される溶液剤又は懸濁剤の形にして投与すること
ができる。この製剤中の活性物質の量は活性物質の日用
量１〜１０００ｍｇの投与を可能にする量である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＭ ＡＡＰ ＡＢＡ ＡＢＪ ＡＢＬ ＡＢＮ ＡＢＳ ＡＣＢ ＡＣＥ ＡＣＰ (72)発明者 パトリック・ラルデノア フランス92340ブール・ラ・レーヌ、リ ュ・ヴァレング18番 (72)発明者 マリア・カルメン・レノーヌ フランス95880アンギャン・レ・バン、ブ ールヴァール・ドルムッソン８番 (72)発明者 アレキサンダー・ウィック フランス78860サン・ノン・ラ・ブルテー シュ、ブールヴァール・デ・プラン10番
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（I）： 【化１】 ［式中、Ｒは直鎖又は場合により分枝鎖及び／又は場合
によりエチレン結合を含んでいる（Ｃ1−Ｃ19）アルキ
ル基、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、（Ｃ3−Ｃ6）シ
クロアルキルメチル基、場合によりハロゲン原子で置換
されているフェニル基、又は場合によりハロゲン原子で
置換されているフェニルメチル基を表す]の遊離塩基又
は付加塩の形の光学的に純粋なエナンチオマー又はエナ
ンチオマーの混合物である化合物。 - 【請求項２】 α−（４−クロロフェニル）−４−
［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−
エタノールを、一般式（ＲＣＯ）2Ｏで示される無水物
又は一般式ＲＣＯＣｌで示される酸塩化物［式中、Ｒは
請求項１と同意義である］と反応させることを特徴とす
る請求項１の化合物の製造方法。 - 【請求項３】 請求項１の化合物からなることを特徴と
する医薬品。 - 【請求項４】 添加剤と組み合わせた、請求項１の化合
物を含有することを特徴とする医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9408711 | 1994-07-13 | ||
| FR9408711A FR2722497B1 (fr) | 1994-07-13 | 1994-07-13 | Esters de alpha-4-chlorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)methyl) piperidine-1-ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0859616A true JPH0859616A (ja) | 1996-03-05 |
Family
ID=9465359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7176013A Pending JPH0859616A (ja) | 1994-07-13 | 1995-07-12 | α−（４−クロロフェニル）−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン−１−エタノールエステル類、その製造法及び治療上の応用 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5620990A (ja) |
| EP (1) | EP0692472A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0859616A (ja) |
| KR (1) | KR960004322A (ja) |
| CN (1) | CN1120038A (ja) |
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| CA (1) | CA2153726A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ180795A3 (ja) |
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| HU (1) | HU215599B (ja) |
| IL (1) | IL114562A (ja) |
| NO (1) | NO304427B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ272552A (ja) |
| PL (1) | PL309589A1 (ja) |
| RU (1) | RU95113144A (ja) |
| SK (1) | SK88795A3 (ja) |
| TW (1) | TW374084B (ja) |
| ZA (1) | ZA955801B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX9701282A (es) * | 1994-08-18 | 1997-05-31 | Pfizer | Fenoles neuroprotectores. |
| AU9646298A (en) * | 1997-10-27 | 1999-05-17 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Amide derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2534580A1 (fr) * | 1982-10-13 | 1984-04-20 | Synthelabo | Derives de phenyl-1 piperidino-2 propanol, leur preparation, et medicaments qui les contiennent |
| FR2628740B3 (fr) * | 1989-04-12 | 1990-01-19 | Synthelabo | Procede de preparation des enantiomeres du (chloro-4 phenyl)-1 (((fluoro-4 phenyl)methyl)-4 piperidyl-1)-2 ethanol |
| ES2060547B1 (es) * | 1992-06-04 | 1995-06-16 | Ferrer Int | Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina". |
| FR2694555A1 (fr) * | 1992-08-05 | 1994-02-11 | Synthelabo | Procédé de péparation des énantiomères du 1-(4-chloro-2-hydroxyphényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]-piperidin-1-yl]éthanol. |
| US5434171A (en) * | 1993-12-08 | 1995-07-18 | Eli Lilly And Company | Preparation of 3,4,4-trisubstituted-piperidinyl-N-alkylcarboxylates and intermediates |
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- 1994-07-13 FR FR9408711A patent/FR2722497B1/fr not_active Expired - Fee Related
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- 1995-07-05 TW TW084106936A patent/TW374084B/zh active
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