JP2008533077A - 免疫調整剤活性を有する化合物 - Google Patents
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Abstract
式Iの化合物{式Iにおいて、R1−5は、水素、ニトロ、シアノ、C1−C3−アルキル、ハロゲン、カルボキシ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−C3−アルコキシ基から独立して選択される1〜5個の置換基を表し、Xは、水素、ハロ、N3、SH、=O、=CH2、芳香族基、好ましくはフェニルであって、環が上記で定義した通りのR1−5基により置換されていてもよい芳香族基、アミノ、モノ−又はジ−置換アミノ基(置換基は、上記で定義した通りのR1−5基によって置換されていてもよい、C1−C4アルキル、フェニル又はベンジル基から選択される)であり、Yは、水素、アルキルC1−C4、アミノ又は式−(CH2)0−1Aの基であり、Aは、芳香族基、好ましくはフェニルであり、環が上記で定義した通りのR1−5基により置換されていてもよく、但し、X及びYが水素である場合には、R1−5は4−ヒドロキシ又は4−アルコキシ基となり得ない}は、腫瘍壊死因子媒介性免疫病理学的状態並びにインターロイキン−10(IL−10)の阻害によって治療または緩和され得る疾患の治療のために有用である。
【選択図】なし
Description
イソキサゾリン化合物が、ホスホエステラーゼ タイプIVの阻害剤(US5716967)、フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト(US5849736)、TNF放出の阻害剤(US6114367)及びマクロファージ遊走阻害因子(MIF)アンタゴニスト(WO02/100332)として開示されている。
Xは、水素、ハロ、N3、SH、=O、=CH2、芳香族基、好ましくはフェニルであって、環が上記で定義した通りのR1−5基により置換されていてよい芳香族基、アミノ、モノ−又はジ−置換アミノ基(置換基は、上記で定義した通りのR1−5基によって置換されていてもよい、C1−C4アルキル、フェニル又はベンジル基から選択される)であり、
Yは、水素、アルキルC1−C4、アミノ又は式−(CH2)0−1Aの基であり、Aは、芳香族基、好ましくはフェニルであり、環が上記で定義した通りのR1−5基により置換されていてもよく、
但し、X及びYが水素である場合には、R1−5は4−ヒドロキシ又は4−アルコキシ基とはなり得ない。
発明の詳しい説明
GIT−27の薬理学的活性をin vitroとin vivoの両方で詳細に研究した。より詳細には、公知の充分に確立された方法に従って以下の実験が行われた:
・リンパ増殖、TNFα、インターフェロン(IFN)−γ、IL−1β、IL−10及びMIF合成/分泌;
・ヒトマクロファージ中のNF−kB活性化;
・ネズミ LPS−誘発致死;
・ネズミ カラゲニン誘発胸膜炎;
・ネズミ タイプIIコラーゲン誘発関節炎;
・ネズミ オキサゾロン誘発過敏症;
・複数回の低投与量のストレプトゾトシンにより誘発されたマウス免疫炎症性糖尿病;
・ネズミにおいて化学的に誘発された大腸炎;
上記に挙げた実験を行って得られた結果を以下に要約する。
腹腔マクロファージ(PM)及び脾臓単核細胞(SMNC)が正常マウスから単離され、栄養培地中で培養され、LPS及び/又はConAを用いて、それぞれGIT27の不存在下又は存在下で刺激された。その結果は、GIT27がPM及びSMNCの両方によるTNFαの産生を著しく阻害し、PMによるIL−1β、IL−10の産生を阻害したことを明確に示す。GIT27は、いずれの細胞タイプにおいてもMIF発現に対して効果を有さず、また、SMNCの増殖、及びSMNCによるIL−10及びインターフェロン(IFN)γ産生に対しても効果を有さなかった。
これら実験は、GIT27を用いたマウスの腹腔内(i.p.)又は経口(p.o.)処置がSMNCの増殖性応答及び単離されたPM及びSMNCからのIL−1β、IL−10、TNF−α、IFN−γ及びMIFの産生に影響を及ぼすかどうかを探究するために行われた。PM及びSMNCは、GIT27を用いてin vivoで連続7日間 i.p.(0.5mg/マウス) 又は p.o. (2.5mg/マウス)で処置されたマウスから、又はGIT27ビヒクル(Na2HPO4/H2O)を受けた対照マウスから、又は何等処置されないで単離された。最後のGIT27処置の少なくとも24時間後、PM及びSMNCがさらなるin vitro刺激及び分析のために採取された。
この in vitro試験からの結果は、GIT27が、単球誘導性ヒトマクロファージ中でLPSが誘発したNF−kBのDNA結合を用量依存的に強力に阻害することを示す。これら結果は、GIT27の作用機構についての証拠を提供し、GIT27がIL−1β、TNF−α及びIL−10のマクロファージ合成に対して発揮する阻害作用がDNAに対するNF−kB結合の阻害に従属的なものであり得ることを示唆する。
この in vivo 研究は、GIT27の治療的投与がマウスにおけるLPS−誘発致死を強力に打ち消すことを示した。
GIT27は、マウスにおけるCAR誘発胸膜炎を強力に抑制する。CARを用いてチャレンジされ、処置されないか又はGIT27のビヒクルで処置された全てのマウスは、急性胸膜塩を発症し、肺中に混濁浸出液の産生、PMN浸潤、及びミエロペルオキシダーゼ(MPO)活性蓄積が生じた。対して、GIT27を用いた予防的治療は、肺中の浸出液の産生、PMN浸潤、及びミエロペルオキシダーゼ(MPO)活性の蓄積を減少させ、陽性対照薬として用いられたマウスTNF−αに対する抗体を用いる治療で達成されたものに匹敵する強力な保護効果を発揮した。
関節炎におけるGIT27の治療効果を評価するため、タイプIICIAを発症しているマウスを連続10日処置した。処置は、マウスが臨床スコア≧1を示した時に開始した。対照マウスは、GIT27のビヒクルを用いて同じ実験的処方計画の下で処置された。
オキサゾロン誘発過敏症は、オキサゾロンに対する2回の皮膚上暴露によって誘発され得る免疫媒介皮膚炎である。最初のオキサゾロンの適用は、マウスを感作し、第二の適用が、過敏症反応を惹起する。皮膚炎の発現は、オキサゾロンに対する第二の皮膚上曝露の18時間後に現われ、耳の厚さ及び重量の両方が顕著に及び進行的に増加する。GIT27の薬理学的活性を評価するためのin vivo研究は、2組の実験を用いて計画された。第一の組において、マウスは感作相の間又は前に処置された。この実験は、GIT27のビヒクルで処置されたか又は未処置のままとされたマウスにおいて耳の厚さ及び重さが顕著に進行的に増加したことを示す。これに対して、耳の厚さ及び重さの増強として測定される耳の炎症性腫脹は、GIT27によって有意に抑制された。類似の条件において、デキサメタゾンは耳の厚さを減少させたが、重量は減少させなかった。
GIT27を用いるi.p.及びp.o.の両方の治療は、CBA/Hマウスにおいて複数回の低投与量のストレプトゾトシンによって誘発される糖尿病の臨床的発症を抑制した。CBA/Hマウスは、MLD−STZ注射の後に2週間に渡って持続的な高血糖症を発症した。予想された通り、GIT27のビヒクルでi.p又はp.o.で処置されたCBA/H対照マウスは、糖尿病を発症し、MLD−STZ注射の後に持続的な高血糖症が2週間に渡って生じる。これに対して、MLD−STZの糖尿病誘発性効果は、マウスがGIT27でi.p.で処置されると有意に減少された。その薬は、p.o.で投与された場合にも高血糖症の発生を有意に減少させることができた。
ジニトロベンゼンスルホン酸(DNB)を用いるチャレンジの後5日以内に、マウスは大腸炎を発症する。この疾患の重傷度は、肉眼的スコアに基づいて評価される。ビヒクル処置対照マウス及び未処置マウスは、大腸炎を発症し、予測可能で進行性の、炎症の増加及び体重減少を伴った。炎症性大腸炎の進行は、GIT27を用いて処置された動物において有意に弱力化された(p<0.001)。対照群に対して、GIT27処置動物は、体重減少における有意な減少を示す。これらデータと一致して、DNB−誘発大腸炎の発症に伴う結腸重量の増加は、対照と比較して、GIT27で処置されたマウスにおいて有意に低かった。
GIT27を用いて得られたin vitro及びin vivo結果は、この分子が、免疫機構によって媒介される疾患、例えば自己免疫疾患及び慢性炎症及びいくつかの皮膚疾患及び内分泌性疾患の治療のための興味深い薬物となる薬理学的可能性を有することを示す。一般に、GIT27は、IL−1β、TNF又は他のサイトカインによって媒介される疾患の治療における可能性を有する。
ベンズアルデヒド(1、32.8mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(33mmol)がメタノール(100ml)中に溶解された後、炭酸ナトリウム(65mmol)を添加した。一晩反応させることによって、オキシム誘導体が95%で得られた(2、30.4mmol)。DMF(100ml)中のN−クロロスクシンイミド(31.6mmol)を用いるオキシムの塩素化により、定量的にクロロオキシム(3)が生成した。次いで、化合物3がTHF/H2O(*0/20)中に溶解され、3−ブテノエート(24.5mmol)及び炭酸ナトリウム(73.6mmol)で処理された。完結後(12時間)、生成物が酢酸エチルを用いて抽出され、有機抽出液が食塩水で洗浄され、そして硫酸マグネシウムで乾燥された。GIT−27は、酢酸エチル/へプタン混合物から結晶化された。その構造は、1H−NMR、13C−NMR及びマススペクトルによって確認された。1日あたりの投与処方計画は、恐らく広い範囲内、例えば0.1〜10mg/kg体重の範囲内で変動する。
Claims (6)
- 式I:
Xは、水素、ハロ、N3、SH、=O、=CH2、芳香族基、好ましくはフェニルであって、環が上記で定義した通りのR1−5基により置換されていてもよい芳香族基、アミノ、モノ−又はジ−置換アミノ基(置換基は、上記で定義した通りのR1−5基によって置換されていてもよい、C1−C4アルキル、フェニル又はベンジル基から選択される)であり、
Yは、水素、アルキルC1−C4、アミノ又は式−(CH2)0−1Aの基であり、Aは、芳香族基、好ましくはフェニルであり、環が上記で定義した通りのR1−5基により置換されていてもよく、
但し、X及びYが水素である場合には、R1−5は4−ヒドロキシ又は4−アルコキシ基となり得ない}
の化合物の、腫瘍壊死因子媒介性免疫病理学的状態並びにインターロイキン−10(IL−10)の阻害によって治療又は軽減され得る疾患の治療のための使用。 - 請求項1に記載の、3−フェニル−4,5−ジヒドロ−5−イソキサゾール酢酸、3−フェニル−5−イソキサゾール酢酸又は薬学的に許容可能なその塩の使用。
- 請求項1に記載の、3−フェニル−4,5−ジヒドロ−5−イソキサゾール酢酸又は薬学的に許容可能なその塩の使用。
- 前記疾患が、リウマチ様関節炎、クローン病、乾癬及び炎症性皮膚病、I型糖尿病、HIV感染症、癌、虚血−再灌流、肝炎、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群及び急性移植片拒絶反応の予防を包含する、ヒトにおける免疫−炎症性疾患、自己免疫疾患及び感染症から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 式Iの化合物又はその非毒性塩を活性成分として含む医薬組成物。
- 活性成分が3−フェニル−4,5−ジヒドロ−5−イソキサゾール酢酸である、請求項5に記載の医薬組成物。
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