JPH0236190A

JPH0236190A - アミノ安息香酸誘導体よりなる抗脳疾患剤

Info

Publication number: JPH0236190A
Application number: JP1153624A
Authority: JP
Inventors: Chikao Yoshikumi; 吉汲　親雄; Fumio Hirose; 広瀬　文夫; Yoshio Omura; 大村　嘉男; Takami Fujii; 藤井　孝美; Masanori Ubusawa; 生沢　政則; Kenichi Matsunaga; 謙一松永; Minoru Ohara; 稔大原; Takao Ando; 安藤　隆雄
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1989-06-16
Filing date: 1989-06-16
Publication date: 1990-02-06

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は下記一般式（１）で表わされるアミノ安息香酸
誘導体を活性成分とするプロスタグランジンの調節剤特
に抗脳疾患剤に関するものである。

プロスタグランジン（以下ＰＧｓと称す）は体内で各種
の生理作用を示し最近重要視されている。

しかるに種類によってはその半減期が短く純粋に取り出
すことが困難であったり又他のものは得ても安定性が悪
く薬として用いるのに問題が多かった。

一方調節剤により体内で出来るプロスタグランジンを調
節する方法がある。この例としてアスピリンがあげられ
る（　Ｎ　ａｔｕｒｅ　２３９．　３３〜３４゜１９７
２）。しかるにアスピリンはＰＧｓ代謝の初期に関与す
るシクロオキシゲナーゼのインヒビターであり、従って
すべてのＰＧｓのブロッカ−として位置づけられるもの
である。つまりあらゆるＰＧｓの産生抑制剤と云うべき
ものであり、ある種のＰＧｓの産生を高める作用はなく
、ＰＧｓ調節剤としておのずから限度がある。更にアス
ピリンはその副作用として胃腸障害があり長期間投与す
るのに問題があった。

そこで本発明名等は副作用の少ない又プロスタグランジ
ンの調節作用特に抗脳疾患作用の強い化合物を鋭意検討
した結果、−綴代（１）で示されるアミノ安口否酸誘導
体が有効であることを見い出し本発明に至った。

（ただし式中Ｒは単糖残基を、Ｒ２は水素原子又は医薬
上許容される金属又はＣ１〜Ｃ４の低級アルキル基を表
わす）。

本発明における上記−綴代（１）で示される化合物（以
下「本物質」と称する）は簡単な構造でありながら、極
めて低毒性であり、かつ抗菌活性がないので腸内菌ｍ撹
乱などの心配もなく、長期連用が可能である。又、本物
質は変異Ｄλ性や細胞性及び体液性免疫にも影響を与え
ず、したがって健康な人に対する催奇形性やアレルギー
反応などの危険もなく、極めて安全性の高い薬剤である
。

前記式（Ｉ＞中Ｒ１は単糖類を表わずがこれらの糖は０
体又は１体もしくはα型またはβ型またはそれらの混合
物の形をとることができる。

したがって、本物質はα型又はβ型もしくはごれらの混
合物Ｃあることができる。

ここでいう糖について１例を示すと次のようなものがあ
げられる。アラビノース、キシ１」−ス、マンノース、
グルコース、ガラクトース、゛ノラクトース及びラムノ
ース等である。

前記−・綴代（１）中１り、は特に、還元末瘤より１個
の水酸基の除かれた単糖残基であることが好ましい。

又前記−綴代（Ｉ）中Ｒ２は水素原子、医薬上許容され
る金属、例えばＮａ、にのどときフルカリ金属、Ｃａ、
ＭＯのごときアルカリ土類金属ならびにアルミニウム金
属、又はメチル、エチル、プロピル、ブチルのごとき低
級アルキル基を示す。

本物質の製造方法、その物質の物理化学的特性は特開昭
５４−１３２２３９号公報、特開昭５５−９２３２０号
公報及び特開昭５６−５５３９７号公報に開示されてい
る。

次に本物質の毒性学的特性を示す。

（１）急性毒性ＩＣＲ−ＪＣＬ系マウスを用いて強制経口投与による急
性毒性を調べた。本物質は蒸溜水に溶解又は懸濁し、こ
れを胃ゾンデを用いて所定の量に調整して与えた。

投与後中毒症状のｌ！寮を続け、７日目までの経時的死
亡率からＬＤ５ｏ値を求めた。生存例、死亡例とも解剖
して所見を得た。ＬＤ５ｏ値はリッチフィールド・ウイ
ルコクソン（Ｌ　ｉｔｃＭｉｅｌｄ　−Ｗ　１ｌｃｏｘ
ｏｎＪ図計算法により求めた。結果を表１に示す。いず
れもＬ　Ｄ　ｓｏ値が大きく、いずれも掻めて低毒性の
物質であることが明らかである。

（２）胃腸に対りる影響体重９〜１２Ｋｇのピーグル犬に本物質又はアスピリン
をｐＨ３のサスペンションとしたものを５ｇ／四間投与
して９０分後の胃の出血状況を調べた。アスピリンでは
出血がみられたが本物質はみられなかった。

本物？１は、低毒性物質であり極めて安全性の高い薬剤
である。

次に本物質の薬理学的特性を示す。

（１）血小板凝集は主としてＰＧＧ　　、ＰＧＨ２゜Ｔ
ＸＡ２により誘発されることが知られており、本物質は
血小板凝集抑制作用を有することが確認された。（実施
例１．３参照）（２）　　ＰＧｓ代ｉｔ物の−・つとして知られている
マロンシアルアヒト（ＭＤＡ）に関して、本物質が血小
板ＭＤＡの産生を抑制する作用をもつことが確認された
。（実施例２参照）（３）インビトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）培養細胞による
ＰＧＩ２産生に対して本物質は促進的に作用することが
確認された。（実施例３参照）一般にＰＧｓは全身の各種の臓器に見い出され、その臓
器の機能と密接に関係する作用を右する。

更にＰＧｓの生理作用、薬理作用もすでに現在までに、
極めて幅広いものを有することが判明している。

即ち、循環系の薬理作用としては血管の拡張、収縮に主
として作用し、ＰＧＥ、ＰＧＩでは拡張作用が大きく、
ＴＸＡは逆に動脈を収縮させる。

これらの作用は血圧の、Ｉ：昇、降下を結果としてもた
らすものであり、更には狭心症、不整脈に対する治療作
用を有することとなる。又血小板凝集作用はそれが過度
に進めば動脈硬化、脳梗塞、心筋梗塞、脳卒中を発症す
ることとなるがＰＧｓはこの血小板に対して大きな作用
を有している。即ちＰＧＤ、ＰＧｌ、　ＰＧＥはこの血
小板凝集作用に拮抗作用を示し、ＴＸＡ２　、ＰＧＧ　
　、ＰＧＩ−１２゜ＰＧＥ２は誘発又は促進作用を有す
る。従ってこれらの調整をすることにより上記の疾患に
対する治療並びに予防が可能となることは明らかである
。

本物質は急性毒性も少なく又他の副作用も少ないので動
物、更に入用の医薬として有用である。

医薬としては抗脳疾忠剤として、入用に用いられる。

次に本物質の製剤化について述べる。

本物質を抗脳疾患剤として使用する場合、疾患の種類及
び症状に応じて薬効を得るのに都合のよい形状で使用で
き、そして単独又は製薬上許容し得る希釈剤及び他の薬
剤との混合物として使用できる。

本物質は投薬単位形で提供することができる。

有効薬量の右動成分が含有され、その形態とじては経口
用として散剤、顆粒剤、錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、
シロップ剤、火剤、懸濁剤、液剤、乳剤等である。非経
口用として注射液としてのアンプル、ビン形態等をとり
得る。又座剤もとり得る。希釈剤として固体、液体、半
固体でもよく、例えば次のものがあげられる。即ち、賦
形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤
、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、香料、保存料、溶解補助剤
、溶剤等である。

具体的な例としてあげると乳糖、しよ糖、ソルビット、
マンニット、でん粉、沈降性炭酸カルシウム、重質酸化
マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、セルロース又はその誘導体、ア
ミロペクチン、ポリビニルアルコール、ゼラチン、界面
活性剤、水、生理食塩水、エタノール、グリセリン、プ
ロピレングリコール、カカオ脂、ラウリン脂、ワセリン
、パラフィン、高級アルコール等である。

本発明の生理活性剤は既知のいかなる方法でも製造し得
る。本発明において用いられる組成物中の活性成分は一
般に０．０１％から１００ｗｔ、％、好ましくは０．０
５％からａｏｗｔ、％含まれる。

本発明の生理活性剤は人間及び動物に経口的又は非経口
的に投与されるが経口投与が好ましい。

経口的投与は舌下投与を包含する。非経口的投与は注射
投与（例えば皮下、筋肉、静脈注射、点滴）、直腸投与
等を含む。

本発明の生理活性剤の投与發は動物か人間により、又年
令、個人差、病状等に影響されるので場合によっては下
記範囲外電を投与する場合も生ずるが、一般に人間を対
象とする場合、本物質の経口的投与゛■は体重１／（９
，１日当り０，１〜５００Ｉｌｌｙ。

好ましくは１〜２５０９．非経口的投与量は同じく、０
、０１〜２００醇、好ましくは０．１〜１１００ＩＩｔ
を１回〜４回に分けて投与する。

以下、本発明物質の製剤化例並びにＩＦｊ造例を示し本
発明をより詳細に説明する。下記例中の部は重Ｗを示す
。

実施例１本物質のＰＧｓ調節作用による血小板凝集抑制効果血小板の凝集は主としてアラキドン酸の代謝物であるＰ
ＧＧ２　、ＰＧＨ、ＴＸＡ２に：にすＸ発されることが
判明している。そこで本物質の血小板凝集に対する作用
を以下の如く検討した。

抗凝固剤として血沈用チトラート液を用い、これの１に
対して、血液９を採取した。これを４００×び、６分間
遠心分離し、上澄を採取し、ヒトＰＲＰ　（Ｐｌａｔｅ
ｌｅｔ　Ｒｉｃｈ　Ｐｌａｓｍａ）を調製した。上澄採
取摂の残渣を、更に７００ｘ　ｇ、２０分間遠心分離し
、上澄をＰ　Ｐ　Ｐ　（Ｐｌａｔｅｌｅｔ　Ｐｏｏｒ　
Ｐｌａｓｍａ）とした。このＰＰＰの透過率の変化をア
ブリボメーター（バイオデータ社製ＰＡＰ−３型）によ
り測定し、血小板凝集の度合を測定した。凝集剤として
アラキドンＭ　（１，６４ｍＭ　）　、アデノシン・ジ
ホスフェート（Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　ｄｉｐｈｏｓｐｈ
ａｔｅ）　（５０ｕ　Ｍ　）、コラーゲン（０，２６Ｒ
９／ｄ）　、エピネフリン（０，１１ｍＭ）、リストセ
チン（２、ＯＩ１ｇ／ｄ）、トロンビン（０，５ｔＪ／
ｄ）を用い、本物質（サンプル順１〜８）をそれぞれ凝
集剤添加２分前にＰＲＰに添加した。

結果は第１図〜第６図の如くで、いずれの凝集剤に対し
ても本物質は血小板凝集抑制効果を示した。このことは
本物質がＰＧｓ特にＰＧＧ２゜ＰＧＨ２、ＴＸＡ２の産
生を調整していることを示す。

実施例２本物質のＰＧｓ調節作用による血小板ＭＤＡ産生抑制効
果ヒト血液よりＰ　ＲＰ　（Ｐｌａｔｅｌｃｔ　Ｒｉｃｈ
　Ｐｌａｓｍａ）を採取し、このＰＲＰを更に遠心分離
後洗浄操作により洗浄血小板を調製する。この洗浄血小
板に所定ｍの本物質（サンプルに４．７．８）を加えた
後、Ｃａ　−１ｏｎｏｐｈｏｒｅ　Ａ　−２３１８７を
加え３７℃５分間培養し、この培養液に発色剤チオバル
ビッール酸（Ｔ１ｏｂａｒｂｉｔｕｒｉｃ　Ａｃ１ｄ）
を加え、これをメタノール−ブタノール混合溶液にて抽
出分離したものを５３５ｎｓにて比色定母した。

結果は第７図の如くで本物質はＭＤＡの産生を抑制した
。このことからも本物質のＰＧｓ代謝への関与が伺われ
る。

割丸璽ユ３Ｔ３ｉｉ［１胞のＰＧＩ２産生における本物質のＰＧ
Ｓ　　調節作用ＰＧＩ２産生能を、有するマウス３Ｔ３線維芽細胞を用
いてその産生能に及ぼす本物質の影響を検討した。

３Ｔ３線帷芽細胞培養液中にＰＧＳの前駆物質であるア
ラキドン酸を加えて３１℃で５分培養しＰＧＩ２を産生
させこれを対照とした。

一方、３０ｍ　Ｍの本物質（サンプルＮ（１１，３，４
゜７−１１）を、３Ｔ３培養液４＃Ｉｌ！に加え２分間
培養後アラキドン酸を加え、対照と同様に培養しＰＧＩ
２を産生させたものを本物質処理群とした。

両群の培養液上澄を用いて、そのＰＧＩ、２産生能を血
小板凝集抑制作用を指標として比較検討した。

血小板凝集剤としてはアラキドンＭ　（２，４３ｍ　Ｍ
　）を用いた。

結果は第８図の如くでＰＧｓの前駆物質としてのアラキ
ドン酸添加侵５分間の培養液中では、対照にも血小板凝
集抑制が認められるものの本物質群では著しい抑制が認
められ、本物質によりＰＧＩ２の産生が高められている
ことが判明した。

宋ＩＬユ本物質のＰＧｓ　ｍ節作用による血小板凝集抑制効果（
赤血球の変形能向上効果）各群５匹のＷ　１ｓｔａｒ系ラツトに本物質３００ＩＩ
ｇ／に３を経口投与し、３時間後に採血した。これを１
０倍ｍの生理的食塩水中に加え、ミキサーにて撹拌し、
機械的に溶血させた後、遠心分離し、上澄中のヘモグロ
ビン倒を比色定母した。生理的食塩水のかわりに蒸溜水
を用い、同様の操作を施した場合の溶血度を１００とし
て溶血率を算出した。結果は対照（本物質のかわりに生
理的食塩水を経口投与）の溶血率を１００とする相対溶
血率として表わし、その平均値を表−２に示した。

試験に供した化合物はすべて相対溶血率の低下、即ち赤
血球の変形能の向上がみられた−が、特にｐ−アミノ安
息香酸ナトリウム−Ｎ−Ｄ−マンノシドがすぐれた効果
を示す点が注目される。

脳虚血状態における血流は微小循環であり本物質は赤血
球の変形能向上効果が認められることにより血液の循環
が容易になることを示している。

即ち虚血性脳疾患に有効である。

表−２本物質の平均相対溶血率製剤化例１本物質（ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−Ｄ−ガラクトシド−
Ｎａ塩）１０（部）重質酸化マグネシウム　　　　　　１５乳　　　　　糖
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７５を均一に
混合して粉末又は細粒状どして３５０μ以下の散剤とす
る。又この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とし
た。

製剤化例２本物質（ｐ−アミノ安患香酸−Ｎ−Ｄ−キシロシドＮａ
ｊり　　　　　　　４５（部）澱　　　　　粉　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１５乳　　　　　糖　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１６結晶セルロー
ス　　　　　　　　　２１ポリビニルアルコール　　　
　　　　３水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　３０を均一に混合混和摂、破砕造粒し乾燥
し、ついで篩別して１４１０μ〜１７７μの大きさの顆
粒剤とする。

１厄±旦ユ製剤化例２における叶アミノ安忠香酸−Ｎ−０、−マン
ノシドＮａ塩のかわりに０−アミノ安息Ｉｌｌエステル
−Ｎ−Ｌ−ラムノシトを用いて同様の方法で顆粒剤を作
り、この顆粒剤９６部にステアリン酸カルシウム４部を
加えて圧縮成形して直径１０゜の錠剤とする。

叉渥」Ｌ吸Ａ製剤化例２の方法で得られた顆粒の９０部に結晶セルロ
ース１０部、ステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮
成形して直径３馴の錠剤とし、これにシロップゼラチン
、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠とす
る。

製剤化例５本物質（ｍ−アミノ安患香酸−Ｎ−１−ラムノシトＮａ
塩）　　　　　　０．６（部）非イオン系界面活性剤　
　　　　２．４生理食塩水　　　　　　　　　　９７を加温混合後アンプルに入れ滅菌して注射剤とする。

【図面の簡単な説明】

第１図は、アラキドン酸凝集に及ぼす本物質の影響を示
し、第２図は、アデノシンジホスフェート（Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）凝集
に及ぼす本物質の影響を示し、第３図は、コラーゲン凝集に及ぼす本物質の影響を示し
、第４図は、エピネフリン凝集に及ぼす本物質の影響を示
し、第５図は、リストセチン凝集に及ぼす本物質の影響を示
し、第６図は、トロンビン凝集に及ぼす本物質の彰腎を示し
、第７図は、血小板ＭＤＡ産生に及ぼす本物質の影響を示し、第８図は、３Ｔ３細胞のＰＧＩ１産生に及ぼす本物質の影響を示ず図である。詩間（＋ン日％　Ｍ　（／＋）第１図第２図１μｍト　間（ン〉ト・ン第５図ＳＵ　ＦＪ！　（イミ・ン第６図持Ｖ（ヶノ ′＠聞（今ン

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（ただしＲ＿１は単糖残基を、Ｒ＿２は水素原子、医薬
上許容される金属又はＣ＿１〜Ｃ＿４低級アルキル基を
示す）で表わされるアミノ安息香酸誘導体を含有することを特
徴とする抗脳疾患剤。
（２）抗虚血性脳疾患剤であることを特徴とする特許請
求の範囲第１項記載の抗脳疾患剤。