KR0134376B1

KR0134376B1 - 면역 억제제로서 유용한 4-퀴놀린 카르복실산 유도체

Info

Publication number: KR0134376B1
Application number: KR1019890005349A
Authority: KR
Inventors: 리챠드 애커맨 나일; 도날드 제피 브루스; 에드워드 러브리스 스코트; 하워드 뉴바우어 러셀
Original assignee: 블레어 큐. 퍼거슨; 더 듀 퐁 머크 파마슈티칼 캄파니
Priority date: 1988-04-26
Filing date: 1989-04-24
Publication date: 1998-04-21
Also published as: AU628045B2; IE64760B1; CA1333155C; US4968701A; IL90055A0; PT90363A; DE68905642T2; PT90363B; DK170414B1; EP0339485B1; ZA893087B; AU3332189A; EP0339485A1; JP2650757B2; DE68905642D1; JPH01313428A; IE891328L; DK200289A; KR900016137A; DK200289D0

Abstract

내용없음.

Description

면역 억제제로서 유용한 4-퀴놀린 카르복실산 유도체

본 발명은 면역질환 및 염증성 질환을 치료하는 방법, 더욱 상세하게는 4-퀴놀린 카르복실산 및 이의 유도체를 사용하여 이러한 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 1987년 7월 14일자로 헤손에게 허여된 미합중국 특허 제4,680,299호에는 종양 억제제로서 페닐퀴놀린 카르복실산 및 이의 유도체가 기술되어 있다. 본 발명에 이르러 미합중국 특허제 4,680,299호에 기술되어 있는 화합물이 면역조절 및 소염제로서 유용한 것을 발견하였다. 본 발명에 따라서, 면역 억제량의 화학식(1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 적합한 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 자가 면역질환을 치료하는 방법이 제공된다:

상기 식에서,

R은

또는

페닐이고,

R¹은 CH₃CH₂(CH₃)CH, 탄소수 5 내지 12의 알킬, 사이클로알킬,

또는

이며

R이

인 경우,

R¹은 또한 탄소수 3 내지 4의 알킬일 수 있고;

R²는

또는

이며;

R³은 H, 탄소수 1내지 3의 알킬, 또는 탄소수 1내지 2의 알킬이고; R⁴은 CO₂H 또는 CO₂R¹¹이며; R⁵R⁶R⁷및 R⁸은 독립적으로 H,F,Cl,Br,I,CH₃,CF₃,SCH₃또는 CH₂CH₃이고, R⁵R⁶R⁷및 R⁸중 적어도 2개는 H이며; R⁹및 R^9A는 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고; R¹¹은 (CH₂)_2-4NR⁹R^9A이며; W, Y 및 Z는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 탄소수 1 내지 5의 알킬, NO₂, OH, CF₃또는 OCH₃이고; m은 0 또는 1이며; 단

(1) R⁵R⁶및 R⁷은 모두 H일 수는 없고;

(2) R⁵가 이고, CO₂CH₂CH₂N(CH₃)₂이고, R⁶이 CH₂CH₃이거나, R⁷이 Cl인 경우, R¹은 사이클로헥실일 수 없으며;

(3) R¹이 사이클로헥실이고 R³가 H인 경우, R⁶이 Cl 또는 F이어야 하지만, R⁶및 R⁸은 모두 Cl 일 수는 없고;

(4) R⁶이 CH³인 경우, R⁷은 Cl일 수 없다.

또한 상기 화합물을 비스테로이드성 소염제와 함께 투여하는 방법이 제공된다. 본 발명 방법에 유용한 바람직한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 적합한 염은 화학식(2)를 갖는다.

R¹은 사이클로 헥실; 페닐; 할로겐;탄소수 1내지 5의 알킬 또는 CF₃중 하나로 치환된 페닐;페녹시; 또는 할로겐 또는 탄소수 1내지 5의 알킬로 치환된 페녹시이고; R³은 H또는 탄소수 1내지 2의 알킬이며; R⁴는 CO₂H, 이의 나트륨 또는 칼륨염, 또는 CO₂R¹¹이고; R⁵및 R⁶는 독립적으로 H,할로겐, CH₃또는 CF₃이며; R⁷및 R⁸은 독립적으로 H 또는 할로겐이고; R¹¹은 (CH₂)_2-4NR⁹R^9A이며; R⁹및 R^9A는 독립적으로 탄소수 1내지 3의 알킬이고; 단, R⁵,R⁶및 R⁷은 모두 H일 수는 없고, R¹이 사인클로헥실이고 R³가 H인 경우, R⁶는 Cl 또는 F이어야만 하지만, R⁶및 R⁸이 둘다 Cl일수는 없으며, R⁶이 CH₃인 경우, R⁷은 Cl일 수 없다. 본 방법에 유용한 더욱 바람직한 화합물은 화학식(3)을 갖는다.

상기식에서 R¹은 사이클로헥실,

또는

이고,

R³은 H 또는 탄소수 1내지 2의 알킬이며; R⁴는 CO₂H,이의 나트륨 또는 칼륨염, 또는 CO₂R¹¹이고; R⁵및 R⁶는 독립적으로 H, 할로겐 또는 CF₃이며 , 단 R⁵및 R⁶은 둘다 H는 아니며; R¹¹은 (CH₂)_2-4NR⁹R^9A이고; R⁹및 R^9A는 독립적으로 탄소수 1내지 3의 알킬이며; W 및 Z는 독립적으로 H,할로겐, 탄소수 1내지5의 알킬 또는 CF₃이고; 단. R¹이 페닐 또는 페녹시이고, R⁵가 H라면, R⁶는 Br일 수 없으며; R¹이 사이클로헥실이고, R³가 H인 경우, R⁶는 Cl또는 F이어야만 한다.

본 발명에 유용한 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:

(1) 2-(1,1'-바이페닐-4-일)-5-클로로-3-메틸-4-퀴놀린 카르복실산, 나트륨 또는 칼륨염

(2) 2-(1,1'-바이페닐-4-일)-6-플루오로-3-메틸-4-퀴놀린 카르복시실산,나트륨 또는 칼륨염

(3) 6-플루오로-3-메틸-2-(4-페녹시페닐)-4-퀴놀린 카르복실산, 나트륨 또는 칼륨염

(4) 2-(4'-브로모-1,1'-바이페닐-4-일)-6-플루오로-3-메틸-4-퀴놀린 카르복실산, 나트륨 또는 칼륨염

(5) 2-(2-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)-6-플루오로-3-메틸-4-퀴놀린 카르복실산, 나트륨 또는 칼륨염.

본 발명에 유용한 화합물은 미합중국 특허 제4,680,299호의 기술내용, 합성 및 합성 실시예에 기술되어 있고 상기 문헌에 기술된 방법으로 제조한다.(상기 문헌은 본 명세서에서 참고문헌으로 인용한다.) 본 발명은 하기 실시예에 의해 더 이해될 수 있으며 실시예에서 부 및 %는 달리 지시하지 않는 한 중량에 의한 것이다; 모든 온도는 ℃이다.

[실시예1]

파트 A : 2-(1,1'-바이페닐-4-일)-5-클로로-3-메틸-퀴놀린-4-카르복실산

4-클로로이사틴(7.28g, 0.04mol)[참조:J. Am. Chem. Soc., 1251, 1956], 4-페닐프로피오페논(8.8g,0.04mol), 디에틸아민(4㎖, 0.04mol) 및 에탄올(200㎖)의 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과시켜 회수하여 빙-냉 에탄올로 세척하고 기건시켜 부가물(0.1g,58%)을 수득하였다. 융점 209내지 214℃(분해)

파트 B : 상기 부가물(9.1g)을 테트라하이드로푸란(200㎖) 및 진한 HCl(200㎖)의 혼합물에 가하고, 24시간 동안 환류온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(300㎖)을 가하여 대부분의 테트라하이드로푸란을 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 수용성 잔사를 냉각시키고 점성고체를 여과시켜 회수하였다. 비등하는 메탄올150㎖중에서 처리하여 융점이 295내지 297℃(분해)인 생성물을 수득하였다.

C₂₃H₁₆CINO₂HRMS : 이론치 373, 0869, 실측치 m/e 373, 0814.

¹H NMR(DMSO-d₆) : δ8.5(m, 1H), 7.7-7.85(m, 7H), 7.35-7.55(m, 4H), 2.45(s, 3H).

파트 C : 소듐 2-(1,1'-바이페닐-4-일)-5-클로로-3-메틸 퀴놀린-4-카르복실레이트

에탄올 100㎖중 상기 산(3.7g,0.01㏖)의 현탁액에 수산화 나트륨(1N,10ml,0.01mol)을 가하고, 온화하게 가온 시켰다. 그 다음 맑은 용액을 여과하고 건조 증발시켜 융점이 320내지 330℃(분해)인 생성물(4.0g)을 수득하였다.

[실시예2]

파트 A : 2-(2-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)-6-플루오로-3-메틸-4-퀴놀린 카르복실산

5-플루오로 이사틴(72.6g, 0.44mol) 및 4-(2-플루오로페닐)프로피오페논(110g, 0.44mol)을 에탄올 720ml에 현탁시키고 기계적으로 교반하면서 물 300ml 중 KOH(147.8g, 2.64mol)의 용액을 15분간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 환류온도에서 12시간 동안 가열하고, 냉각하여 감압하에서 에탄올을 증발시켰다. 생성된 고체를 물에 용해시키고 에틸에테르로 세척하였다. 수층을 5°C로 냉각시키고 빙초산으로 산성화 시켰다. 생성된 침전물을 여과하 317℃인 백색 2-(2'플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)-6-플루오로-3-메틸-4-퀴놀린 카르복실산 84g을 수득하였다.

파트 B:소듐 2-(2'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)-6-플루오로-3-메틸퀴놀린-4-카르복실레이트

파트 A의 혼합물 (37.5g,0.10mol)을 에탄올 1.000㎖에 현탁 시키고INNaOH(100㎖,0.10mol)로 처리하였다. 혼합물을 가온하고 맑아질 때 까지 교반한다; 에탄올과 물을 감압하에서 증발시켜 융점이360℃인 백색 고체의 소듐 2-(2'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)-6-플루오로-3-메틸퀴놀린-4-카르복실레이트 39.6g을 수득하였다.

실시예 1 및 2의 방법 또는 미합중국 특허 제 4,680,299호에 기술된 합성방법에 따라서 표1에 기술된 화합물을 제조하였다.

하기에 기술된 생물학적 시험의 결과는 본 발명에 유용한 화합물이 마우스에 있어서 2,4-디니트로 플루오로벤젠에 대한 접촉 감수성 반응, 인간의 혼합임파구 반응, 및 면역 강화제- 유발 관절염을 억압/억제하는 능력을 갖는다는 것을 입증한다.

DNFB에 대한 접촉 감수성은 마우스에서 광범위하게 연구되었고 특성화되어 세포 매개 면역 반응에 수반된 조절 메카니즘을 결정한다(참조 : Claman, et al., Immunol Rev 50:105, 1980). 이는 인간 및 기타 포유류에서 나타나는 지연형 과민 반응을 나타내는 항원-특이성 T-세포 매개 염증 반응이다. 인간의 혼합임파구 반응의 일차적인 용도는 공여자(이식)와 수여자간의 이식 적합성을 결정하는 것이다(참조 : Park and Good, p. 71, In Yunis, et al., Tissue typing and organ transplantation, 1973 Academic press Inc., N.Y.). 래트 면역 강화제-유발 관절염은 류마티스성 관절염에서 관찰되는 것과 유사하지만, 가속된 시간 간격으로 나타나는, 뼈 및 연골의 변화가 있는 전신계 염증성 질환을 나타낸다(참조 : Pearson, Arth Rheum 7:80, 1964 ).

임상적으로 가장 유효한 약제는 본 발명에서 유용한 화합물을 사용했을 때 관찰된 것과 유사한 활성을 이들 생물학적 시험에서 나타낸다(참조 : Fenichel and Chirigos, ed, Immune Modulation agents and their mechanisms, 1984 Dekker, Inc. N.Y., and Billingham, 21:389, 1983).

[마우스에서의 DNFB에 대한 접촉 감수성 반응]

Balb/c 암컷 마우스(∼20g,챨스리버종)의 면도한 복부상에 0일째 및 1일째 되는날 4:1 아세톤:올리브유의 담체 중에 0.5%2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB) 24㎕를 사용하여 감작 시켰다. 5일째 되는날 4:1 아세톤:올리브유의 담체 중의 0.2% DNFB 20㎕를 마우스의 귀에 첼린지 시켰다. 공학용 마이크로메터로 첼린지 직전 및 24시간 후에 귀의 일정 면적을 측정하였다. 귀의 팽윤은 10-4인치 ±SEM 단위로 첼린지 전과 후의 귀두께의 차이로서 나타냈다. 억제 %는 다음과 같이 계산하였다.

억제％는 다음과 같이 계산하였다.

화합물을 -2일전에 6일간에 걸쳐 경구 투여하고 0.25% 메토셀

[Methocel

, Dow Chemical Co.]중에서 제조하였다. 대조 동물에는 담체(0.25% 메토셀

)만을 수용시켰다. 음성 대조군은 0일 및 1일째에는 감작시키지 않았으나, 5일째 되는 날 귀에 첼린지 시켰다. 그룹당 10마리의 마우스를 사용하였다. 본 발명의 화합물 및 임상적으로 사용되는 약제로 수득한 결과를 표2 및 3에 나타내었다.

[인간 혼합 임파구 반응]

2명의 비연관 인간 공여자로부터 정맥천자로 혈액을 채취하였다. 이들 샘플로부터 류코 프렙(Leuco Prep)방법(Becton-Dickinson)을 사용하여 말초 혈액 단핵구(PBMC)를 분리하였다. PBMC를 인산염 완충염수(칼슘 및 마그네슘이 없음) 중에서 2회 세척하고 별도의 세포 분리액을 인간 AB형 혈청20% 및 젠타마이신 50㎕/ml가 보충된 배지(RPMI 1640) 중에 적당한 농도로 조절하였다.

공여자 A로부터의 세포를 (2x10)를 공여자 B로부터의 세포(2x10)와 함께 37℃,5% CO에 96 웰 환저 마이크로리터 플레이트에서 6일 동안 배양하였다. 플레이트로부터 세포를 수확하기 18시간 전에, 모든 웰을 3H-티미딘 1㎕Ci로 펄스를 가하였다. 6일째 되는 날 플레이트로부터 세포를 수확하고 섬광계수기를 사용하여 3H-티미딘 혼입을 측정하였다. 시험결과를 표4에 나타내었다.

[면역 강화제-유발 관절염]

체중이 160내지 210g인 수컷 루이스(Lewis) 래트(Charles River)에 파라핀 오일 ml당 엠. 부티리쿰 5mg(Difco Laboratories)을 함유하는 프로인트의 완전 면역강화제를 오른쪽 뒷발의 발바닥으로 피하주사하였다. 비-관절염 대조군에게는 파라핀-오일을 주사하였다. 그룹당 10마리의 래트를 사용하였다. 화합물을 메토셀

10ml당 트윈(Tween)

80 한방울을 가한 0.25% 메토셀

(Dow Chemical Co.) 중에서 제조하였다. 동물들을 시작일로부터 18일째 되는 날까지 매일 발에 주사하여 투여하였다, 18일째 되는 날 동물의 체중을 재고, 주사하지 않는 뒷발의 부피를 베이질 부피차 플레티스모메터(Ugo Basille Volume Differential Plethysmometer)를 사용하여 측정하였다. 결과를 표 5에 나타내었다.

요약하면, 시험 결과는 본 발명에 유용한 화합물이 면역조절 효과 및 소염효과를 모두 갖는 것을 나타낸다. 이들 데이터에 기초하여, 본 발명에서 유용한 화합물은 류마토이드 관절염, 전신성 낭창 홍반, 다발성 경화증, 및 중증성 근무력증과 같은 자기 면역 질환 치료에 유효하며; 이들은 모두 접촉과민증 모델에서 공지된 것과 유사한 T임파구 매개성분을 포함하였다. 인간 혼합 임파구 반응에서의 활성은 본 발명의 화합물이 이식거부 및 조직이식 대 숙주 질환을 예방하는데 효과적임을 나타낸다. 이들 화합물은 또한 면역강화제-유발 관절염 모델에서 효과적이며 따라서 류마티스성 관절염, 건선, 및 염증성 장 질환과 같은 만성염증질환의 치료에 유용한 소염제일 수 있다.

[투여형]

본 발명의 면역조절성 화합물(활성성분)은 투여하여 포유동물체의 약제작용부위와 활성 성분을 접촉시킴으로써 자가 면역 질환을 억제시킬수 있다. 이들은 개별 치료 활성성분으로서 또는 치료 활성 성분의 조합물로써 약제와 함께 사용하기에 유용한 통상의 방법으로 투여할 수 있다. 이들은 단독으로 투여할 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 관행에 따라서 선택된 약제학적 담체와 함께 투여한다.

투여량은 활성성분의 면역 질환-억제량일 수 있으며, 물론, 특정 활성 성분의 약력학적 특성, 및 이의 투여 방법 및 경로; 환자의 연력, 건강, 및 체중; 증세의 성질 및 정도; 동시 치료의 종류, 치료 횟수 및 원하는 효과와 같은 공지된 인자에 따라서 변할 수 있다. 통상적으로 활성성분의 일일 투여량은 체중 ㎏당 약 0.1내지 400㎎이다. 보통. 일일 ㎏당 1내지 100, 바람직하게는 10내지 50㎎이 원하는 결과를 얻는데 효과적이다.

내부 투여에 적합한 투여형(조성물)은 단위당 약 10내지 500㎎ 내지 약 500㎎을 함유한다. 이들 약제학적 조성물 중 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총중량을 기준으로하여 약 0.5내지 95중량%의 양으로 존재한다.

활성성분은 캡슐제, 정제, 및 산제와 같은 고체 투여형, 또는 엘릭서제, 시럽제, 및 현탁제와 같은 액체 투영형으로 경구 투여할 수 있으며, 또한 멸균 액체 투여형으로 비경구 투여할 수 있다.

젤라틴 캡슐제는 활성성분 및 분말 담체(예:락토오즈, 슈크로오즈, 만니톨,전분, 셀룰로오즈 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등)을 함유한다. 유사한 희석제를 사용하여 정제로 타정할 수 있다. 정제 및 캡슐제는 둘다 서방출형으로 제조되어 장시간에 걸쳐서 연속방출시킬수 있다. 압축 정제를 당피복 또는 피막코팅하여 좋지 않은 풍미를 차폐시키고 주위로부터 정제를 보호하건, 위장관에서의 선택적 붕해를 위하여장용성코팅시켰다. 경구 투여용 액체 투여형은 환자의 용인성을 증가시키기 위하여 색소 및 향미제를 함유할 수 있다.

일반적으로, 물, 적합한 오일, 염수, 수성덱스트로오즈(글루코오즈), 및 관련 당용액 및 글리콜(예:프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜)이 비경구 투여용 액제에 적합한 담체이다. 비경구 투여용 액제는 바람직하게는 활성성분의 수용성염, 적합한 안정화제, 및 경우에 따라, 완충물질을 함유한다. 적합한 안정화제는 단독으로 또는 혼합된 산화 방지제(예; 소듐 바이설파이트, 소듐 설파이트, 또는 아스코르브산)이다. 시트르산 및 이의 염 및 나트륨 EDTA도 사용된다.

또한 비경구 액제는 방부제(예; 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸-또는 프로필-파라벤, 및 클로로부탄올)를 함유할 수 있다. 적합한 약제학적 담체는 이 분야에서 표준 참고문헌인 하기문헌에 기술되어 있다 : Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol.

[캡슐제]

표준2-조각 경질 젤라틴 캡슐에 각각 분말 활성물질 100㎎, 락토오즈 175㎎, 활석 24㎎, 및 마그네슘 스테아레이트 6㎎을 충진시켜 대량의 단위 캡슐제를 제조한다. 대두유중 활성성분의 혼합물을 제조하고, 포지티브 치환 펌프(positive displacement pump)를 사용하여 젤라틴 캡슐에 주입하여 활성 성분 100μg을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐제를 제조한다. 상기 캡슐을 세척하여 건조시킨다.

[정제]

용량 단위가 활성성분 100㎎,, 콜로이드성 이산화실리콘 0.2㎎, 마그네슘 스테아레이트 5㎎, 미세결정 셀룰로오즈 275㎎, 옥수수 전부 11㎎ 및 락토오즈 98.8㎎인 수많은 정제를 통상의 방법으로 제조한다. 입에 맞는 성질(palatability) 또는 지연 흡수성을 증가시키기 위하여 적합하게 코팅시킬 수 있다.

[주사제]

주사로 투여하기에 적합한 비경구 조성물은 활성성분 1.5 중량%를 프로필렌글리콜 10 용적% 및 물 중에 교반시켜 제조한다. 염화 나트륨으로 상기 용액을 등장액으로 만들어 멸균시킨다.

[현탁제]

매 5ml가 미세분할 활성성분 100㎎, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오즈 200㎎, 소듐 벤조에이트 5㎎, 솔비톨 용액 (미국 약전) 1.0g 및 바닐린 0.025ml를 함유하도록, 경구 투여용 수성 현탁액을 제조한다. 본 발명의 화합물을 다른 치료제와 함께 단계적으로 투여하는 경우, 일반적으로 동일 투여형을 사용할 수 있다. 약물을 물리적으로 혼합하여 투여하는 경우, 투여형 및 투여 경로는 두 약물간의 적합성에 대해서 선택해야 한다. 적합한 투여량, 투여형 및 투여 경로는 표 6에 나타내었다.

Claims

자가면역 질환을 치료하기 위한 면역 억제량의 화학식(4)의 화합물 또는 약제학적으로 적합한 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.

상기 식에서,

R은
또는
페닐이고; R¹은 CH₃CH₂(CH₃)CH, 탄소수 5 내지 12의 알킬, 사이클로헥실,

또는
이며;

R이
인 경우, R¹은 또한 탄소수 3 내지 4의 알킬일 수 있고;

R²는
또는
이며; R³은 H, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 또는 탄소수 1 내지 2의 알킬이고; R⁴은 CO₂H 또는 CO₂H₁₁이며; R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH₃, CF₃, SCH₃또는 CH₂CH₃이고, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸중 2개 이상은 H이고; R⁹및 R^9A는 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며; R¹¹은 (CH₂)_2-4NR⁹R^9A이고; W, Y 및 Z는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 탄소수 1 내지 5의 알킬, NO₂, OH, CF₃또는 OCH₃이며; m은 0 또는 1이며; 단 (1) R⁵, R⁶및 R⁷이 모두 H일 수 없으며; (2) R⁴가 CO₂CH₂CH₂N(CH₃)₂이거나, R|⁶이 CH₂CH₃이거나, R⁷이 Cl인 경우, R¹은 사이클로헥실일 수 없고; (3) R¹이 사이클로헥실이고 R³가 H인 경우, R⁶은 Cl 또는 F이어야 하지만, R⁶및 R⁸은 둘다 Cl일 수는 없으며; (4) R⁶이 CH₃인 경우, R⁷은 Cl일 수 없고, (5) R⁴가 CO₂H이고, R¹또는 R²가 페닐이며, R⁵, R⁷및 R⁸이 H인 경우, R⁶은 Br일 수 없다.
제1항에 있어서, 화합물이 일반식Ⅱ의 화합물인 약제학적 조성물.

상기식에서, R¹은 사이클로헥실; 페닐; 할로겐, 탄소수 1내지 5의 알킬 또는 CF₃에 의해 일치환된 페닐; 페녹시; 또는 할로겐 또는 탄소수 1내지5의 알킬에 의해 일치환된 페녹시이고; R³는 H 또는 탄소수 1내지 2의 알킬이며; R⁴는 CO₂H, 이의 나트륨 또는 칼륨염; 또는 CO₂R¹¹이고; R⁵및 R⁶는 독립적으로 H, 할로겐, CH₃또는 CF₃이며; R⁷및 R⁸은 독립적으로 H 또는 할로겐이고; R¹¹은 (CH₂)|_2-4NR⁹R^9A이며; R⁹및 R^9A는 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬이고; 단, R⁵R⁶및 R⁷이 모두 H일 수는 없고, R⁴가 CO₂H이고, R¹또는 R²가 페닐 또는 페녹시이고, R⁵, R⁶및 R⁸이 H인 경우, R⁶은 Br일 수 없으며, R¹이 사이클로헥실이고 R³가 H인 경우, R⁶은 Cl 또는 F이어야만 하지만, R⁶및 R⁸이 둘다 Cl일 수는 없으며, R⁶이 CH₃인 경우, R|⁷은 Cl일 수 없다.
제1항에 있어서, 화합물이 화학식(6)의 화합물인 약제학적 조성물.

상기 식에서, R¹은 사이클로헥실,
또는
이고; R³은 H 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며; R⁴가 CO₂H, 이의 나트륨 또는 칼륨염, 또는 CO₂H₁₁이고; R⁵및 R⁶는 독립적으로 H, 할로겐 또는 CF₃이며, 단 R⁵및 R⁶은 둘다 H는 아니고; R¹¹은 (CH₂)_2-4NR⁹R^9A이며; R⁹및 R^9A는 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬이고; W 및 Z는 독립적으로 H, 할로겐, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 CF₃이며; 단 R⁴가 CO₂H이고, R¹이 페녹시이고, R⁵가 H인 경우, R⁶은 Br일 수는 없고; R¹은 사이클로헥실이고 R³이 H인 경우, R⁶은 Cl 또는 F이어야만 한다.
제1항에 있어서, 화합물이 2-(1,1'-바이페닐-4-일)-5-플루오로-3-메틸-4-퀴놀린카르복실산, 나트륨 또는 칼륨염인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 화합물이 2-(1,1'-바이페닐-4-일)-6-플루오로-3-메틸-4-퀴놀린카르복실산, 나트륨 또는 칼륨염인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서 화합물이 6-플루오로-3-메틸-2-(4-페녹시페닐)-4-퀴놀린카르복시실산, 나트륨 또는 칼륨염인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 화합물이 2-(4'-브로모-1,1'-바이페닐-4-일)-6-플루오로-3-메틸-4-퀴놀린카르복실산, 나트륨 또는 칼륨염인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 화합물이 2-(2'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일)-6-플루오로-3-메틸-4-퀴놀린카르복실산, 나트륨 또는 칼륨염인 약제학적 조성물.