RU2324688C2 - Производные бисбензизоселеназолонила с противоопухолевым, противовоспалительным и антитромботическим действием и их применение - Google Patents
Производные бисбензизоселеназолонила с противоопухолевым, противовоспалительным и антитромботическим действием и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2324688C2 RU2324688C2 RU2003134946/04A RU2003134946A RU2324688C2 RU 2324688 C2 RU2324688 C2 RU 2324688C2 RU 2003134946/04 A RU2003134946/04 A RU 2003134946/04A RU 2003134946 A RU2003134946 A RU 2003134946A RU 2324688 C2 RU2324688 C2 RU 2324688C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- derivatives
- benzisoselenazolonyl
- inflammatory
- antitumor
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 title claims abstract description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 11
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 title abstract description 7
- 239000011669 selenium Substances 0.000 title abstract description 7
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 22
- -1 benzisoselenazolonyl Chemical class 0.000 claims description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 19
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 14
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 11
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 11
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 10
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 9
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 8
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010014025 Ear swelling Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- DRUYRXYUOIXCBT-UHFFFAOYSA-N (2-carbonochloridoylphenyl) selenohypochlorite Chemical compound Cl[Se]C1=CC=CC=C1C(Cl)=O DRUYRXYUOIXCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 4
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- 0 *N1Sc(cccc2)c2C1=O Chemical compound *N1Sc(cccc2)c2C1=O 0.000 description 1
- NMHUEKTZORYKHX-UHFFFAOYSA-N 1$l^{4},2-benzoselenazole 1-oxide Chemical class C1=CC=C2[Se](=O)N=CC2=C1 NMHUEKTZORYKHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZICLKKAVOBWSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-selenazole Chemical group C=1C=N[se]C=1 CZICLKKAVOBWSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFFSGPCYJCMDJM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-oxo-1,2-benzoselenazol-2-yl)ethyl]-1,2-benzoselenazol-3-one Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCN1C(=O)C(C=CC=C2)=C2[se]1 SFFSGPCYJCMDJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHHKERUADNLWTJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(3-oxo-1,2-benzoselenazol-2-yl)phenyl]phenyl]-1,2-benzoselenazol-3-one Chemical group [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2[se]1 LHHKERUADNLWTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJYCVCVHRSWLNY-UHFFFAOYSA-N 2-butylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=CC=C1O GJYCVCVHRSWLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDQLIWBWHVOIIF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1N UDQLIWBWHVOIIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100023170 Nuclear receptor subfamily 1 group D member 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039921 Selenium deficiency Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZRAWPYYLRZSVEU-GNMOMJPPSA-N [(2r,3s,4r,5r)-3,4,6-triacetyloxy-5-aminooxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1OC(OC(C)=O)[C@H](N)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O ZRAWPYYLRZSVEU-GNMOMJPPSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003957 organoselenium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940065287 selenium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003343 selenium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D293/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms
- C07D293/10—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D293/12—Selenazoles; Hydrogenated selenazoles
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к производным бензоизоселеназолонила с общей формулой (I) или (II), где R - С1-С6-алкилен, фенилиден, бифенилиден,
R' - полисахаридный остаток или остаток
где М - Pt или Pd.
Соединения обладают противовоспалительными, противовирусными и антитромботическими активностями. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 8 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новым производным бензизоселеназолонила, обладающих противоопухолевым, противовоспалительным и антитромботическим действием, а также к их применению. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому составу, содержащему производные бензизоселеназолонила, их использованию в производстве лекарственных средств и способу лечения воспалительных и раковых заболеваний и предотвращению тромбоза.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Темой многих исследований является средство, содержащее селен, так как химический элемент селен выполняет важные функции в биологическом организме. Проблема с неорганическим селеном заключается в том, что он трудно всасывается, срок его жизни в крови небольшой, он обладает низкой активностью и высокой токсичностью. По сравнению с характеристиками неорганического селена характеристики селеноорганических соединений намного улучшились.
Селен является важным микроэлементом. Дефицит селена (<0,1 части на миллион), существующий в течение длительного времени, может вызывать различные заболевания, включая гепатонекроз, поражение сердечной мышцы, рак и ревматические заболевания.
До сих пор было известно, что бензизоселеназолоны (BISA), функционирующие наподобие гломерулостимулирующего гормона (GSH-Px), в лабораторных условиях подавляют липоидную пероксидацию микросомы и оказывают воздействие по предотвращению поражений организма, вызываемых пероксидацией. Наилучшим из соединений, по свойствам напоминающих GSH-Px, с высокой антиокислительной активностью и низкой токсичностью (средняя смертельная доза >6810 мг/кг, у мышей) является 2-фенил-(1,2)-бензизоселеназол-3(2Н)-он (Эбселен), имеющий следующую формулу:
Многие исследования сосредоточены на модификации эбселена для повышения его противоопухолевой активности, но до настоящего времени не сообщалось об основанном на нем успешном противоопухолевом активном соединении. Поэтому целью настоящего исследования является модификация эбселена для образования новых производных бисбензизоселеназолонила, имеющих повышенную противовоспалительную активность, более широкую совместимость и пониженную токсичность. Помимо этого, противоопухолевые селенорганические соединения с характеристикой "регулятора биологической реакции" были получены путем модификации эбселена.
КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В соответствии с одним аспектом изобретения представлены производные бисбензизоселеназолонила, имеющие общие формулы (I)), (II) или (III), и их фармацевтически приемлемые соли:
где:
R является C1-6-алкиленом, фенилиденом, бифенилиденом, трифенилиденом или следующей группой:
где: М=Pt, Pd или Rh;
R' является полисахаридным остатком или следующей группой:
где: R''=Cl, H2O, ОН, Br или I.
R'''=-Н, -СН2С6Н5ОН, -СН2ОН, -CH2CONH2, -СН2СН2СООН, -СН2(СН2)4NH2, -СН2СООН, -CH2CH2CONH2, -(CH2)3СН, -(CH2)3NHC(NH)NH2, -(СН2)3СНСН2, -СН3, -СН2СН3, -СН2С6Н5, -CH2SH или -CH2CH2SCH3,
R''''=-Н, -СН2С6Н5OH, -СН2OH, -CH2CONH2, -СН2СН2СООН, -СН2(СН2)4NH2, -СН2СООН, -СН2CH2CONH2, -(СН2)3СН,
-(CH2)3NHC(NH)NH2, -(CH2)3CHCH2, -СН3, -СН2СН3, -СН2С6Н5, -CH2SH, или -CH2CH2SCH3.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения представляется фармацевтический состав, содержащий в качестве активного ингредиента вышеуказанное соединение (I), (II) или (III) или их фармацевтически приемлемые соли и любой фармацевтически приемлемый наполнитель или носитель.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предусматривается использование производных бисбензизоселеназолонила с общей формулой (I), (II) или (III) или их фармацевтически приемлемой соли для производства лекарства для лечения рака и воспалительных заболеваний или предотвращения тромбоза.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения представляется способ лечения воспалительных и раковых заболеваний или предотвращение тромбоза у млекопитающих, включая человека, содержащий стадию назначения терапевтически эффективной дозы производных бисбензизоселеназолонила с общей формулой (I), (II) или (III) или их фармацевтически приемлемой соли пациентам, нуждающимся в лечении.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения представляется способ лечения воспалительных и раковых заболеваний или предотвращения тромбоза у млекопитающих, включая человека, содержащий стадию назначения терапевтически эффективной дозы производных бисбензизоселеназолонила с общей формулой (I), (II) или (III) или их фармацевтически приемлемой соли в сочетании с другими противовоспалительными или противоопухолевыми средствами пациентам, нуждающимся в лечении.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Производные бензизоселеназолонила согласно настоящему изобретению назначаются с учетом активной фармакокинетики эбселена и усиления функциональной группы. Из-за характеристик этой структуры эти соединения как предмет изобретения имеют множественные цели в биологическом организме и поэтому проявляют многостороннюю биологическую активность. Тот факт, что эти соединения являются противоопухолевыми средствами, функционирующими в качестве модификатора биологической реакции помимо ингибирования рака, делает их новым противоопухолевым средством.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения представляются производные бисбензизоселеназолонила с общей формулой (I)), (II) или (III) и их фармацевтически приемлемые соли:
где:
R является C1-6-алкиленом, фенилиденом, бифенилиденом, трифенилиденом или следующей группой:
где: М=Pt, Pd или Rh;
R' является полисахаридным остатком или следующей группой:
где: R'' является Cl, H2O, ОН, Br или I,
R''' является -Н, -СН2С6H5ОН, -СН2ОН, -СН2CONH2, -СН2СН2СООН, -CH2(CH2)4NH2, -СН2СООН, -CH2CH2CONH2, -(СН2)3СН, -(CH2)3NHC(NH)NH2, -(СН2)3СНСН2, -СН3, -СН2СН3, -СН2С6Н5, -CH2SH или -CH2CH2SCH3,
R'''' является -Н, -СН2С6Н5OH, -СН2OH, -CH2CONH2, -СН2СН2СООН, -CH2(CH2)4NH2, -CH2COOH, -CH2CH2CONH2, -(СН2)3СН, -(CH2)3NHC(NH)NH2, -(СН2)3СНСН2, -СН3, -СН2СН3, -СН2С6Н5, -CH2SH или -CH2CH2SCH3.
В данном варианте осуществления предпочтительными соединениями являются производные бисбензизоселеназолонила с общей формулой (I), где R является группой C1-4-алкилена, фенилидена или бифенилидена. Особенно предпочтительными являются соединения, где R является группой С2-алкилена или бифенилидена.
Предпочтительной для R' является группа 1,3,4,6-тетра-O-ацетил-2-деокси -D-глюкопиранозила.
Предпочтительными для R''' и R'''' независимо являются -Н, -СН3, -СН2СН3, -СН2С6Н5, -CH2SH или -CH2CH2SCH3.
Производные бензизоселеназолонила согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы любым способом, известным специалистам в данной области техники, или способом, изложенным в описании изобретения к данной заявке. Например, 2-(хлороселено)бензоилхлорид реагирует с соответствующим диамином или аминосахаридом в соответствующем органическом растворителе в холодной атмосфере азота, затем он отделяется с использованием стандартной процедуры, известной специалистам в данной области техники для получения желаемого соединения.
Производные бензизоселеназолонила согласно настоящему изобретению, где R или R' является комплексом металлов, могут быть синтезированы способом, известным специалистам в данной области техники путем использования соединения платины.
Производные бензизоселеназолонила согласно настоящему изобретению или их соли могут назначаться в форме чистого вещества или соответствующего фармацевтического состава, содержащего соединения с общей формулой (I), (II) или (III) в качестве активного ингредиента, который может по выбору назначаться вместе с другими средствами, любым приемлемым способом поступления лекарства в организм. Поэтому изобретение также включает фармацевтический состав, содержащий производные бензизоселеназолонила с общей формулой (I), (II) или (III) или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый наполнитель или носитель, причем этот состав может использоваться для лечения воспалительных и раковых заболеваний или предотвращения тромбоза.
Соединения или состав по настоящему изобретению могут быть назначены для приема различными путями, включая, но без ограничений, пероральный, интраназальный, ректальный, чрескожный или парентеральный, в форме твердого, полутвердого, лиофилизированного порошка или жидкости. Например, состав может использоваться в форме таблеток, свечей, пилюль, капсул из мягкого или твердого желатина, гранул, раствора, суспензии или аэрозоля. Предпочтительной является форма отдельных объектов для обеспечения точности дозировки. Фармацевтический состав включает обычный наполнитель или носитель и одно и более соединений по настоящему изобретению. Состав может также содержать другой лекарственный препарат и т.п.
В общем, в зависимости от способа приема фармацевтически приемлемый состав может содержать от 1 до 99% по массе соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента и от 99 до 1% по массе соответствующего фармацевтического наполнителя. Предпочтительный состав содержит примерно 5-75% по массе соединения по настоящему изобретению и остальное как подходящий наполнитель или носитель.
Предпочтительным путем приема является внутривенная инъекция при использовании обычного протокола суточных доз, который может корректироваться с учетом тяжести заболевания. Соединения или их фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть подготовлены в форме доз для инъекций путем, например, разбавления от примерно 0,5 до 50% по массе соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента в жидком наполнителе или носителе, таком как вода, солевой раствор, водный раствор глюкозы, этанол и глицерин для получения раствора или суспензии.
Фармацевтический состав, который может назначаться в форме раствора или суспензии, может быть получен, например, путем растворения или разбавления соединений по настоящему изобретению (в количестве, например, примерно от 0,5 до 20% по массе) и, по выбору, других вспомогательных веществ в носителях, включая, но не ограничиваясь, воду, солевой раствор, водный раствор глюкозы, раствор этанола и глицерина.
Кроме того, если это необходимо, фармацевтический состав согласно настоящему изобретению может включать вспомогательные вещества, такие как увлажняющее средство или эмульгатор, рН-буфер, антиоксидант и т.п.. Конкретными примерами являются лимонная кислота, монолаурат сорбитана, олеат триэтаноламина, гидроксибензол бутила и т.п.
Подготовка состава по настоящему изобретению может быть осуществлена любым способом, известным или очевидным специалистам в данной области (см., например. Remington's Pharmaceutical Sciences, edition 18, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990). В любом случае состав по настоящему изобретению включает соединение по настоящему изобретению в количестве, эффективном при лечении соответствующего заболевания.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предлагается способ для лечения воспалительных и раковых заболеваний или предотвращения тромбоза у млекопитающих, включая человека, содержащий этап назначения терапевтически эффективной дозы производных бисбензизоселеназолонила с общей формулой (I), (II) или (III) или их фармацевтически приемлемой соли пациентам, нуждающимся в лечении.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предлагается способ для лечения воспалительных и раковых заболеваний или предотвращения тромбоза у млекопитающих, включая человека, содержащий этап назначения терапевтически эффективной дозы производных бисбензизоселеназолонила с общей формулой (I), (II) или (III) или их фармацевтически приемлемой соли в сочетании с другими противовоспалительными или противоопухолевыми средствами или антитромботическими средствами пациентам, нуждающимся в лечении.
При применении производных бисбензизоселеназолонила по настоящему изобретению вместе с другими противовоспалительными, противоопухолевыми или антитромботическими средствами они могут назначаться последовательно или одновременно. Например, сначала назначаются производные бисбензизоселеназолонила по настоящему изобретению, а затем другие противовоспалительные, противоопухолевые или антитромботические средства. Альтернативно, другие противовоспалительные, противоопухолевые или антитромботические средства назначаются первыми, а затем назначаются производные бисбензизоселеназолонила по настоящему изобретению.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления другим противоопухолевым средством может являться цисплатин, таксол, циклофосфамид, изофосфамид, метотрексат, флуороурацил, эпирубицин, дауномицин, адриамицин, митомицин, пиньянгмицин, карбоплатин, ломустин, кармустин или их сочетания.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления другим противовоспалительным средством может являться аспирин, индометацин, цефалоспорины, макроолиды или их сочетания.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления другим антитромботическим средством является аспирин.
Дозировка производных бензизоселеназолонила по настоящему изобретению для раковых заболеваний находится в диапазоне 0,05-250 мг на 1 кг массы тела; для воспалительных заболеваний - в диапазоне 1-100 кг на 1 кг массы тела и для предотвращения тромбоза - в диапазоне 1-100 мг на 1 кг массы тела.
В сочетании с другими противовоспалительными, противоопухолевыми или антитромботическими средствами дозировка производных бензизоселеназолонила по настоящему изобретению будет значительно уменьшена, примерно до 1/10-1/2 от дозы, назначаемой при применении их одних.
Ниже приведено более подробное описание настоящего изобретения.
Пример 1
1,2-бис[(1,2)-бензизоселеназол-3(2Н)-онил] этан (Е003)
1 г 2-(хлорселено)бензоилхлорида в тетрагидрофуране добавлялся капельным путем в перемешиваемый раствор 0,14 мл этилендиамина и 1,29 мл триэтиламина в атмосфере азота при охлаждении в ледяной ванне до появляния белого осадка. После перемешивания в течение трех часов образовалась светло-желтая суспензия. Раствор выпаривался в вакууме, и светло-желтый осадок отсасывался, промывался водой и затем повторно кристаллизировался из диметилсульфоксида (ДМСО) для получения вышеназванного соединения. Выход: 0,1 г (11%), температура плавления >320°С.
Электронная масс-спектрометрия: (m/z) (m+) 424; ЯМР для 1Н (ДМСО-d6): 7,37-7,98 (8Н, m, ArH), 4.02 (4Н, s, -CH2СН2-).
Пример 2
4,4'-бис[(1,2)-бензизоселеназол-3(2Н)-онил]-бифенил (Е002)
0,5 г 2-(хлорселено)бензоилхлорида в тетрагидрофуране добавлялось капельным путем в перемешиваемый раствор 0,182 г бифенилдиамина и 0,62 мл триэтиламина в атмосфере азота при охлаждении в ледяной ванне. После перемешивания в течение трех часов образовался белый осадок, который промывался тетрагидрофураном и этанолом. После повторной кристаллизации из ДМСО вышеназванное соединение было получено в форме светло-коричневого осадка. Выход: 0,1 g (18,2%), температура плавления >320°С.
Электронная масс-спектрометрия: (m/z) (m+) 550; ЯМР для 1Н (ДМСО-d6): 7,48-8,12 (m,16H, ArH).
Пример 3
2-(1,3,4,6-тетра-O-ацетил-2-деокси-D-глюкопиранозил)-(1,2)-бензизоселеназол-3(2Н)-он (Е001)
730 мг 1,3,4,6-тетра-O-ацетил-D-глюкозамина были растворены в хлоформе в атмосфере азота при охлаждении в ледяной ванне. Раствор 0,551 г 2-(хлорселено)бензоилхлорида в хлороформе медленно добавлялся при перемешивании. По истечении двух часов реакционный раствор отделялся в колонне с силикагелем с использованием петролекума: этилацетата в соотношении 3:1 в качестве элюента. Вышеназванное соединение было получено в форме светло-желтого твердого вещества. Выход: 200 мг (18,0%), температура плавления 73-75°С.
ИК-спектроскопия 1745(-СО): УФ-спектроскопия (CHCl3) 320 нм, 260 нм (изо-селеназольное кольцо).
Иммунофлуоресцентная масс-спектрометрия (m/z) 566,3 (М+К).
ЯМР для 1Н: δ Н (частей на миллион) 7,24-8,12 (4Н, m, ArH), 6,20(1H, d, аномерный Н в сахаре), 3,97-5,64 (m, 6H, сахар: Н), 1,82-2,16 (12Н, m, -СОСН3).
ЯМР для 13С: δ (частей на миллион) 166,77, 168,66, 169,29, 169,61, 170,44 (-СО), 124,22, 126,28, 128,81, 132,37, 138,30 (углерод в бензоле), 91,43, (углерод в сахаре, C-I), 60,15, 61,35, 68,35, 71,91, 72,35, (углерод в сахаре, С-2, 3,4, 5, 6), 20,34, 20,48, 20,55, 20,78 (-СОСН3).
Пример 4:
Синтез 1,2-диаминоциклогексаноплатин-2-глицин-[(1,2)-бензизоселеназола-3(2Н)-он]
1) Синтез K2PtCl4
10%-й водный раствор гидразина добавлялся капельным путем к перемешиваемому раствору 0,7 г K2PtCl6 (1,44 ммоль) в 7 мл Н2О при 80°С до полного смешивания. Реакция продолжалась до образования темно-красного раствора. Оставшаяся соль K2PtCl6 и металлическая платина отфильтровывались и утилизировались. Фильтрат сгущался до получения K2PtCl4 в форме красных игольчатых кристаллов. Выход: 0,5 г (84%).
2) Синтез 1,2-диаминоциклогексаноплатины (II)
Раствор K2PtCl4 (0,2 г, 0,48 ммоль) в 2 мл H2O перемешивался с раствором KI (0,8 г) в 0,6 г Н2О на ванне кипящей воды при отсутствии освещения. Температура быстро поднималась до 80°С и поддерживалась на этом уровне в течение 30 минут в темноте. К раствору добавлялось 0,05 г твердого 1,2-диаминциклогексана, после чего образовывался желтый осадок. Осадок высасывался и промывался в небольшом количестве ледяной воды, этанола и диэтилового эфира. Выход: 0,21 г (78%).
3) 1,2-диаминциклогексанплатина-2-глицин-[(1,2)-бензизоселеназол-3(2Н)-он]
0,02 г 2-глицинэтилового эфира -[(1,2)-бензизоселеназол-3(2Н)-он] были растворены в 0,5 мл хлороформа. Затем к раствору были добавлены 15 мл NaOH (1 моль/л). Раствор выдерживался в течение 10 часов при температуре 50-60°С. Для полной гидролизации эфира 15 мл раствора NaOH (1 моль/л) добавлялись снова после сбора желтого водного слоя. Для окисления объединенного водного слоя добавлялась HCl (1 моль/л), в результате чего осаждался конечный продукт 2-глицин-[(1,2)-бензизоселеназол-3(2Н)-он]. Нерастворимое твердое вещество высасывалось и высушивалось. Выход: 0,025 г.
0,015 г 1,2-диаминциклогексаноплатины были растворены в 0,15 мл воды для образования желтой пасты. Раствор AgNO3 (0,009 г) в 0,5 мл H2O добавлялся к пасте при перемешивании в течение 4 часов при отсутствии освещения. Образовавшийся желтый осадок AgI утилизировался, и остаток промывался небольшим количеством ледяной воды. В это время не должно появляться белой мутности, если смешать одну каплю фильтрата с одной каплей 1-молярного раствора KCl.
К 0,015 г 2-глицин-[(1,2)-бензизосеназол-3(2Н)-он] было добавлено 0,0036 г КОН и 2 мл воды для получения желтой суспензии. Эта желтая суспензия была смешана при перемешивании с раствором 1,2-диаминциклогексаноплатины в течение 90 минут в темноте, отфильтрована и высушена при пониженном давлении для получения желтых кристаллов. Выход: 25 мг (50%).
Флуоресцентная масс-спектроскопия: m/z (M+1) 566, далекая ИК-спектроскопия 340 см-1 (Pt-O), ИК-спектроскопия 420 см-1 (Pt-N).
Пример 5
Эксперимент по ингибированию соединениями роста раковой клетки
В данном примере была использована проба SRB (плотно прилегающая клетка). Раковые клетки (3-5×104 клеток/мл) были посеяны в чашку с 96 ячейками (180 мкл/ячейка) на воздухе с 5% CO2 и влажностью насыщения при 37°С на 24 часа. В каждую ячейку было добавлено 20 мкл раствора испытываемого соединения с различной концентрацией, и выращивание культуры продолжалось в течение указанного времени на воздухе с 5% CO2 и влажностью насыщения при 37°С. После указанного времени раствор культуры удалялся, затем добавлялись 100 мкл 10%-й трихлоруксусной кислоты и раствор помещался в холодильник с температурой 4°С для фиксации клеток на 1 час. Раствор удалялся, и чашка промывалась дистиллированной водой. После высушивания с помощью центрифуги 50 мкл раствора SRB (0,4% с 1% гиалуроновой кислоты) добавлялись в каждую ячейку и выдерживались при температуре окружающего воздуха в течение 10 минут. После удаления излишнего раствора эритроцитов чашка с 96 ячейками промывалась 5 раз 1%-м раствором ацетата для удаления не связанных эритроцитов. После высушивания с помощью центрифуги чашка подвергалась дальнейшей сушке на воздухе. 100 мкл раствора трис с концентрацией 10 ммоль/л (рН 10,5, щелочной, без буферного раствора) добавлялись в каждую ячейку для того, чтобы полностью растворить связи эритроцитов с клеткой. После гомогенизации значение OD каждой ячейки измерялось при 540 нм считывающим устройством для микрочашек с 96 ячейками (TECAN SUNRISE Magellan, США). Здесь: данные по значению OD= значение OD (МТТ или SRB + клетка) - значение OD (МТТ или SRB, свободная клетка). К параллельным группам относится значение OD±SD. Коэффициент выживаемости клеток и коэффициент ингибирования лекарства рассчитывались по следующим уравнениям:
Коэффициент выживаемости клеток, % = (значение OD испытуемой группы / контрольное значение OD) ×100%
Коэффициент ингибирования лекарства, % = [1-(значение OD испытуемой группы) / контрольное значение OD] ×100%
По вышеизложенному способу SRB соединение Е003 исследовалось на Bel-7402 (раковая клетка печени человека), KB (раковая клетка носоглотки человека) и Hela (клетка цервикальной раковой опухоли человека). Результаты приведены в таблице 1.
| Таблица 1 | ||||
| Проба | Модель | Показатель | Значение | Дозировка |
| Е003 | Ble-7402 | Коэффициент ингибирования, % | 2,05 | 1 мкмоль |
| 7,28 | 5 мкмоль | |||
| 58,72 | 10 мкмоль | |||
| 82,46 | 50 мкмоль | |||
| 89,57 | 100 мкмоль | |||
| Е003 | KB | Коэффициент ингибирования, % | 2,94 | 1 мкмоль |
| 4,61 | 5 мкмоль | |||
| 25,71 | 10 мкмоль | |||
| 92,49 | 50 мкмоль | |||
| 97,46 | 100 мкмоль | |||
| Е003 | HeLa | Коэффициент ингибирования, % | 4,89 | 1 мкмоль |
| 12,16 | 5 мкмоль | |||
| 64,12 | 10 мкмоль | |||
| 86,18 | 50 мкмоль | |||
| 88,12 | 100 мкмоль | |||
Кроме того, средний коэффициент ингибирования (1C) для соединения Е003 определялся на 9 видах линий раковых клеток человека в различное время путем использование вышеизложенного способа. Ингибирующее действие соединения Е003 на рост линий раковых клеток указано в таблице 2.
| Таблица 2 | |||
| Средний коэффициент ингибирующего действия Е003 на рост линий раковых клеток | |||
| Клеточные линии | Значение IC50 (мкмоль/л) | ||
| 24 часа | 48 часов | 72 часа | |
| HL-60 | 33,03 | 3,773 | 0,1467 |
| К562 | - | 8,507 | 4,24 |
| А549 | 3,920 | 3,600 | 2,904 |
| Calu-3 | 45,41 | 16,77 | 14,18 |
| BGC-823 | 31,92 | 19,07 | 12,97 |
| Bel-7402 | 35,23 | 12,06 | 7,867 |
| Hela | 16,78 | 10,31 | 9,845 |
| MCF-7 | ** | 39,88 | 27,49 |
| KB | ** | 2,067 | ** |
| **: данных нет; -: значения IC50 нет | |||
Пример 6
Влияние соединения на массу опухоли
Ткань легких, пораженных раком Льюиса (Lewis), повторно стимулировалась и пересеивалась по стандартной процедуре. Часть ткани трансплантировалась через кожу спины каждой мыши С 57 для инокуляции и роста. Клетки ткани легких, пораженных раком Льюиса, диспергировались в солевом растворе для образования клеточной суспензии 106/мл. 0,2-0,3 мл этой суспензии инокулировались в каждую мышь С57.
Мыши произвольно распределялись (рандомизировались) на три группы, по 10 мышей в каждой группе. В испытуемой группе мышам вводили внутрибрюшинно соединение Е003 в количестве 50 мг/кг; мышам контрольной группы вводили цисплатин в количестве 2 мг/кг; и мышам отрицательной контрольной группы (группы на растворяющем веществе) вводили 0,5%-й раствор CMC-Na. Общий объем для каждой группы был одинаковым. Соединение Е003 назначался внутрибрюшинно со второго дня трансплантации в течение трех дней до гибели мышей. Мыши С57 дезинфицировались 70%-м спиртом. Легочная ткань, пораженная раком Льюиса, удалялась, фотографировалась и взвешивалась. Затем подкожные опухоли фиксировались формальдегидом для дальнейшего анализа.
Результаты воздействия цисплатина и соединения Е003 на объем опухоли приведены в таблице 3.
| Таблица 3 | |||
| Количество | Е003 | Контрольная | Цисплатин |
| Среднее (мм3) | 284,2 | 748,1 | 473 |
| Коэффициент ингибирования, % | 0,62 | 0,367 | |
Из данных таблицы 3 можно видеть, что ингибирующее действие соединения Е003 на клеточную ткань легких, пораженных раком Льюиса, сильнее, чем действие цисплатина.
Пример 7
Синергическое действие соединения по настоящему изобретению в сочетании с другими противоопухолевыми средствами
В данном примере действие соединения Е003, соответственно в сочетании с таксолом, адриамицином и цисплатином в качестве другого противоопухолевого средства, на рост раковых клеток исследовалось по способу, изложенному в Примере 6. Соединение Е003 назначалось совместно, после или до другого противоопухолевого средства с интервалом 4,0 часа.
| Таблица 4 | ||||
| Действие Е003 в сочетании с таксолом на рост раковых клеток | ||||
| Клеточная линия | Время, в часах | Препараты и концентрации | Коэффициент ингибирования | Действие |
| Т0,01-Е5,0 | 0,47±0,046 | Положительное | ||
| Т0,01+Е5,0 | 0,57±0,022 | Положительное | ||
| HL-60 | 24 | Т0,001-Е5,0 | 0,46±0,003 | Положительное |
| Т0,001+Е5,0 | 0,60±0,016 | Положительное | ||
| Е5,0-Т0,01 | 0,55±0,005 | Положительное | ||
| Е5,0-Т0,001 | 0,55±0,020 | Положительное | ||
| Т0,01 | 0,27±0,079 | |||
| Т0,001 | 0,02±0,010 | |||
| Е5 | 0,33±0,624 | |||
| Таблица 5 | ||||
| Действие Е003 в сочетании с адриамицином на рост раковых клеток | ||||
| Клеточная линия | Время, в часах | Препараты и концентрации | Коэффициент ингибирования | Действие |
| А0.1-Е5.0 | 0.55±0.002 | Положительное | ||
| А0.1+Е5.0 | 0.55±0.003 | Положительное | ||
| HL-60 | 24 | Е5.0-А0.1 | 0.52±0.017 | Положительное |
| А0.1 | 0.07±0.007 | |||
| Е5.0 | 0.33±0.062 | |||
| Таблица 6 | ||||
| Действие Е003 в сочетании с цисплатином на рост раковых клеток | ||||
| Клеточная линия | Время, в часах | Препараты и концентрации | Коэффициент ингибирования | Действие |
| HL-60 | 24 | DDP0,5-E5,0 | 0,44±0,014 | Положительное |
| DDP0,5+E5,0 | 0,55±0,016 | Положительное | ||
| E5,0-DDP0,5 | 0,51±0,004 | Положительное | ||
| E5-DDP5 | 0,51±0,007 | Положительное | ||
| DDP5+E5 | 0,56±0,007 | Положительное | ||
| DDP0,5-E5 | 0,44±0,014 | Положительное | ||
| DDP0,5+E5 | 0,55±0,016 | Положительное | ||
| E5-DDP0,5 | 0,51±0,003 | Положительное | ||
| DDP0,5 | 0,067±0,014 | |||
| DDP5 | 0,12±0,032 | |||
| E0,05 | -0,08±0,031 | |||
| E0,5 | 0,05±0,0167 | |||
| E5,0 | 0,33±0,062 | |||
| Примечания: | ||||
| (1) Символы и концентрации | ||||
| Е: эбселен, мкмоль/л; А: адриамицин, мг/л; DDP: цисплатин, мкмоль/л; | ||||
| Т: таксол, мг/л | ||||
| (2) Порядок введения | ||||
Е и А взяты в качестве примера для объяснения порядка применения. Е+А означает, что Е и А вводились в одно и то же время в разных концентрациях, которые указаны в таблице. Е-А означает, что введение Е осуществлялось за 4 часа до введения А. А-Е означает, что введение А осуществлялось за 4 часа до введения Е. Остальные примеры также соответствуют данным пояснениям.
Пример 8
Противовоспалительная активность
Противовоспалительное действие исследуемых соединений Е001, Е002 и Е003 оценивались на мышах с отеком уха, индуцированным ксилолом. Мыши были рандомизированы на группу, не получавшую лекарственных средств, три контрольных группы и три группы, получавшие лекарственные средства. В каждой группе было по 10 мышей. Исследуемые соединения, солевой раствор и контрольные лекарственные средства (индометацин, аспирин и эбселен) вводились перорально. Отек уха был индуцирован путем локального введения ксилола (0,5 мл в ухо) на внутреннюю поверхность правого уха через 1 час после введения лекарственных средств. Спустя 2 часа мышей умерщвляли. Изменения в массе уха в диаметре 8 мм измерялись с помощью прецизионного микрометра. Коэффициент ингибирования отека уха, индуцированного ксилолом, для каждого соединения вычислялся в соответствии с массой уха; результаты приведены в таблице 7.
| Таблица 7 | ||||
| Вещество | Тип | Отек уха, % | Коэффициент ингибирования, % | Дозировка |
| Солевой раствор | Отек уха | 14,66 | ||
| Индометацин | Отек уха | 19,89 | 22 мг/кг | |
| Аспирин | Отек уха | 10,63 | 200 мг/кг | |
| Эбселен | Отек уха | 6,22 | 68,72 (к индометацину) 41,48 (к аспирину) | 50 мг/кг |
| Е001 | Отек уха | 4,81 | 75,81 (к индометацину) 54,75 (к аспирину) | 50 мг/кг |
| Е002 | Отек уха | 9,85 | 50,47 (к индометацину) 7,33 (к аспирину) | 50 мг/кг |
| Е003 | Отек уха | 7,91 | 60,20 (к индометацину) 25,58 (к аспирину) | 50 мг/кг |
Можно сделать вывод, что соединения по настоящему изобретению проявляют более высокую противовоспалительную активность, чем аспирин или индометацин.
Пример 9
Действие соединений по настоящему изобретению на тромбоз
Самцы крыс со стандартными отклонениями (300-400 г) были рандомизированы на контрольную группу без лечения (0,25% химиотерапии CMC), контрольную группу ASA (0,25% химиотерапии CMC, несколько Tween-80) и три исследуемые группы (получавшие соединения Е001, Е002 и Е003). В каждой группе было по 5 крыс. Соединения по настоящему изобретению и контрольные лекарственные средства вводились перорально в количестве 30 мг/кг. Спустя 1 час после введения животных анестезировали уретаном. Шейная артерия отделялась хирургическим путем, и измерялось значение ОТ (условия стимуляции: электрический ток - 3 мА; время - 180 секунд). Результаты приведены в таблице 8.
| Таблица 8 | |||
| Средство | Среднее значение ОТ (вторичное) | Стандартное отклонение SD | Значение фактора тромбоцитов Р |
| Химиотерапия | 457,8 | ||
| Е001* | 561,2 | 70,9 | 0,0270 |
| Е002 | 481,4 | 73,4 | 0,5309 |
| Е003** | 539,4 | 40,1 | 0,0057 |
| РХ | 626 | 172,0 | 0,0936 |
| ASA | 588,2 | 83,8 | 0,0220 |
| *Р <0,05, **Р<0,05. OT - время окклюзии, SD - квадратичное отклонение. | |||
Claims (12)
1. Производные бензизоселеназолонила с общей формулой (I), или (II), или их фармацевтически приемлемые соли
где R является С1-С6-алкиленом, фенилиденом, бифенилиденом,
R' является полисахаридным остатком или остатком
где М - Pt или Pd.
2. Производные бензизоселеназолонила по п.1, отличающиеся тем, что R является C1-С6-алкиленом.
3. Производные бензизоселеназолонила по п.2, отличающиеся тем, что R является этиленом.
4. Производные бензизоселеназолонила по п.1, отличающиеся тем, что R является группой фенилидена или бифенилидена.
5. Производные бензизоселеназолонила по п.4, отличающиеся тем, что R является группой бифенилидена.
6. Производные бензизоселеназолонила по п.1, отличающиеся тем, что R' является группой 1,3,4,6-тетра-O-ацетил-2-деокси-D-глюкопиранозила.
7. Фармацевтический состав, обладающий противовоспалительным, противоопухолевым и антитромботическим действием, содержащий в качестве активного ингредиента производные бензизоселеназолонила с общей формулой (I) или (II) по п.1 или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый наполнитель или носитель.
8. Фармацевтический состав по п.7, применяемый для лечения раковых или воспалительных заболеваний или предотвращения тромбоза, кроме того, содержащий другие противовоспалительные, или противоопухолевые, или антитромботические средства.
9. Фармацевтический состав по п.8, отличающийся тем, что другое противоопухолевое средство содержит цисплатин, адриамицин, таксол или их сочетания.
10. Фармацевтический состав по п.8, отличающийся тем, что другое противовоспалительное средство содержит аспирин, индометацин или их сочетания.
11. Фармацевтический состав по п.8, отличающийся тем, что другое антитромботическое средство содержит аспирин.
12. Применение производных бензизоселеназолонила с общей формулой (I) и (II) по п.1 или их фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения раковых или воспалительных заболеваний или предотвращения тромбоза.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB011186666A CN1166651C (zh) | 2001-06-08 | 2001-06-08 | 具有抗炎和抗肿瘤作用r-双或糖苯丙异硒唑取代化合物 |
| CN01118666.6 | 2001-08-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003134946A RU2003134946A (ru) | 2005-06-10 |
| RU2324688C2 true RU2324688C2 (ru) | 2008-05-20 |
Family
ID=4663351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003134946/04A RU2324688C2 (ru) | 2001-06-08 | 2002-06-10 | Производные бисбензизоселеназолонила с противоопухолевым, противовоспалительным и антитромботическим действием и их применение |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7495019B2 (ru) |
| EP (1) | EP1422225B1 (ru) |
| JP (1) | JP4500672B2 (ru) |
| CN (1) | CN1166651C (ru) |
| AT (1) | ATE540030T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002346271A1 (ru) |
| CA (1) | CA2450087C (ru) |
| ES (1) | ES2378983T3 (ru) |
| RU (1) | RU2324688C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003095436A1 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MD4014C2 (ru) * | 2009-04-23 | 2010-09-30 | Татьяна ГУЦУЛ | Полиоксометаллатные комплексы обладающие противоопухолевой активностью |
| RU2810162C2 (ru) * | 2019-06-24 | 2023-12-22 | Шанхай Юаньси Медисин Корп. | Кристаллическая форма 1,4-бис[1,2-бензизоселеназол-3(2h)-он]-бутана, способ ее получения и применения |
| US11952356B2 (en) | 2019-06-24 | 2024-04-09 | Shanghai Yuanxi Medicine Corp. | Crystalline form of 1,4-bis[1,2-benzisoselenazol-3(2H)-one]-butane, method for preparing same and use thereof |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7820829B2 (en) * | 2001-06-08 | 2010-10-26 | Peking University | Bisbenzisoselenazolonyl derivatives having antineoplastic, anti-inflammatory and antithrombotic activities as well as their use |
| CN100554255C (zh) * | 2004-05-31 | 2009-10-28 | 北京大学 | 苯并异硒唑酮衍生物及其制备方法与应用 |
| CN1990475B (zh) * | 2005-12-29 | 2011-09-07 | 曾慧慧 | 取代苯并异硒唑酮类化合物及其用途 |
| CA2687451A1 (en) * | 2006-05-22 | 2007-11-29 | Thioredoxin Systems Ab | Bacterial thioredoxin reductase inhibitors and methods for use thereof |
| CN101016319B (zh) * | 2007-02-13 | 2010-08-04 | 中国海洋大学 | 苯并异硒唑酮氨基糖衍生物及其制备方法和应用 |
| CN101781283B (zh) * | 2009-01-16 | 2014-04-23 | 凯熙医药（武汉）股份有限公司 | 硫氧还蛋白还原酶抑制剂化合物及其制备方法和其应用 |
| CN101921303A (zh) * | 2009-06-09 | 2010-12-22 | 曾慧慧 | 苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物及其制备方法和其用途 |
| CN102453050B (zh) * | 2010-11-03 | 2015-01-07 | 成都云克药业有限责任公司 | 一种二膦酸化合物及其制备方法 |
| CN104737021A (zh) * | 2012-01-13 | 2015-06-24 | 细胞基因公司 | 用于治疗肝细胞癌的生物标志物 |
| CN103483291B (zh) * | 2012-06-14 | 2015-08-12 | 沈阳药科大学 | 4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物及其制备方法和用途 |
| CN104177312B (zh) * | 2013-05-27 | 2018-02-13 | 黄英武 | 一种含硒化合物及其医药用途 |
| CN105277699B (zh) * | 2014-07-21 | 2017-05-03 | 武汉尚宜康健科技有限公司 | 测试试剂在制备评价临床肿瘤患者临床治疗监测的药品中的应用 |
| US10058542B1 (en) | 2014-09-12 | 2018-08-28 | Thioredoxin Systems Ab | Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith |
| CN110856717A (zh) * | 2018-08-06 | 2020-03-03 | 上海元熙医药科技有限公司 | 一种肿瘤免疫调节剂及其用途 |
| KR20230002109A (ko) * | 2021-06-29 | 2023-01-05 | (주)라이프신약 | 셀레늄 화합물을 유효성분으로 포함하는 노화세포 제거용 조성물 |
| WO2023277584A1 (ko) * | 2021-06-29 | 2023-01-05 | (주)라이프신약 | 셀레늄 화합물을 유효성분으로 포함하는 노화세포 제거용 조성물 |
| CN116891443B (zh) * | 2023-09-08 | 2023-12-01 | 潍坊医学院 | 一种异吲哚-1-酮衍生物及其制备方法、应用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3027075A1 (de) * | 1980-07-17 | 1982-02-18 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Benzisoselenazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3226284A1 (de) * | 1982-07-14 | 1984-01-19 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Neue benzisoselenazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3407511A1 (de) * | 1984-03-01 | 1985-09-05 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Benzisoselenazolthione, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| EP0198277B1 (de) * | 1985-04-12 | 1989-05-03 | A. Nattermann & Cie. GmbH | Diselenobis-benzoesäureamide primärer und sekundärer Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE3670635D1 (de) * | 1985-04-27 | 1990-05-31 | Nattermann A & Cie | Neue benzisoselenazolonyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate. |
| DE3638124C2 (de) * | 1986-11-08 | 1996-09-05 | Nattermann A & Cie | Neue pharmazeutische Verwendung von Ebselen |
| US4778814A (en) * | 1987-03-18 | 1988-10-18 | Ciba-Geigy Corporation | Method of treating ocular allergy by topical application of a 2-substituted-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-one |
| DE3827093A1 (de) * | 1988-08-10 | 1990-02-15 | Nattermann A & Cie | Verfahren zur herstellung von hochreinem ebselen |
| DE4024885C2 (de) * | 1990-08-06 | 2002-07-18 | Nattermann A & Cie | Verwendung von 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on |
| US5385726A (en) * | 1990-08-06 | 1995-01-31 | Rhone-Poulenc Rorer Gmbh | Use of 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3-(2H)-one |
| DE4445966A1 (de) * | 1994-12-22 | 1996-06-27 | Agfa Gevaert Ag | Fotografisches Silberhalogenidmaterial |
| CN1110489C (zh) * | 1998-11-11 | 2003-06-04 | 中国医学科学院药物研究所 | 苯并异硒唑酮磺酰胺衍生物及其制法和其在制备药物中的应用 |
| US20040047852A1 (en) * | 2001-03-02 | 2004-03-11 | Kennedy Thomas Preston | Method of treating cancer |
-
2001
- 2001-06-08 CN CNB011186666A patent/CN1166651C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-06-10 EP EP02742662A patent/EP1422225B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-10 JP JP2004503452A patent/JP4500672B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-10 WO PCT/CN2002/000412 patent/WO2003095436A1/zh active Application Filing
- 2002-06-10 AT AT02742662T patent/ATE540030T1/de active
- 2002-06-10 AU AU2002346271A patent/AU2002346271A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-10 CA CA2450087A patent/CA2450087C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-10 ES ES02742662T patent/ES2378983T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-10 US US10/479,883 patent/US7495019B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-10 RU RU2003134946/04A patent/RU2324688C2/ru active IP Right Revival
-
2009
- 2009-01-07 US US12/349,829 patent/US8609702B2/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| OSAJDAM et al // Polish Journal of Chem. (2001), 75(6), 823-830. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MD4014C2 (ru) * | 2009-04-23 | 2010-09-30 | Татьяна ГУЦУЛ | Полиоксометаллатные комплексы обладающие противоопухолевой активностью |
| RU2810162C2 (ru) * | 2019-06-24 | 2023-12-22 | Шанхай Юаньси Медисин Корп. | Кристаллическая форма 1,4-бис[1,2-бензизоселеназол-3(2h)-он]-бутана, способ ее получения и применения |
| US11952356B2 (en) | 2019-06-24 | 2024-04-09 | Shanghai Yuanxi Medicine Corp. | Crystalline form of 1,4-bis[1,2-benzisoselenazol-3(2H)-one]-butane, method for preparing same and use thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2003095436A1 (fr) | 2003-11-20 |
| CA2450087C (en) | 2012-08-07 |
| EP1422225B1 (en) | 2012-01-04 |
| EP1422225A1 (en) | 2004-05-26 |
| CN1390837A (zh) | 2003-01-15 |
| ES2378983T3 (es) | 2012-04-19 |
| US7495019B2 (en) | 2009-02-24 |
| CA2450087A1 (en) | 2003-11-20 |
| JP2005519991A (ja) | 2005-07-07 |
| US8609702B2 (en) | 2013-12-17 |
| US20050014801A1 (en) | 2005-01-20 |
| CN1166651C (zh) | 2004-09-15 |
| AU2002346271A1 (en) | 2003-11-11 |
| EP1422225A4 (en) | 2004-10-20 |
| RU2003134946A (ru) | 2005-06-10 |
| US20090117204A1 (en) | 2009-05-07 |
| ATE540030T1 (de) | 2012-01-15 |
| JP4500672B2 (ja) | 2010-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2324688C2 (ru) | Производные бисбензизоселеназолонила с противоопухолевым, противовоспалительным и антитромботическим действием и их применение | |
| KR100484504B1 (ko) | 쿠커비투릴 유도체를 주인 분자로서 포함하고 있는 내포화합물 및 이를 포함한 약제학적 조성물 | |
| JP3697210B2 (ja) | 二重ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の抗腫瘍誘導体、その調製方法、それを含む薬剤組成物及びその誘導体の適用方法 | |
| PT679656E (pt) | Melhoramentos em complexos de platina | |
| Ismail et al. | Novel synthesis of pyrrolo [2, 3-d] pyrimidines bearing sulfonamide moieties as potential antitumor and radioprotective agents | |
| KR840001965B1 (ko) | 안트라센-9,10-비스-카르보닐-히드라존 유도체 제조방법 | |
| WO2005090372A2 (en) | Platinum carboxylate anticancer compounds | |
| CN107383110B (zh) | 水溶性ido抑制剂合铂及其制备方法 | |
| WO2016119643A1 (zh) | 一种含吲哚乙酸核心结构的化合物及其应用 | |
| US7820829B2 (en) | Bisbenzisoselenazolonyl derivatives having antineoplastic, anti-inflammatory and antithrombotic activities as well as their use | |
| AU619881B2 (en) | Platinum (IV)-diamine complex, method for the preparation of this compound, preparation with an anti-tumour action, which contains at least one platinum compound, and shaped preparation with an anti-tumour action | |
| JPH06506226A (ja) | 抗ガン剤としてのアミドおよびチオアミドリンカー含有のビス−ナフタルイミド類 | |
| CN109467560B (zh) | 一种硒氰化合物及其用途 | |
| CN110938033A (zh) | 硒氰化合物及其用途 | |
| JP2000302762A (ja) | 放射線および化学療法における感受性増強剤であるグリシジアゾール金属塩、並びにそれらの製造方法および使用 | |
| US5621003A (en) | Maillard reaction inhibitor | |
| SE436208B (sv) | Sett att framstella 5-fluoro-uracilderivat | |
| US7268245B2 (en) | Multinuclear platinum compounds | |
| US6921824B1 (en) | Ruthenium dimeric complexes suitable as antimetastatic and antineoplastic agents | |
| SE430212B (sv) | Lekemedelspreparat med antitumorverkan innehallande n,n?723-di(beta-brompropionyl)-n?721,n?722-di-spirotripiperaziniumdiklorid | |
| JPH01156990A (ja) | 新規白金錯体及びその用途 | |
| ES2372242B1 (es) | Compuesto di{3,5-diacetil-1,2,4-triazol bis(4-ciclohexil tiosemicarbazonato)platino (ii)}, procedimiento de síntesis y su aplicación como fármaco antitumoral. | |
| TW202412813A (zh) | 含硒元素的查爾酮化合物及其製備方法、包含其的醫藥組合物、以及用於製備預防或治療大腸癌之醫藥組合物的用途 | |
| GB2303627A (en) | Anti-tumour platinum complex | |
| JPH08507532A (ja) | 抗腫瘍組成物及び処置方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA93 | Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination) |
Effective date: 20050722 |
|
| FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20050819 |
|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20060901 |
|
| FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20070307 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200611 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20211125 |