DE68905642T2 - 4-chinolincarbon-derivate, brauchbar als immuno-suppressive wirkstoffe. - Google Patents
4-chinolincarbon-derivate, brauchbar als immuno-suppressive wirkstoffe.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft die Verwendung von 4-Chinolincarbonsäuren und Derivaten derselben zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von immunologischen und entzündlichen Erkrankungen.
- Das am 14. Juli 1987 Hesson erteilte US-Patent 4 680 299 beschreibt Phenylchinolincarbonsäuren und ihre Derivate als Tumor heminende Mittel. Es wurde jetzt gefunden, daß die im US-Patent 4 680 299 beschriebenen Verbindungen als immunmodulatorische und antientzündliche Mittel nützlich sind.
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel:
- worin R
- ist
- R¹ CH&sub3;CH&sub2;(CH&sub3;)CH, Alkyl mit 5 - 12 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl,
- ist
- wenn R
- ist,
- kann R¹ zusätzlich ein Alkyl mit 3 - 4 Kohlenstoffatomen sein;
- R²
- ist;
- R³ H, Alkoxy mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, oder Alkyl mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen ist;
- R&sup4; CO&sub2;H oder CO&sub2;R¹¹ ist;
- R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig von einander H, F, Cl, Br, J, CH&sub3;, CF&sub3;, SCH&sub3; oder CH&sub2;CH&sub3; sind, wobei wenigstens zwei der R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; H sind;
- R&sup9; und R9A unabhängig von einander H oder Alkyl mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen sind;
- R¹¹ (CH2)&sub2;&submin;&sub4;NR&sup9;R9A ist;
- W, Y und Z unabhängig von einander H, F, Cl, Br, Alkyl mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, NO&sub2;, OH, CF&sub3; oder OCH&sub3; sind;
- m 0 oder 1 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; mit folgenden Maßgaben:
- (1) R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; können nicht alle H sein;
- (2) wenn R&sup4; CO&sub2;CH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2; ist, ist R&sub6; CH&sub2;CH&sub3;, oder R&sup7; Cl ist, kann R¹ nicht Cyclohexyl sein;
- (3) wenn R¹ Cyclohexyl und R³ H ist, muß R&sup6; Cl oder F sein, aber R&sup6; und R&sup8; können nicht beide Cl sein; und
- (4) wenn R&sup6; CH&sub3; ist, kann R&sup7; nicht Cl sein,
- zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von rheuinatischer Arthritis, systemischem Lupus erythematodes, multipler Sklerose, Myasthenia gravis, Abstoßung von Organtransplantaten, Transplantat-gegen-Wirt Krankheit oder einer chronischen Entzündung in einem Säuger.
- Außerdem betrifft diese Erfindung die genannte Verwendung, bei der die Verbindung mit einem nicht steroiden, antientzündlichen Medikament kombiniert ist.
- Die in dem Verfahren nützlichen bevorzugten Verbindungen haben die Formel:
- worin
- R¹ Cyclohexyl; Phenyl; mit einem Halogen, Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder CF&sub3; substituiertes Phenyl; Phenoxy; oder mit einem Halogen oder Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenoxy ist;
- R³ H oder Alkyl mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen ist;
- R&sup4; CO&sub2;H, ein Natrium- oder Kaliumsalz davon oder CO&sub2;R¹¹ ist;
- R&sup5; und R&sup6; unabhängig von einander H, Halogen, CH&sub3; oder CF&sub3; sind;
- R&sup7; und R&sub8; unabhängig von einander H oder Halogen sind;
- R¹¹ (CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;NR&sup9;R9A und
- R&sup9; und R9A unabhängig von einander Alkyl mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen sind
- oder ein pharmazeutisch geeignetes Salt davon; mit der Maßgabe, daß R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; nicht alle H sein können und daß, wenn R&sub1; Cyclohexyl und R³ H sind, R&sup6; Cl oder F sein muß, jedoch R&sup6; und R&sup8; nicht beide Cl sein können und wenn R&sup6; CH&sub3; ist, R&sup7; dann nicht Cl sein kann.
- Stärker bevorzugte, in dieser Erfindung nützliche Verbindungen haben die Formel:
- worin
- R¹ Cyclohexyl,
- R³ H oder Alkyl mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen ist;
- R4 CO&sub2;H, ein Natrium- oder Kaliumsalz davon oder CO&sub2;R¹¹ ist;
- R&sup5; und R&sup6; unabhängig von einander H, Halogen oder CF&sub3; sind, mit der Maßgabe, daß nicht beide R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind;
- R¹¹ (CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;NR&sup9;R9A ist; und
- R&sup9; und R9A unabhängig von einander Alkyl mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen sind, und
- W und Z unabhängig von einander H, Halogen, Alkyl mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder CF&sub3; sind;
- mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub1; Phenyl oder Phenoxy ist und R&sub5; H ist, R&sup6; dann nicht Br sein kann; und daß, wenn R¹ Cyclohexyl und R&sub3; H sind, R&sup6; Cl oder F sein muß.
- Besonders bevorzugte, in dieser Erfindung nützliche Verbindungen sind :
- (1) 2-(1,1'-Biphenyl-4yl)-5-chlor-3-methyl-4-chinolincarbonsäure, Natrium- oder Kaliumsalz
- (2) 2-(1,1'-Biphenyl-4yl)-6-fluor-3-methyl-4-chinolincarbonsäure, Natrium- oder Kaliumsalz
- (3) 6-Fluor-3-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-chinolincarbonsäure, Natrium- oder Kaliumsalz
- (4) 2-(4'-Brom-1,1'-biphenyl-4yl)-6-fluor-3-methyl- 4-chinolincarbonsäure, Natrium- oder Kaliumsalz
- (5) 2-(2'-Fluor-1,1'-biphenyl-4yl)-6-fluor-3-methyl- 4-chinolincarbonsäure, Natrium- oder Kaliumsalz.
- Die in dieser Erfindung nützlichen Verbindungen sind in dem US-Patent 4 680 299 beschrieben und mit Verfahren hergestellt, die darin aufgeführt sind.
- Weiterhin kann die Erfindung durch die folgenden Beispiele verständlich werden, bei denen Anteile und Prozente auf das Gewicht bezogen sind, wenn nicht anders angegeben wird; alle Temperaturen in Graden sind Celsiusgrade.
- 2-(1,1'-Biphenyl-4yl)-5-chlor-3-methyl-4-chinolincarbonsäure
- Eine Mischung aus 4-Chlorisatin (7,28 g, 0,04 Mol), [J. Am. Chem. Soc., 1251 (1956)], 4-Phenylpropiophenon (8,8 g, 0,04 Mol), Diethylamin (4 ml, 0,04 Mol) und Ethanol (200 ml) wurde während einer Dauer von 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefällten Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, mit eiskaltem Ethanol gewaschen und luftgetrocknet, um das Addukt (9,1 g, 58%), mit dem Schm.p. 209-214º Zers. zu ergeben.
- Das oben beschriebene Addukt (9,1 g) wurde zu einer Mischung von Tetrahydrofuran (200 ml) und konzentrierter HCl (200 ml) hinzugegeben und 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, Wasser (300 ml) wurde hinzugefügt und die Hauptmenge des Tetrahydrofuran durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der wäßrige Rückstand wurde abgekühlt und die klebrigen Feststoffe durch Filtration gesammelt. Das Pulverisieren in 150 ml siedendem Methanol ergab (4,8 g, 55%), Schm.p. 295-297º Zers. C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub6;ClNO&sub2; HRMS: 373,0869 berechnet, gemessen m/e 373,0814.
- ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 8,5 (m, 1H), 7,7-7,85 (m, 7H), 7,35-7,55 (m, 4H), 2,45 (s, 3H).
- Natrium 2-(1,1'-Biphenyl-4yl)-5-chlor-3-methyl-4- chinolincarboxylat
- Zu einer Suspension der obigen Säure (3,5 g, 0,01 Mol) in 100 ml Ethanol wurde Natriumhydroxid (1 N, 10 ml, 0,01 Mol) hinzugefügt und leicht erwärmt. Die klare Lösung wurde danach filtriert und zur Trockne eingedampft, um (4,0 g) Schm.p. 320-330º Zers. zu ergeben.
- 2-(2'-Fluor-1,1'-biphenyl-4yl)-6-fluor-3-methyl- 4-chinolincarbonsäure
- 5-Fluorisatin (72,6 g, 0,44 Mol) und 4-(2-Fluorphenyl)propiophenon (100 g, 0,44 Mol) wurden in 720 ml Ethanol suspendiert und mechanisch gerührt, während eine Lösung von KOH (147,8 g, 2,64 Mol) in 300 ml Wasser tropfenweise während 15 Minuten zugefügt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und das Ethanol unter vermindertem Druck abgedampft. Der resultierende Feststoff wurde in Wasser gelöst und mit Ethylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde auf 5º abgekühlt und mit Eisessig angesäuert. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, 2mal mit 300 ml Ethylether gewaschen und getrocknet. Umkristallisieren aus Dimethylformamid und Wasser ergab 84 g einer weißen 2-(2'-Fluor-1,1'-biphenyl-4yl)-6- fluor-3-methyl-4-chinolincarbonsäure, Schm.p. 315º-317º.
- Natrium 2-(2'-Fluor-1,1'-biphenyl-4yl)-6-fluor-3- methyl-4-chinolincarboxylat
- Die Verbindung aus Teil A (37,5 g, 0,10 Mol) wurde in 1000 ml Ethanol suspendiert und mit 1 N NaOH (100 ml, 0,10 Mol) behandelt. Die Mischung wurde erwärmt und bis zur Klärung gerührt; Ethanol und Wasser wurden unter vermindertem Druck abgedampft, um 39,6 g des weißen, festen Natrium 2-(2'-Fluor- 1,1'-biphenyl-4yl)-6-fluor-3-methyl-4-chinolincarboxylats, Schm.p.> 360º zu ergeben.
- Nach den Verfahren der Beispiele 1 und 2 oder den Syntheseverfahren, die im US-Patent 4 680 299 beschrieben wurden, wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt. Tabelle 1
- Die Ergebnisse der unten beschriebenen biologischen Tests weisen nach, daß die in dieser Erfindung nützlichen Verbindungen die Fähigkeit haben, die Antwort auf Berührungsempfindlichkeit gegen 2,4-Dinitrofluorbenzol (DNFB) bei Mäusen, die Reaktion humaner, gemischter Lymphozyten und die durch Adjuvans induzierte Arthritis bei Ratten zu unterdrücken/hemmen.
- Die Berührungsempfindlichkeit gegen DNFB ist bei der Maus eingehend untersucht und charakterisiert worden, um den Regulationsmechanismus nachzuweisen, der an Zell-vermittelten Immunantworten beteiligt ist (Claman et al., Immunol. Rev. 50: 105, 1980). Dieses ist eine Antigen-spezifische, durch T-Zellen vermittelte Entzündungsantwort, die Übereinpfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ darstellt, die sowohl beim Menschen, als auch bei anderen Säugern zu beobachten sind. Die ursprüngliche Verwendung der Reaktion humaner, gemischter Lymphozyten dient zum Nachweis einer Transplantationsverträglichkeit zwischen dem Spender (Transplantat) und dem Empfänger (Park und Good, S. 71. Bei Yunis et al., Tissue typing and organ transplantation. 1973 Academic Press Inc., N.Y.).
- Adjuvans-induzierte Arthritis bei Ratten stellt eine systemische entzündliche Erkrankung mit Veränderungen an Knochen und Knorpel dar, ähnlich derjenigen, die bei rheumatischer Arthritis beobachtet wird, jedoch in einer beschleunigten Zeitspanne (Pearson, Arth Rheum 7:80, 1964).
- Die meisten klinisch wirksamen Medikamente zeigen in diesen biologischen Tests eine Aktivität, die derjenigen ähnlich ist, die mit den in dieser Erfindung (Fenichel und Chirigos, Herausgeber, Immune modulation agents and their mechanisms, 1984, Dekker, Inc., N.Y., und Billingham, 21: 389, 1983) nützlichen Verbindungen beobachtet wurde.
- Weibliche Balb/c Mäuse ( 20 g, Charles River) wurden auf dem rasierten Unterleib mit 25 ul o,5%-igem 2,4-Dinitrofluorbenzol (DNFB, Eastman Kodak Co.) in einem Träger von 4:1 Aceton: Olivenöl an den Tagen 0 und 1 sensibilisiert. Mäuse wurden mit 20 ul von 0,2%-igem DNFB in einem Träger von 4:1 Aceton: Olivenöl am Tag 5 am Ohr gereizt. Ein kontanter Bereich der Ohren wurde unmittelbar vor der Reizung und 24 Stunden danach mit einer Mikrometerschraube gemessen. Die Schwellung des Ohrs wurde als Differenz der Dicke des Ohrs vor und nach der Reizung in Einheiten von 10&supmin;&sup4; Inch ± SEM (Standardfehler der Messung) angegeben. Die prozentuale Suppression wurde wie folgt berechnet:
- % Suppression = 1- Behandlungsverbindung - negative Kontrolle/positive Kontrolle - negative Kontrolle x 100
- Die Verbindungen wurden oral vom Tag 2 an bis zum Tag 6 hindurch verabreicht und in 0,25%-igem Methocel (Dow Chemical Co.) bereitgestellt. Die Kontrolltiere erhielten nur den Träger (0,25% Methocel ). Die negativen Kontrollen wurden an den Tagen 0 und 1 nicht sensibilisiert, jedoch am Tag 5 der Ohrreizung ausgesetzt. Zehn Mäuse wurden pro Gruppe verwendet. Die Ergebnisse mit Verbindungen der Erfindung und Medikamenten, die klinisch verwendet wurden, sind in den Tabellen 2 und 3 dargestellt. Tabelle 2 Behandlung Dosis (mg/kg) Ohrschwellunga (Einheiten ± Stand.Fehl. der Messung) % Suppression negativ positiv Dexamethason Cyclosporin A Methotrexat Beispiel Träger a Zunahme der Ohrdicke vom Tag 5 bis Tag 6, Einheit = 10&supmin;&sup4; Inch Tabelle 3 Behandlung Dosis (mg/kg) Ohrschwellunga (Einheiten ± Standard-Fehler der Messung) % Suppression negativ positiv Dexamethason Cyclosporin A Methotrexat Beispiel Träger a Zunahme der Ohrdicke vom Tag 5 bis Tag 6, Einheit = 10&supmin;&sup4;
- Von zwei nicht verwandten Spendern wurde Blut durch Venenpunktur gewonnen. Mononucleare Peripherblutzellen (PBMC) wurden aus diesen Proben unter Verwendung des Leuco-Prep- Verfahrens (Becton Dickinson) isoliert. Die PBMCs wurden zweimal in phosphatgepufferter Kochsalzlösung (ohne Calcium und Magnesium) gewaschen, und die abgetrennten Zellisolate wurden auf geeignete Konzentrationen im Medium (RPMI 1640) eingestellt, das mit 20% humanem AB-Serum und 50 ul/ml Gentamycin ergänzt war. Zellen von Spender A (2 x 10&sup5;) wurden mit Zellen von Spender B (2 x 10&sup5;) in 96 Vertiefungen von Rundbodenmikrotiterplatten 6 Tage bei 37 ºC, 5% CO&sub2; inkubiert. Achtzehn Stunden bevor die Zellen von den Platten geerntet wurden, wurden alle Vertiefungen mit 1 uCi ³H-Thymidin versetzt. Die Zellen wurden von den Platten am Tag 6 geerntet, und die ³H-Thymidininkorporation wurde unter Verwendung eines Scintillationszählers bestimmt. Die Testergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt. Tabelle 4 Verbindung Indomethacin Cyclosporin A Methotrexat Beispiel
- Männlichen Lewis-Ratten (Charles River), die 160-210 Gramm wogen, wurden subcutan 0,1 ml Freundsches vollständiges Adjuvans, das 5 mg M. butyricum /ml Paraffinöl (Difco Laboratories) enthält, in die Region der Fußsohle der rechten Hinterpfote injiziert. Für die nicht arthritischen Kontrollen wurde Paraffinöl injiziert. Zehn Ratten wurden pro Gruppe verwendet. Die Verbindungen wurden in 0,25%-igem Methocel (Dow Chemical Co) mit einem Tropfen Tween 80 pro 10 ml Methocel bereitgestellt. Die Tiere wurden jeden Tag, beginnend mit dem Tag der Injektion in die Pfote bis zum Tag 18 mit einer Dosis versehen. Das Gewicht von jedem Tier wurde an jedem weiteren Tag, beginnend mit dem Tag der Injektionen in die Pfote festgehalten. Am Tag 18 wurden die Tiere gewogen und das Volumen der Hinterpfote, in die nicht injiziert worden war, unter Verwendung eines Ugo Basil Volumen-Differential-Plethysmometers gemessen. Die Ergabnisse sind in Tabelle 5 dargestellt. Tabelle 5 Gruppe (AA) Verbindung (mg/kg) Gewichtszunahme (g) Nicht-injizierte Hinterpfote Volumen (ml) Suppression (%) Träger Beispiel 1: ED&sub5;&sub0; = 21 mg/kg Beispiel 2: ED&sub5;&sub0; < 10 mg/kg * Toxisch am Tag 7
- Zusammengefaßt zeigen die Testergebnisse, daß die in dieser Erfindung nützlichen Verbindungen sowohl immunmodulierende, als auch antientzündliche Wirksamkeit haben. Auf Grund dieser Werte sollten die in dieser Erfindung nützlichen Verbindungen bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen, wie z.B. rheumatischer Arthritis, systemischem Lupus erythematodes, multipler Sklerose und Myasthenia gravis wirksam sein; sie alle schließen durch T-Lymphozyten vermittelte Verbindungen ein, die denen ähnlich sind, die von dem Berührungsempfindlichkeits-Modell bekannt sind. Die Aktivitäten bei der Reaktion des humanen Lymphozytengemisches zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung bei der Vermeidung der Transplantatabstoßung und der Transplantat-gegen-Wirt Krankheit wirksam sein sollten. Diese Verbindungen waren ebenfalls in dem Adjuvans-induzierten Arthritis-Modell wirksam und sollten daher nützliche antientzündliche Mittel zur Behandlung chronischer entzündlicher Erkrankungen, wie z.B. rheumatischer Arthritis, Psoriasis und entzündlicher Darinerkrankung sein.
- Die immunsuppressiven Verbindungen (Wirkstoffe) dieser Erfindung können verabreicht werden, um Tumore auf irgendeine Weise zu hemmen, die eine Berührung des Wirkstoffs mit der Aktionsstelle des Mittels im Körper eines Säugers hervorruft. Sie können auf irgendeine herkömmliche Weise, die zur Verwendung in Verbindung mit Arzneiinitteln zur Verfügung steht, verabreicht werden, entweder als einzelne, therapeutische Wirkstoffe, oder in einer Kombination therapeutischer Wirkstoffe. Sie können allein verabreicht werden, jedoch werden sie im allgemeinen mit einem pharmazeutischen Träger, der auf der Grundlage des gewählten Verabreichungsweges und pharmazeutischer Standardpraktik ausgewählt wurde, verabreicht.
- Die verabreichte Dosierung ist eine immunsuppressive Menge des Wirkstoffs und kann natürlich variieren, in Abhängigkeit von bekannten Faktoren, wie z.B. den pharmakodynamischen Eigenschaften des speziellen Wirkstoffs und seiner Art und seinem Weg der Verabreichung; dem Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers; der Natur und dem Ausmaß der Symptome; der Art gleichzeitiger Behandlung, Häufigkeit der Behandlung und der gewünschten Wirkung. Im allgemeinen kann eine tägliche Dosierung eines Wirkstoffs bei etwa 0,1 bis 400 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht liegen. Für gewöhnlich sind 1 bis 100 und vorzugsweise 10 bis 50 Milligramm pro Kilogramm pro Tag wirksam, um gewünschte Ergebnisse zu erhalten.
- Dosierungsformen (Zusammensetzungen), die für die innere Verabreichung geeignet sind, enthalten etwa 10-500 Milligramm bis etwa 500 Milligramm Wirkstoff pro Einheit. In diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen ist der Wirkstoff im allgemeinen in einer Menge von etwa 0,5-95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden.
- Der Wirkstoff kann oral in festen Dosierungsforinen, wie z.B. Kapseln, Tabletten und Pulvern oder in flüssigen Dosierungsformen, wie z.B. Elixieren, Sirups und Suspensionen verabreicht werden, er kann auch parenteral in sterilen, flüssigen Dosierungsformen verabreicht werden.
- Gelatinekapseln enthalten den Wirkstoff und pulverförmige Träger, wie z.B. Lactose, Succrose, Mannit, Stärke, Cellulosederivate, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Ähnliche Verdünnungsmittel können zur Herstellung gepreßter Tabletten verwendet werden. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Produkte mit verzögerter Freisetzung hergestellt werden, um über einen Zeitraum von Stunden eine kontinuierliche Freisetzung der Medikation zur Verfügung zu stellen. Gepreßte Tabletten können mit Zucker oder einem Film überzogen sein, um jeden unangenehmen Geschmack zu verdecken und die Tablette vor der Atmosphäre zu schützen oder mit einem im Darm löslichen Überzug zur selektiven Auflösung im Gastrointestinaltrakt versehen sein.
- Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung enthalten Farb- und Geschmacksstoffe, um die Akzeptanz durch den Patienten zu steigern.
- Im allgemeinen sind Wasser, ein geeignetes Öl, Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zuckerlösungen und Glycole, wie z.B. Propylenglycol oder Polyethylenglycole geeignete Träger für parenterale Lösungen. Lösungen zur parenteralen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des Wirkstoffs, geeignete Stabilisierungsmittel und, falls erforderlich, Puffersubstanzen. Antioxidantien, wie z.B. Natriumbisulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure, entweder allein oder kombiniert, sind geeignete Stabilisierungsmittel. Auch Citronensäure und ihre Salze und Natrium-EDTA werden verwendet. Zusätzlich können parenterale Lösungen Konservierungsstoffe enthalten, wie z.B. Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol.
- Geeignete pharmazeutische Träger sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, beschrieben, der ein Standardbezugstext auf diesem Gebiet ist.
- Eine große Zahl von Einheitskapseln werden durch Befüllen von zweiteiligen harten Standardgelatinekapseln, jeweils mit 100 Milligramm pulverisiertem Wirkstoff, 175 Milligramm Lactose, 24 Milligramm Talkum und 6 Milligramm Magnesiumstearat, hergestellt.
- Es wird eine Mischung des Wirkstoffs mit Sojabohnenöl hergestellt und mittels einer positiven Verdrängerpumpe in Gelatine injiziert, um weiche Gelatinekapseln zu bilden, die 100 Milligramm des Wirkstoffs enthalten. Die Kapseln werden gewaschen und getrocknet.
- Eine große Zahl von Tabletten wird mit herkömmlichen Verfahren so hergestellt, daß die Dosierungseinheit 100 Milligramm des Wirkstoffs, 0,2 Milligramm kolloidales Siliciumdioxid, 5 Milligramm Magnesiumstearat, 275 Milligramm mikrokristalline Cellulose, 11 Milligramm Maisstärke und 98,8 Milligramm Lactose beträgt. Es können geeignete Überzüge aufgebracht werden, um die Schmackhaftigkeit zu steigern oder die Absorption zu verzögern.
- Eine parenterale Zusammensetzung, die zur Verabreichung durch Injektion geeignet ist, wird durch Rühren von 1,5 Gew.-% Wirkstoff in 10 Vol.-% Propylenglycol und Wasser hergestellt. Die Lösung wird mit Natriumchlorid isotonisch gemacht und sterilisiert.
- Eine wäßrige Suspension wird zur oralen Verabreichung so hergestellt, daß jeweils 5 Milliliter 100 Milligramm fein verteilten Wirkstoff, 200 Milligramm Natriumcarboxymethylcellulose, 5 Milligramm Natriumbenzoat, 1,0 Gramm Sorbitlösung, U.S.P. und 0,025 Milliliter Vanillin enthalten.
- Die gleichen Dosierungsformen können verwendet werden, wenn die Verbindungen dieser Erfindung schrittweise in Verbindung mit einem anderen therapeutischen Mittel verabreicht werden. Wenn die Medikamente in physischer Kombination verabreicht werden, sollten die Dosierungsform und der Weg zur Verabreichung nach der Verträglichkeit der beiden Medikamente ausgesucht werden. Geeignete Dosierungen, Dosierungsformen und Wege der Verabreichung sind in Tabelle 6 dargestellt. Tabelle 6 Beispiele von NSAID-Medikamenten, die mit den in dieser Erfindung verwendeten 4-Chinolincarbonsäuren kombiniert werden können Medikament Dosis (mg) Formulierungsverabreichung Indomethacin Meclofenamat Ibuprofen Piroxicam Sulindac Azapropazon (2-3mal täglich) Tablette oral
Claims (11)
1. Verwendung von Verbindungen der Formel:
worin R
Phenyl
ist;
R¹ CH&sub3;CH&sub2;(CH&sub3;)CH, Alkyl mit 5 - 12 Kohlenstoffatomen,
Cyclohexyl,
ist;
wenn R
ist,
kann R¹ zusätzlich ein Alkyl mit 3 - 4 Kohlenstoffatomen
sein;
R²
ist;
R³ H, Alkoxy mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, oder Alkyl
mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen ist;
R&sup4; CO&sub2;H oder CO&sub2;R¹¹ ist;
R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig von einander H, F, Cl, Br,
J, CH&sub3;, CF&sub3;, SCH&sub3; oder CH&sub2;CH&sub3; sind, wobei
wenigstens zwei der R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; H sind;
R&sup9; und R9A unabhängig von einander H oder Alkyl mit
1 - 3 Kohlenstoffatomen sind;
R¹¹ (CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;NR&sup9;R9A ist;
W, Y und Z unabhängig von einander H, F, Cl, Br, Alkyl
mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, NO&sub2;, OH, CF&sub3; oder OCH&sub3;
sind;
m 0 oder 1 ist; oder
ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
mit folgenden Maßgaben:
(1) R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; können nicht alle H sein;
(2) wenn R&sup4; CO&sub2;CH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2; ist, ist R&sub6; CH&sub2;CH&sub3;, oder
R&sup7; Cl ist, kann R¹ nicht Cyclohexyl sein;
(3) wenn R¹ Cyclohexyl und R³ H ist, muß R&sup6; Cl oder F
sein, aber R&sup6; und R&sup8; können nicht beide Cl sein;
und
(4) wenn R&sup6; CH&sub3; ist, kann R&sup7; nicht Cl sein,
zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von
rheumatischer Arthritis, systemischem Lupus
erythematodes, multipler Sklerose, Myasthenia gravis, Abstoßung
von Organtransplantaten, Transplantat-gegen-Wirt
Krankheit oder einer chronischen Entzündung in einem Säuger.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung die
Formel hat:
worin
R¹ Cyclohexyl; Phenyl; mit einem Halogen, Alkyl mit
1 - 5 Kohlenstoffatomen oder CF&sub3; substituierten
Phenyl; Phenoxy oder mit einem Halogen oder Alkyl
mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen substituierten Phenoxy
ist;
R³ H oder Alkyl mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen ist;
R&sup4; CO&sub2;H, ein Natrium- oder Kaliumsalz davon; oder
CO&sub2;R¹¹ ist;
R&sup5; und R&sup6; unabhängig von einander H, Halogen, CH&sub3; oder
CF&sub3; sind;
R&sup7; und R&sup8; unabhängig von einander H oder Halogen sind;
R¹¹ (CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;NR&sup9;R9A ist; und
R&sup9; und R9A unabhängig von einander Alkyl mit 1 - 3
Kohlenstoffatomen sind
oder einem pharinazeutisch annehmbaren Salz davon;
mit der Maßgabe, daß R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; nicht alle H sein
können und daß, wenn R¹ Cyclohexyl und R³ H ist, R&sup6; Cl
oder F sein muß, aber R&sup6; und R&sup8; nicht beide Cl sein
können, und wenn R&sup6; CF&sub3; ist, R&sup7; nicht Cl sein kann.
3. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung die
Formel hat:
worin
R¹ Cyclohexyl,
ist;
R³H oder Alkyl mit 1 - 2 Kohlenstoffatoinen ist;
R&sup4; CO&sub2;H, ein Natrium- oder Kaliumsalz davon oder
CO&sub2;R¹¹ ist;
R&sup5; und R&sup6; unabhängig von einander H, Halogen oder CF&sub3;
sind, mit der Maßgabe, daß nicht beide R&sup5; und R&sup6;
Wasserstoff sind;
R¹¹ (CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;NR&sup9;R ist; und
R&sup9; und R9A unabhängig von einander Alkyl mit 1 - 3
Kohlenstoffatomen sind, und
W und Z unabhängig von einander H, Halogen, Alkyl mit
1 - 5 Kohlenstoffatomen oder CF&sub3; sind;
mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub1; Phenyl oder Phenoxy ist
und R&sub5; H ist, dann R&sup6; nicht Br sein kann; und daß,
wenn R¹ Cyclohexyl und R&sub3; H sind, R&sup6; Cl oder F
sein muß.
4. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung
2-(1,1'-Biphenyl-4yl)-5-chlor-3-methyl-4-chinolincarbonsäure, Natrium- oder Kaliumsalz ist.
5. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung
2-(1,1'-Biphenyl-4yl)-6-fluor-3-methyl-4-chinolincarbonsäure, Natrium- oder Kaliumsalz ist.
6. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung
6-Fluor-3-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-chinolincarbonsäure, Natrium- oder Kaliumsalz ist.
7. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung
2-(4'-Brom-1,1'-biphenyl-4yl)-6-fluor-3-methyl-4-chinolincarbonsäure, Natrium- oder Kaliumsalz ist.
8. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung
2-(2'-Fluor-1,1'-biphenyl-4yl)-6-fluor-3-methyl-4-chinolincarbonsäure, Natrium- oder Kaliumsalz ist.
9. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung mit
einem nicht-steroiden, entzündungshemmenden Medikament
kombiniert ist.
10. Verwendung nach Anspruch 4, worin die Verbindung mit
einem nicht-steroiden, entzündungshemmenden Medikament
kombiniert ist.
11. Verwendung nach Anspruch 8, worin die Verbindung mit
einem nicht-steroiden, entzündungshemmenden Medikament
kombiniert ist.
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Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5102883A (en) * | 1989-10-31 | 1992-04-07 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Pyrimidine biosynthesis inhibitors useful as immunosuppressive agents |
US5204329A (en) * | 1990-06-11 | 1993-04-20 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Treatment of organ transplantation rejection |
US5135934A (en) * | 1990-07-06 | 1992-08-04 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 3-phenyl-5,6-dihydrobenz(c) acridine-7-carboxylic acids and related compounds as immunosuppressive agents |
US6004979A (en) * | 1991-02-07 | 1999-12-21 | Hoechst Marion Roussel | Nitrogenous bicycles |
MX9200299A (es) * | 1991-02-07 | 1992-12-01 | Roussel Uclaf | Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen. |
US6077823A (en) * | 1991-03-11 | 2000-06-20 | Creative Biomolecules, Inc. | Method for reducing tissue damage associated with ischemia-reperfusion or hypoxia injury |
US6194376B1 (en) | 1991-03-11 | 2001-02-27 | Creative Biomolecules, Inc. | Method for modulating inflammatory response comprising administering morphogen |
US5409886A (en) * | 1993-02-18 | 1995-04-25 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | 3-pyrroline-2-one derivatives and herbicidal compositions containing same |
US5428040A (en) * | 1993-08-31 | 1995-06-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Carbocyclic fused-ring quinolinecarboxylic acids useful as immunosuppressive agents |
US5578609A (en) * | 1994-03-25 | 1996-11-26 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents |
WO1996033717A1 (en) * | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Therapeutic composition for arthritis |
WO1997042953A1 (en) * | 1996-05-10 | 1997-11-20 | Novartis Ag | Use of brequinar and derivatives in chronic rejection of allografts and xenotransplantation |
ATE216366T1 (de) * | 1996-08-16 | 2002-05-15 | Pfizer | 2-aminobenzazepin-derivate und ihre verwendung für die behandlung von immunosuppression |
US6103905A (en) * | 1997-06-19 | 2000-08-15 | Sepracor, Inc. | Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto |
AU757059B2 (en) | 1997-06-19 | 2003-01-30 | Sepracor, Inc. | Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto |
US6376670B1 (en) | 1997-06-19 | 2002-04-23 | Sepracor Inc. | Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto |
US6207679B1 (en) | 1997-06-19 | 2001-03-27 | Sepracor, Inc. | Antimicrobial agents uses and compositions related thereto |
AU2108099A (en) * | 1998-01-30 | 1999-08-16 | Procept, Inc. | Immunosuppressive agents |
ES2336808T3 (es) | 2004-09-27 | 2010-04-16 | Novozymes A/S | Granulos de enzima. |
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