JPH01313428A

JPH01313428A - 免疫抑制剤として有用な４‐キノリンカルボン酸誘導体

Info

Publication number: JPH01313428A
Application number: JP1103586A
Authority: JP
Inventors: Neil Richard Ackerman; ニール．リチヤード・アカーマン; Bruce Donald Jaffee; ブルース・ドナルド・ジヤフイー; Scott E Loveless; スコツト・エドワード・ラブレス; Russell H Neubauer; ラツセル・ハワード・ニユーバウアー
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1988-04-26
Filing date: 1989-04-25
Publication date: 1989-12-18
Anticipated expiration: 2012-09-03
Also published as: PT90363A; KR900016137A; MY106038A; DE68905642D1; DK200289D0; IL90055A; JP2650757B2; DE68905642T2; DK170414B1; US4968701A; ZA893087B; PT90363B; ATE87480T1; EP0339485A1; IE64760B1; AU3332189A; EP0339485B1; CA1333155C; IE891328L; KR0134376B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は免疫変調および抗炎症性疾患の治療方法、さら
に詳しくは、４−キノリンカルボン酸およびその誘導体
を用いたこのような疾患の治療方法に関する。

Ｈｅ５ｓｏｎ　ヘの米国特許４，６８０，２９９号（１
９８７年７月１４日認定）には、ｉｌ！抑制剤としてフ
エ二ルキノリンカルボン酸およびその誘導体が記載され
ている。

今回、米国特許４，６８０，２９９号に記載の化合物が
免疫変調剤および抗炎症剤として有用であることを見い
出した。

本発明によれば、下記式：ただしＲ１はＣＨ５ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ、炭素原子５
〜１２個のアルキル、シクロヘキシル、Ｗ　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｗに炭素原子３
〜４個のアルキルであシ、Ｒ３はＨ１炭素原子１〜３個
のアルコキシまたは炭素原子１〜２個のアルキルであシ
；Ｒ４はＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｒ１１であシ；Ｒ５、Ｒ１
５、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ，Ｆ、Ｃｌ。

Ｂｒ　１１　、ＣＨｓ　、ＣＦｇ　、８ＣＨｓまたはＣ
Ｈ２ＣＨ３であるがただしＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８
の少なくとも２つはＨであシ；Ｒ９およびＲ９Ａは独立してＨまたは炭素原子１〜３個
のアルキルであシ；Ｒ１１は（ＣＨ２）　２−４　ＮＲ９Ｒ９Ａであシ；ｗ
、ｙおよびＺは独立してＨ，Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ。

炭素原子１〜５個のフルキル、ＮＯ２、ＯＨ，ＣＦ５ま
たは０ＣＴ（３であシ；ｍは０または１である〕の化合物またはその薬学的に好
適な塩、たたし下記の条件：（１）Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が全てＨであることはなく
　；（２）　　Ｒ４がＣ○２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ５）２　
、ＲＩＳがＣＨ２ＣＨ３またはＲ７がＣ１である場合は
Ｒ１はシクロヘキシルではなく；（３）　　Ｒ１がシクロヘキシルであｌ）　Ｒ３がＨで
ある場合は、Ｒ６は（ＪまたはＦでなければならないが
、Ｒ６とＲ８がともにＣｌであることはなく：そして、（４）　　Ｒ６がＣＨｓである場合は、Ｒ７は（Ｊでは
ないこと、を満足するものの免疫抑制量を哺乳類に投与することを
包含する哺乳類の自己免疫疾患の治療方法が提供される
。

さらに、化合物を非ステロイド抗炎症剤と組み合わせて
投与する前述した方法も提供される。

本発明の方法で用いる好ましい化合物は下記式：〔式中、Ｒ１ハシクロヘキシル；フェニル；へロゲン１
個で置換されたフェニル；炭素原子１〜５個のアルキル
またはＣＦ３　：　フェノキシ；またはへロゲン１個ま
たは炭素原子１〜５個のアルキルで置換されたフェノキ
シであシ；Ｒ３はＨまたは炭素原子１〜２個のアルキルであシ；Ｒ４はＣＯ２Ｈ、そのナトリウム塩またはカリウム塩；
またはＣＯ２Ｒ１１であシ；Ｒ５およびＲ６は独立してＨ，へロゲン、ＣＨ３ま−１
　〇− たはＣＦ３であシ；Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはへロゲンであシ；Ｈｌｌは（ＣＨ２）　２−４　ＮＲ９Ｒ９Ａであシ；そ
してＲ９およびＨ９Ａは独立して炭素原子１〜３個のア
ルキルである〕の化合物またはその薬学的に好適な塩で
あるが、ただしＲ５、Ｒ６およびＲ７は全て同時にＨで
あることはなく、そして、Ｒ１がシクロヘキシルであｌ
）　Ｒ５がＨである場合は、Ｒ６はＣｔまたはＦでなけ
ればならないが、Ｒ６とＲ８がともにＣｔであることは
なく、そしてＲ６がＣＨ３である場合はＲ７は（Ｊでは
ないものである。

本発明に用いるよシ好ましい化合物は、下記Ｒ３はＨま
たは炭素原子１〜２個のアルキルであ夛；Ｒ４はＣＯ２Ｈ％そのナトリウム塩またはカリウム塩、
またはＣＯ２Ｒ１１であシ；Ｒ５およびＲ６は独立してＨ１ハ日ゲンまたはＣＦｓで
あるがただしＲ５およびＲ６がともに水素であることは
なく；Ｒ１１は（ＣＨ２）２−４ＮＲ９Ｒ９Ａであシ；そして
Ｒ９およびＲ９Ａは独立して炭素原子１〜３個のアルキ
ルであシ、そしてＷおよびＺは独立してＨ１ハロゲン、炭素原子１〜５個
のアルキルまたはＣＦ３であるが、ただし、Ｒ１がフェニルまたはフェノキシであり　Ｒ５カＨであ
る場合にはＲ６はＢｒではなく、そしてＲ１がシクロヘ
キシルであ＃）Ｒ３がＨである場合にはＲ６はＣｊまた
はＦでなければならない〕の化合物である。

本発明に用いる特に好ましい化合物は、下記＝（１）　
　２−　（１，１’−ビフェニル−４−イル）−５−ク
ロロ−３−メチル−４−キノリンカルボン酸、ナトリウ
ム塩またはカリウム塩（２）　　２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−
６−フルオロ−３−メチル−４−キノリンカルボン酸、
ナトリウム塩またはカリウム塩（３）６−フルオロ−３
−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）−４−キノ
リンカルボン酸、ナトリウム塩またはカリウム塩（４）２−（４’−ブロモ−１，１′−ビフェニル−４
−イル）−６−フルオロ−３−メチル−４−キノリンカ
ルボン酸、ナトリウム塩またはカリウム塩（５）２−（２’−フルオロ−１，１′−ビフェニル−
４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−４−キノリン
カルボン酸、ナトリウム塩またはカリウム塩、のものである。

本発明に用いる化合物は米国特許４，６８０，２９９号
に記載されておシ、そこに記載の方法によシ調製し、そ
の記載、合成方法および合成実施例は参考のため本明細
書に組み込まれる。

本発明を以下の実施例によシさらに詳述するが、実施例
中、部およびパーセントは特段の記載がない限シ重量に
よるものであシ、温度は全て℃で示した。

実施例　１Ａ部：２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−５−
クロロ−３−メチルキノリン−４−カルボン酸４−クロロイサチン（７，２８！ｉ、　０．０４モル、
［Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、８ｏｃ、　Ｊ　、１２５１、（
１９５６））、４−フェニルプロピオフェノン（８，８
ｇ、ｏ、ｏ　４モル）、ジエチルアミン（，４ｇ、０．
０４モル）およびエタノール（２０（ｌｄ）の混合物を
室温で１８時間撹拌した。沈澱した固体を濾過して集め
、水冷エタノールで洗浄し、風乾して付加物（９，１，
９゜５８％）を得た。融点２０９〜２１４°Ｃ（分解）
３部：前記した付加物（９，１１１）をテトラヒドロフラン（
２００ｍ）および濃塩酸（２０ｏ＊）の混合物に添加し
、２４時間還流下に加熱した。反応混合物を冷却し、水
（３００ｍ）を添加し、テトラヒドロフランの大部分を
真空下に蒸発させて除いた。水性の残存物を冷却し、粘
性の固体をｐ取した。沸とうメタノール１５〇−中で摩
砕し、４．８Ｊｉ’（５５％）を得た。融点２９５〜２
９７°Ｃ（分解）高分解質蓋分析Ｃ２５Ｈ１ｂＣｌＮＯ２：　　５７Ｓ、０Ｂ６９理論値
、測定値ｍ／　ｅ３７３．０８１４゜ＩＨＮＭＲ（０Ｍ８０−ｄ６）　：６８．５（ｍ、１’
Ｈ）、７．７−７．８５（ｍｙ７Ｈ）、７．３５−７．
５５（ｍ、　４Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。

０部：ナトリウム２−　（１，１’−ビフェニル−４−
イル）−５−クロロ−３−メチルキノリン−４−カルボ
キシレート前記した酸（３，７ｇ、０．０１モル）のエタノール１
０〇−中懸濁液に、水酸化ナトリウム（１Ｎ１１０ｍ、
０．０１モル）を添加して穏やかに加温した。

次に透明々溶液を汗過し、蒸発乾固させて４．０．９を
得た。融点３２０〜３３０℃（分解）。

実施例　２Ａ部：２−（２−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４
−イル）−６−フルオロ−３−メチル−４−キノリンカ
ルボン酸５−フルオロイサチン（７２，６ｙｓ　０．４４モル）
および４−（２−フルオロフェニル）フロピオフエノン
（１０１１，α４４モル）をエタノール７２０ゴ中に懸
濁し、１５分間かけて水６０〇−中ＫＯＨ（１４７，１
，２，６４モル）の溶液を滴下して添加しながらメカニ
カルスターラーで撹拌した。反応混合物を１２時間還流
下に加熱し、冷却し、そして減圧下にエタノールを蒸発
させた。得られた固体を水に溶解し、エチルエーテルで
洗浄した。水層な５°Ｃに冷却し、氷酢酸で酸性化した
。

生成した沈殿な濾過し、エチルエーテル３０〇−で２回
洗浄し、そして乾燥した。ジメチルホルムアミドおよび
水から再結晶し、白色の２−（２’−フルオロ−１，１
′−ビフェニル−４−イル）−６−フルオロ−３−メチ
ル−４−キノリンカルボン酸８４．９を得た。融点３１
５〜３１７℃Ｂ部：ナトリウム２−（２’−フルオロ−
１，１’−ビフェニル−４−イル）−６−フルオロ−６
−メチルキノリン−４−カルボキシレートＡ部の化合物（５７，５，９，０，１０モル）をエタノ
ール１，０００−中に懸濁し、ＩＮのＮａＯＨ（１００
ｄ、０．１０モル）で処理した。混合物を加温し撹拌し
て透明とし、エタノールおよび水を減圧下に蒸発させて
、ナトリウム２−（２’−７Ａ／オロー１．１′−ビフ
ェニル−４−イル）−６−フルオロ−６−メチルキノリ
ン−４−カルボキシレートの白色固体５９．６１！を得
た。融点〉３６０℃実施例１および２の方法、または、
米国特許４．６８０，２９９号に記載の合成方法に従っ
て、表１に示した化合物を調製した。

表　　１６　Ｆ　Ｎａ　ＣＨｓ　−８−ＣＨ（ＣＨ５）２３３９
−３４３用　　途以下に示す生物学的試験の結果によシ、本発明で用いる
化合物がマウスにおける２、４−ジニトロフルオロベン
ゼン（ＤＮＦＢ）に応答した接触感受性、ヒトリンパ球
混合反応、およびラットにおけるアジュバント誘発関節
炎を抑制する能力があることが示される。

ＤＮＦＢに対する接触感受性は広く研究されておシ、細
胞媒介免疫応答に関わる調節機構をマウスにおいて決定
するものとして特徴づけられている（　Ｃｌａｍａｎ等
、［Ｉｍｍｕｎｏｌ　Ｒｅｖ　Ｊ　５０：１０５．１９
８０）。これは、抗原特異的Ｔ細胞媒介炎症応答であシ
、ヒトおよび他の咄乳類に見られる遅延型過敏反応を示
すものである。ヒトリンノξ球混合反応は本来は、供給
体（移植片）と受容体の間の移植適合性を決定するため
に用いられている（　［Ｐａｒｋ　ａｎｄ　ＧｏｏｄＪ
、ｐ７１、Ｙｕｎｉｓ等の「Ｔｉｓｓｕｅｔｙｐｉｎｇ
　ａｎｄ　ｏｒｇａｎ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏ
ｎＪ　、（１９７３）Ａｃａｄｅｍｌｃ　　Ｐｒｅｓｓ
　　工ｒＩＣＯｓ　　Ｎ、Ｙ、）。

ラットアジュバント誘発関節炎は骨および軟骨の変化を
伴う全身性の炎症を指し、これはりウマチ性関節炎で観
察されるものに似ているが、タイムスパンが加速されて
いるものである（Ｐｅａｒｓｏｎ、　　「Ａｒｔｈ　Ｒ
ｈｅｕｍＪ＊　７：８０．１９６４）。

最も臨床的効果のある薬品は本発明で用いる化合物で観
察されるのと同様の活性をこれらの生物学的試験で示す
（Ｆｅｎ１ｃｈｅｌ　ａｎｄ　Ｃｈｉｒｉｇｏｓ。

ｅｄ、　［Ｉｍｍｕｎｅ　ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ　ａｇ
ｅｎｔｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓＪ
　ｒ　１９８４　＋　Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ、　Ｎ、’
Ｙ、　、およびＢｉｌｌＢｌｌｌｉｎ、　２１：３８９
＊（１９８３））。

マウスにおけるＤＮＦＢに対する接触感受性応答Ｂａ１
ｂ／ｃ系雌マウス（−？２０１１ＸＣｈａｒｌｅｓ　Ｒ
ｉｖｅｒ　）を、０日目および１日目に、アセトン：オ
リーブ油（４：１）のビヒクル中０．５％の２，４−ジ
ニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ、Ｅａｓｔｍａｎ　
ＫｏｄａｋＣｏ、）２５μｌを用いて刺毛腹部を感作し
た。５日目にアセトン：オリーブ油（４：１）のビヒク
ル中０．２％のＤＮＦＢ　２０μノを用いてマウスの耳
に刺激を与えた。耳の一定面積を刺激直前および２４時
間後に設計用マイクロメーターを用いて測定した。耳の
腫脹を、刺激前後の耳の厚みの差として、’　１０−４
インチ±ＯＥＭの単位で表わした。ノミ−セント抑制は
下記に従って計算した。

−２日目〜６日目の期間を通じて化合物を経口投与し、
化合物は０．２５％メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅ１■。

Ｄｏｗ　ＣｈｅｍｉＣａｌ　Ｃｏ、’）中で調製した。

対照群動物にはビヒクル（０，２５％メトセル）のみを
与えた。

陰性対照は０日目と１日目には感作しなかったが、５日
目に耳刺激を行なった。１群あたシマウス１０匹を用い
た。本発明の化合物および臨床で用いられる薬品に対す
る結果を表２および３に示す。

表　　２陰性対照　　溶媒　　０．７４±０．５２　　　　−　
　　−陽性対照　　溶媒　　７４．１１±３．７８　　
　　０　　　　−ａ５５日目ら６日目の耳の厚みの増加
、単位＝１０−４インチ表　　３陰性対照　　溶媒　　　２ＡＯ±０．７３　　−陽性対
照　　溶媒　　７５．１１±５．６９　　０デキサメタ
シン　　　１，０　　、　４２２０±２４１　　　４３
．８３シクロスボリ＞Ａ　　２０．０　　　　７４．３
ｏ±２８６　　−１．＋５９メトトレキセート　　２　
Ｑ、Ｑ　　　　１６．９４±２．１０　　　７９．６６
実施例　３　　２０．０　　１４，２５±１．４９　　
８３．４８ｐ　　　４　　２０，０　　１１．８０±１
．０３　　８６．９５ｐ　　　　５　　　２０．０　　
　　３５．４７＋２３ｔ　　　　５３．３７／／　　　
６　　２０．０　　５８．２０±４．６３　　２１．１
４／／　　　７　　２０．０　　６２．９５±３．４０
　　１４．４０ｐ　　　Ｂ　　　２０．（１６３，２５
±３．５８　　１３．９８＃　　　９　　２０．０　　
４２．６０±２．６８　　４３．２７＃　　１０　　２
０．０　　５７．２８±２：５６　　２２．４５ｐ　　
１１　　２０，０　　２０．８５±２．５３　　７４．
１２〃　　１２　　　２０．０　　　　５４５Ｂ±３．
２１　　　２６．２８ｐ５日目から６日目の耳厚みの増
加、単位−１０−４インチヒトリンパ球混合反応２人の血縁関係のない供給者から静脈穿刺によシ血液を
採取した。末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｌｅｕｃ
ｏ　Ｐｒｅｐ法（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）
を用いてこれらの試料よシ単離した。ＰＢＭＣをリン酸
塩緩衝食塩水（ＣａとＭｇを含まない）で２回洗浄し、
個々の単離細胞を、２０％ヒ）ＡＢ血清および５０μｌ
／−ゲンタマイシンを添加した培地（ＲＰＭＩ　１１５
４０　）中、適切な濃度に調整した。

供給者Ａの細胞（２Ｘ１０５）を供給者Ｂの細胞（２Ｘ
１０５）とともに、６日間、５％ＣＯ２雰囲気下、５７
℃で、９６穴の丸底マイクロプレートでインキュベート
した。プレートからａ胞を採集する１８時間前に、全ウ
ェルに１μＣ１の３Ｈ，−チミジンを添加した。プレー
トの細胞は６日目に採集し、５Ｈ−チミジン取シ込み鼠
をシンチレーションカウンターで測定した。試験結果を
表４に示す。

表　　４インドメタシン　　　　　　　　＞１０−６シクロスポ
リンＡ　　　　　　１．６Ｘ１０−８メトトレキセート
　　　　　２．５　Ｘ　１０−９実施例１　　　　　９
．６Ｘ１０−９実施例２　　　　　２．５Ｘ１０−８アジュバント誘発関節炎体重１６０〜２１０グラムのＬｅ　ｗｉ　ｓ系雄ラット
（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ）の後足腹部に、パラフ
ィン油１ゴ当たシＭ、ブチリカム５■を含有する７０イ
ンド完全アジユバント（Ｄｉｆｃｏ　Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｉｃｓ）０．１−を皮下注射した。非関節炎対照群に
はパラフィン油を注射した。１群あたクラット１０匹を
用いた。化合物は０．２５％Ｚトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅ
１■、Ｄｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ）　　中に調製
し、メトセル１〇−当だシツイーン８０　（Ｔｗｅｅｎ
■８０）を１滴加えた。

供試動物には足裏への注射開始日から１８日目まで毎日
投与した。各動物の体重を注射開始日から１日おきに記
録した。１８日目に動物を計量し、Ｕｇｏ　Ｂａ５ｉｌ
ｅ体積示差式プレチスモメーターで非゛注射後足体積を
測定した。結果を表５に示す。

表　　５Ａ−ビヒクル　　　　　　８５．６±４Ｂ　　　１．１
２±０．０１　　　　−Ｂ＋　ビヒクル　　　　　　−
２０，３±２．９　　１．８８±Ｏ，ＯＳ　　　　　−
Ｃ＋□１（１０，００）　−１４，０±４２１．８７±
０．０８　１．４Ｄ＋□１（１７，５）　　２Ｂ±５．
５１．７２±０．０８２０．８Ｅ＋□１（２５，０）　
２０．６±６．３１．３４±０．１０７０．６Ｆ＋□２
（２Ｊ］）　−１，５±３．６１．６２±０．０５３４
．５Ｇ＋□２（１０，０）　６５．６±５２１．１５±
０．０２９６．２Ｈ＋□２来（２５，０）実施例１　：　ＥＤｓｏ−２１１Ｉｇ膚実施例２　：　
ＥＤｓｏ＜１０ｓｗ／Ｋｐ来７日目までに中毒要約すれば、試験結果によれば本発明で用いる化合物は
免疫変調作用と抗炎症作用の両方を有することがわかる
。これらの結果に基づけば、本発明で用いる化合物は、
リウマチ関節炎、全身性紅斑性狼瘉、多発性硬化症、重
病筋無力症のような、接触感受性モデルにおいて知られ
ているものと同様のＴリンパ球媒介成分に関わる自己免
疫疾患の治療において薬効を示すことを意味する。ヒ）
　ＩＪンパ球混合反応における活性は、本発明の化合物
が移植拒否反応および移植片対受容者疾患を防止するの
に効果的である。

これらの化合物はアジュバント誘発関節炎モデルにおい
ても有効であシ、従って、リウマチ性関節炎、乾癖、お
よび炎症性腸疾患のような慢性炎症の治療のための有用
な抗炎症剤であるといえる。

投与形態本発明の抗腫瘍化合物（活性成分）は腫瘍を抑制するた
めに、活性薬剤と哺乳類生体における薬剤作用部位の接
触が可能な何れかの方法によシ投与してよい。これらは
薬品の使用のための何れかの従来法によシ、独立した治
療薬活性成分として、または、治療薬活性成分の組合せ
として投与できる。水剤は単独でも投与できるが、一般
的には投与経路および標準的な薬学的慣行に基づき選択
された薬学的担体とともに投与する。

投与量は当然ながら、特定の活性成分の薬力学的特性、
および、投与方法と投与経路、投与対象の年齢、健康状
態および体重、症状の性質と範囲、併用治療の種類、治
療頻度、および所望の作用のような、知られた要因によ
シ変化する。通常は活性成分の１日用量は約０．１〜４
００〜／Ｋｐ体重であることができる。通常は１〜１０
０＃、好ましくは１０〜５０■／々体重・日が所望の結
果を得るために有効である。

体内投与に適する投与形態（組成物）は、単位当たシ約
１０〜約５００■の活性成分を含有する。このような薬
学的組成物中では活性成分は通常、組成物の総重量に基
づいて約０．５〜９５重童メの鼠で存在する。

活性成分は、カプセル、錠剤、粉末のような固体投与形
態１．または、エリキシル、シ四ツブおよび懸濁液のよ
うな液体投与形態で経口投与でき、さらに、滅菌液体投
与形態で非経腸的に投与することもできる。

ゼラチンカプセルは活性成分および粉末担体、例えば、
乳糖、スクロース、マンニトール、澱粉、セルロース誘
導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等を含
有する。同様に、希釈剤を用いて圧縮錠剤を形成できる
。錠剤およびカプセルはともに何時間も薬剤を連続的に
放出する特効性製剤として製造できる。圧縮錠剤は糖コ
ーティングまたは膜コーティングを施して不快な味をマ
スキングしたり錠剤な環境から保護したシすることもで
き、また、胃腸管内で選択的に崩壊するような腸溶性コ
ーティングを施すこともできる。

経口投与用の液体投与形態には着色料およびフレーバー
剤を添゛加して患者への許容性を＾めることかできる。

一般的に、水、適当な油、食塩水、水性デキストロース
（グルコース）および類似の糖溶液、および、プロピレ
ングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグ
リコールが非経腸溶液のための担体として適当である。

非経腸投与用の溶液は好ましくは活性成分の水溶性の塩
、適当な安定剤、および、必要な場合は、緩衝物質を含
有する。単独でまたは組合せられた重亜硫酸ナトリウム
、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のような抗酸
化剤は、好適な安定剤である。またクエン酸およびその
塩およびナトリウムＥＤＴＡも使用できる。さらに、非
経腸溶液は塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまた
はプロピルパラベンおよびクロロブタノールのような保
存料も含有できる。

適当な薬学的担体は本分野の標準的な参考文献、Ａ、０
ｓｏｌの「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａ１８ｃｉｅｎｃｅＪに記載されている。

カプセル大量の単位カプセルは、標準２ピースハードゼラチンカ
プセルに各々粉末活性成分１００〜、乳糖１７５Ｎｇ、
タルク２４■、およびステアリン酸マグネシウム６〜を
充填することによシ調製する。

活性成分の大豆油中混合物を′１ＭＨし、陽圧排水ポン
プでゼラチンに注入し、活性成分１００〜を含有するソ
フトゼラチンカプセルを形成する。

カプセルを洗浄し、乾燥する。

錠剤大量の錠剤は、従来の方法によシ、投与単位が、活性成
分１００４、コロイド状二酸化ケイ素０．２１、ステア
リン酸マグネシウム５〜、微結晶セルロース２７５ｖ、
コーンスターチ１１ダおよび乳糖９８．８〜となるよう
に調製する。適切なコーティングを適用して口当たシを
良くしたシ吸収を遅延させてもよい。

注射剤注射による投与に適する非経腸組成物は、ポリエチレン
グリフールおよび水１０容皺％中で活性成分１．５重ｊ
！Ｌ％を撹拌することにより調製する。溶液は塩化ナト
リウムを用いて等張渡とし、滅菌する。

懸濁液水性懸濁液は、経口投与用には、各５−が微粉状の活性
成分１００９、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
２００＃、安息香酸ナトリウム５■、米国薬局方ソルビ
トール溶液１．ＤＩおよびバニリン０．０２５−を含有
するように調製する。

本発明の化合物を他の治療薬と共に段階的に投与する場
合も同様の投与形態を一般的に使用できる。物理的組合
せで薬品を投与する場合は、：ゝ　投与形態と投与経路
は両方の薬品の相溶性を考慮して選択しなければならな
い。適当な投与量、投与形態および投与経路を表６に示
す。

表　　６本発明に用いる４−キノリンカルボン酸と組合わせるこ
とのできるＮ５ＡＩＤ　（非ステロイド抗炎症剤）の例以上、本発明の詳細な説明したが、本発明はさらに次の
実施態様によってこれを要約して示すことができる。

１）つぎの式：ただしＲ１はＣＨ３ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ、炭素原子５
〜１２個のアルキル、シクロヘキシル、らに炭素原子６〜４個のアルキルであシ、Ｒ３はＨ１炭
素原子１〜３個のアルコキシまたは炭素原子１〜２個の
アルキルであシ；Ｒ４はＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｒ１１であシ；Ｒ５、Ｒ６
、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ，Ｆ、　ＣＡ！、Ｂｒ、
Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ５．８ＣＨ５またはＣＨ２ＣＨ３であ
るがただしＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも２
つはＨであシ；Ｒ９およびＲ９Ａは独立してＨまたは炭素原子１〜３個
のアルキルであシ；Ｒ１１は（ＣＨ２）　２−４　ＮＲ９Ｒ９Ａであシ；ｗ
、ｙおよび２は独立してＨＸＦＸ（Ｊ、Ｂｒ。

炭素原子１〜５個のアルキル、ＮＯ２、ＯＨ，ＣＦ３ま
たはＯＣＨ３であ）；ｍは０または１である〕の化合物またはその薬学的に好
適な塩、ただし下記の条件：′（１）　　Ｒ５、Ｒ６お
よびＲ７が全てＨであることはな　く　；（２）　　Ｒ４がＣＯ＋ＣＨ２ＣＨ２’Ｎ（ＣＨｓ　）
２、Ｒ６がＣＨ２ＣＨ３またはＲ７がＣ１である場合は
Ｒ１はシクロへキシルではなく；（３）　　Ｒ１がシクロヘキシルであ［Ｒ３がＨである
場合は、Ｒ６はＣ）またはＦでなければならないが、Ｒ
６とＲ８がともにＣｌであることはなく；そして、（４１Ｒ６がＣＨ５である場合は、Ｒ７は（Ｊではない
こと、を満足するものの免疫抑制量をヒト以外の哺乳類に投与
することを包含するヒト以外の哺乳類の自己免疫疾患の
治療方法。゛２）化合物がつぎの式：〔式中、Ｒ１ハシクロヘキシル；フェニル；へロゲン１
個で置換されたフェニル；炭素原子１〜５個のアルキル
またはＣＦｘ、　：　フェノキシ；またはハロゲン１個
または炭素原子１〜５個のアルキルで置換されたフェノ
キシであシ；Ｒ３はＨまたは炭素原子１〜２個のアルキルであシ；Ｒ４はＣＯ２Ｈ、そのナトリウム塩またはカリウム塩；
またはＣ！０２Ｒ１１であシ；Ｒ５およびＲ６は独立してＨ１ハロゲン、ＣＨ３または
ＣＦｓであシ；Ｒ７およびＲ８は独立してＨ４たはハロゲンであシ；Ｒ１１は（ＣＨ２）２−４ＮＲ９Ｒ９Ａであシ；そして
Ｒ９およびＲ９Ａは独立して炭素原子１〜３個のアルキ
ルである〕の化合物またはその薬学的に好適な塩である
が、ただしＲ５、Ｒ６およびＲ７は全て同時にＨである
ことはなく、そして　Ｒ１がシクロヘキシルであｐＲ５
がＨである場合は、Ｒ６はＣｌまたはＦでなければなら
ないが、Ｒ６とＲ８が・ともに（’Ｊであることは々く
、そしてＲ６がＣＨ３である場合はＲ７は（Ｊではない
ような前項１）記載の方法。

３）化合物がつぎの式：〔式中Ｒ１はシクロヘキシル、Ｒ３はＨｌたは炭素原子１〜２個のアルキルであシ；Ｒ４はＣＯ２Ｈ％そのナトリウム塩またはカリウム塩、
またはＣＯ２Ｒ１１であす；Ｒ５およびＲ６は独立してＨ１八ロゲンまたはＣＦｓで
あるがただしＲ５およびＲ６がともに水素であることは
なく；Ｒ１１は（ＣＨ２）２−４ＮＲ９Ｒ９Ａであシ；そして
Ｒ９およびＲ９Ａは独立して炭素原子１〜３個のアルキ
ルであシ、そしてＷおよび２は独立してＨ１ハロゲン、炭素原子１〜５個
のアルキルまたはＣＦ５であるが、ただし、Ｒ１カフェニルまたはフェノキシであシＲ５がＨである
場合にはＲ６はＢｒではなく、そしてＲ１がシクロヘキ
シルであＪＨ３がＨである場合にはＲ６は（ＪまたはＦ
でなければならない〕の化合物である前項１）記載の方
法。

４）化合物が２−　（１，１’−ビフェニル−４−イル
）−５−１０ロー３−メチル−４−キノリンカルボン酸
、ナトリウム塩またはカリウム塩である前項１）記載の
方法。

５）化合物が２−　（１，１’−ビフェニル−４−イル
）−６−フルオロ−３−メチル−４−キノリンカルボン
酸、ナトリウム塩またはカリウム塩である前項１）記載
の方法。

６）化合物が６−フルオロ−３−メチル−２−（４−フ
ェノキシフェニル）−４−キノリンカルボン酸、ナトリ
ウム塩またはカリウム塩である前項１）記載の方法。

７）化合物が２−　（４’−ブロモ−１，１′−ビフェ
ニル−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−４−キ
ノリンカルボン酸、ナトリウム塩またはカリウム塩であ
る前項１）記載の方法。

８）化合物が２−　（２’−フルオロ−１，１′−ビフ
ェニル−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−４−
キノリンカルボン酸、ナトリウム塩またはカリウム塩で
ある前項１）記載の方法。

９）化合物を非ステロイド抗炎症剤と組み合わせて投与
する前項１）記載の方法。

１０）化合物を非ステロイド抗炎症剤と組み合わせて投
与する前項４）記載の方法。

１１）化合物を非ステロイド抗炎症剤と組み合わせて投
与する前項８）記載の方法。

１２）つぎの式：ただしＲ１はＣＨ５ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ、炭素原子５
〜１２個のアルキル、シクロヘキシル、に炭素原子３〜４個のアルキルであシ、Ｒ３はＨ１炭素
原子１〜３個のアルコキシまたは炭素原子１〜２個のア
ルキルであ）；Ｒ４はＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｒ１１であシ；１５　、Ｒ
６、Ｒ７およびＲ８は独立してＨ１Ｆ’、（Ｊ。

シ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＳＣＨ３またハＣＨ２ＣＨ３
テあるがただしＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくと
も２つはＨであシ；Ｒ９およびＲ９Ａは独立してＨまたは炭素原子１〜３個
のアルキルであシ；Ｒ１１は（ＣＨ２）２−４ＮＲ９Ｒ９Ａであシ；ｗ、ｙ
およびＺは独立してＨ，Ｆ、（Ｊ、Ｂｒ。

炭素原子１〜５個のアルキル、ＮＯ２、ＯＨ，ＣＦ３ま
たは０ＣＲ３であシ；ｍは０または１である〕の化合物またはその薬学的に好
適な塩、ただし下記の条件：（１）　　Ｒ５、Ｒ’およびＲ７が全てＨであることは
なく　；（２）　　Ｒ４がＣＯ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ、
Ｒ６がＣＨ２ＣＨ３またはＲ７がＣＡ’である場合はＲ
１はシクロヘキシルではなく；（３）　　Ｒ１がシクロヘキシルであｌ）　Ｒ５がＨで
ある場合は、Ｒ６はＣＪまたはＦでなければならないが
、Ｒ６とＲ８がともにＣＪであることはなく；そして、（４）　　Ｒ６がＣＨ３である場合は、Ｒ７はＣｌでは
ないこと、を満足するものをヒト以外の哺乳類の自己免疫疾患の治
療剤。

Claims

【特許請求の範囲】１）つぎの式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼；ただしＲ＾１はＣＨ＿３ＣＨ＿２（ＣＨ＿３）ＣＨ、炭
素原子５〜１２個のアルキル、シクロヘキシル、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼であるが、Ｒが▲数式、化学式、
表等があります▼である場合は、Ｒ＾１はさらに炭素原
子３〜４個のアルキルであり、Ｒ＾２は▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ＾３はＨ、炭素原子１〜３個のアルコキシまたは炭素
原子１〜２個のアルキルであり；Ｒ＾４はＣＯ＿２Ｈま
たはＣＯ＿２Ｒ＾１＾１であり；Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾
７およびＲ＾８は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
Ｈ＿３、ＣＦ＿３、ＳＣＨ＿３またはＣＨ＿２ＣＨ＿３
であるがただしＲ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８の
少なくとも２つはＨであり；Ｒ＾９およびＲ＾９＾Ａは独立してＨまたは炭素原子１
〜５個のアルキルであり；Ｒ＾１＾１は（ＣＨ＿２）＿２＿−＿４ＮＲ＾９Ｒ＾９
＾Ａであり；Ｗ、ＹおよびＺは独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、炭素原子１〜５個のアルキル、ＮＯ＿２、ＯＨ、
ＣＦ＿３またはＯＣＨ＿３であり；ｍは０または１である〕の化合物またはその薬学的に好
適な塩、ただし下記の条件：（１）Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７が全てＨであること
はなく；（２）Ｒ＾４がＣＯ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ＿３
）＿２、Ｒ＾６がＣＨ＿２ＣＨ＿３またはＲ＾７がＣｌ
である場合はＲ＾１はシクロヘキシルではなく；（３）Ｒ＾１がシクロヘキシルであり、Ｒ＾３がＨであ
る場合は、Ｒ＾６はＣｌまたはＦでなければならないが
、Ｒ＾６とＲ＾８がともにＣｌであることはなく；そし
て（４）Ｒ＾６がＣＨ＿３である場合は、Ｒ＾７はＣｌで
はないこと、を満足するものの免疫抑制量をヒト以外の哺乳類に投与
することを包含するヒト以外の哺乳類の自己免疫疾患の
治療方法。２）つぎの式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼；ただしＲ＾１はＣＨ＿３ＣＨ＿２（ＣＨ＿３）ＣＨ、炭
素原子５〜１２個のアルキル、シクロヘキシル、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼であるが、Ｒが▲数式、化学式、
表等があります▼である場合は、Ｒ＾１はさらに炭素原子３〜４個のアルキルであり、Ｒ＾２は▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ＾３はＨ、炭素原子１〜３個のアルコキシまたは炭素
原子１〜２個のアルキルであり；Ｒ＾４はＣＯ＿２Ｈま
たはＣＯ＿２Ｒ＾１＾１であり；Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾
７およびＲ＾８は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
Ｈ＿３、ＣＦ＿３、ＳＣＨ＿３またはＣＨ＿２ＣＨ＿３
であるがただしＲ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８の
少なくとも２つはＨであり；Ｒ＾９およびＲ＾９＾Ａは独立してＨまたは炭素原子１
〜３個のアルキルであり；Ｒ＾１＾１は（ＣＨ＿２）＿２＿−＿４ＮＲ＾９Ｒ＾９
＾Ａであり；Ｗ、ＹおよびＺは独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、炭素原子１〜５個のアルキル、ＮＯ＿２、ＯＨ、
ＣＦ＿３またはＯＣＨ＿３であり；ｍは０または１である〕の化合物またはその薬学的に好
適な塩、ただし下記の条件：（１）Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７が全てＨであること
はなく；（２）Ｒ＾４がＣＯ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ＿３
）＿２、Ｒ＾６がＣＨ＿２ＣＨ＿３またはＲ＾７がＣｌ
である場合はＲ＾１はシクロヘキシルではなく；（３）Ｒ＾１がシクロヘキシルでありＲ＾３がＨである
場合は、Ｒ＾６はＣｌまたはＦでなければならないが、
Ｒ＾６とＲ＾８がともにＣｌであることはなく；そして
、（４）Ｒ＾６がＣＨ＿３である場合は、Ｒ＾７はＣｌで
はないこと、を満足するものを有効成分として含有する哺乳類の自己
免疫疾患の治療剤。