CN107383110B - 水溶性ido抑制剂合铂及其制备方法 - Google Patents

水溶性ido抑制剂合铂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种水溶性IDO抑制剂合铂及其制备方法和应用；本发明合成的水溶性IDO抑制剂合铂类药物，包括由IDO抑制剂或其衍生物与铂类抗肿瘤药物配位而形成的亲水性化合物。与其他IDO抑制剂相比，本发明制备的IDO抑制剂合铂具有很好的水溶性，解决了IDO抑制剂溶解度低的问题；同时该水溶性IDO抑制剂合铂类药物既保持了IDO抑制剂的活性，改善免疫抑制环境，又保持了铂类药物对肿瘤细胞的杀伤作用，促进肿瘤抗原的释放，增加免疫治疗效果，达到协同治疗肿瘤的目的。

Description

水溶性IDO抑制剂合铂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于治疗肿瘤的水溶性IDO抑制剂合铂及其制备方法和应用，属于生物医药技术领域。
背景技术
恶性肿瘤是造成人类死亡的主要原因之一，它的治疗仍是当今世界最大的挑战之一。目前临床对于肿瘤的治疗仍主要依赖于手术介入、放疗、化疗和免疫治疗。由于手术、放疗、化疗这些常规的治疗手段均不能非常有效的治疗肿瘤，所以免疫治疗成为了最具前景的治疗手段。虽然免疫治疗具有很好的应用前景，但是肿瘤微环镜中存在的强烈的免疫抑制导致很多治疗手段不能有效的缓解病情，所以解除肿瘤微环镜中的免疫抑制，联合化疗可以进一步促进肿瘤治疗的效果。其中小分子的IDO抑制剂是目前正在进行临床研究的一类免疫检查点抑制剂，其高效的IDO抑制有效的促进了免疫治疗的效果。然而，目前临床上使用的IDO抑制剂存在着如下问题：溶解度低，清除速率快等。为了解决这些问题，有文献报道将IDO抑制剂连接在高分子材料上，但是这种改造使用了IDO的抑制剂的活性位点，明显降低它对IDO的抑制能力。所以本发明在不明显降低其活性的前提下，通过和铂类药物形成配位化合物，使其形成了铂盐，既增加药物的溶解度，又增强化合物的化疗和免疫治疗的效果。
发明内容
目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种水溶性IDO抑制剂合铂，以解决目前IDO抑制剂药物水溶性差以及肿瘤免疫治疗中存在的免疫抑制问题。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种水溶性IDO抑制剂合铂，其特征在于：所述水溶性IDO抑制剂合铂为IDO抑制剂或其衍生物与铂类抗肿瘤药物配位反应形成的亲水性化合物；所述的水溶性IDO抑制剂合铂进入肿瘤细胞后，经水解释放出IDO抑制剂或其衍生物与铂类抗肿瘤药物。
所述的水溶性IDO抑制剂合铂，其特征在于：所述水溶性IDO抑制剂合铂在水或5％葡萄糖溶液中可溶解，溶解度可达2.85mg/mL，并解离出相应离子，产生导电性。
作为优选方案，所述的水溶性IDO抑制剂合铂，其特征在于：所述IDO抑制剂为NLG919、INCB024360、INCB024360analogue、1-甲基-D-色氨酸中的一种或几种。
作为优选方案，所述的水溶性IDO抑制剂合铂，其特征在于：所述铂类抗肿瘤药物为顺铂、环己二胺二硝基合铂、顺式-二氯-1,2-环己二胺合铂、顺式-二氯-1,4-环己二胺合铂、顺式-二碘二氨合铂、吡铂、顺式-二氯-反式-氨(环己胺)合铂、顺式-二氯(环丙胺)合铂、顺式-二氯(环戊胺)合铂、氯铂酸钾中的一种或几种。
本发明还提供上述的水溶性IDO抑制剂合铂的制备方法，包括以下步骤：将铂类抗肿瘤药物、IDO抑制剂或其衍生物、硝酸银分散于有机溶剂或水中，避光，氩气保护，于30-75℃反应，离心去除AgCl沉淀，收集浓缩上清液，过柱纯化即得水溶性IDO抑制剂合铂。
作为优选方案，所述的水溶性IDO抑制剂合铂的制备方法，其特征在于：配位反应中铂类抗肿瘤药物、IDO抑制剂或其衍生物、硝酸银的摩尔比为1：(0.9～1.5)：(0～2.5)。
作为优选方案，所述的水溶性IDO抑制剂合铂的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为N，N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种。
本发明还提供所述的水溶性IDO抑制剂合铂在制备治疗抗肿瘤或耐药肿瘤的药物中的应用。水溶性IDO抑制剂合铂可通过口服方式、肺部吸入方式或注射方式给药。
有益效果：本发明提供的水溶性IDO抑制剂合铂，在水或5％葡萄糖溶液中充分溶解，无需任何辅料或添加剂，铂类化疗药物可以对细胞产生毒性杀伤，促进细胞的凋亡，并且释放肿瘤相关抗原，同时，配位在铂上的IDO抑制剂可以充分的和IDO相互作用，抑制其活性，促进肿瘤免疫治疗的效果，达到化疗和免疫治疗协同抗肿瘤的作用。本发明制备的IDO抑制剂合铂具有很好的水溶性，解决了IDO抑制剂溶解度低的问题；同时该水溶性IDO抑制剂合铂类药物既保持了IDO抑制剂的活性，改善免疫抑制环境，又保持了铂类药物对肿瘤细胞的杀伤作用，促进肿瘤抗原的释放，增加免疫治疗效果，达到协同治疗肿瘤的目的。
附图说明
图1为实施例1的水溶性IDO抑制剂合铂类药物的1H NMR谱图；
图2为实施例1的水溶性IDO抑制剂合铂类药物的紫外图谱；
图3为实施例2的水溶性IDO抑制剂合铂类药物的摩尔电导率曲线；
图4为实施例3的水溶性IDO抑制剂合铂类药物对4T1细胞的生长抑制作用图；
图5为实施例3的水溶性IDO抑制剂合铂类药物对HeLa细胞的生长抑制作用图；
图6为实施例4的水溶性IDO抑制剂合铂类药物IDO抑制率图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作更进一步的说明。具体实施例均以本发明的技术方案为前提进行实施，包括详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述实施例。
实施例1
分别称取200mg(0.53mmol)的Pt(1R,2R-DACH)Cl2，88.47mg(0.52mmol)的硝酸银，151.53mg(0.54mmol)的NLG919，溶于20mL的无水DMF中，氩气保护，避光，于55℃反应24h。反应结束后，将反应液降至室温，于室温3000rpm离心5min，取上清液，旋蒸浓缩至约1mL，以氯仿:甲醇:丙酮:冰醋酸＝10:0.5:4:0.1进行柱层析，取Rf＝0.2-0.3的化合物，合并浓缩即得白色或淡黄色固体，于40℃真空干燥，称重得产物145.55mg(产率为44.11％)。且产物在水中可溶解，溶解度可达2.85mg/mL。
本实施例合成的化合物的化学结构如式1所示。
Figure BDA0001367863440000031
本实施例制得的缀合物的1H NMR谱图如图1所示，分别对各吸收峰进行了归属。具体归属如下：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.00-2.25(23H,broad),δ3.69(1H,s),δ5.00(1H,m),δ5.38-6.20(5H,broad),δ7.44-7.74(5H,broad),δ8.52(1H,broad)。
将上述合成的水溶性IDO抑制剂合铂类药物溶解于甲醇中，于紫外分光光度计上进行200～350nm的范围内紫外扫描，本实施例所制备的NLGplatin的紫外图谱如图2所示，NLGplatin的紫外最大吸收波长为212nm和269nm，且在287nm左右存在肩峰。
实施例2
在电导率测定状态下，然后将干净润洗后的电极和温度传感器插入0.0100mol/LKCl溶液(约20mL)中，根据数值进行计算，得到实际电极常数值，并将实际电极常数值输入到仪器中。取20mL蒸馏水于50mL烧杯中，测定其电导率。分别测定不同浓度梯度的Pt(1R,2R-DACH)Cl2、NLG919、[Pt(1R,2R-DACH)C18H22N2O]Cl·NO3的电导率，浓度梯度为5.22、20.86、74.72、83.44、166.88、333.76、667.52μM。
本实施例所测得的摩尔电导率-浓度数据如图3所示。
实施例3
采用MTT法测定[Pt(1R,2R-DACH)C18H22N2O]Cl·NO3对肿瘤细胞活力的抑制作用，体外细胞活力抑制实验在4T1细胞及HeLa细胞中进行，具体操作步骤如下：首先将对数生长期的4T1及HeLa细胞分别加入到96孔板中，每孔铺板密度是1×104/200μL，在细胞培养箱中培养24h。然后使用不含FBS的培养基将奥沙利铂组、NLG919组、[Pt(1R,2R-DACH)C18H22N2O]Cl·NO3组、奥沙利铂和NLG919物理混合组稀释成一系列浓度梯度，并以不给于药物的细胞作为对照组，只在空白孔中加培养基的作为空白组。4T1和HeLa细胞给予的药物浓度以奥沙利铂为基准分别为1、1.6、2.8、4.7、7.8、13.0、21.6、36.0、60.0、100.0μM。吸去96孔板中的培养基，然后每孔加入100μL不同浓度梯度的样品，每个浓度重复5个孔。给药后继续培养48h，避光条件下加入20μL的MTT，细胞培养箱中继续培养4h。取出96板，用1mL注射器吸走上清液，加入150μL DMSO，在37℃摇床中振摇10-15min，酶标仪490nm处检测各孔的OD值(A)，计算细胞生存率。
本实施例所测得的细胞毒性数据如图4所示。
实施例4
采用Kyn/Trp光谱法测定[Pt(1R,2R-DACH)C18H22N2O]Cl·NO3对IDO的抑制作用，体外IDO抑制实验在HeLa细胞中进行，具体操作步骤如下：首先将对数生长期的HeLa细胞加入到96孔板中，每孔铺板密度是1×104/200μL，在细胞培养箱中培养24h。然后使用不含FBS的培养基将100μL(0.1ug/mL)的HIFN-γ加入到孔板中，在分别给予药物NLG919组、[Pt(1R,2R-DACH)C18H22N2O]Cl·NO3组、奥沙利铂和NLG919物理混合组的一系列浓度梯度，并以不给于药物的细胞作为对照组，以不加HIFN-γ的作为空白组，以加HIFN-γ的作为阳性对照。HeLa细胞给予的药物浓度以NLG919为基准分别为0.11、0.25、0.56、1.25、2.5、5.0、10.0、20.0μM。吸去96孔板中的培养基，然后每孔加入100μL不同浓度梯度的样品，每个浓度重复5个孔。给药后继续培养48h，取上清液150μL于另一新的96孔板中，加入75μL 30％(W/V)三氯乙酸溶液，于50℃孵育30min，再取75μL上清液于另一新96孔板中，再加入75μL新制2％对-二甲氨基苯甲醛，室温孵育15min，于酶标仪490nm处检测各孔的OD值(A)，计算细胞IDO抑制率。
本实施例所测得的IDO抑制率如图5所示。
实施例5
分别称取200mg(0.67mmol)的顺铂，249.11mg(1.47mmol)的硝酸银，199.17mg(0.73mmol)的INCB024360analogue，溶于20mL的无水DMF中，氩气保护，避光，于45℃反应24h。反应结束后，将反应液降至室温，于室温3000rpm离心5min，取上清液，旋蒸浓缩至约1mL，以氯仿:甲醇:丙酮:冰醋酸＝10:0.5:4:0.1进行柱层析，取Rf＝0.2-0.3的化合物，合并浓缩即得白色或淡黄色固体，于40℃真空干燥，称重得产物179.33mg(产率为50.17％)。本实施例合成的化合物的化学结构如式2所示。
Figure BDA0001367863440000051
实施例6
分别称取200mg(0.67mmol)的顺铂，249.11mg(1.47mmol)的硝酸银，321.32mg(0.73mmol)的INCB024360，溶于20mL的无水DMF中，氩气保护，避光，于55℃反应24h。反应结束后，将反应液降至室温，于室温3000rpm离心5min，取上清液，旋蒸浓缩至约1mL，以氯仿:甲醇:丙酮:冰醋酸＝10:0.5:4:0.1进行柱层析，取Rf＝0.2-0.3的化合物，合并浓缩即得白色或淡黄色固体，于40℃真空干燥，称重得产物202.35mg(产率为43.20％)。本实施例合成的化合物的化学结构如式3所示。
Figure BDA0001367863440000052
Figure BDA0001367863440000061
实施例7
分别称取200mg(0.67mmol)的顺铂，249.11mg(1.47mmol)的硝酸银，145.48mg(0.67mmol)的1-甲基-D-色氨酸，42.39mg(0.40mmol)的碳酸钠，溶于20mL水中，氩气保护，避光，于55℃反应24h。反应结束后，将反应液降至室温，于室温3000rpm离心5min，取上清液，旋蒸浓缩至约1mL，以氯仿:甲醇:丙酮:冰醋酸＝10:0.5:4:0.1进行柱层析，取Rf＝0.2-0.3的化合物，合并浓缩即得白色或淡黄色固体，于40℃真空干燥，称重得产物142.35mg(产率为47.84％)。本实施例合成的化合物的化学结构如式4所示。
Figure BDA0001367863440000062
实施例8
分别称取200mg(0.53mmol)的Pt(cis-1,4-DACH)Cl2，88.47mg(0.52mmol)的硝酸银，151.53mg(0.54mmol)的NLG919，溶于20mL的无水DMF中，氩气保护，避光，于60℃反应24h。反应结束后，将反应液降至室温，于室温3000rpm离心5min，取上清液，旋蒸浓缩至约1mL，以氯仿:甲醇:丙酮:冰醋酸＝10:0.5:4:0.1进行柱层析，取Rf＝0.2-0.3的化合物，合并浓缩即得白色或淡黄色固体，于40℃真空干燥，称重得产物140.25mg(产率为42.51％)。本实施例合成的化合物的化学结构如式5所示。
Figure BDA0001367863440000063
实施例9
分别称取200mg(0.53mmol)的吡铂，89.42mg(0.52mmol)的硝酸银，151.65mg(0.54mmol)的NLG919，溶于20mL的无水DMF中，氩气保护，避光，于55℃反应24h。反应结束后，将反应液降至室温，于室温3000rpm离心5min，取上清液，旋蒸浓缩至约1mL，以氯仿:甲醇:丙酮:冰醋酸＝10:0.5:4:0.1进行柱层析，取Rf＝0.2-0.3的化合物，合并浓缩即得白色或淡黄色固体，于40℃真空干燥，称重得产物183.78mg(产率为55.47％)。本实施例合成的化合物的化学结构如式6所示。
Figure BDA0001367863440000071
实施例10
分别称取200mg(0.41mmol)的顺式-二碘二氨合铂，69.64mg(0.41mmol)的硝酸银，128.64mg(0.46mmol)的NLG919，溶于20mL的无水DMF中，氩气保护，避光，于75℃反应24h。反应结束后，将反应液降至室温，于室温3000rpm离心5min，取上清液，旋蒸浓缩至约1mL，以氯仿:甲醇:丙酮:冰醋酸＝10:0.5:4:0.1进行柱层析，取Rf＝0.2-0.3的化合物，合并浓缩即得白色或淡黄色固体，于40℃真空干燥，称重得产物122.33mg(产率为46.27％)。本实施例合成的化合物的化学结构如式7所示。
Figure BDA0001367863440000072
实施例11
分别称取200mg(0.53mmol)的顺式-二氯(环丙胺)合铂，88.47mg(0.52mmol)的硝酸银，163.41mg(0.58mmol)的NLG919，溶于20mL的无水DMF中，氩气保护，避光，于55℃反应24h。反应结束后，将反应液降至室温，于室温3000rpm离心5min，取上清液，旋蒸浓缩至约1mL，以氯仿:甲醇:丙酮:冰醋酸＝10:0.5:4:0.1进行柱层析，取Rf＝0.2-0.3的化合物，合并浓缩即得白色或淡黄色固体，于40℃真空干燥，称重得产物183.78mg(产率为55.47％)。本实施例合成的化合物的化学结构如式8所示。
Figure BDA0001367863440000081
实施例12
分别称取200mg(0.46mmol)的顺式-二氯(环戊胺)合铂，77.27mg(0.45mmol)的硝酸银，142.73mg(0.51mmol)的NLG919，溶于20mL的无水DMF中，氩气保护，避光，于35℃反应24h。反应结束后，将反应液降至室温，于室温3000rpm离心5min，取上清液，旋蒸浓缩至约1mL，以氯仿:甲醇:丙酮:冰醋酸＝10:0.5:4:0.1进行柱层析，取Rf＝0.2-0.3的化合物，合并浓缩即得白色或淡黄色固体，于40℃真空干燥，称重得产物183.78mg(产率为55.47％)。本实施例合成的化合物的化学结构如式9所示。
Figure BDA0001367863440000082
实施例13
分别称取246.42mg(0.59mmol)的氯铂酸钾，99.84mg(0.59mmol)的硝酸银，184.41mg(0.65mmol)的NLG919，溶于20mL的无水DMF中，氩气保护，避光，于55℃反应24h。反应结束后，将反应液降至室温，于室温3000rpm离心5min，取上清液，旋蒸浓缩至约1mL，以氯仿:甲醇:丙酮:冰醋酸＝10:0.5:4:0.1进行柱层析，取Rf＝0.2-0.3的化合物，合并浓缩即得白色或淡黄色固体，于40℃真空干燥，称重得产物175.38mg(产率为44.62％)。本实施例合成的化合物的化学结构如式10所示。
Figure BDA0001367863440000091
实施例14
分别称取200mg(0.50mmol)的环己二胺二硝基合铂，142.15mg(0.50mmol)的NLG919，溶于20mL的无水DMF中，氩气保护，避光，于50℃反应24h。反应结束后，将反应液降至室温，于室温3000rpm离心5min，取上清液，旋蒸浓缩至约1mL，以氯仿:甲醇:丙酮:冰醋酸＝10:0.5:4:0.1进行柱层析，取Rf＝0.2-0.3的化合物，合并浓缩即得白色或淡黄色固体，于40℃真空干燥，称重得产物125.87mg(产率为39.60％)。本实施例合成的化合物的化学结构如式11所示。
Figure BDA0001367863440000092
实施例15
分别称取200mg(0.52mmol)的顺式-二氯-反式-氨(环己胺)合铂，89.78mg(0.53mmol)的硝酸银，146.29mg(0.52mmol)的NLG919，溶于20mL的无水DMF中，氩气保护，避光，于50℃反应24h。反应结束后，将反应液降至室温，于室温3000rpm离心5min，取上清液，旋蒸浓缩至约1mL，以氯仿:甲醇:丙酮:冰醋酸＝10:0.5:4:0.1进行柱层析，取Rf＝0.2-0.3的化合物，合并浓缩即得白色或淡黄色固体，于40℃真空干燥，称重得产物169.54mg(产率为51.49％)。本实施例合成的化合物的化学结构如式12所示。
Figure BDA0001367863440000101
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，包括原料药成盐，结构修饰以及异构体等，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种水溶性IDO抑制剂合铂，其特征在于，所述水溶性IDO抑制剂合铂选自：
Figure FDA0002622430750000011
Figure FDA0002622430750000021
Figure FDA0002622430750000031
2.权利要求1所述的水溶性IDO抑制剂合铂的制备方法，其特征在于：所述水溶性IDO抑制剂合铂为IDO抑制剂与铂类抗肿瘤药物配位反应形成的亲水性化合物；所述的水溶性IDO抑制剂合铂进入肿瘤细胞后，经水解释放出IDO抑制剂与铂类抗肿瘤药物；所述水溶性IDO抑制剂合铂的制备方法包括：将铂类抗肿瘤药物、IDO抑制剂NLG919、硝酸银分散于有机溶剂或水中，避光，氩气保护，于30-75℃反应，离心去除AgCl沉淀，收集浓缩上清液，过柱纯化即得水溶性IDO抑制剂合铂。
3.根据权利要求2所述的水溶性IDO抑制剂合铂的制备方法，其特征在于：配位反应中铂类抗肿瘤药物、IDO抑制剂的摩尔比为1：(0.9～1.5)。
4.根据权利要求2所述的水溶性IDO抑制剂合铂的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为N，N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种。
5.根据权利要求2所述的水溶性IDO抑制剂合铂的制备方法，其特征在于：所述过柱纯化包括：以氯仿:甲醇:丙酮:冰醋酸＝10:0.5:4:0.1进行柱层析。
6.权利要求1所述的水溶性IDO抑制剂合铂在制备治疗抗肿瘤或耐药肿瘤的药物中的应用。
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A Pt(IV) Pro-drug Preferentially Targets Indoleamine-2,3-dioxygenase, Providing Enhanced Ovarian Cancer Immuno-Chemotherapy;Samuel G. Awuah等;《J. Am. Chem. Soc.》;20151112;第137卷;14584-14587 *
Samuel G. Awuah等.A Pt(IV) Pro-drug Preferentially Targets Indoleamine-2,3-dioxygenase, Providing Enhanced Ovarian Cancer Immuno-Chemotherapy.《J. Am. Chem. Soc.》.2015,第137卷14584-14587. *

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