JPH0717506B2 - 免疫グロブリンｅに起因する疾患治療剤 - Google Patents
免疫グロブリンｅに起因する疾患治療剤Info
- Publication number
- JPH0717506B2 JPH0717506B2 JP3198787A JP3198787A JPH0717506B2 JP H0717506 B2 JPH0717506 B2 JP H0717506B2 JP 3198787 A JP3198787 A JP 3198787A JP 3198787 A JP3198787 A JP 3198787A JP H0717506 B2 JPH0717506 B2 JP H0717506B2
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- Japan
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- ige antibody
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は免疫グロブリンＥ（以下IgEとい）に起因する
疾患、例えばある種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏
症などの治療剤に関するものである。
疾患、例えばある種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏
症などの治療剤に関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明は持続性の、IgE抗体産
生に対する特異的、選択的な抑制作用を示す、一般式 （式中のＲはメチル基またはエチル基である）で表され
る4H−キノリジン−４−オン誘導体を有効成分として含
有することを特徴とするIgEに起因する疾患治療剤に関
するものである。
生に対する特異的、選択的な抑制作用を示す、一般式 （式中のＲはメチル基またはエチル基である）で表され
る4H−キノリジン−４−オン誘導体を有効成分として含
有することを特徴とするIgEに起因する疾患治療剤に関
するものである。
従来の技術 免疫グロブリン（以下Igという）は生体の免疫反応を司
るたん白としてよく知られている。近年、この免疫グロ
ブリンクラスの１つであるIgEが種々の疾患、例えばあ
る種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症などの原因物
質であることが明らかになって以来、IgE抗体産生を抑
制することによりこれらの疾患を治療する方法は最も原
因療法に近いものとして注目され、そのような薬剤の出
現が嘱望されてきた（医学のあゆみ、126巻、５号、304
〜310ページ、1983年）。
るたん白としてよく知られている。近年、この免疫グロ
ブリンクラスの１つであるIgEが種々の疾患、例えばあ
る種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症などの原因物
質であることが明らかになって以来、IgE抗体産生を抑
制することによりこれらの疾患を治療する方法は最も原
因療法に近いものとして注目され、そのような薬剤の出
現が嘱望されてきた（医学のあゆみ、126巻、５号、304
〜310ページ、1983年）。
これまで、IgE抗体産生を抑制する化合物としていくつ
か見出され報告されているが、いずれも免疫前、免疫時
あるいは免疫直後に投与して、免疫反応誘導期のIgE抗
体産生に対する抑制効果が確認されているのみで、その
後の長期にわたる持続的なIgE抗体産生に対する作用に
ついては確認されていないものである〔日本特許公開公
報昭54-130516号；同昭62-76号等〕。また、IgE抗体産
生に対する作用と他のIgE抗体産生に対する作用との選
択性も低く、IgE抗体産生抑制剤としては不充分なもの
がほとんどである。
か見出され報告されているが、いずれも免疫前、免疫時
あるいは免疫直後に投与して、免疫反応誘導期のIgE抗
体産生に対する抑制効果が確認されているのみで、その
後の長期にわたる持続的なIgE抗体産生に対する作用に
ついては確認されていないものである〔日本特許公開公
報昭54-130516号；同昭62-76号等〕。また、IgE抗体産
生に対する作用と他のIgE抗体産生に対する作用との選
択性も低く、IgE抗体産生抑制剤としては不充分なもの
がほとんどである。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物のような4H−キノリジン
−４−オン誘導体に関してこれまでいくつかの作用が報
告されている。例えば、式 で表される化合物が抗腫瘍活性を示すことが報告さてお
り（薬学雑誌、97巻、９号、1039〜1045ページ、1977
年）、また、一般式 （式中のR1はカルボキシ基、アミド化されたカルボキシ
基、シアノ基、チオカルバモイル基またはテトラゾリル
基、R7は水素またはアリール基、R2は水素、ヒドロキシ
基、低級アルキル基または低級アルコキシ基、R3は水
素、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルケニルオキシ基、適当な置換基を有してい
てもよいアリール基、アリールチオ基、ロイル基、アル
（低級）アルキル基、アレーンスルホニル基、適当な置
換基を有していてもよいアリールアミノ基またはアリー
ルオキシ基をそれぞれ意味し、R2およびR3はキノリジン
環のいかなる位置にも位置することができ、かつ互いに
結合して-CH2CH2CH2-、−CH＝CH−または−CH＝CH−CH
＝CH−を形成することができる）で表される化合物がラ
ットを用いた水浸拘束ストレス潰瘍実験および受身皮膚
アナフィラキシー（PCA）反応に対してそれぞれ抑制効
果を有することが報告されている（日本特許公開公報昭
60-222482号）。
−４−オン誘導体に関してこれまでいくつかの作用が報
告されている。例えば、式 で表される化合物が抗腫瘍活性を示すことが報告さてお
り（薬学雑誌、97巻、９号、1039〜1045ページ、1977
年）、また、一般式 （式中のR1はカルボキシ基、アミド化されたカルボキシ
基、シアノ基、チオカルバモイル基またはテトラゾリル
基、R7は水素またはアリール基、R2は水素、ヒドロキシ
基、低級アルキル基または低級アルコキシ基、R3は水
素、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルケニルオキシ基、適当な置換基を有してい
てもよいアリール基、アリールチオ基、ロイル基、アル
（低級）アルキル基、アレーンスルホニル基、適当な置
換基を有していてもよいアリールアミノ基またはアリー
ルオキシ基をそれぞれ意味し、R2およびR3はキノリジン
環のいかなる位置にも位置することができ、かつ互いに
結合して-CH2CH2CH2-、−CH＝CH−または−CH＝CH−CH
＝CH−を形成することができる）で表される化合物がラ
ットを用いた水浸拘束ストレス潰瘍実験および受身皮膚
アナフィラキシー（PCA）反応に対してそれぞれ抑制効
果を有することが報告されている（日本特許公開公報昭
60-222482号）。
しかしながら、いずれの化合物もIgE抗体産生に対する
作用については全く開示されていない。
作用については全く開示されていない。
発明が解決しようとする問題点 IgEはある種の条件下で抗原感作によりその産生が誘導
され、その産生はその後長期にわたり持続することが動
物実験で確認されている〔イムノロジー（Immunolog
y）、21巻、11〜15ページ、1971年〕。
され、その産生はその後長期にわたり持続することが動
物実験で確認されている〔イムノロジー（Immunolog
y）、21巻、11〜15ページ、1971年〕。
さらに、臨床上でも気管支喘息などの疾患患者において
は、特異抗原に対するIgE抗体の持続的産生が認められ
る例が多いことが報告されている。
は、特異抗原に対するIgE抗体の持続的産生が認められ
る例が多いことが報告されている。
従って、IgE抗体産生を抑制して各種疾患の治療を行う
ためには、免疫応答誘導期での、IgE抗体産生のみなら
ず、その後の持続的なIgE抗体産生を抑制することが必
要である。
ためには、免疫応答誘導期での、IgE抗体産生のみなら
ず、その後の持続的なIgE抗体産生を抑制することが必
要である。
また、免疫グロブリンクラスの中にはIgEのほかに各種
のグロブリンがあり、これらは生体防御においては重要
な働きをするものがほとんどである。例えば、免疫グロ
ブリンの中では最も大量に産生される免疫グロブリンＧ
（以下IgGという）などが感染防御において重要な働き
をすることはよく知られている。
のグロブリンがあり、これらは生体防御においては重要
な働きをするものがほとんどである。例えば、免疫グロ
ブリンの中では最も大量に産生される免疫グロブリンＧ
（以下IgGという）などが感染防御において重要な働き
をすることはよく知られている。
IgE抗体産生を抑制する場合、このような他の免疫グロ
ブリンの抗体産生に対しては影響を与えないこともまた
必要である。
ブリンの抗体産生に対しては影響を与えないこともまた
必要である。
IgE抗体がある種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症
などの惹起抗体であることが明らかになって以来、IgE
抗体産生抑制剤に関する研究が多く行われているが、こ
れまでIgE抗体産生を抑制すると報告されている化合物
はすべて、免疫前、免疫時あるいは免疫直後に投与さ
れ、免疫応答誘導期でのIgE抗体産生を抑制することが
確認されているのみで、持続生のIgE抗体産生に対して
は確認されていない。また、IgE抗体産生に対する作用
と他のIgE抗体産生に対する作用との選択生も低いもの
がほとんどで、実用に供するには不充分なものである。
などの惹起抗体であることが明らかになって以来、IgE
抗体産生抑制剤に関する研究が多く行われているが、こ
れまでIgE抗体産生を抑制すると報告されている化合物
はすべて、免疫前、免疫時あるいは免疫直後に投与さ
れ、免疫応答誘導期でのIgE抗体産生を抑制することが
確認されているのみで、持続生のIgE抗体産生に対して
は確認されていない。また、IgE抗体産生に対する作用
と他のIgE抗体産生に対する作用との選択生も低いもの
がほとんどで、実用に供するには不充分なものである。
本発明の目的は、このような従来のIgE抗体産生抑制剤
とは異なり、感染防御等に重要なIgG抗体等の産生には
あまり影響を受けず、しかも持続生のIgE抗体産生に対
して作用する、特異的、選択的なIgE抗体産生抑制作用
を有する4H−キノリジン−４−オン誘導体を有効成分と
して含有することを特徴とする、IgEに起因する疾患治
療剤を提供することである。
とは異なり、感染防御等に重要なIgG抗体等の産生には
あまり影響を受けず、しかも持続生のIgE抗体産生に対
して作用する、特異的、選択的なIgE抗体産生抑制作用
を有する4H−キノリジン−４−オン誘導体を有効成分と
して含有することを特徴とする、IgEに起因する疾患治
療剤を提供することである。
問題点を解決するための手段 本発明者らは、持続生のIgE抗体産生に対する抑制作用
を有し、IgEに起因する疾患の治療剤として有用な化合
物を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、ある種の4H−キ
ノリジン−４−オン誘導体が特に良好な作用を示し、そ
の目的を達成できることを見出し、本発明を成すに至っ
た。
を有し、IgEに起因する疾患の治療剤として有用な化合
物を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、ある種の4H−キ
ノリジン−４−オン誘導体が特に良好な作用を示し、そ
の目的を達成できることを見出し、本発明を成すに至っ
た。
すなわち、本発明は、一般式 （式中のＲはメチル基またはエチル基である）で表され
る4H−キノリジン−４−オン誘導体を有効成分として含
有することを特徴とするIgEに起因する疾患の治療剤を
提供するものである。
る4H−キノリジン−４−オン誘導体を有効成分として含
有することを特徴とするIgEに起因する疾患の治療剤を
提供するものである。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は公知の化合物であり、
文献記載の方法により容易に製造することができる（薬
学雑誌、89巻、２号、203〜208ページ、1069年）。
文献記載の方法により容易に製造することができる（薬
学雑誌、89巻、２号、203〜208ページ、1069年）。
すなわち、一般式 （式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表される２−ピ
リジル酢酸エステルと、式 で表されるメチル２−シアノ−3,3−ジメチルチオアク
リラートとを不活性有機溶媒中あるいは無溶媒下で、10
0〜120℃で２〜10時間加熱し、常法に従い処理、精製し
て目的物を得る。
リジル酢酸エステルと、式 で表されるメチル２−シアノ−3,3−ジメチルチオアク
リラートとを不活性有機溶媒中あるいは無溶媒下で、10
0〜120℃で２〜10時間加熱し、常法に従い処理、精製し
て目的物を得る。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のもつIgE抗体
産生抑制作用は種々の試験により確認することができ
る。
産生抑制作用は種々の試験により確認することができ
る。
例えば、ジニトロフェニル化したアスカリスたん白（以
下DNP-Asという）に対してアドプティブセカンダリー
レスポンス（adoptive secondary response）を示して
いるBALB/c系マウスの脾細胞を用いた試験管内（in vit
ro）でのIg産生量測定試験〔セルラー イムノロジー
（Cellular Immunology）58巻、188〜201ページ、1981
年〕およびDNP-Asで感作したBALB/c系マウスを用いた生
体内（in vivo）での血清中Ig量測定試験〔イムノロジ
ー（Immunology）21巻、11〜12ページ、1971年〕などに
おいて顕著なIgE抗体産生抑制作用を示す。これらのIgE
抗体産生抑制作用はいずれも、抗原感作後４週間経過時
における持続的なIgE抗体産生を抑制するものであり、
他の免疫グロブリン、例えばIgE抗体産生に対してはほ
とんど影響を与えない。このことは、本発明の一般式
（Ｉ）の化合物のもつIgE抗体産生抑制作用がIgEに起因
する疾患治療剤として、きわめて好適なものであること
を示すものである。
下DNP-Asという）に対してアドプティブセカンダリー
レスポンス（adoptive secondary response）を示して
いるBALB/c系マウスの脾細胞を用いた試験管内（in vit
ro）でのIg産生量測定試験〔セルラー イムノロジー
（Cellular Immunology）58巻、188〜201ページ、1981
年〕およびDNP-Asで感作したBALB/c系マウスを用いた生
体内（in vivo）での血清中Ig量測定試験〔イムノロジ
ー（Immunology）21巻、11〜12ページ、1971年〕などに
おいて顕著なIgE抗体産生抑制作用を示す。これらのIgE
抗体産生抑制作用はいずれも、抗原感作後４週間経過時
における持続的なIgE抗体産生を抑制するものであり、
他の免疫グロブリン、例えばIgE抗体産生に対してはほ
とんど影響を与えない。このことは、本発明の一般式
（Ｉ）の化合物のもつIgE抗体産生抑制作用がIgEに起因
する疾患治療剤として、きわめて好適なものであること
を示すものである。
また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物はアトピー生疾患
患者の末梢血リンパ球を用いたin vitroでのIg産生量測
定試験においても顕著な抑制作用を示す。
患者の末梢血リンパ球を用いたin vitroでのIg産生量測
定試験においても顕著な抑制作用を示す。
さらに、本発明の化合物はマウスを用いた急性毒性試験
で経口投与でのLD50値が400〜600mg/kgと高く、さらに
副作用も少ないので安全である。
で経口投与でのLD50値が400〜600mg/kgと高く、さらに
副作用も少ないので安全である。
これらのことから、本発明の一般式（Ｉ）の化合物はヒ
トを含む哺乳動物のIgEに起因する疾患の治療剤として
きわめて有用であると言える。
トを含む哺乳動物のIgEに起因する疾患の治療剤として
きわめて有用であると言える。
本発明の治療剤は通常治療において用いられる種々の剤
型、例えば散剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル剤、
液剤、シロップ剤、坐剤、注射剤等のいずれの剤型とし
て用いてもよい。これらの薬剤は通常行われる調剤手法
により製造することができる。例えば、散剤、顆粒剤、
細粒剤、錠剤等は主薬の一般式（Ｉ）で表される化合物
に必要に応じ、適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤
等を加えて、治療に用いるに好適な含有量となるよう調
整し、よく混合あるいは練合した後成形して製造する。
カプセル剤は一旦散剤、顆粒剤、細粒剤等を製した後あ
るいは原末そのままをカプセルに充填して製造する。液
剤、シロップ剤等は主薬を溶解補助剤、安定化剤、懸濁
化剤、乳化剤等と共に精製水あるいは単シロップ等の溶
剤に溶解、懸濁あるいは乳化し、必要に応じて滅菌して
製造する。注射剤は主薬を注射用溶剤に溶解補助剤、安
定化剤などと共に溶解、懸濁あるいは乳化し、等張化剤
を加えて等張にし、滅菌して製造する。坐剤は主薬と適
当な基剤とを溶融混和した後、適当な形状に成形して製
造する。
型、例えば散剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル剤、
液剤、シロップ剤、坐剤、注射剤等のいずれの剤型とし
て用いてもよい。これらの薬剤は通常行われる調剤手法
により製造することができる。例えば、散剤、顆粒剤、
細粒剤、錠剤等は主薬の一般式（Ｉ）で表される化合物
に必要に応じ、適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤
等を加えて、治療に用いるに好適な含有量となるよう調
整し、よく混合あるいは練合した後成形して製造する。
カプセル剤は一旦散剤、顆粒剤、細粒剤等を製した後あ
るいは原末そのままをカプセルに充填して製造する。液
剤、シロップ剤等は主薬を溶解補助剤、安定化剤、懸濁
化剤、乳化剤等と共に精製水あるいは単シロップ等の溶
剤に溶解、懸濁あるいは乳化し、必要に応じて滅菌して
製造する。注射剤は主薬を注射用溶剤に溶解補助剤、安
定化剤などと共に溶解、懸濁あるいは乳化し、等張化剤
を加えて等張にし、滅菌して製造する。坐剤は主薬と適
当な基剤とを溶融混和した後、適当な形状に成形して製
造する。
本発明の治療剤の有効成分である一般式（Ｉ）の化合物
の投与量または治療有効量は対象となる患者の年令、性
別、患者の度合、治療条件などにより変化するが、人ま
たは動物の疾患の治療に用いる場合の１日投与量は経口
の場合、概ね0.1〜10mg/kg、非経口投与の場合、0.02〜
5mg/kgである。
の投与量または治療有効量は対象となる患者の年令、性
別、患者の度合、治療条件などにより変化するが、人ま
たは動物の疾患の治療に用いる場合の１日投与量は経口
の場合、概ね0.1〜10mg/kg、非経口投与の場合、0.02〜
5mg/kgである。
発明の効果 本発明の治療剤の有効成分である一般式（Ｉ）で表され
る4H−キノリジン−４−オン誘導体はDNP-Asに対してad
optive secondary responseを示しているBALB/c系マウ
スの脾細胞を用いたin vitroでのIg産生量測定試験にお
いて、およそ５×10-6g/mlの濃度で、持続的IgE抗体産
生を約50％以上抑制する。
る4H−キノリジン−４−オン誘導体はDNP-Asに対してad
optive secondary responseを示しているBALB/c系マウ
スの脾細胞を用いたin vitroでのIg産生量測定試験にお
いて、およそ５×10-6g/mlの濃度で、持続的IgE抗体産
生を約50％以上抑制する。
また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物はDNP-Asで感作し
たBALB/c系マウスを用いたin vivoでの血清中Ig量測定
試験において、0.1mg/kgまたは1.0mg/kgの腹腔内または
静脈内投与で特異的にIgE抗体産生を抑制し、さらにア
トピー性疾患患者の末梢血リンパ球を用いたin vitroで
のIgE抗体産生量試験においても、10-6g/mlの濃度で40
〜80％の抑制効果を示す。
たBALB/c系マウスを用いたin vivoでの血清中Ig量測定
試験において、0.1mg/kgまたは1.0mg/kgの腹腔内または
静脈内投与で特異的にIgE抗体産生を抑制し、さらにア
トピー性疾患患者の末梢血リンパ球を用いたin vitroで
のIgE抗体産生量試験においても、10-6g/mlの濃度で40
〜80％の抑制効果を示す。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は毒性も低く、副作用も
少ないので安全である。例えば、マウスを用いた急性毒
性試験で経口投与時のLD50値はおよそ400〜600mg/kgで
ある。
少ないので安全である。例えば、マウスを用いた急性毒
性試験で経口投与時のLD50値はおよそ400〜600mg/kgで
ある。
本発明の一般式（Ｉ）で表される4H−キノリジン−４−
オン誘導体を有効成分として含有する治療剤は従来のIg
E抗体産生抑制剤とは異なり、持続製のIgE抗体産生に対
する抑制作用を有し、IgEに起因する種々の疾患、例え
ばある種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症などの治
療剤として有用である。
オン誘導体を有効成分として含有する治療剤は従来のIg
E抗体産生抑制剤とは異なり、持続製のIgE抗体産生に対
する抑制作用を有し、IgEに起因する種々の疾患、例え
ばある種の気管支喘息、鼻炎、皮膚炎、過敏症などの治
療剤として有用である。
実施例 本発明の内容をさらに詳細に説明するために以下に参考
例および実施例を述べる。なお、参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。
例および実施例を述べる。なお、参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。
参考例１ メチル２−シアノ−3,3−ジメチルチオアクリラート シアノ酢酸メチル9.0mlにナトリウムメトキシド（Na4.2
0gと53mlの無水メタノールより合成）と二硫化炭素（5.
3ml）を温度を18℃以下に保ちながら徐々に滴下する。
滴下終了後、氷冷下30分撹拌し、さにジメチル硫酸（1
6.5ml）を30分間かけて加え、室温で１時間撹拌する。
反応液に水125mlを加え析出した結晶をろ取、メタノー
ルから再結晶することによりメチル２−シアノ−3,3−
ジメチルチオアクリラート（13.0g）を得る。
0gと53mlの無水メタノールより合成）と二硫化炭素（5.
3ml）を温度を18℃以下に保ちながら徐々に滴下する。
滴下終了後、氷冷下30分撹拌し、さにジメチル硫酸（1
6.5ml）を30分間かけて加え、室温で１時間撹拌する。
反応液に水125mlを加え析出した結晶をろ取、メタノー
ルから再結晶することによりメチル２−シアノ−3,3−
ジメチルチオアクリラート（13.0g）を得る。
融点:85〜86℃ NMR（CDCl3） δ:2.61（s,3H）,2.78（s,3H）,3.84（s,3H） 実施例１ エチル３−シアノ−２−メチルチオ−4H−キノリジン−
４−オン−１−カルボキシラート（化合物Ａ） ２−ピリジル酢酸エチル（1.42g）、メチル２−シアノ
−3,3−ジメチルチオアクリラート（1.75g）の混合物を
120℃で10時間加熱する。反応液にメタノール（8ml）を
加え、析出結晶をろ取、メタノールより再結晶して、エ
チル３−シアノ−２−メチルチオ−4H−キノリジン−４
−オン−１−カルボキシラート（1.19g）を淡黄色結晶
として得る。
４−オン−１−カルボキシラート（化合物Ａ） ２−ピリジル酢酸エチル（1.42g）、メチル２−シアノ
−3,3−ジメチルチオアクリラート（1.75g）の混合物を
120℃で10時間加熱する。反応液にメタノール（8ml）を
加え、析出結晶をろ取、メタノールより再結晶して、エ
チル３−シアノ−２−メチルチオ−4H−キノリジン−４
−オン−１−カルボキシラート（1.19g）を淡黄色結晶
として得る。
融点:128〜129℃ IR（KBr）:2200,1695,1665cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.44（t,3H）,2.76（s,3H）,4.48（q,2H）,7.30（m,
1H）,7.80（m,2H）,9.27（d,1H） 元素分析値（C14H12N2O3Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 58.32 4.20 9.72 実測値 57.79 4.22 9.82 実施例２ 実施例１と同様にして下記の化合物を得る。
1H）,7.80（m,2H）,9.27（d,1H） 元素分析値（C14H12N2O3Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 58.32 4.20 9.72 実測値 57.79 4.22 9.82 実施例２ 実施例１と同様にして下記の化合物を得る。
メチル３−シアノ−２−メチルチオ−4H−キノリジン−
４−オン−１−カルボキシラート（化合物Ｂ） 融点:133〜134℃ IR（KBr）:2200,1720,1670cm-1 NMR（CDCl3） δ:2.75（s,3H）,4.01（s,3H）,7.32（m,1H）,7.81（m,
2H）,9.27（m,1H） 元素分析値（C13H10N2O3Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 56.92 3.67 10.21 実測値 56.67 3.73 9.87 実施例３ マウス脾細胞でのIg産生量測定試験（in vitro） 水酸化アルミニウムゲルに吸着させたDNP-As5μｇをBAL
B/c系に腹腔内投与して感作し、４週間後脾臓を摘出し
た。あらかじめ、約600ラド（Rad）のＸ−線を照射して
免疫能を不活化しておいた受手（recipient）のマウス
に上記で得た脾細胞約５×107個を静脈内に注入し、さ
らに、水酸化アルミニウムゲルに吸着させたDNP-As5μ
ｇで追加免疫した。４週間後に脾臓を摘出し、脾細胞が
５×106個/mlになるように細胞浮遊液を調整し、96穴マ
イクロタイタープレートに0.2mlづつ分注し、培養し
た。被験薬物を添加した群と対象群での培養４日または
７日後の培養液中のIgE抗体産生量およびIgE抗体産生量
をELISA（酵素免疫測定法）により測定し、次式により
抑制率を求めた。
４−オン−１−カルボキシラート（化合物Ｂ） 融点:133〜134℃ IR（KBr）:2200,1720,1670cm-1 NMR（CDCl3） δ:2.75（s,3H）,4.01（s,3H）,7.32（m,1H）,7.81（m,
2H）,9.27（m,1H） 元素分析値（C13H10N2O3Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 56.92 3.67 10.21 実測値 56.67 3.73 9.87 実施例３ マウス脾細胞でのIg産生量測定試験（in vitro） 水酸化アルミニウムゲルに吸着させたDNP-As5μｇをBAL
B/c系に腹腔内投与して感作し、４週間後脾臓を摘出し
た。あらかじめ、約600ラド（Rad）のＸ−線を照射して
免疫能を不活化しておいた受手（recipient）のマウス
に上記で得た脾細胞約５×107個を静脈内に注入し、さ
らに、水酸化アルミニウムゲルに吸着させたDNP-As5μ
ｇで追加免疫した。４週間後に脾臓を摘出し、脾細胞が
５×106個/mlになるように細胞浮遊液を調整し、96穴マ
イクロタイタープレートに0.2mlづつ分注し、培養し
た。被験薬物を添加した群と対象群での培養４日または
７日後の培養液中のIgE抗体産生量およびIgE抗体産生量
をELISA（酵素免疫測定法）により測定し、次式により
抑制率を求めた。
結果 エチル３−シアノ−２−メチルチオ−4H−キノリジン−
４−オン−１−カルボキシラート（化合物Ａ）の５×10
-6g/ml濃度でのIgE抗体産生抑制率は約40〜60％であっ
た。同濃度でのIgE抗体産生に対する影響は全く見られ
なかった。
４−オン−１−カルボキシラート（化合物Ａ）の５×10
-6g/ml濃度でのIgE抗体産生抑制率は約40〜60％であっ
た。同濃度でのIgE抗体産生に対する影響は全く見られ
なかった。
実施例４ ヒト アトピー性疾患患者末梢血リンパ球でのIg産生量
測定試験（in vitro） 数例のアトピー性疾患患者の末梢血リンパ球を用い、実
施例３とほぼ同様にして培養産生されたIgE及びIgGの量
を測定し、抑制率を求めた。
測定試験（in vitro） 数例のアトピー性疾患患者の末梢血リンパ球を用い、実
施例３とほぼ同様にして培養産生されたIgE及びIgGの量
を測定し、抑制率を求めた。
結果 化合物Ａの10-6g/mlの濃度でのIgE産生抑制率は30〜80
％であった。同濃度でのIgG産生に対する影響はほとん
ど見られなかった。
％であった。同濃度でのIgG産生に対する影響はほとん
ど見られなかった。
実施例５ マウス血清中のIg量測定試験（in vivo） DNP-Asで感作したBALB/c系マウスを用い、免疫後４週間
経過した後、0.1mg/kgまたは1mg/kgの被験薬物を腹腔内
または静脈内に１日１回、９日間連続投与して血清中の
Ig量の変化を測定した。
経過した後、0.1mg/kgまたは1mg/kgの被験薬物を腹腔内
または静脈内に１日１回、９日間連続投与して血清中の
Ig量の変化を測定した。
結果 化合物Ａの腹腔内投与群（0.1mg/kgおよび1.0mg/kg）お
よび静脈内投与群（0.1mg/kgおよび1.0mg/kg）のいずれ
の群においても対照群に比べIgE抗体産生に対する有意
な抑制効果が認められた。
よび静脈内投与群（0.1mg/kgおよび1.0mg/kg）のいずれ
の群においても対照群に比べIgE抗体産生に対する有意
な抑制効果が認められた。
一方、IgGの産生に対しては影響はみられなかった。
実施例６ 急性毒性試験 ８週令のICR系マウスを用い、１用量６例ずつ、５用量
の被験薬物を経口内に投与し、１週間飼育観察し、各用
量での死亡例数より、プロビット（Probit）法を用い、
50％致死量（LD50）を算出した。
の被験薬物を経口内に投与し、１週間飼育観察し、各用
量での死亡例数より、プロビット（Probit）法を用い、
50％致死量（LD50）を算出した。
結果 化合物Ａおよび化合物ＢのLD50値は以下の通りであっ
た。
た。
化合物Ａ LD50＝560mg/kg 化合物Ｂ LD50＝400mg/kg また、１週間の飼育観察において、いずれの化合物もと
くに重篤な副作用は認められなかった。
くに重篤な副作用は認められなかった。
実施例７ 製剤 以下のような処方に従い、各種製剤を製する。なお、剤
型の種類および処方は調剤例として挙げたものに限るも
のではない。
型の種類および処方は調剤例として挙げたものに限るも
のではない。
（Ａ） 散剤 処方 化合物Ａ 25g 乳糖 975g 全量 1000g 以上をよく混和し、1000包に分包する。
（Ｂ） 散剤 処方 化合物Ａ 5g 乳糖 495g 全量 500g 以上をよく混和し、1000包に分包する。
（Ｃ） 錠剤 処方 化合物Ａ 25g 乳糖 140g ６％HPC乳糖 110g バレイショデンプン 20g ステアリン酸タルク 5g 全量 300g 以上をよく混和して打錠し、錠剤1000個を製する。
（Ｄ） 錠剤 処方 化合物Ａ 5g 乳糖 150g ６％HPC乳糖 120g バレイショデンプン 20g ステアリン酸タルク 5g 全量 300g 以上をよく混和して打錠し、錠剤1000個を製する。
（Ｅ） カプセル剤 処方 化合物Ａ 25g 乳糖 220g バレイショデンプン 50g ステアリン酸タルク 5g 全量 300g 以上をよく混和し、硬カプセルに充填し、カプセル剤10
00カプセルを製造する。
00カプセルを製造する。
（Ｆ） カプセル剤 処方 化合物Ａ 5g 乳糖 235g バレイショデンプン 55g ステアリン酸タルク 5g 全量 300g 以上をよく混和し、硬カプセルに充填し、カプセル剤10
00カプセルを製造する。
00カプセルを製造する。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中のＲはメチル基またはエチル基である）で表され
る4H−キノリジン−４−オン誘導体を有効成分として含
有することを特徴とする免疫グロブリンＥに起因する疾
患治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3198787A JPH0717506B2 (ja) | 1987-02-14 | 1987-02-14 | 免疫グロブリンｅに起因する疾患治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3198787A JPH0717506B2 (ja) | 1987-02-14 | 1987-02-14 | 免疫グロブリンｅに起因する疾患治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63201126A JPS63201126A (ja) | 1988-08-19 |
| JPH0717506B2 true JPH0717506B2 (ja) | 1995-03-01 |
Family
ID=12346273
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3198787A Expired - Lifetime JPH0717506B2 (ja) | 1987-02-14 | 1987-02-14 | 免疫グロブリンｅに起因する疾患治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0717506B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4911589B2 (ja) * | 2006-09-27 | 2012-04-04 | 株式会社ニューギン | 吸殻等回収装置 |
| JP4911588B2 (ja) * | 2006-09-27 | 2012-04-04 | 株式会社ニューギン | 吸殻等回収装置 |
-
1987
- 1987-02-14 JP JP3198787A patent/JPH0717506B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63201126A (ja) | 1988-08-19 |
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