JPH09500146A

JPH09500146A - 抗炎症剤としての３−アリール−２−イソオキサゾリン類

Info

Publication number: JPH09500146A
Application number: JP7514932A
Authority: JP
Inventors: クラインマン，エドワード，エフ．
Original assignee: ファイザー・インク．
Priority date: 1993-11-26
Filing date: 1994-10-12
Publication date: 1997-01-07
Anticipated expiration: 2013-10-30
Also published as: DE69422061T2; JP2818820B2; GR3032506T3; FI945556A; FI945556A0; DK0730587T3; EP0730587B1; ATE187447T1; US5686434A; WO1995014680A1; ES2139754T3; CA2177375A1; EP0730587A1; PT730587E; DE69422061D1

Abstract

(57)【要約】本発明は、ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ_IV）の選択的阻害剤である３−アリール−２−イソオキサゾリン化合物に関する。前記３−アリール−２−イソオキサゾリン類は、ＡＩＤＳ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、ショック、アトピー皮膚炎、慢性関節リウマチ、及び骨関節炎の治療に有用である。また、本発明は、それらに有用な医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】抗炎症剤としての３−アリール−２−イソオキサゾリン類本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ型の選択的阻害剤であり、ＡＩＤＳ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、及び他の炎症性疾患の治療に有用である、一連の３−アリール−２ −イソオキサゾリン化合物に関する。また、本発明は、前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩；哺乳動物（特にはヒト）におけるＡＩＤＳ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、及び皮膚炎の治療、炎症状態の治療、及びＰＤＥ_IV の阻害に前記化合物を使用する方法；及びそれらに有用な医薬組成物に関する。本発明において治療することができる「炎症状態」には、これに限定されるわけではないが、慢性閉塞性肺疾患、敗血症性ショック、アトピー皮膚炎、気管支炎、慢性関節リウマチ、及び骨関節炎が含まれる。サイクリックＡＭＰが細胞内セカンドメッセンジャーである（Ｅ．Ｗ．Ｓｕｔｈｅｒｌａｎd及びＴ．Ｗ．Ｒａｌｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，１９６０，１２，２６５）との認識から、ホスホジエステラーゼを阻害することが、調節の標的、すなわち、疾患過程の範囲における治療的介在となっていた。また、最近では、ＰＤＥの明確な分類が認識され（Ｊ．Ａ．Ｂｅａｖｏ及びＤ．Ｈ．Ｒｅｉｆｓｎｙｄｅｒ，ＴｉＰＳ，１９９０，１１，１５０）、それらの選択的阻害が薬剤治療に進歩をもたらした（Ｃ．Ｄ．Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ，Ｒ．Ａ．Ｃｈａｌｌｉｓｓ，及びＭ．Ｓｈａｈｉｄ，ＴｉＰＳ，１９９１，１２，１９）。また、特に、ＰＤＥ_IVの阻害が、気道平滑筋の弛緩（Ｔ．Ｊ．Ｔｏｒｐｈｙ，ＤｉｒｅｃｔｉｏｎｓｆｏｒＮｅｗＡｎｔｉ−ＡｓｔｈｍａＤｒｕｇｓ，Ｓ．Ｒ．Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ及びＣ．Ｇ．Ａ．Ｐｅｒｓｓｏｎ編集，１９８８，３７，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）及び炎症性メディエーターの放出の阻害を導くことができる［Ｍ．Ｗ．Ｖｅｒｇｈｅｓｅら，Ｊ．Ｍｏｌ．ＣｅｌｌＣａｒｄｉｏｌ．，１９８９，１２（Ｓｕｐｐｌ．II），Ｓ６１］ことが認識された。従って、ＰＤＥ_IVを阻害するが、他のＰＤＥタイプに対して弱い活性を有する化る化合物は、心臓血管効果又は抗血小板物質効果を引き起こすことなく、気道平滑筋を弛緩させ、炎症性メディエーターの放出を阻害することができるであろう。或るイソオキサゾリンホスホン酸化合物が、免疫系の疾患の治療に有用であることが開示されている（米国特許第５００６５１５号明細書）。或るカテコールジエーテルが、ＰＤＥ_IV阻害剤として有用であり、炎症性疾患、ＡＩＤＳ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、及び皮膚炎の治療に有用であることが開示されている（同時係属中である１９９２年１２月２日出願の米国特許出願第０７／９８４４０８号明細書：なお、前記出願は、本出願の譲受人に譲渡されている）。或るピリミドン化合物が、抗うつ薬として有用であることが開示されている（Ｓａｃｃｏｍａｎｏら，ヨーロッパ特許出願第ＥＰＯ２４７７２５Ａ２号公報）。同じピリミドン化合物が、喘息及び或る皮膚障害に有用であることが開示されている（国際公開番号第ＷＯ９１／０７１７８号として１９９１年５月３０日に公開された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９０／０２１６２号明細書）。発明の概要本発明は、一連の３−アリール−２−イソオキサゾリン化合物、及び前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩に関する。これらの新規化合物は、ＰＤＥ_IVの選択的阻害剤であり、従って、哺乳動物、特にはヒトの炎症状態、ＡＩＤＳ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、及び皮膚炎の治療に有用である。本発明の化合物は、式（Ｉ）［式中、Ｙ¹及びＹ²は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜６の、場合により置換されるフェニルアルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜６の、場合により置換されるフェノキシアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、−ＯＲ¹ 、及び−ＯＲ²からなる群から独立に選んだ基であり；ここで場合により置換されるフェニルアルキル基の芳香族部分、及び場合により置換されるフェノキシアルキル基の芳香族部分は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、又はＣＦ₃で場合によりそれぞれ独立に置換されており；Ｒ¹は、炭素数１〜３のアルキル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、又はトリフルオロメチル基であり；Ｒ²は、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、アルコキシ部分の炭素数が３〜７でアルキル部分の炭素数が２〜４のアルコキシアルキル基、アルキル部分の炭素数が２〜６の、場合により置換されるフェノキシアルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜６の、場合により置換されるフェニルアルキル基、炭素数６〜９のビシクロアルキル基、又は場合により置換されるインダニル基であり；ここで場合により置換されるフェニルアルキル基の芳香族部分、場合により置換されるフェノキシアルキル基の芳香族部分、及び場合により置換されるインダニル基は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、又はＣＦ₃で場合によりそれぞれ独立に置換されており；Ｒ³は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のモノ−ヒドロキシアルキル基、又はアルキル部分の炭素数が１〜３でアルコキシ部分の炭素数が１〜３のアルコキシアルキル基であり；Ｒ⁴は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、−ＣＯＯＨ、アルキル部分の炭素数が１〜３でアルコキシ部分の炭素数が１〜３のアルコキシアルキル基、アルキルアミノ部分の炭素数が１〜３でアルキル部分の炭素数が１〜３のＮ−アルキルアミノアルキル基、又はジアルキルアミノ部分の合計炭素数が２〜６でアルキル部分の炭素数が１〜３のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基であり；又はＲ³及びＲ⁴は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂−を形成し；そしてＲ⁵は、水素原子、−ＣＨＯ、アミノ基、炭素数１〜３のアミノアルキル基、炭素数１〜３のモノ−ヒドロキシアルキル基、−（ＣＨ₂）_b−ＣＯＯＲ⁶、−ＣＯＲ⁷、−（ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、水酸基、−（ＣＨ₂ ）_qＣＯＮＸ²Ｘ³、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＸ⁴Ｘ⁵、−（ＣＨ₂）_sＰＯ₃Ｈ₂、又はであり、ここでｂは０又は１〜６の整数であり；ｍ、ｎ、ｑ、ｒ、ｓ、及びｔは、それぞれ独立に０、１、２、３、又は４であり；Ｒ⁶及びＲ⁷は、それぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基であり；Ｘ¹は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、−Ｏ（炭素数１〜４の）アルキル、又はアルコキシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシフェニル基であり；Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、及びＸ⁵は、それぞれ独立に水素原子、又は炭素数１〜３のアルキル基であり；そしてＸ⁶は、炭素数１〜３のアルキル基又はフェニル基であるが；但し、Ｒ¹が炭素数１〜３のアルキル基であり、Ｒ²が炭素数１〜３のアルキルであり、Ｒ³が水素原子であり、そしてＲ⁴が水素原子である場合には、Ｒ⁵は−（ＣＨ₂）_sＰＯ₃Ｈ₂でないものとし；Ｒ⁴が−ＣＯＯＨである場合には、Ｒ⁵は−ＣＯＯＨでないものとし；そしてＹ¹及びＹ²は、同時に水素原子であることができないものとする］で表わされる化合物、前記化合物のラセミ混合物、ラセミ−ジアステレオマー混合物、及び光学異性体、並びに薬剤学的に許容することのできるそれらの塩である。本発明の化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩の好ましいグループは、Ｙ¹が−ＯＲ¹であってフェニル環の４位に結合し、そしてＹ²が−ＯＲ²であってフェニル環の３位に結合する、式（Ｉ）で表わされる前記化合物である。また、本発明の化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩のより好ましいグループは、Ｙ¹が−ＯＲ¹であってフェニル環の４位に結合し、そしてＹ² が−ＯＲ²であってフェニル環の３位に結合し、ここでＲ¹がメチル基であり；Ｒ² が炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数６〜９のビシクロアルキル基、又はアルキル部分の炭素数が１〜６のフェニルアルキル基であり；Ｒ³が水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であり；Ｒ⁴が水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基であり；そしてＲ⁵が、−（ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ₃、アミノ基、水酸基、炭素数１〜３のモノ−ヒドロキシアルキル基、炭素数１〜３のアミノアルキル基、又は（式中、Ｘ¹は炭素数１〜４のアルキル基、又はアルコキシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシフェニル基であり、そしてｎは０又は１〜３の整数である）である、式（Ｉ）で表わされる化合物である。また、前記化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩のより好ましいグループは、Ｙ¹が−ＯＲ¹であってフェニル環の４位に結合し、そしてＹ²が− ＯＲ²であってフェニル環の３位に結合し、ここでＲ¹がメチル基であり；Ｒ²が５−フェニルペンチル基であり；Ｒ³が水素原子であり；Ｒ⁴が水素原子又はメチル基であり；そしてＲ⁵が−（ＣＨ₂）_SＰＯ₃Ｈ₂（Ｓは０又は１である）である、式（Ｉ）で表わされる化合物である。また、前記化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩のより好ましいグループは、Ｙ¹が−ＯＲ¹であってフェニル環の４位に結合し、そしてＹ²が− ＯＲ²であってフェニル環の３位に結合し、ここでＲ¹がメチル基であり；Ｒ²がシクロペンチル基であり；Ｒ³が水素原子であり；Ｒ⁴が水素原子であり；そしてＲ⁵が−（ＣＨ₂）_SＰＯ₃Ｈ₂（Ｓは０である）である、式（Ｉ）で表わされる化合物である。また、前記化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩のより好ましいグループは、Ｙ¹が−ＯＲ¹であってフェニル環の４位に結合し、そしてＹ²が− ＯＲ²であってフェニル環の３位に結合し、ここでＲ¹がメチル基であり；Ｒ²が４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、又はシクロペンチル基であり；Ｒ³が水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であり；Ｒ⁴が水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基であり；そしてＲ⁵が、−（ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｈ、−ＣＨＯ、 −ＣＯＣＨ₃、アミノ基、水酸基、炭素数１〜３のモノ−ヒドロキシアルキル基、炭素数１〜３のアミノアルキル基、又は（式中、Ｘ¹は炭素数１〜４のアルキル基又はアルコキシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシフェニル基であり、そしてｎは０又は１〜３の整数である）である、式（Ｉ）で表わされる化合物である。また、前記化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩のより好ましいグループは、Ｙ¹が−ＯＲ¹であってフェニル環の４位に結合し、そしてＹ²が− ＯＲ²であってフェニル環の３位に結合し、ここでＲ¹がメチル基であり；Ｒ²が５−フェニルペンチル基であり；Ｒ³が水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であり；Ｒ⁴が水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基であり；そしてＲ⁵が、− （ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ₃、アミノ基、水酸基、炭素数１〜３のモノ−ヒドロキシアルキル基、炭素数１〜３のアミノアルキル基、又は（式中、Ｘ¹は炭素数１〜４のアルキル基又はアルコキシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシフェニル基であり、そしてｎは０又は１〜３の整数である）である、式（Ｉ）で表わされる化合物である。また、前記化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩のより好ましいグループは、Ｙ¹が−ＯＲ¹であってフェニル環の４位に結合し、そしてＹ²が− ＯＲ²であってフェニル環の３位に結合し、ここでＲ¹がメチル基であり；Ｒ²が５−フェニルペンチル基であり；Ｒ³が水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であり；Ｒ⁴が水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基であり；そしてＲ⁵が、− （ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ₃、水酸基、炭素数１〜３のモノ−ヒドロキシアルキル基である、式（Ｉ）で表わされる化合物である。また、前記化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩のより好ましいグループは、Ｙ¹が−ＯＲ¹であってフェニル環の４位に結合し、そしてＹ²が− ＯＲ²であってフェニル環の３位に結合し、ここでＲ¹がメチル基であり；Ｒ²が５−フェニルペンチル基であり；Ｒ³が水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であり；Ｒ⁴が水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基であり；そしてＲ⁵が、− （ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｈである、式（Ｉ）で表わされる化合物である。また、前記化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩のより好ましいグループは、Ｙ¹が−ＯＲ¹であってフェニル環の４位に結合し、そしてＹ²が− ＯＲ²であってフェニル環の３位に結合し、ここでＲ¹がメチル基であり；Ｒ²が５−フェニルペンチル基であり；Ｒ³が水素原子であり；Ｒ⁴が水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基であり；そしてＲ⁵が、−（ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｈ（ｍは０である）である、式（Ｉ）で表わされる化合物である。また、前記化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩のより好ましいグループは、Ｙ¹が−ＯＲ¹であってフェニル環の４位に結合し、そしてＹ²が− ＯＲ²であってフェニル環の３位に連結し、ここでＲ¹がメチル基であり；Ｒ²が５−フェニルペンチル基であり；Ｒ³が水素原子であり；Ｒ⁴が水素原子、メチル基、エチル基、又はプロピル基であり；そしてＲ⁵が、−（ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｈ（ｍは０である）である、式（Ｉ）で表わされる化合物である。また、本発明の特に好ましい化合物は、（＋）又は（−）−５−エチル−３− ［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）］フェニル−２−イソオキサゾリン−５−カルボン酸である。その２種類のうち、（−）−５−エチル −３−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）］−フェニル−２ −イソオキサゾリン−５−カルボン酸が、より好ましい化合物である。語句「アルキル」には、直鎖及び分枝鎖の両方が含まれる。場合により置換されるフェニルアルキル基の芳香族部分、場合により置換されるフェノキシアルキル基の芳香族部分、及び場合により置換されるインダニル基は、置換基１個以上で置換されていることができる。発明の詳細な説明式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物には、前記化合物のラセミ混合物、ラセミ−ジアステレオマー混合物、及び光学異性体、並びに薬剤学的に許容することのできるそれらの塩が含まれる。前記で定義した式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物は、以下の反応工程により容易かつ一般的に調製される。Ｒ⁵がカルボン酸である式（Ｉ）で表わされる化合物は、相当するアルキルエステル（Ｒ⁵はエチルエステルである）のメタノール溶液と無機塩基（例えば、水酸化カリウム）の水溶液とを混合することにより合成することができる。反応が実質的に完了するまで、その混合物を室温で撹拌する。当業者に周知の方法に従って、その反応混合物を処理する。Ｒ⁵がカルボキシメチル基（−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）である式（Ｉ）で表わされる化合物は、以下の工程により合成される。すなわち、Ｒ⁵がヒドロキシメチル基（ −ＣＨ₂ＯＨ）である式（Ｉ）で表わされる化合物と塩化ｐ−トルエンスルフォニルとを、不活性溶媒中で第三級アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下、０℃〜５０℃で反応させることにより、Ｒ⁵が−ＣＨ₂ＯＴｓである式（Ｉ）で表わされる化合物が得られ、得られた化合物とリチウム、ナトリウム、又はカリウムのシアン化物とを、不活性溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中、０℃〜１００℃で反応させることにより、Ｒ⁵が−ＣＨ₂ＣＮである式（Ｉ）で表わされる化合物が得られ、得られた化合物を、水及びアルコール溶媒中の無機塩基（例えば、水酸化カリウム）で室温〜１００℃で加水分解することにより合成される。Ｒ⁵がアルデヒドである式（Ｉ）で表わされる化合物は、Ｒ⁵が−ＣＯＮＨ−アルキルである式（Ｉ）で表わされる相当化合物を、乾燥不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）に溶解し、その溶液の温度を−６５℃〜−７８℃の間の温度に下げ、続いて、ヘキサン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ− Ｈ）３〜５当量を滴下することにより、合成することができる。反応混合物を約 −７８℃に約３０〜６０分間維持し、次に、室温まで加温する。当業者に周知の方法に従って、その反応混合物を処理する。得られたアルデヒド化合物を場合により還元することにより、相当するアルコールを得ることができる。アルコール溶媒にアルデヒド化合物を溶解し、水素化ホウ素ナトリウムで処理し、反応が実質的に完了するまで混合物を室温で撹拌する。Ｒ⁵が水酸基である式（Ｉ）で表わされる化合物は、相当するアシルオキシ誘導体（例えば、Ｒ⁵が−ＯＣＯＣＨ₃）をアルコール溶媒に溶解し、その溶液をナトリウムメトキシド約１．１当量で処理することにより、合成することができる。反応が実質的に完了するまで（通常、約１時間である）、反応混合物を室温で撹拌する。Ｒ⁵がモノ−ヒドロキシアルキル基である式（Ｉ）で表わされる化合物は、Ｒ⁵ がアルキルエステルである相当するエステルを、以下の手順に従って水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）で還元することにより合成する。Ｒ⁵ がメチル又はエチルエステルである式（Ｉ）で表わされる化合物をＴＨＦに溶解し、約−７８℃に冷却する。その冷たいＴＨＦ混合物に、ヘキサン中のＤＩＢＡＬ−Ｈ約２〜４当量を加える。その溶液を約−３０℃まで加温し、次に、ＨＣｌの希釈溶液で急冷する。また、Ｒ⁵がヒドロキシメチル基である式（Ｉ）で表わされる化合物は、Ｒ⁵がアルデヒドである式（Ｉ）で表わされる化合物を還元することにより合成される。アルデヒド化合物をアルコール溶媒に溶解し、水素化ホウ素ナトリウムで処理し、反応が実質的に完了するまで混合物を室温で撹拌する。更に、Ｒ⁵が１−ヒドロキシアルキル基［例えば、−ＣＨ（ＯＨ）アルキル］である式（Ｉ）で表わされる化合物は、Ｒ⁵がケトン部分（例えば、−ＣＯアルキル）である式（Ｉ）で表わされる相当化合物を、以下の手順に従って還元することにより合成される。式（Ｉ）で表わされるケトン化合物をアルコール溶媒に溶解し、約０℃に冷却し、そこに水素化ホウ素ナトリウムを添加する。泡が表われなくなるまでその混合物を撹拌し、続いて、室温で約１時間撹拌する。式（Ｉ）で表わされる或る化合物は、以下の手順に従って合成される。不活性溶媒（例えば、塩化メチレン）中のピリジン及びＮ−クロロスクシンイミドの混合物に、式［式中、Ｙ¹及びＹ²は、式（Ｉ）に関して前記で定義したとおりである］で表わされるオキシムを添加する。その混合物を約２〜５時間、好ましくは２時間撹拌する。混合物に、式［式中、Ｒ³、Ｒ⁴、及びＲ⁵は、式（Ｉ）に関して前記で定義したとおりである］で表わされる化合物を添加し、続いて、混合物にトリエチルアミンを添加し、混合物を室温で更に約２時間撹拌する。当業者に周知の方法に従って、その反応物を処理する。Ｒ⁵がアミノメチル基である式（Ｉ）で表わされる化合物は、以下の手順に従って合成される。メタノール及び水の混合物中に、式［式中、Ｙ¹、Ｙ²、Ｒ³、及びＲ⁴は、式（Ｉ）に関して前記で定義したとおりである］で表わされる化合物を溶解する。その混合物に無機塩基（例えば、水酸化カリウム）を添加し、その反応混合物を室温で約１２〜２４時間、好ましくは１６時間撹拌する。当業者に周知の方法に従って、その反応物を処理する。Ｒ⁴が−ＣＯＯＨであり、そしてＲ⁵がアミノ基である式（Ｉ）で表わされる化合物は、以下の手順に従って合成される。式［式中、Ｙ¹、Ｙ²、及びＲ³は、式（Ｉ）に関して前記で定義したとおりである］で表わされる化合物とブロモトリメチルシランとを、約１２〜２４時間、好ましくは１６時間反応させる。溶解度が必要な場合には反応混合物にアセトニトリルを加え、反応が実質的に完了するまで、混合物を加熱還流する。当業者に周知の方法に従って、その反応物を処理する。Ｒ⁵が−（ＣＨ₂）_sＰＯ₃Ｈ₂である式（Ｉ）で表わされる化合物は、以下の手順に従って合成される。臭化トリメチルシリル中の適当なホスホネートの溶液を室温で約２時間撹拌する。混合物を蒸発させ、残さを水及び有機溶媒（例えば、塩化メチレン）で希釈し、約２時間撹拌する。混合物を濾過し、水性無機塩基（例えば、１Ｎ水酸化ナトリウム）で水層を塩基性にする。有機層を捨て、追加の有機溶媒（例えば、塩化メチレン）で水層を洗浄する。水層を酸性にし、有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で抽出する。酢酸エチルを蒸発させることにより、所望の化合物が得られる。これまで概説した合成方法は、以下の実施例と併せて、本発明の化合物を調製するのに使用した方法及び使用することのできる方法を説明するものである。本開示により実施可能であることが当業者によって確認されるように、本発明の或る化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩には、これに限定されるわけではないが、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＮＯ₃、Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₃ＰＯ₄、ＣＨ₃ＳＯ₃ Ｈ、ｐ−ＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₄ＳＯ₃Ｈ、ＣＨ₃ＣＯ₂Ｈ、グルコン酸、酒石酸、マレイン酸、及びコハク酸により形成される塩が含まれる。更に塩基性窒素原子を含む式（Ｉ）で表わされる前記化合物の場合には、当然のことながら、通常の一酸付加塩だけでなく二酸付加塩を形成することができる。本開示により実施可能であることが当業者によって確認されるように、本発明の或る化合物の薬剤学的に許容することのできるカチオン塩には、これに限定されるわけではないが、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニア塩、Ｎ，Ｎ’− ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩（メグルミン塩）、エタノールアミン塩、及びジエタノールアミン塩が含まれる。本発明の化合物の合成に必要な出発材料及び試薬は、市販品として、あるいは文献の方法に従って、あるいは以下の製造例に例示した方法によって、容易に入手することができる。ＰＤＥ_IVを阻害し、その結果として、炎症性疾患を治療する有効性を示す、前記化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩の能力は、以下のイン・ビトロアッセイにより示される。生物学的アッセイ（ヒト肺ＰＤＥ_IV）ｐＨ７．４トリス／フェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）／スクロースバッファー５０ｍｌ中にヒト肺組織３０〜４０グラムを入れ、テクマールティッシュマイザー［ＴｅｋｍａｒＴｉｓｓｕｍｉｚｅｒ（登録商標）；テクマール社，７１４３ケンパーロード，シンシナティー，オハイオ州４５２４９］を使用して最大速度で３０秒間ホモジナイズする。ホモジネートを４℃で４８，０００×ｇで７０分間遠心する。上澄を０．２２μｍフィルターで２回濾過し、ｐＨ７．４トリス／ＰＭＳＦバッファーで予め平衡化したＭｏｎｏ−ＱＦＰＬＣカラム（ファルマシアＬＫＢバイオテクノロジー，８００センテニアルアベニュー，ピスカタウェー，ニュージャージー州０８８５４）にかける。流速１ｍｌ／分を用いてカラムにサンプルをかけ、続いて、流速２ｍｌ／分で次の洗浄及び溶出を行なう。ｐＨ７．４トリス／ＰＭＳＦバッファー中の段階的に増加するＮａＣｌ勾配を用いて、サンプルを溶出する。８ｍｌ画分を集めた。［³Ｈ］ｃＡＭＰ加水分解及びその加水分解を阻害する公知の阻害剤［例えば、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）］の能力によって測定される、ＰＤＥ_IV比活性に関して、画分をアッセイする。適当な画分をプールし、エチレングリコール（２ｍｌエチレングリコール／酵素調製品５ｍｌ）で希釈し、使用するまで−２０℃で保管する。ＤＭＳＯ中に濃度１０ｍＭで化合物を溶解し、水で１：２５に希釈する（４００μＭ化合物，４％ＤＭＳＯ）。更に、４％ＤＭＳＯで連続的に希釈することにより、所望の濃度に到達する。アッセイチューブの中のＤＭＳＯ最終濃度は、１％である。それぞれ２本ずつ、ガラスチューブ（１２×７５ｍｍ）に以下のものを順番に加える（濃度はすべて、アッセイチューブ中の最終濃度である）。ｉ）化合物又はＤＭＳＯ（１％，対照及びブランク用）２５μｌ ii）ｐＨ７．５トリスバッファー２５μｌ iii）［³Ｈ］ｃＡＭＰ（１μＭ） iv）ＰＤＥ_IV酵素２５μｌ（ブランク用には、酵素を沸騰水の中で５分間予めインキュベートする）反応チューブを振り、水浴（３７℃）中に２０分間置き、チューブを沸騰水の中に４分間置くことにより反応を止めた。洗浄バッファー［０．１Ｍ４−（２− ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）／０．１Ｍ塩化ナトリウム，ｐＨ８．５］０．５ｍｌを、氷浴上で各チューブに加える。各チューブの内容物を、洗浄バッファーで予め平衡化したＡｆｆｉ−Ｇｅｌ６０１カラム（バイオラッドラボラトリーズ，私書箱１２２９，８５Ａマーカスドライブ，メルビル，ニューヨーク州１１７４７）（ボロネートアフニティーゲル、ベッド容積１ｍｌ）にかける。［³Ｈ］ｃＡＭＰを洗浄バッファー６ｍｌで２回洗浄し、続いて、０．２５Ｍ酢酸４ｍｌで［³Ｈ］５’ＡＭＰを溶出する。渦撹拌の後、適当なバイアル中のシンチレーション流体３ｍｌに溶出物１ｍｌを加え、渦撹拌し、［³Ｈ］をカウントする。式：により％阻害を求める。［³Ｈ］５’ＡＭＰへの［³Ｈ］ｃＡＭＰの特異的加水分解の５０％を阻害する化合物の濃度としてＩＣ₅₀を定義する。炎症状態、ＡＩＤＳ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、及びその他の炎症性疾患の治療においてＰＤＥ_IVを阻害するためのヒトへの投与用には、前記化合物の経口投与量は、通常、平均的成人患者（７０ｋｇ）に対して１日当たり０．１〜５００ｍｇの範囲である。したがって、典型的成人患者用には、個々の錠剤又はカプセルは、適当な薬剤学的に許容することのできるビヒクル又は担体中に、活性化合物０．１〜５０ｍｇを含む。錠剤又はカプセルを複数回投与することにより、投与必要量に到達することができる。静脈内投与用の投与量は、典型的には、必要とされる単回投与当たり０．１〜１０ｍｇの範囲内である。鼻腔内又は吸入投与用には、投与量は、通常、０．１〜１％（重量／容量）溶液として配合される。実際には、個々の患者に対して最も適する実際の投与量を医師が決定することができ、それは、個々の患者の年齢、体重、及び応答によって変動する。前記の投与量は平均的な場合の例示であり、当然のことながら、個々の例では、より高い、あるいはより低い投与量範囲が好ましいことがあり得る。これらのすべての投与量は、本発明の範囲内である。ヒト用に、式（Ｉ）で表わされる化合物を単独で投与することができるが、一般的には、使用する投与経路及び標準的薬剤学的プラクティスに関して選んだ薬剤学的希釈剤又は担体との混合物として投与することができる。例えば、賦形剤（例えば、でんぷん又はラクトース）を含む錠剤の形状で、あるいは単独又は賦形剤との混合物のいずれかである卵形体（ｏｖａｌｅｓ）又はカプセルで、あるいは香料又は着色剤を含む懸濁液又はエリキシル剤の形状で、前記化合物を経口投与することができる。前記化合物は非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下）に注射することができる。非経口投与用に、他の物質（例えば、溶液を等張にするのに充分な塩又はグルコース）を含むことができる滅菌水溶液の形状で、前記化合物は最適に使用される。局所投与用に、溶液、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）、及び軟膏（ｓａｌｖｅｓ）などの形状で、前記化合物は最適に使用される。従って、別の観点によれば、本発明は、式（Ｉ）で表わされる化合物、又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、薬剤学的に許容することのできる希釈剤又は担体と一緒に含む、医薬組成物を提供する。本発明は、ＰＤＥ_IVを阻害する必要のある哺乳動物に、式（Ｉ）で表わされる化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩の有効量を投与することを含む、前記哺乳動物においてＰＤＥ_IVを阻害する方法を提供する。更に、本発明は、炎症状態を治療する必要のある哺乳動物に、式（Ｉ）で表わされる化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩の抗炎症性量を投与することを含む、前記哺乳動物において炎症状態を治療する方法を提供する。更に、本発明は、ＡＩＤＳ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、又はショックを治療する必要のある哺乳動物に、化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩の有効量を投与することを含む、前記哺乳動物において、ＡＩＤＳ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、又はショックを治療する方法を提供する。本発明を以下の実施例により説明するが、本発明はその詳細に限定されるものではない。実施例１：３−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）］フェニル−２−イソオキサゾリン−５−カルボン酸製造例１５の化合物１．００ｇ（２．４３ｍｍｏｌ）、メタノール１５ｍｌ及び水５ｍｌの混合物に、水酸化カリウム２７３ｍｇ（４．８６ｍｍｏｌ）を加えた。前記混合物を室温で一晩撹拌し、続いて、部分的に蒸発させることによりメタノールを除去した。残さを水で容量が１２５ｍｌになるように希釈し、６Ｎの塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチル（２×１２５ｍｌ）によって抽出した。一緒にした抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、油状物として標記の化合物７２９ｍｇ（７８％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４４−１．９４（６Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ），３．６６−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），５．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２），７．１１−７．３１（６Ｈ，ｍ）。ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４（Ｍ⁺＋１）。実施例２〜５以下に示す化合物を、実施例１の手順に実質的に従って調製した。実施例６：（＋）−５−エチル−３−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）］フェニル−２−イソオキサゾリン−５−カルボン実施例４の化合物１．０３ｇ（２．５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン３０３ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）との混合物をメタノール５０ｍｌに溶かし、溶媒を除去した。残留油は一晩冷却装置の中に放置しておくと結晶化し、それをエーテル中でこねた。前記の固形物１．１７ｇを、酢酸エチルから４回再結晶化してふわふわとした白い固形物３４０ｍｇを得た。融点：１４４〜１４５℃。［α］_D：＋２６．３°（メタノール）。前記の塩を、１Ｎの塩酸水溶液２０ｍｌと酢酸エチル４０ｍｌとの間で分配した。有機層を、追加の１Ｎ塩酸水溶液（２×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、固形物２３４ｍｇを得た。ヘキサン−酢酸エチルからの再結晶化により標記の化合物１９２ｍｇを得た。融点：１２２〜１２４℃。［α］_D：＋３０．７°（ＣＨＣｌ₃）。Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＮＯ₅に関する理論値：Ｃ，７０．０５；Ｈ，７．１０；Ｎ，３．４８。実測値：Ｃ，７０．１２；Ｈ，６．８０；Ｎ，３．３２。実施例７：（−）−５−エチル−３−［４−メトキシ−３−（フェニルペンチルオキシ）］フェニル−２−イソオキサゾリン−５−カルボン酸実施例６に記載した（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン塩から得られる全ての母液を一緒にし、濃縮し、酢酸エチル１００ｍｌと１Ｎ塩酸水溶液５０ｍｌとの間で分配した。有機層を分離し、追加の１Ｎ塩酸水溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、固形物７２２ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）を得た。前記固形物及び（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン２１２ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３０ｍｌに溶解し、ガラス棒でこすることにより結晶化が誘発され、塩６０５ｍｇが生じた。酢酸エチルからの２回の再結晶化によって純粋な塩４８３ｍｇを得た。融点：１４５〜１４６℃。［α］_D：−２６．３°（メタノール）。前記の塩を実施例６に記載されているように中和し、標記の化合物３３４ｍｇを得た。融点：１２２〜１２３℃。［α］_D：−３１．０°（ＣＨＣｌ₃）。Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＮＯ₅に関する理論値：Ｃ，７０．０５；Ｈ，７．１０；Ｎ，３．４８。実測値：Ｃ，７０．０２；Ｈ，６．８５；Ｎ，３．３６。実施例８：（−）−３−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）］フェニル−５−メチル−２−イソオキサゾリン−５−カルボキシアルデヒド約−７８℃の乾燥したＴＨＦ２０ｍｌ中の製造例２２の化合物２９０ｍｇ（０．５７９ｍｍｏｌ）溶液に、ヘキサン中の１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム溶液１．７４ｍｌ（１．７４ｍｍｏｌ）を、反応温度を約−６５℃以下に維持するような速度で滴下することにより加えた。約２０分の攪拌の後、反応物を室温にまで加温した。ここでは薄層クロマトグラフィー分析により出発材料の存在が示された。混合物を、再び約−７８℃に冷やし、追加の１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム溶液０．５８０ｍｌで処理し、次に室温まで加温した。１Ｎ塩酸水溶液６ｍｌを加え、酢酸エチル（５０ｍｌで２回）で有機層を抽出した。一緒にした抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、黄色の油状物２４６ｍｇを得た。酢酸エチル−ヘキサン（１：１）溶出液を用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、油状物として標記の化合物１３７ｍｇを得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２８−１．９３（６Ｈ，ｍ），１．５８（３Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），７．１５−７．３１（６Ｈ，ｍ），９．６５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８２（Ｍ⁺＋１）。［α］_D：−３５．１°（ＣＨＣｌ₃）。実施例９〜１１製造例２２のアミドを以下に示すアミドで置き換える実施例８の手順に実質的に従って、以下の化合物を調製した。実施例１２：５−ヒドロキシ−３−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）］フェニル−２−イソオキサゾリンメタノール１５ｍｌ中の製造例２９の化合物５００ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）溶液に、メタノール中の３Ｍナトリウムメトキシド０．５０ｍｌ（１．５０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。室温で約１時間攪拌した後、混合物を蒸発し、残さを氷水１０ｍｌで希釈した。混合物を６Ｍの塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチル（５０ｍｌで２回）で抽出し、ブライン５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、油状物３０７ｍｇを得た。酢酸エチル−ヘキサン（１：１）溶出液を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標記の化合物３０７ｍｇを得た。融点：８９〜９１℃ Ｃ₂₀Ｈ₂₅ＮＯ₄に関する理論値：Ｃ，７０．９６；Ｈ，７．０９；Ｎ，３．９３。実測値：Ｃ，７０．８６；Ｈ，７．１０；Ｎ，３．９７。実施例１３：（＋）−５−ヒドロキシメチル−３−［４−メトキシ−３−（５− フェニルペンチルオキシ）］フェニル−２−イソオキサゾリン約−７８℃に冷やした乾燥したＴＨＦ１０ｍｌ中の製造例２０の化合物３００ｍｇ（０．６１７）溶液に、ヘキサン中の１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム溶液１．８５ｍｌ（１．８５ｍｍｏｌ）を滴下することにより加えた。約−７８ ℃で約２０分間撹拌した後、混合物を−２０℃まで加温し、そして１Ｎの塩酸水溶液４ｍｌで急冷した。前記混合物を、濃縮し、酢酸エチル３０ｍｌ中に溶解し、水（３０ｍｌで２回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させることにより褐色の油状物２００ｍｇを得た。メタノール３ｍｌ中の前記の油状物１８４ｍｇの溶液を水素化ホウ素ナトリウム１９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で約１６時間攪拌した。その混合物を１Ｎ塩酸水溶液で急冷し、部分的に蒸発してメタノールを除去した。その残さを酢酸エチル（５０ｍｌで１回）で抽出し、有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして褐色の油状物になるまで蒸発した。酢酸エチル−ヘキサン（２：３）溶出液を用いたフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ）によって精製し、油状物として標記の化合物９６ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４６−１．９２（６Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８），３．１８−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．８０−４．８５（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２），７．１２−７．３３（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０（Ｍ⁺＋１）。［α］_D：＋５８．０°（ＣＨＣｌ₃）。実施例１４：（−）−５−ヒドロキシメチル−３−［４−メトキシ−３−（５− フェニルペンチルオキシ）］フェニル−２−イソオキサゾリン製造例２０の化合物を製造例２１の化合物に置き換える実施例１３の手順に実質的に従って標記の化合物を調製した。［α］_D：−６０．０°（ＣＨＣｌ₃）。実施例１５：（＋）−５−ヒドロキシメチル−３−［４−メトキシ−３−（５− フェニルペンチルオキシ）］フェニル−５−メチル−２−イソオキサゾリンメタノール４ｍｌ中の実施例９の化合物２００ｍｇ（０．５２４ｍｍｏｌ）の溶液を水素化ホウ素ナトリウム１８ｍｇ（０．５２４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で約１６時間攪拌した。混合物を、１Ｎ塩酸水溶液で急冷し、部分的に蒸発し、メタノールを除去した。残さを水５０ｍｌで希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌで２回）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させることにより油状物１９４ｍｇを得た。ヘキサン−エーテル（３：１）からの油の結晶化によって、標記の化合物１３１ｍｇを得た。融点：７６〜７８℃。［α］_D：＋３４．７°（ＣＨＣｌ₃）。Ｃ₂₃Ｈ₂₉ＮＯ₄・１／４Ｈ₂Ｏに関する理論値：Ｃ，７１．１４；Ｈ，７．６０；Ｎ，３．６１。実測値：Ｃ，７１．５１；Ｈ，７．７２；Ｎ，３．７１。実施例１６：（−）−５−ヒドロキシメチル−３−［４−メトキシ−３−（５ −フェニルペンチルオキシ）］フェニル−５−メチル−２−イソオキサゾリン実施例９の化合物を実施例８の化合物に置き換える実施例１５の手順に実質的に従って、標記の化合物を調製した。融点：８６〜８８℃。［α］_D：−３８．２°（ＣＨＣｌ₃）。Ｃ₂₃Ｈ₂₉ＮＯ₄・１／４Ｈ₂Ｏに関する理論値：Ｃ，７１．１４；Ｈ，７．６０；Ｎ，３．６１。実測値：Ｃ，７１．５１；Ｈ，７．７２；Ｎ，３．７１。実施例１７：（＋／−）−５−ヒドロキシメチル−３−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）］フェニル−５−メチル−２−イソオキサゾリン約−７８℃に冷やしたＴＨＦ５ｍｌ中の製造例１６の化合物２００ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中の１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム溶液１．０３ｍｌ（１．０３ｍｍｏｌ）を滴下することにより加えた。混合物を約０℃まで加温した。ここでは薄層クロマトグラフィー分析により出発材料の存在が示された。再び約−７８℃に冷やした後に、追加の、ヘキサン中の１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液１．０３ｍｌを加え、前記混合物を約−３０℃ まで加温した。前記混合物を１Ｎ塩酸水溶液で急冷し、室温まで加温した後、酢酸エチル（２５ｍｌで２回）で抽出した。一緒にした有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、黄色の油状物１９９ｍｇを得た。前記の油状物を酢酸エチル−ヘキサン（３：２）溶出液を用いたフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１５ｇ）によって精製し、油状物１６３ｍｇを得た、これを放置すると自然に結晶化した。ヘキサン−エーテル（３：１）溶液による摩砕により標記の化合物６９ｍｇを得た。融点：６７〜６９℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３９（３Ｈ，ｓ），１．４１−１．９４（６Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８），２．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６），３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６），３．４９−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９），７．１４−７．３２（６Ｈ，ｍ）。ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４（Ｍ⁺＋１）。実施例１８：（＋）−５−エチル−５−ヒドロキシメチル−３−［４−メトキシ −３−（５−フェニルペンチルオキシ）］フェニル−２−イソオキサゾリン製造例２０の化合物を製造例２５の化合物に置き換える実施例１３の手順に実質的に従って、油状物として標記の化合物を調製した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．５２−１．９３（８Ｈ，ｍ），２．３５−２．７０（１Ｈ，ｂｄｓ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７），３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８），７．１８−７．３５（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７，３６２，３１０，９１（ｂａｓｅ）。［α］_D：＋２０．１°（ＣＨＣｌ₃）。実施例１９：（−）−５−エチル−５−ヒドロキシメチル−３−［４−メトキシ −３−（５−フェニルペンチルオキシ）］フェニル−２−イソオキサゾリン製造例２０の化合物を製造例２６の化合物に置き換える実施例１３の手順に実質的に従って、標記の化合物を油状物として調製した。［α］_D：−１６．３°（ＣＨＣｌ₃）。実施例２０〜２１実施例９の化合物を以下で示すアルデヒドに置き換える実施例１５の手順に実質的に従って、以下の化合物を油状物として調製した。実施例２２〜２８アクリル酸エチルを以下で示すオレフィンに置き換える製造例１５の手順に実質的に従って、以下の化合物を得ることができる。実施例２９：５−アミノメチル−３−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）］フェニル−２−イソオキサゾリン塩酸塩実施例２８の化合物２５０ｍｇ（０．５３８ｍｍｏｌ）、メタノール５ｍｌ及び水１ｍｌの混合物を水酸化カリウム９１ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で約１６時間攪拌した。前記混合物を部分的に蒸発させることによりメタノールを除去し、残さを酢酸エチル５０ｍｌと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌとで希釈した。有機層を分離し、追加の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして油状物となるまで蒸発した。核磁気共鳴分析により小量の出発材料の存在が示されたので、先に記載したように、ＫＯＨ３０ｍｇを用いて、前記の油状物を再び処理した。処理後に、油状物実施例２９：５−アミノメチル−３−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）］フェニル−２−イソオキサゾリン塩酸塩実施例２８の化合物２５０ｍｇ（０．５３８ｍｍｏｌ）、メタノール５ｍｌ及び水１ｍｌの混合物を水酸化カリウム９１ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で約１６時間攪拌した。前記混合物を部分的に蒸発させることによりメタノールを除去し、残さを酢酸エチル５０ｍｌと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌとで希釈した。有機層を分離し、追加の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして油状物となるまで蒸発した。核磁気共鳴分析により小量の出発材料の存在が示されたので、先に記載したように、ＫＯＨ３０ｍｇを用いて、前記の油状物を再び処理した。処理後に、油状物１２６ｍｇが得られ、それをクロロホルム３ｍｌの中の塩化水素ガスで処理した。溶媒を蒸発させ、半固体の残さをエーテル中でこねて、標記化合物７０ｍｇを得た。融点：１０６〜１０９℃。Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₃・ＨＣｌに関する理論値：Ｃ，６３．７８；Ｈ，７．００；Ｎ，６．７６。実測値：Ｃ，６３．９３；Ｈ，７．２９；Ｎ，６．６５。実施例３０：５−アミノ−３−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）］フェニル−２−イソオキサゾリン−５−カルボン酸臭酸塩製造例３０の化合物５０ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）とブロモトリメチルシラン２ｍｌとの混合物を室温で約１６時間撹拌した。沈殿物が観察され、小量のアセトニトリルを加え、その混合物を加熱還流した。混合物を蒸発させ、残さをエーテルでこねて、標記の化合物５７ｍｇを得た。融点：１２３〜１２７℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ１．４７−１．８８（６Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），７．１２−７．３３（７Ｈ，ｍ）。ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７，３９９。実施例３１〜３２：５−（１−ヒドロキシエチル）−３−［４−メトキシ−３− （５−フェニルペンチルオキシ）］フェニル−２−イソオキサゾリンのラセミ− ジアステレオマー約０℃に冷やしたメタノール４ｍｌ中の実施例２４の化合物３６０ｍｇ（０．９４４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム３６．０ｍｇ（０．９４４ｍｍｏｌ）を加えた。泡が表われなくなった後、氷浴を取り除き、約１時間撹拌を続けた。１Ｎ塩酸水溶液を過剰に加え、混合物を部分的に蒸発させてメタノールを除去した。残さを水５０ｍｌで希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌで２回）で抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させることにより、油状物３６０ｍｇを得た。これを、エーテル−ヘキサン（７：３）及びエーテルを溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ）によって分離した。極性が小さいジアステレオマー（Ｒ_f０．２８，エーテル）を含有する分画を一緒にし、蒸発させ、ヘキサンから結晶化される油状物３１ｍｇを得た。融点：１０２〜１０３℃。Ｃ₂₃Ｈ₂₉ＮＯ₄に関する理論値：Ｃ，７２．０４；Ｈ，７．６２；Ｎ，３．６５。実測値：Ｃ，７２．２２；Ｈ，７．５７；Ｎ，３．４１。極性が大きいジアステレオマー（Ｒ_f０．２３、エーテル）を含有する分画を一緒にし、蒸発させ、ヘキサンから結晶化される油状物１１７ｍｇを得た。融点：７２〜７４℃。Ｃ₂₃Ｈ₂₉ＮＯ₄に関する理論値：Ｃ，７２．０４；Ｈ，７．６２；Ｎ，３．６５。実測値：Ｃ，７２．２６；Ｈ，７．５７；Ｎ，３．５０。実施例３３〜３６以下の化合物は、以下に示すエステルの鹸化により、実施例１の手順に実質的に従って得ることができる。実施例３７：３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）フェニル−２− イソオキサゾリン−５−カルボキシアルデヒド約−７８℃に冷やしたＴＨＦ５ｍｌ中の製造例３１の化合物２５０ｍｇ（０．７５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中の１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液１．８８ｍｌ（１．８８ｍｍｏｌ）を滴下した。前記混合物を約−７８℃ で約３０分間攪拌し、追加のメタノール３ｍｌを添加することによって急冷した。続いて、１Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌを加えた後、混合物を室温にまで加温し、部分的に蒸発させてＴＨＦ及びメタノールを除去した。残さを、酢酸エチル（５０ｍｌで２回）で抽出し、一緒にした抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌで２回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、そして油状物２０５ｍｇを得た。酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜３：１）溶出液を用いたフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ）による油状物の精製により、油状物として標記の化合物１７３ｍｇを得た。ＮＭＲのスペクトルは、アルデヒドの部分的な水和を示した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．５０−２．０５（８Ｈ，ｍ），３．２０−３．６２（２．５Ｈ，ｍ），３．８３及び３．８４（３Ｈ，ｔｗｏ，ｓ），４．６６−４．８５（１．５Ｈ，ｍ），４．９８−５．０７（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２），９．８０（０．５Ｈ，ｓ）。実施例３８：３−［−３−（Ｓ）−（ｅｘｏ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト −２−イルオキシ−４−メトキシ］フェニル−５−メチル−２−イソオキサゾリン−５−カルボキシアルデヒド実施例８の手順に実質的に従って、製造例３４の化合物の水素化ジイソブチルアルミニウム還元により、油状物として標記の化合物を調製した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．１０−１．８２（８Ｈ，ｍ），１．５６（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２），９．６７（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３０（Ｍ⁺＋１）。［α］_D：−２４．３°（ＣＨＣｌ₃）。実施例３９及び４０以下に示すアルデヒドの水素化ホウ素ナトリウムによる還元により、実施例１５の手順に実質的に従って、油状物として以下の化合物を調製した。実施例４１：３−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）］フェニル−２−イソオキサゾリン−５−イルホスホン酸臭化トリメチルシリル１ｍｌ中の製造例３８の化合物５０ｍｇの溶液を、室温で約２時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残さを水４ｍｌ及び塩化メチレン３ｍｌで希釈し、約２時間攪拌した。前記混合物を濾過し、水層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基化した。有機層を分離し、水層を追加の塩化メチレン（１５ｍｌで２回）で洗浄した。その水層を１Ｎ塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチル（１５ｍｌで２回）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させることにより油状物として標記の化合物４２ｍｇを得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ１．３７−１．７８（６Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），３．５７−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），４．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），７．０８−７．２６（７Ｈ，ｍ）。ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０（Ｍ⁺＋１）。実施例４２〜４５以下に示す製造例で得られる化合物を、出発材料として用いる実施例４１の手順と同様の手順で、以下の化合物を調製した。製造例１：４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンズアルデヒドオキシムイソバニリン２５．０ｇ（０．１６４ｍｏｌ）、５−フェニル−１−ペンタノール２６．９ｇ（０．１６４ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン６４．５ｇ（０．２４６ｍｏｌ）及びＴＨＦ２５０ｍｌの混合物をアゾジカルボン酸ジエチル４２．８ｇ（０．２４６ｍｏｌ）で滴下により処理した。前記混合物を約９０℃で約６時間加温し、次に、室温で一晩撹拌した。その溶媒を蒸発させ、残さを酢酸エチル５００ｍｌで希釈し、水（４００ｍｌで１回）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４００ｍｌで２回）、ブライン（４００ｍｌで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、褐色の油状物１１９ｇを得た。酢酸エチル−ヘキサン（３：７）溶出液を用いたフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル７５０ｇ）によって精製し、油状物として標記の化合物２９．８ｇ（６１％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４２−１．９２（６Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），７．１０−７．４０（ｍ，７Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ）。９５％エタノール３００ｍｌ中のアルデヒド２９．８ｍｇ（０．１００ｍｏｌ）の溶液に、水１００ｍｌの中の塩酸ヒドロキシルアミン１３．７ｇ（０．１９７ｍｏｌ）を加え、続いて重炭酸ナトリウム１６．６ｇ（０．１９７ｍｏｌ）を小量づつ加えた（ガス発生！）。前記混合物を室温で約４時間攪拌し、蒸発によりエタノールを除去した。残さを水２５０ｍｌで希釈し、酢酸エチル（２００ｍｌで２回）で抽出した。一緒にした抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、黄色の油状物を得た。これをヘキサン／エーテルから結晶化させることにより標記の化合物１５．０ｇを得た。融点：６５〜６７℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４６−１．９３（６Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），６．９９−７．６２（ｍ，６Ｈ），７．４９（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ）。ろ液からの２度目の回収として更に生成物２．００ｇを得た。融点：６７〜６９℃。また、ろ液の蒸発、及び酢酸エチル−ヘキサン（２：３）溶出液を用いたフラッシュクロマトグラフィーによる残さの精製により更に生成物４．１８ｇを得た。融点：６４〜６６℃。製造例２〜４製造例１の手順に実質的に従って、適当なアルコールとイソバニリンとを反応させ、得られたアルデヒドと塩酸ヒドロキシルアミンとを縮合することにより、油状物として以下の化合物を得た。製造例５：２−酪酸メチレンエチル２−ホスホノ酪酸トリエチル５．０ｇ（０．０１９ｍｏｌ）、炭酸カリウム５．５ｇ（０．０３９ｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液６．２ｇ（０．０７６）ｍｏｌ及び水１５ｍｌの混合物を約８０℃で約４５分間加熱した。室温まで冷やした後、エーテル７５ｍｌを加えて有機層を分離し、ブライン（２０ｍｌで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。蒸留によりエーテルを注意深く除去すると透明な油状物として標記の化合物２．１ｇ（８７％）を得た。前記化合物は、これ以上の精製をしなくても直接用いることができる。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），２．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），５．４５（１Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｓ）。製造例６：２−メチルペンタン酸エチル製造例５の手順に実質的に従って、２−ホスホノペンタン酸トリエチルを反応させることにより、油状物として標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．４１−１．５３（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｓ）。製造例７：２−メチレン酪酸エタノール９５ｍｌ及び水４０ｍｌ中の製造例５の化合物５．０８ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、固体の水酸化ナトリウム１．５８ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約２時間室温で攪拌した。追加の水酸化ナトリウム０．１５ｇを加え、更に約２時間攪拌を続けた。前記混合物を部分的に蒸発させてエタノールを除去し、残さを水２０ｍｌで希釈し、６Ｎの塩酸水溶液でｐＨ２まで酸性化した。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、油状物として標記化合物２．４９ｇ（６３％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），２．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），５．６６（１Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｓ），１１．７８（１Ｈ，ｂｄｓ）。製造例８：２−メチレンペンタン酸製造例７の手順に実質的に従って、製造例６によって得られる化合物の反応により、油状物として標記の化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），２．４０−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），５．６２（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｓ）。製造例９：（Ｓ）−（−）−（Ｎ−α−メチルベンジル）アクリルアミド約０℃に冷やした塩化メチレン３０ｍｌ中の塩化アクリロイル５．０ｇ（０．０５５ｍｏｌ）溶液に、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン７．１ｍｌ（６．７ｇ，０．０５５ｍｏｌ）を滴下した。発熱の収まった後、トリエチルアミン８．５ｍｌ（６．２ｇ，０．０６１ｍｏｌ）を滴下し、その混合物を室温まで加温した。更に約２時間攪拌し、蒸発により溶媒を除去し、残さを酢酸エチル２００ｍｌに取り、１Ｎ塩酸溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させることにより固形物を得た。ヘキサン−エーテル中でこねて、固体として標記の化合物７．８ｇを得た。融点：９７〜９９℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７），５．１１−５．２１（１Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１０），５．７７（１Ｈ，ｂｄｓ），６．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１３），６．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，１７），７．１９−７．３２（５Ｈ，ｍ）。製造例１０：（Ｓ）−（−）−（Ｎ−α−メチルベンジル）−２−メチルプロピオンアミドＴＨＦ１００ｍｌ中のメタクリル酸５．００ｇ（０．０５８１ｍｏｌ）溶液に（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン７．０３ｇ（０．０５８ｌｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール７．８４ｇ（０．０５８１ｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１１．１ｇ（０．０５８１ｍｏｌ）を加えた。室温で約４時間攪拌し、蒸発させて溶媒を除去し、残さを酢酸エチル２００ｍｌに取り、水（１００ｍｌで２回）、１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍｌで２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させることにより固形物を得た。ヘキサン−エーテル（２：１）の中でこねて、白色固体として標記の化合物８．６８ｇを得た。融点：９５〜９８℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７），１．９３（３Ｈ，ｓ），５．０９−５．１９（１Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｂｄｓ），７．２０−７．３４（５Ｈ，ｍ）。製造例１１〜１３製造例１０の手順に実質的に従って（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンと適当な酸とを反応させることより、以下の化合物を得た。製造例１４：（Ｎ−トリフルオロアセチル）アリルアミン約０℃に冷やしたピリジン１００ｍｌ中のアリルアミン９．９７ｇ（０．１７５ｍｏｌ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸３７．２ｇ（０．１７５ｍｏｌ）を滴下により処理した。約２時間撹拌した後、蒸発により溶媒を除去した。残さを塩化メチレン２００ｍｌに取り、１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍｌで２回）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させることにより油状物として標記の化合物１８．９ｇ（７９％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５），５．２０（１Ｈ，ｓ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０），５．７４−５．８８（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｂｄｓ）。製造例１５：３−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）］フェニル−２−イソオキサゾリン−５−カルボン酸エチルエステルＮ−クロロスクシンイミド１．２８ｇ（９．５７ｍｍｏｌ）、ピリジン２００ μｌ及び塩化メチレン２００ｍｌの混合物に、塩化メチレン１５ｍｌ中の製造例１の化合物２．００ｇ（６．３８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。約１０分後に発熱が観測され、室温で約２時間撹拌した後、アクリル酸エチル６４４ｍｇ（６９８μ ｌ，６．３８ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン９６６ｍｇ（１．３３ｍｌ，９．５７ｍｍｏｌ）を加えた。発熱が収まった後、その混合物を室温で約２時間攪拌した。混合物を塩化メチレン２５０ｍｌで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、油状物になるまで蒸発した。酢酸エチル−ヘキサン（２：３）溶出液を用いたフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ）によって精製し、油状物として標記の化合物１．８２ｇ（６９％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．４０−１．９１（６Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），３．５５−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），５．０５−５．１２（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），６．９５−７．３１（７Ｈ，ｍ）。製造例１６〜３０アクリル酸エチルを以下に示すオレフィンに置き換える製造例１５の手順に実質的に従って以下の化合物を調製した。製造例３１〜３２製造例１の化合物を製造例３の化合物に置き換え、そして、アクリル酸エチルを以下に示すオレフィンに置き換えた製造例１５の手順に実質的に従って以下の化合物を調製した。製造例３３〜３４製造例１の化合物を製造例４の化合物に置き換え、そして、アクリル酸エチルを以下に示すオレフィンに置き換えた製造例１５の手順に実質的に従って以下の化合物を調製した。製造例３５：３−［４−メトキシ−３−（５−フェニルブチルオキシ）］フェニル−２−イソオキサゾリン−５−カルボン酸エチルエステル製造例１の化合物を製造例２の化合物に置き換えた製造例１５の手順に実質的に従って、油状物として本製造例の化合物を調製した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．７４−１．９４（４Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），３．５７−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），５．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），７．１６−７．３５（６Ｈ，ｍ）。製造例３６：プロペニル−２−ホスホン酸ジメチルＢｅｎｅｚｒａらの方法（Ｂｅｎｅｚｒａ，Ｃ．；Ｎｓｅｉｃ，Ｓ．；Ｑｕｒｉｓｓｏｎ，Ｇ．Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，１９６７，１１４０）により、以下に示すように標記の化合物を調製した。還流冷却器を備えたフラスコの中に、アセトン３７ｍｌ（２９ｇ，０．５０ｍｏｌ）と亜リン酸ジメチル４６ｍｌ（５５ｇ，０．５０ｍｌ）の混合物を入れ、続いて飽和ナトリウムメトキシドメタノール溶液３ｍｌを加えた混合物を加えた。活発な発熱が起こり、混合物を室温で約１６時間攪拌した。多量の結晶の析出物が形成され、それをろ過し、エーテル−ヘキサン（１：１）で十分に洗浄し、１−ヒドロキシ− １−メチルエチルホスホン酸ジメチル５０ｇを得た。融点：７５〜７７℃。ピリジン２５ｍｌ中の１−ヒドロキシ−１−メチルエチルホスホン酸ジメチル６．００ｇ（３５．７ｍｍｏｌ）溶液に、塩化チオニル８．５６ｇ（５．２５ｍｌ、７２．０ｍｍｏｌ）を滴下により処理した。混合物を室温で１６時間攪拌し、蒸発させることにより溶媒を除去した。残さを水２００ｍｌで希釈し、酢酸エチル（２００ｍｌで３回）で抽出した。一緒にした抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、黄色の油状物４．１２ｇを得た。これを、溶出液として酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ）によって精製し、油状物として標記の化合物３．４６ｇを得た。製造例３７：２−メチル−１−プロペニル−３−ホスホン酸ジエチル臭化メタリル５．０ｇ（０．０３７ｍｏｌ）及び亜リン酸トリエチル１５ｇ（０．０８７ｍｏｌ）の混合物を、約１６０℃で約５時間加熱した。粗製の反応混合物を、酢酸エチル−ヘキサン溶出液を用いたフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｇ）による精製により、淡黄色の油状物として、標記の化合物３．６ｇ（５０％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．３１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３），２．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２０），４．０３−４．１３（４Ｈ，ｍ），４．８２−４．９２（２Ｈ，ｍ）。製造例３８：３−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）］フェニル−２−イソオキサゾリン−５−イルホスホン酸ジエチルＮ−クロロスクシンイミド１．０２ｇ（７．７６ｍｍｏｌ）、ピリジン０．０５ｍｌ及び塩化メチレン３０ｍｌの混合物に、塩化メチレン１０ｍｌ中の製造例１の化合物２．００ｇ（６．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約４５分間攪拌し、ビニルホスホン酸ジエチル１．０５ｇ（０．９８０ｍｌ，６．３８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン０．７７７ｇ（１．０７ｍｌ，７．６６ｍｍｏｌ）を加えた。発熱が起こり、混合物は暗黄色になった。室温で約２時間攪拌し、混合物を塩化メチレンで１５０ｍｌになるように希釈し、１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍｌで２回）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌで２回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、黄色の油状物３．７５ｇを得た。溶出液として、酢酸エチル−ヘキサン（１：３）、酢酸エチル、及びメタノール−クロロホルム（１：９）を順次用いたフラッシュクロマトグラフィ −（シリカゲル１５０ｇ）による精製により、油状物として、標記の化合物１．０９ｇを得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．４０−１．９０（６Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），３．５２−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），４．１６−４．２５（４Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），６．９８−７．２９（７Ｈ，ｍ）。製造例３９〜４２製造例３８の手順に類似の、以下に示すオキシム及びオレフィンの反応により、以下の一般的構造を有する化合物を得た。３９．Ｒ²は（ＣＨ₂）₅Ｐｈであり；Ｒ⁴はメチル基であり；Ｒ⁵はメチル基であり；ｓは０であり；オキシムは製造例１の化合物であり；オレフィンは製造例３６の化合物である。融点：９１〜９３℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．４６−１．９２（６Ｈ，ｍ），１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７及び１９），３．７５−３．８８（１０Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８，２），７．１４−７．３３（６Ｈ，ｍ）。４０．Ｒ²は（ＣＨ₂）₅Ｐｈであり；Ｒ⁴は水素原子であり；Ｒ⁵はエチル基であり；ｓは１であり；オキシムは製造例１の化合物であり；オレフィンはアリルホスホン酸ジエチルである。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．３７−２．３８（８Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），３．２２−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），４．０６−４．１８（４Ｈ，ｍ），４．８２ −４．９６（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８），７．１３−７．３３（６Ｈ，ｍ）。４１．Ｒ²は（ＣＨ₂）₅Ｐｈであり；Ｒ⁴はメチル基であり；Ｒ⁵はエチル基であり；ｓは１であり；オキシムは製造例１の化合物であり；オレフィンは製造例３７の化合物である。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．２８−１．９０（６Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），４．００−４．１８（４Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８），７．１１−７．３２（６Ｈ，ｍ）。４２．Ｒ²はシクロペンチル基であり；Ｒ⁴は水素原子であり；Ｒ⁵はエチル基であり；ｓは０であり；オキシムは製造例３の化合物であり；オレフィンはビニルホスホン酸ジエチルである。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），１．５０−２．００（８Ｈ，ｍ），３．５６−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．１７−４．２５（４Ｈ，ｍ），４．７８− ４．８２（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２）。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年９月１４日【補正内容】（補正された英文第４０頁及び第４０Ａ頁の翻訳文）（補正後の請求の範囲）１．式［式中、Ｙ¹及びＹ²は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜６の、場合により置換されるフェニルアルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜６の、場合により置換されるフェノキシアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、−ＯＲ¹ 、及び−ＯＲ²からなる群から独立に選んだ基であり；ここで場合により置換されるフェニルアルキル基の芳香族部分、及び場合により置換されるフェノキシアルキル基の芳香族部分は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、又はＣＦ₃で場合によりそれぞれ独立に置換されており；Ｒ¹は、炭素数１〜３のアルキル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、又はトリフルオロメチル基であり；Ｒ²は、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、アルコキシ部分の炭素数が３〜７でアルキル部分の炭素数が２〜４のアルコキシアルキル基、アルキル部分の炭素数が２〜６の、場合により置換されるフェノキシアルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜６の、場合により置換されるフェニルアルキル基、炭素数６〜９のビシクロアルキル基、又は場合により置換されるインダニル基であり；ここで場合により置換されるフェニルアルキル基の芳香族部分、場合により置換されるフェノキシアルキル基の芳香族部分、及び場合により置換されるインダニル基は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、又はＣＦ₃で場合によりそれぞれ独立に置換されており；Ｒ³は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のモノ−ヒドロキシアルキル基、又はアルキル部分の炭素数が１〜３でアルコキシ部分の炭素数が１〜３のアルコキシアルキル基であり；Ｒ⁴は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、−ＣＯＯＨ、アルキル部分の炭素数が１〜３でアルコキシ部分の炭素数が１〜３のアルコキシアルキル基、（補正された英文第４０頁）アルキルアミノ部分の炭素数が１〜３でアルキル部分の炭素数が１〜３のＮ−アルキルアミノアルキル基、又はジアルキルアミノ部分の合計炭素数が２〜６でアルキル部分の炭素数が１〜３のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基であり；又はＲ³及びＲ⁴は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂−を形成し；そしてＲ⁵は、水素原子、−ＣＨＯ、アミノ基、炭素数１〜３のアミノアルキル基、炭素数１〜３のモノ−ヒドロキシアルキル基、−（ＣＨ₂）_b−ＣＯＯＲ⁶、−ＣＯＲ₇、−（ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、水酸基、−（ＣＨ₂ ）_qＣＯＮＸ²Ｘ³、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＸ⁴Ｘ⁵、−（ＣＨ₂）_sＰＯ₃Ｈ₂、又はであり、ここでｂは０又は１〜６の整数であり；ｍ、ｎ、ｑ、ｒ、ｓ、及びｔは、それぞれ独立に０、１、２、３、又は４であり；Ｒ⁶及びＲ⁷は、それぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基であり；Ｘ¹は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、−Ｏ（炭素数１〜４の）アルキル、又はアルコキシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシフェニル基であり；Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、及びＸ⁵は、それぞれ独立に水素原子、又は炭素数１〜３のアルキル基であり；そしてＸ⁶は、炭素数１〜３のアルキル基又はフェニル基であるが；但し、Ｙ¹及びＹ²は、同時に水素原子であることができないものとし、更に（１）Ｒ¹が炭素数１〜３のアルキル基であり、Ｒ²が炭素数１〜３のアルキルであり、Ｒ³が水素原子であり、そしてＲ⁴が水素原子である場合には、Ｒ⁵は−（ＣＨ₂）_sＰＯ₃Ｈ₂でないものとし；（２）Ｒ⁴が−ＣＯＯＨである場合には、Ｒ₅は−ＣＯＯＨでないものとし；（３）Ｙ¹及びＹ²が、それぞれ独立に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、炭素数１〜６のアルキル基、−ＯＲ¹、又は−ＯＲ²であり、ここでＲ¹ が、炭素数１〜３のアルキル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ²が、炭素数１〜３のアルキル基、又はアルコキシ部分の炭素数が３〜７でアルキル部分の炭素数が２〜４のアルコキシアルキル基であり、Ｒ³が水素原子であり、そしてＲ⁴が水素原子である場合には、Ｒ⁵ は−（ＣＨ₂）_b−ＣＯＯＲ⁶又は−（ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｈ（ｂは０であり、Ｒ⁶は炭素数１〜４のアルキル基であり、そしてｍは０である）でないものとし；（補正された英文第４０Ａ頁）（４）Ｙ¹及びＹ²が、それぞれ独立に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、炭素数１〜６のアルキル基、−ＯＲ¹、又は−ＯＲ²であり、ここでＲ¹ が、炭素数１〜３のアルキル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ²が、炭素数１〜３のアルキル基、又はアルコキシ部分の炭素数が３〜７でアルキル部分の炭素数が２〜４のアルコキシアルキル基であり、Ｒ³が水素原子であり、そしてＲ⁵が水素原子である場合には、Ｒ⁴ は−ＣＯＯＨでないものとし；（５）Ｙ¹及びＹ²が、それぞれ独立に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ³が水素原子であり、そしてＲ⁴が水素原子である場合には、Ｒ⁵は−（ＣＨ₂）_b−ＣＯＯＲ⁶又は −（ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｈ（ｂは０であり、Ｒ⁶は炭素数１〜４のアルキル基であり、そしてｍは０である）でないものとし；そして（６）Ｙ¹及びＹ²が、それぞれ独立に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ³が水素原子であり、そしてＲ⁵が水素原子である場合には、Ｒ⁴は−ＣＯＯＨでないものとする］で表わされる化合物、前記化合物のラセミ混合物、ラセミ−ジアステレオマー混合物、及び光学異性体、並びに薬剤学的に許容することのできるそれらの塩。２．Ｙ¹が−ＯＲ¹であってフェニル環の４位に結合し、そしてＹ²が−ＯＲ²であってフェニル環の３位に結合する、請求項１に記載の化合物。３．Ｒ¹がメチル基であり；Ｒ²が炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数６〜９のビシクロアルキル基、又はアルキル部分の炭素数が１〜６のフェニルアルキル基であり；Ｒ³が水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であり；Ｒ⁴が水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基であり；そしてＲ⁵が、−（ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｈ、 −ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ₃、アミノ基、水酸基、炭素数１〜３のモノ−ヒドロキシアルキル基、炭素数１〜３のアミノアルキル基、又は（式中、Ｘ¹は、炭素数１〜４のアルキル基、又はアルコキシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシフェニル基であり、そしてｎは０又は１〜３の整数である）である、請求項２に記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/41 ＡＤＹ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/41 ＡＤＹＡＥＤ 9454−4ＣＡＥＤ 31/675 ＡＢＥ 8314−4Ｃ 31/675 ＡＢＥＣ０７Ｄ 261/08 9283−4ＣＣ０７Ｄ 261/08 498/04 １０１ 8415−4Ｃ 498/04 １０１Ｃ０７Ｆ 9/653 9450−4ＨＣ０７Ｆ 9/653 9/6561 9450−4Ｈ 9/6561 Ｚ

Claims

【特許請求の範囲】１．式［式中、Ｙ¹及びＹ²は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜６の、場合により置換されるフェニルアルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜６の、場合により置換されるフェノキシアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、−ＯＲ¹ 、及び−ＯＲ²からなる群から独立に選んだ基であり；ここで場合により置換されるフェニルアルキル基の芳香族部分、及び場合により置換されるフェノキシアルキル基の芳香族部分は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、又はＣＦ₃で場合によりそれぞれ独立に置換されており；Ｒ¹は、炭素数１〜３のアルキル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、又はトリフルオロメチル基であり；Ｒ²は、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、アルコキシ部分の炭素数が３〜７でアルキル部分の炭素数が２〜４のアルコキシアルキル基、アルキル部分の炭素数が２〜６の、場合により置換されるフェノキシアルキル基、アルキル部分の炭素数が１〜６の、場合により置換されるフェニルアルキル基、炭素数６〜９のビシクロアルキル基、又は場合により置換されるインダニル基であり；ここで場合により置換されるフェニルアルキル基の芳香族部分、場合により置換されるフェノキシアルキル基の芳香族部分、及び場合により置換されるインダニル基は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、又はＣＦ₃で場合によりそれぞれ独立に置換されており；Ｒ³は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のモノ−ヒドロキシアルキル基、又はアルキル部分の炭素数が１〜３でアルコキシ部分の炭素数が１〜３のアルコキシアルキル基であり；Ｒ⁴は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、−ＣＯＯＨ、アルキル部分の炭素数が１〜３でアルコキシ部分の炭素数が１〜３のアルコキシアルキル基、アルキルアミノ部分の炭素数が１〜３でアルキル部分の炭素数が１〜３のＮ−アルキルアミノアルキル基、又はジアルキルアミノ部分の合計炭素数が２〜６でアルキル部分の炭素数が１〜３のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基であり；又はＲ³及びＲ⁴は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂−を形成し；そしてＲ⁵は、水素原子、−ＣＨＯ、アミノ基、炭素数１〜３のアミノアルキル基、炭素数１〜３のモノ−ヒドロキシアルキル基、−（ＣＨ₂）_b−ＣＯＯＲ⁶、−ＣＯＲ⁷、−（ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｈ、炭素数１〜４のアルキル基、水酸基、−（ＣＨ₂ ）_qＣＯＮＸ²Ｘ³、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₂ＮＸ⁴Ｘ⁵、−（ＣＨ₂）_sＰＯ₃Ｈ₂、又はであり、ここでｂは０又は１〜６の整数であり；ｍ、ｎ、ｑ、ｒ、ｓ、及びｔは、それぞれ独立に０、１、２、３、又は４であり；Ｒ⁶及びＲ⁷は、それぞれ独立に炭素数１〜４のアルキル基であり；Ｘ¹は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、−Ｏ（炭素数１〜４の）アルキル、又はアルコキシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシフェニル基であり；Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、及びＸ⁵は、それぞれ独立に水素原子、又は炭素数１〜３のアルキル基であり；そしてＸ⁶は、炭素数１〜３のアルキル基又はフェニル基であるが；但し、Ｒ¹が炭素数１〜３のアルキル基であり、Ｒ²が炭素数１〜３のアルキルであり、Ｒ³が水素原子であり、そしてＲ⁴が水素原子である場合には、Ｒ⁵は−（ＣＨ₂）_sＰＯ₃Ｈ₂でないものとし；Ｒ⁴が−ＣＯＯＨである場合には、Ｒ⁵は−ＣＯＯＨでないものとし；そしてＹ¹及びＹ²は、同時に水素原子であることができないものとする］で表わされる化合物、前記化合物のラセミ混合物、ラセミ−ジアステレオマー混合物、及び光学異性体、並びに薬剤学的に許容することのできるそれらの塩。２．Ｙ¹が−ＯＲ¹であってフェニル環の４位に結合し、そしてＹ²が−ＯＲ²であってフェニル環の３位に結合する、請求項１に記載の化合物。３．Ｒ¹がメチル基であり；Ｒ²が炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数６〜９のビシクロアルキル基、又はアルキル部分の炭素数が１〜６のフェニルアルキル基であり；Ｒ³が水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であり；Ｒ⁴が水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基であり；そしてＲ⁵が、−（ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｈ、 −ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ₃、アミノ基、水酸基、炭素数１〜３のモノ−ヒドロキシアルキル基、炭素数１〜３のアミノアルキル基、又は（式中、Ｘ¹は、炭素数１〜４のアルキル基、又はアルコキシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシフェニル基であり、そしてｎは０又は１〜３の整数である）である、請求項２に記載の化合物。４．Ｒ²が、シクロペンチル基、又はアルキル部分の炭素数が４若しくは５のフェニルアルキル基である、請求項３に記載の化合物。５．Ｒ²が５−フェニルペンチル基である、請求項４に記載の化合物。６．Ｒ⁵が、−（ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ₃、水酸基、又は炭素数１〜３のモノ−ヒドロキシアルキル基である、請求項５に記載の化合物。７．Ｒ⁵が−（ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｈである、請求項６に記載の化合物。８．Ｒ³が水素原子であり；Ｒ⁴が水素原子、又は炭素数１〜５のアルキル基であり、そしてｍが０である、請求項７に記載の化合物。９．Ｒ⁴が水素原子、メチル基、エチル基、又はプロピル基である、請求項８に記載の化合物。１０．前記化合物が（＋）又は（−）−５−エチル−３−［４−メトキシ−３− （５−フェニルペンチルオキシ）］フェニル−２−イソオキサゾリン−５−カルボン酸である、請求項９に記載の化合物。１１．前記化合物が（−）−５−エチル−３−［４−メトキシ−３−（５−フェニルペンチルオキシ）］フェニル−２−イソオキサゾリン−５−カルボン酸である、請求項１０に記載の化合物。１２．Ｒ¹がメチル基であり；Ｒ²が５−フェニルペンチル基であり；Ｒ³が水素原子であり；Ｒ⁴が水素原子又はメチル基であり；そしてＲ⁵が−（ＣＨ₂）_SＰＯ₃ Ｈ₂（Ｓは０又は１である）である、請求項１に記載の化合物。１３．Ｒ¹がメチル基であり；Ｒ²がシクロペンチル基であり；Ｒ³が水素原子であり；Ｒ⁴が水素原子であり；そしてＲ⁵が−（ＣＨ₂）_SＰＯ₃Ｈ₂（Ｓは０である）である、請求項１に記載の化合物。１４．或る量の請求項１に記載の化合物及び薬剤学的に許容することのできる希釈剤又は担体を含む医薬組成物。１５．ホスホジエステラーゼＩＶを阻害する量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物においてホスホジエステラーゼＩＶ型を阻害する方法。１６．抗炎症性量の請求項１に記載の化合物を、炎症状態の治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物において炎症状態を治療する方法。１７．有効量の請求項１に記載の化合物を、ＡＩＤＳ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、又はショックの治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物においてＡＩＤＳ、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、又はショックを治療する方法。