PT90363B

PT90363B - Metodo para o tratamento de doencas auto-imunes em mamiferos utilizando como agentes imunosupressores acidos 4-quinolinocarboxilicos e seus derivados

Info

Publication number: PT90363B
Application number: PT90363A
Authority: PT
Inventors: Neil Richard Ackerman; Bruce Donald Jaffee; Scott Edward Loveless; Russell Howard Neubauer
Original assignee: Du Pont Merck Pharma
Priority date: 1988-04-26
Filing date: 1989-04-24
Publication date: 1994-08-31
Also published as: AU3332189A; IE64760B1; ZA893087B; MY106038A; DE68905642D1; DK170414B1; IL90055A; IE891328L; DK200289A; DE68905642T2; DK200289D0; IL90055A0; US4968701A; ATE87480T1; JPH01313428A; JP2650757B2; KR900016137A; KR0134376B1; AU628045B2; EP0339485A1

Description

Antecedentes da Invenção

A presente invenção diz respeito a métodos para o tratamento de doenças anti-inflamatdrias e imunomoduladoras e mais especialmente a métodos para o tratamento destas doenças com écidos 4—quinolinocarboxílicos e seus derivados.

A patente de invenção norte-americana N2 4-, 680.299 concedida em 14- de Julho de 1987 a Hesson descreve écidos fenilqui nolinocarboxílicos e seus derivados como agentes inibidores de tumores.

Descobriu-se que esses compostos eram uteis como agentes anti-inflamatorios e imunomoduladores.

Sumário da Invenção

A presente invenção fornece um método para o tratamento de doenças auto-imunes em mamíferos que consiste em adminis. trar aos mamíferos uma quantidade imuno-supressora de um composto de fármula geral na qual mula geral

R representa um

um grupo de fór —'fcTV⁰'!

em que representa C^ 12 ^{ou c}i^cl°^^ex^l°

um grupo CH^CH^CCH,)CH, alquilo ou um grupo de fórmula geral

em que Z e W representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo ou um grupo alquilo C, _e, NCL·, OH, CF-, ou OCH,,

R,„ representa um grupo de fórmula geral

em que Z e ?/ têm o significado definido antes e Y tem o significado definido antes para os símbolos Z e W ; ou um grupo de fórmula geral, o número inteiro 1 e tem o significado definido antes ou representa adicionalmente, um grupo alquilo j-V

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi 0_o 9u alquilo ^^-2(

Ri+ representa, um grupo CO-H ou um grupo de férmula geral £θ2^11 ^na representa um grupo de fórmula geral (CH^) 2-4^¾)^ 9À na qual R^ e R^ _rep_resentam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ;

R^, Rg, R? e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo CH^, CF^, SCH^ ou CH„CHg representando, pelo menos dois dos símbolos R^, Rg, R? e Rg um átomo de hidrogénio ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico; com a condição de:

(1) R^, ?,/ e Ry não representarem simultaneamente um átomo de hidrogénio;

(2) R-j não representar um grupo ciclohexilo quando R^ representa um grupo CO₉CrM.CH-,N(CrL )- , R< representa um grupo CH^CH^ ou R? representa um átomo 5e cloro;

(3) ?g representa obrigatoriamente um átomo de cloro ou de flúor mas Rg e Rg não representarem, simultaneamente, um átomo de cloro quando R^ representa um grupo ciclo/ hexilo e R^ representa um átomo de hidrogénio; e (4) R„ nao ^ecreser.tar um átomo de cloro quando Rz repre7 ^H o senta um grupo CH-,.

Adicionalmente o método citado antes consiste em administrar um composto de fórmula geral I em associação com um com posto anti-inflamatório não esteróide.

Exemplos de Compostos preferidos

Compostos preferidos úteis no método citado antes exibem a fórmula geral,

na qual representa ^{10 c}i_2 5 representa ·+ representa um grupo ciclohexilo, fenilo comportando, eventualmente, como substituinte um átomo de halogéneo; alquilo C. _c;

CF-, ; ou fenoxi comportando, eventualmente, um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos alquile C-, __c ;

um átomo de hidrogénio ou um grupo alquium grupo CO2H, ^se:j- ^sa^ P°7ássio ou c

r_£ de sódio ou um gruoo de fórmula geral CO^R.. na qual R,, <2. ii il representa um grupo de fórmula geral (Cri-)- |NR,R_n. na cA έ. — 4- 7 V· qual Rç e R^ representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo ;

e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo CH^ ou CF^;

R? e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio on de halogêneo;

bem como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêu tico; cora a condição de R_c, Rg e R? não representarem, slmulta-neamente, um átomo de hidrogénio e Rx representar, obrigatóriamente, um átomo de cloro ou de flúor, mas Rx e R_o não reoreseno o tarem, simultaneamente, um átomo de cloro quando representa um grupo ciclohexilo e R representa um átomo de hidrogénio e R„ não representar um átomo de cloro quando Rx reoresenta um grupo CK^.

Os compostos mais preferidos úteis de acordo com a pre sente invenção exibem a fórmula geral

na qual r representa um grupo c 1 iclohexilo ou ura grupo de fórmula

BAD ORIGINAL ft ο

em que W e Z representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo alquilo ou CF^;

representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^Cl-2’

R^. representa um grupo CC^H, um seu sal de cotássio ou de sodio ou um grupo de formula geral CO^R-,-^ na qual R^ representa um grupo de fármula geral ^R9A na qual R^ e representam, cada um, independentemen te, um grupo alquilo C^_^; e

R,- e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogêneo, ou um grupo CF^ com a condição de R- e Rz não representarem simultâneamente um Stomo de hidrogénio; com a condição de R^ não re presentar um átomo de bromo quando R₁ representa um grupo fenilo ou fenoxi e R^ representa um átomo de hidrogénio; e de Rz representar obrigatoriamente um átomo de cloro ou de flúor quando R^ representa um grupo ciclohexilo e R^ representa um átomo de hidrogénio.

Compostos especialmente preferidos úteis de acordo com a presente invenção, são:

(1) sal sédico ou potássico do ácido 2-(l,1'-cifenil-4-il)->-cloro-3-m.etil-4-quir.olinocartoxílico , ζ

(2) sal sádico ou potássico do acido 2-(1,1'-bifenil-4-il)-6-flúoro-J-met i1-4-quinolinocarboxilico, (3) sal so'dico ou potãssico do ãcido ó-flúoro-j-metil-2-(4-fenoxifsnil)-4-quino1inocarcoxílico, (4) sal sádico ou potéssico do ácido 2-(4^f-bromo-1,1' -bifenil-4-il}-c-fluoro-j-meti1-4-quino1inocarboxílico, (5) sal sádico ou potéssico do acido 2-(2'-fluoro-l,l'-bifsnil-4-il)-ó-fluoro~3-metil-4-quinolinocarboxílico .

Descrição detalhada da Invenção:

A patente de invenção norte-americana N^Q 4.680.299 des. creve os compostos úteis de acordo com a presente invenção e métodos que permitem a sua preparação incorporando-se na presente invenção a sua descrição, síntese e exemplos de síntese a título de referência.

Para a compreensão da presente invenção concorrem ainda os exemplos seguintes nos quais partes e percentagens são fornecidas em peso excepto se fornecida outra indicação; as temperaturas são fornecidas em graus centígrados.

Exemplo 1

Parte A: Acido 2-(l,l'-bifenil-4-il)-5-cloro-3-metil-quinolino-4-carboxilico

Durante 18 horas agitou-se, à temperatura ambiente, uriía bad original Ó&

mistura de 7,23 g (0,04 mole) de 4-cloroisatina /J. Am. Chem. Soc., 1251 (1758)_7. 3,3 g (0,04 mole) de fenilpropiofenona, ml (0,04 mole) de dietilamina e 200 ml de etanol. Separaram-se os sólidos precipitados por filtração, lavaram-se com etanol gelado e secaram-se ao ar octendo-se 9,1 g (rendimento: 53 /’) do produto em título. P. F. 209-2l4°C (com decomposição) .

Parte 3: A uma mistura de 200 ml de tetrahidrofurano e 200 ml de ácido clorídrico concentrado adicionaram-se 9,1 § do produto preparado na Parte A depois do que se aqueceu à tem peratura de refluxo durante 24 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, adicionaram-se 300 ml de água e eliminou-se grande parte do tetrahidrofurano por evaporação no vazio. Arrefeceu-se o resíduo aquoso e separaram-se os sólidos gomosos por filtração. Mediante trituração com 150 ml de metanol em ebuli ção obtiveram-se 4,3 g (rendimento: 55 t. P. F. 295-297°C, (com decomposição).

^C23^H1ó^C1N02^HRXS: calculado 373,0369, m/e encontrado 373,θθΐ4.

Parte C: 2-(l,1'-bifenil-4-il)-5-cloro-3-metil-quinolino-4carboxilato de sódio

tado antes em 103 ml de etanol, adicionaram-se 10 ml (0,01 mo-

BAD ORIGINAL

-se depois a. solução límpida e evaporou-se até a secura obtendo-se 4,0 g. ?.?. 320-330°C (com decomposição).

2x emolo 2

Parte A: Acido 2-(2-nuoro-i,l'-bifenil-4-il)-6-fluoro-3-mietil-4-quinolinocarboxílico

Suspender=m-se 7^,6 g (0,44 mole) de 5-fluoroisatina e 100 g (0,44 mole) de 4-(2-fluorofenil)propiofenona em 720 ml de etanol agitando-se mecanicamente durante mais de 15 minutos enquanto se adicionava, gota a gota, uma solução contendo 147,3 g (2,64 moles) de hidróxido de potássio em 3^0 ml de água. Aqueceu-se a mistura reaccional, à temperatura de refluxo, durante horas, arrefeceu-se e evaporou-se o metanol sob pressão redu: zida. Dissolveu-se o sólido resultante em água e lavou-se com éter etílico. Arrefeceu-se a fase aquosa até a temperatura 'de 5°C e acidificou-se com ácido acético glacial. Separou-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com 2 x 300 ml de éter etílico e secou-se. A recristalização na dimetilforma. rcida e água forneceu 34 g do ácido 2-(2¹-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-ó-fluoro-3-metil-4-quinolinocsrboxílico de cor branca.

P. F. 315-317°C.

Parte B: 2-(2'-fluoro-1,1¹-bifenil-4-il)-ó-fluoro-3-metilquinolino-4-carboxilato de sódio

Em 1000 ml de etanol suspenderam-se 37,; g (0,10 mole) do composto preparado na Perte A e trataram-se com 100 ml (0,10 mole) de hidróxido de sódio IN. Aqueceu-se e agitou-se até se

BAD ORIGINAL ϊ

obter uma solução límpida; evaporou-se o etanol e a água sob pressão reduzida obtendo-se 39jó g de um sólido branco, o 2-(2'-fluoro-1,1¹-bifenil-4- ilj-ó-fluoro-j-metilquinolino-Q-car boxilato de sódio. P. F. superior a 3óO°C.

Seguindo-se as técnicas descritas nos Exemplos 1 e 2 ou as sínteses descritas na patente de invenção norte-americana N² 4.630.299 prepararam-se os compostos que constam do Quadro 1.

BAD ORIGINAL

Qua-11QUADRO 1

Ex.

No.	Rl	R2	^r3 ^r4 P.F.(°)
3	F	Na	“³ °hD	>350
4	F	Na		>350
5	ch₃	Na	⁰¹³ -O	>350
6	F	Na	CH₃ -S-CH(CH₃)2	339-343
7	Cl	Na	“³	319-324
8	Cl	K	“3 -S-Q	310-325
9	F	Na	^H -Ό	>360
10	F	Na	“³	251-260
11	F	Na	och₃ O	345-349
12	Cl	Na	“3 -O-°^h	>360

Utilidade

Os resultados dos ensaios biológicos que a seguir se descrevem demonstrem que os compostos úteis de acordo com a pre sente invenção exibem capacidade pare suprimir/inibir:

a resposta de sensibilidade so contacto com o 2,%-dinitrofluorobenzeno (DNFB) no murganho, a reacção mista dos linfócitos no homem, e a artrite induzida celos adjuvantes nos ratos.

A sensibilidade so contacto com o DNFB tem sido estudada e descrita exaustivamente no murgsnho para determinar os mecanismos reguladores envolvidos nas imuno-respostas mediadas pe las células (Claman et al., Immunol Rev. 50:105, 1930). Isto é uma resposta inflamatória mediada pelas células T específicas do antigénio que representa reacções de hipersensibilidade do tipo retardado observadas quer no homem quer em outros mamíferos. A utilização iniciei da reacção mista dos linfócitos no homem tem como objectivo a determinação da compatibilidade na transplantação entre o doador (transplante) e o receptor (Park and Good, p. 71. In Yunis et al., Tissue typir.g and organ transplantation. 1973 Academic Press Inc., N. Y.)

A artrite induzida pelos adjuvantes no rato representa uma doença inflamatória sistémica que apresenta alterações car tilagíneas e ósseas similares às observadas na artrite reumatóide mas num curto espaço de tempo (Pearson, Arth Rheum 7:30, l$ók).

A maior parte dos compostos eficazes sob o ponto de vis ta clínico exibem actividade nestes ensaios biológicos similar a observada com os compostos úteis de acordo com a presente inBAD ORIGINAL

η venção (Eenichel and Chirigos, ed. Immune modulation agents and their mechanisms, 1984 Dekker, Inc., N.Y., and Billingham, 21:389, 1983).

Resposta de sensibilidade ao contacto com DNEB no murganho

Sensibilizaram-se murganhos fêmeas Balb/c, fornecidas por Charles River e pesando aproximadamente 20 g, administrando, nos dias zero e 1, sobre o abdómen barbeado 25 /J.1 de uma solução a

0,5 % de 2,4-dinitrofluorobenzeno (DNEB, Eastman Kodak Co.) num veiculo constituído por acetona/azetie (4:l). Estimularam-se os murganhos no ouvido com 20 p.1 de DNEB a 0,2 % num veiculo de ace tona/azeite (4^1) no dia 5. Com um micrómetro avaliou-se, imediatamente após o estímulo e vinte e quatro horas mais tarde, a area inalterável dos ouvidos. Exprimiu-se o intumescimento dos ouvidos com a diferença entre a espessura dos mesmos antes e de, pois do estímulo em unidades de 10 polegadas ± SEM. A supressão em % calculou-se do seguinte modo.

~ /ο/Λ_π grupo tratado com o composto em ensaio-grupo oupressao _contrg_{lo nega}tivo x 100__ grupo de controlo positivo - grupo de controlo negativo

Os compostos em ensaio administraram-se por via oral, desde

β) o dia 2 ate ao dia 6, sob a forma de suspensão a 0,25% em Methoce (Dow Chemical Co.). Aos animais de controlo administrou-se apenas o veículo (Methocel^a 0,25%). Os grupos de animais de controlos ne. gativos não foram sensibilizados nos dias zero e 1 mas foram estimulados nos ouvidos no dia 5. Utilizaram-se dez murganhos em cada grupo.

Nos Quadros 2 e 3 podem observar-se os resultados obtic i

dos com os compostos de acordo com a presente invenção e com os compostos utilizados na pra'tica.

Quadro 2

T ratamento	Dose (mg/kg)	Intumescimento do ouvido ^a (unidades + SEM)	Supressão (/)	DE ^J 50
Negativo	veículo	0,74^0,52	-	-
Positivo	Veículo	74,11+3,73	0	-
Dexametasona	0,2	52,95+3,39	23,34	1,50
	1,0	4l,6o+2,46	44,31
	5,o	23,72+ 2,71	63,58
	10,0	15,50^2,10	79,88
Ciclosporina	A 2,0	56,1313,74	24,48	70,00
	10,0	66,58+3,75	10,27
	50,0	47,90+3,7°	35,72
	100,0	7,80-2,04	90,37
Metotrexato	0,4	71,30+2,9°	3,33	9,00
	2,0	60,30+1,99	13,14
	10,0	36,10+3,23	51,80
	20,0	27,45+4,99	63,59
Exemplo 1	0,4	66,05+4,32	10,39	3,50
	2,0	5°,9++4,3θ	23 Λ0
	10,0	6,10+0,75	92,69
	20,0	5,20+1,17	93,92
Exemplo 2	0,4	51,95+2,33	30,20	0,95
	2,0	25,61+3,39	66,10
	10,0	6,40+1,09	92,28
	20,0	4,75+1,20	94,53
³ Aumento da	espessura	do ouvido desde 0 dia	5 até ao	dia 6,

unidade = 10^ polegada.

íbad ORIGINAL

Ζ’

Quadro 3

T ratamento	Dose (mg/kg)	Intumescimento do ouvido ^a(unidades + SEM)	Supressão (%)
Negativo	veículo	2,00+0,73	-
Positivo	veiculo	73,11+5,09	0
Dexametasona	1,0	42,20+2,6l	^3,33
Ciclosporina A	20,1	74,30+2,86	-1,69
Metotrexato	20,0	16,94+2,10	79,66
Exemplo 3	20,0	14,25+1,49	83,48
Exemplo 4-	20,0	11,80+1,03	36,95
Exemplo 5	20,0	35,4712,31	53,37
Exemplo 6	20,0	58,20+4,63	21,14
Exemplo 7	20,0	62,95x3 Λ0	14,40
Exemplo 8	20,0	63,25x3,53	13,98
Exemplo 9	20,0	62,6o+2,68	^3,27
Exemplo 10	20,0	57,23+2,36	22,45
Exemplo 11	20,0	20,35+2,53	74,12
Exemplo 12	20,0	54,53+3,21	26,28

Aumento na 'unidade = espessura do polegada ouvido desde o dia 5 até ao dia

ló

X

Reacção mista dos linfócitos no homem

Sxtraiu-se o sangue de dois dadores não referidos, por onnção venosa. Destas amostras isolaram-se as células mononucleares do sangue periférico (PEMC) utilizando a técnica de

Leuc Prep (Eecton Dickir.son). As PEMC lavaram-se duas vezes com soro fisiológico tamponado com fosfatos (isento de iões cál cio e magnésio) e ajustaram-se as concentrações das células iso ledas separadamente até valores apropriados com meio (RPMI 164-0) adicionado de 20 £ de soro A.E humano e 50yil/ml de gentamicina.

As células provenientes do dador A (2 x 10 ) foram incubadas com células provenientes do dador ΰ (2 x lCp) em microplacas de fundo redondo com 9° compartimentos à temperatura de 37°0_} em atmosfera com 5 % de dióxido de carbono, durante 6 dias. Dezoi to horas antes de semear as células provenientes das placas pul sadas com 1 jiCi de ^H-timidir.a. No 62 dia semearam-se as células das placas e determinou-se a incorporação de -Ή-timidina utilizando um contador de cintilações. No Quadro 4 podem obser var-se os resultados do ensaio.

Quadro 4

Composto

Indometacina

Ciclos porina A Yetotrexeto

Exemplo 1

Exemplo 2 badoriginal

r* T ^-50	(k)
>	io-⁶
1,6 x	ic’³
, 5 ^x	io^-5
	- -Q
9 ,c χ	10 '
2,5 ^x	!0-³

iZ

Artrite induzida pelos adjuvantes

A ratos Lewis machos (Charles River) pesando entre lóO e 210 g injectou-se por via sub-cutânea 0,1 ml de Adjuvante Completo de Freund contendo 5 nig de M. butiricum/ml de pera fina líquida (Difco Laboratories) na região plantar da pata di reita posterior. Nos animais de controlo eos quais nao se induziu artrite injectou-se parafina líquida. Por cada grupo utilizaram-se dez ratos. Os compostos incorporaram-se em Kethocel® a 0,25 % (Dow Chemical Co. ) com 1 gota de Tween® SO por 10 ml de Methocel^-^. Aos animais administraram-se doses diárias desde o dia em que se injectou a pata até ao 18^Qdia. Registou-se diariamente o peso de cada animal desde o dia em que se injectou a pata. No 1S2 dia pesaram-se os animais e avaliou-se o volume da pata traseira nao injectada, utilizando um Ugo Basile Volume Differential Plethysmometer. Os resultados podem observar-se no Quadro 5·

BAD ORIGINAL

Qualô

Quadro 5

Vol ume da pata ima

Composto Aumento de peso seira não in- Supressão

Grupo

(mg Ag)	(è)	jectaca (ml)	(X)
A - veículo	35,6A,3	1,12χ0,01	-
S + veículo	-20,3+2,9	1,33+0,05	-
C + exemolo 1	-14,0+4,2	1,37+0,08	i,4
(10,00)
D + exemplo 1	2,8_±5,3	1,72+0,08	20,8
(17,5)
Ξ + exemplo 1	20,ó+ó,3	1,34+0,10	70,6
(25,0)
F + exemplo 2	-1,5+3,6	1,02+0,05	3^,5
(2,0)
G + exemplo 2	65,6+5,2	l,15-rO,O2	96,2
(10,0)
* H + exemplo 4
(25,0)
Exemplo 1: DE-.-, = 21 50	mg Ag
Exemplo 2: <10	mg Ag
Tóxico próximo do 7^a	dia
Sm resumo, os	resultados dos	ensaios mostram que os
compostos úteis de acordo com a presente invenção	exibem quer
acção imunomoduladora	quer acção anti	-inflamatória.	Com base
nestes elementos os compostos úteis d	e acordo com a	presente in
venção devem ser efic	azes no tratame	nto de doenças	auto - imunes
tais como a artrite rsumatóide, o	lupus sistémico eiitematcsD, a
rose múltipla e a miastenia gravis;	todas estas doenças envol-

BAD ORIGINAL A vem componentes mediados pelos linfócitos T similares aos que se conhecem na sensibilidade experimental por contacto.

A acção na reacção mista com linfócitos humanos indica que os compostos de acordo com a presente invenção devem ser eficazes na prevenção de rejeições de transplantações ou enxertos vs. doença do hospedeiro. Sstes compostos foram também eficazes na artrite experimental induzida pelos adjuvantes e devem, consequentemente, ser úteis como agentes anti-inf lamatórios no tratamento de doenças inflamatórias cróni cas tais como artrite reumatóide, psoríase e doenças inflamatórias do intestino.

Formas de Apresentação

Os compostos anti-tumorais (ingredientes activos) de acorco com a presente invenção podem administrar-se para inibir tumores por qualquer meio que promova o contacto do ingre diente activo com o local onde actua o agente tumoral no corpo de um mamífero. Podem administrar-se utilizando qualquer meio convencional que permita a sua utilização em associação com composições farmacêuticas; quer como ingredientes activos terapêuticos individuais quer sob a forma de associação de ingredientes activos terapêuticos. Estes compostos podem administrar-se individualmente mas, ns generalidade administram-se em associação com. um. veículo farmacêutico escolhido tendo em ^tenção s via de administração s utilizar e a prática farmacêu tica convencional.

A dose administrada será uma quantidade do ingrediente activo capaz de inibir tumores e dependerá, evidenteBAD ORIGINAL /

mente, de factores tais Como as características farmacodi. nâmicas de cada ingrediente activo e a via de administração uti lizada ; a idade, a saúde e o peso do receptor; a natureza e· a gravidade dos sintomas; o tratamento simultâneo, a frequência do tratamento e o efeico pretendido. Ha generalidade a dose diária de ingrediente activo pode estar compreendida entra 0,1 e 400 mg/kg de peso do corpo. Habitualmente, 1 a 100 e de preferência 10 a J0 mg/kg/dia constituem as quantidades eficazes para obter os resultados pretendidos.

As formas de apresentação (composições farmacêuticas) apropriadas pars administrar internamente contêm desde 10 a 500 mg até cerca de 500 mg de ingrediente activo por unidade. Habitualmente estas composições farmacêuticas incluirão um in grediente activo numa quantidade compreendida entre cerca de 0,5 θ 95 em peso, do peso total da composição.

ingrediente activo pode administrar-se por via oral utilizando formas de dosagem sólidas tais como cápsulas, comprimidos e pós ou formas de dosagem líquidas tais como elixires, xaropes e suspensões; pode administrar-se também por via parentérica utilizando formas de dosagem liquidas estéreis.

As ca'psulas de gelatina contêm o ingrediente activo e veículos em pó como, por exemplo, a lactose, a sacarose, o manitol, o amido, derivados da celulose, o estearato de magnésio, o ácido esteárico ou outros similares. Para preparar comprimidos podem utilizar-se diluentes similares. Quer os comprimidos quer as cápsulas podem preparar-se soc a forma de produtos de libertação controlada para se obter uma libertação contínua do medicamento durante horas. Os comprimidos podem apresentar-se sob a forma de drsgeias convencionais (sugar coated) ou *evesBAD ORIGINAL 0® tidos com uma película (film. costed) para dissimular qualquer . saber desagradável e proteger o comprimido da humanidade ou re vestidos com. uma camada ente'rica para permitir a desagregação selectiva no tracto gastrintestinal.

As formas de apresentação líquidas para administrar por via oral podem conter agentes corantes e agentes aromatirantes para aumentar a aceitação por parte do doente.

Na generalidade a água, um óleo apropriado, o soro fisiológico, uma solução aquosa de dextrose (glucose) e soluções de açúcares relacionadas e glicóis tais como o propilenoglicol ou polietilenoglicol são veículos apropriados para preparar so luções parentéricas. As soluções para administrar por via parentérica contêm, de preferência, um sal do ingrediente activo solúvel em água, agentes estabilizantes apropriados e, eventual mente, agentes tampões. Agentes anti-oxidantes tais como o biasuBtode sadio, osulfito de sódfa ou o -ácido ascórbico quer individualmente quer em associação, são agentes estabilizantes apropriados.

Também se utiliza o ácido cítrico e os seus sais e o EDTA de só dio. Adicionalmente as soluções psra administrar por via paren térica podem conter agentes conservantes tais como o cloreto de benzalcónio, o metil- ou o propilparabeno e o clorobutanol.

Veículos farmacêuticos apropriados são, por exemplo, os descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, uma obra convencional de consulta neste esmoo.

Cápsulas

Prepars-se um grande número de cápsulas de gelatina du ra acondicionando nos dois coroos de cada cápsula 100 mg de inBAD ORIGINAL C grediente activo em pó , 175 mg de lactose, 24 mg de talco e á mg de estearato de magnésio.

Prepara-se uma mistura de ingrediente activo em óleo de soja e injecta-se, utilizando uma bomba de deslocamento positivo, na gelatina para se obter ca'psulas de gelatina mole contendo 100 mg do ingrediente activo. Lavam-se as cápsulas e secam-se.

Comprimidos

Utilizando técnicas convencionais prepara-se um grande número de comprimidos contendo, cada um, 100 mg de ingrediente activo, 0,2 mg de dióxido de silicone coloidal, 5 mg de estearato de magnésio, 275 mg de celulose microcristalina, 11 mg de amido de milho e 93,3 mg de lactose. Para aumentar o sabor ou retardar a absorção aplicam-se, eventualmente, revestimentos apropriados .

Inj ectáveis

Prepara-se unia composição farmacêutica apropriada para injectar por via parentérica misturando por agitação 1,5 5 em peso do ingrediente activo em 10 ,5 do volume de propilenoglicol e água. Isotóniza-se a solução con cloreto de sódio e esteriliza-se.

Sus pensão

Prepar^-se uma suspensão aquosa para, administrar por via oral de tal modo que cada 5 ml contenham 100 mg do ingredi.

BAD ORIGINAL

ΖΛ /

ί

L.

ente activo em pó fino, 200 mg de carboximetilcelulose sódica, 5 mg de benzoato de sodio, 1,0 g de solução de sorbitol USP e 0,025 ml de vanilina.

Estas mesmas formas de apresentação também se podem utilizar quando os compostos de acordo com s presente invenção se administram em associação com outros agentes terapêuticos. Suando os compostos se administram em associação fisica, as formas de apresentação s a via de administração devem ser esco lhidas tendo em atenção a compatibilidade de ambos os compostos. No Quadro 6 podem observar-se doses, formas de apresenta ção e vias de administração apropriadas.

Quadro 6

Sxemplos de compostos anti-inflamatórios não esteróides que se podem associar com ácidos Q-quinolinocarboxílicos utilizados na presente invenção,

ComDosto

Dose (ng)

Composição Via de farmacêutica administração

Indometacina 25 comprimidos (2/3 vezes diariamente) oral íieclofenamato 50-100

Comerimidos γ* ρ Ί

ΟΓ2 (2/3 vezes diariamente) soprofano 300:omcrimido:

oral (3A vezes diariamente)

BAD ORIGINAL $

Composto

Piroxicam

Sulindac

Aza propazona ;uadro ó (Cont.)

Dose (mg)

Composição via'de ad farmacêutica ministração

10-20 (1/2 vezes diariamente) comorimidos oral

150-200 (2 vezes diariamente)

2OO-5OO (3A vezes diariamente) comorimidos oral comorimidos oral

Claims

00/ de hidrogénio; REIVINDICAÇÕES

(1) R_, R, e R-, não reoresentarem, simultaneamente, um átomo

1.- Método para o tratamento de doenças auto-imunes em mamíferos, caracterizado pelo facto de se administrar a esses mamíferos uma quantidade compreendida entre cerca de 0,1 e 400 mg/Kg de peso do corpo, habitualmente entre 1 e 100 e de preferência entre 10 e 50 mg/Kg/dia, de um composto conhecido de fórmula geral na qual

R representa um grupo em que R^ representa um grupo CH?CH_,(CH?) CH, alquilo Cç-_i2 ^ou ciclohexilo ou um grupo de formula geral em que Z e W representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo ou um grupo alquilo 5' ^N02' ⁰¹¹' ^CF3 ^{ou 0CH}3 · ^R2 representa um grupo de fórmula geral em que Z e W têm o significado definido antes e Y tem o significado definido antes para os símbolos Z e W;

ou um grupo de fórmula geral

-S(O)R. m 1 na qual m representa zero ou o número inteiro 1 e R^

-27tem o significado definido antes ou representa, adicionalmente, um grupo alquilo Cg_^;

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi ^Cl-3 ^{OU a}^^t3^u^^° ^ci-2^;

R^ representa um grupo COgH ou um grupo de fórmula geral na qual R^^ representa um grupo de fórmula geral (CHg) 2-4^9^9^ ^na <3^ual Rg ^{e R}9A ^reP^resentam' ^ca^a um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g;

R_c, R_c , R_ e R_o representam, cada um, independentemente, um Ou/ o átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou iodo ou um grupo CHg, CFg, SCHg ou CHgCHg representando, pelo menos, dais dos símbolos Rg, Rg, R-, e Rg um átomo de hidrogénio;

com a condição de:
2.- Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo um composto de fórmula geral na qual

R^ representa um grupo ciclohexilo, fenilo comportando, eventualmente, como substituinte um ãtomo de halogêneo; alquilo C^_g,· CF_g; ou fenoxi comportando, eventualmente, um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo C^_g;

R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^Cl-2 ^;

R^ representa um grupo CO^H, um seu sal de sódio ou de potássio ou um grupo de fórmula geral CC^R^ na qual representa um grupo de fórmula geral (CH₂)₂_₄NR_gR_gA na qual R_g e R_gft representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo C^_g,·

R^ e Rg representam, cada um, independentemente, um

-29átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CHg ou CFg;

Ry e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo;

com a condição de Rg, Rg e Ry não representarem, simultaneamente, um átomo de hidrogénio e Rg representar, obrigatoriamente, um átomo de cloro ou de flúor mas R- e R_o

0 o não representarem, simultaneamente, um átomo de cloro quando Ry representa um grupo ciclohexilo e Rg representa um átomo de hidrogénio e R-, não representar um átomo de cloro quando Rg representa um grupo CHg;

ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

(2) R^ não representar um grupo ciclohexilo quando R^ representa um grupo COgCHgCHgN(CHg)₂, Rg representa um grupo CH₂CHg ou R^ representa um átomo de cloro;
3.- Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo um composto de fórmula geral na qual

Ry representa um grupo ciclohexilo ou um grupo de fórmula geral em que W e Z representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C₁_g ou CFg;

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C₁_₂;

representa um grupo CC^H, um seu sal de potássio ou de sódio ou um grupo de fórmula geral ^C02^Rn ^narepresenta um grupo de fórmula geral (CH^)2_4^NRgRgA, na qual Rg e Rg_A representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo C^_g,· e

Rg e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo CFg com a condição de Rg e Rg não representarem, simultaneamente, um átomo de hidrogénio;

com a condição de Rg não representar um átomo de bromo quando R^ representa um grupo fenilo ou fenoxi e Rg representa um átomo de hidrogénio; e de Rg representar, obrigatoriamente, um átomo de cloro ou de flúor quando

R^ representa um grupo ciclohexilo e Rg representa um átomo de hidrogénio.

(3) R, reDresentar obrigatoriamente um átomo de cloro ou o

de flúor mas Rg e Rg não representarem, simultaneamente, um átomo de cloro quando R^ representa um grupo ciclohexilo e Rg representa um átomo de hidrogénio; e (4) R.? não representar um átomo de cloro quando Rg representa um grupo CHg;

como agente imuno-supressor, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
4.- Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado

-31pelo facto de se utilizar como ingrediente activo o sal de sódio ou de potássio do ãcido 2- (l,l'-bifenil-4-il)-5-cloro-3-metil-4-quinolinocarboxílico.
5. - Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo facto de se utilizar como ingrediente activo o sal de sódio ou de potássio do ãcido 2-(l,l'-bifenil-4-il)-6-fluoro-3-metil-4-quinolinocarboxílico.
6. - Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo o sal de sódio ou de potássio do ãcido 6-fluoro-3-metil-2-(4-fenoxifenil)-4-quinolinocarboxílico.
7. - Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo o sal de sódio ou de potássio do ãcido 2-(4'-bromo-1,1'-bifenil-4-il)-6-fluoro-3-meti1-4-quinolinocarboxílico.
8.- Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como ingrediente activo o sal de sódio ou de potássio do ãcido 2-(2’-f luoro-l/L'-bifenil-4-il)-6-fluoro-3-meti1-4-quinolinocarboxílico.
9.- Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se administrar o ingrediente activo em associação com um farmaco anti-inflamatório não esteróide.
10.- Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se administrar o sal de sódio ou de potássio do ácido 2-(1,1¹-bifenil-4-i1)-5-cloro-3-meti1-4-quinolinocarboxllico em associação com um composto anti-inflamatório não esterõide.
11.- Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se administrar o sal de sódio ou de potássio do ácido 2-(2'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-6-fluoro-3-metil-4-quinolinocarboxílico em associação com um composto anti-inflamatório não esteróide,