KR101811950B1 - 신규한 루테늄-코발트 사각고리 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 루테늄-코발트 사각고리 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암질환 치료 또는 예방용 약학조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 신규한 루테늄-코발트 사각고리 화합물은 HCT-15 (직장암세포주), SK-hep-1 (간암세포주) 및 AGS (위암세포주)와 같은 암세포주의 자가포식활성 또는 아팝토시스(apoptosis)활성을 증가시켜 암세포의 성장 억제를 나타내는 것이 확인됨에 따라, 상기 루테늄-코발트 사각고리 화합물이 포함된 조성물은 효율적인 암질환 예방 또는 치료제로 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 신규한 루테늄-코발트 사각고리 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암질환 치료 또는 예방용 약학조성물에 관한 것이다.
금속약학 분야는 금속 기반 약물의 치료학적 적용 때문에 의약 화학의 중요한 새로운 분야로서 대두되었다((a) M. Mascini, G. Bagni, M. L. D. Pietro, M. Ravera, S. Baracco and D. Osella, Bio Metals, 2006, 19, 409; (b) T. W. Hambley, Dalton Trans., 2007, 4929). 넓은 범위의 배위수로부터 3차원 공간에서유기 리간드의 재배열 및 조절가능한 금속 중심의 접근가능한 산화-환원상태는 의약 목적에 사용될 수 있는 반응성의 넓은 스펙트럼을 제공한다(U. Schatzschneider and N.Metzler-Nolte, Angew. Chem., Int. Ed., 2006, 45, 1504.).
백금 복합체 특히 시스플라틴, 카보플래틴 및 옥소플래틴은 그들의 높은 독성 및 불필요한 신경, 간, 및 신장 독성 부작용에도 불구하고((a) Y. Jung and S. J. Lippard, Chem. Rev., 2007, 107, 1387; (b) C. Gianomenico and M. U. S. Christen, Patent 6413953, 2000), 현재 가장 효과적인 화학적 치료제로서 사용되고 있다((a) L. Kelland, Nat. Rev. Cancer, 2007, 7, 573; (b) J. Reedijk, Eur. J. Inorg. Chem., 2009, 1303). 그러나 백금계 약물과 관련된 높은 전신 독성 및 저항성 문제들은 대안적인 금속계 항종양제((a) C. H. A. Goss, W. Henderson, A. L. Wilkins and C. J. Evans, J. Organomet. Chem. 2003, 679, 194; (b) A. G. Quiroga and C. N. Ranninger, Coord. Chem. Rev. 2004, 248, 119; (c) W. Henderson, B. K. Nicholson and E. R. T. Tiekink, Inorg. Chim. Acta, 2006, 359, 2046) 및 더 안전하고 더욱 효과적인 치료제의 설계 및 약리학적 발전에 관심을 갖는 새 시대를 열었다.
특히, 루테늄 복합체는 백금계 약물에 잘 반응하지 않는 종양에 있어서 저독성 및 고활성을 갖는 금속계 약물로 촉망받는 새로운 분류를 대표한다((a) C. G. Hartinger, S. Zorbas-Selfried, M.A. Jakupee, B. Kynast, H. Zorbas and B. K. Keppler, J. Inorg. Biochem. 2006, 100, 891; (b) Y. K. Yan, M. Melchart, A. Habtemariam and P. J. Sadler Chem. Commun., 2005, 4764). 두 루테늄 복합체, ImH[트랜스RuCl4(DMSO)Im]](NAMI-A) 및 KO1019가 임상 1상을 성공적으로 통과한 최초 1핵 루테늄계 항암 약물이다((a) J. M. Rademaker-Lakhai, D. Van Den Bongard, D. Pluim, J. H. Beijnen and J. H. M. Schellens, Clin. Cancer Res., 2004, 10, 3717; (b) M. Groessl, C. G. Hartinger, K. Polec-Pawlak, M. Jarosz, P. J. Dyson and B. K. Keppler, Chem. Biodiversity, 2008, 5, 1609.).
다핵 약물 또한 치료가능한 종양의 범위를 증대시키기 위해 설계되었다. 많은 고분자 백금 화합물((a) Z. Yang, X. Wang, H. Diao, J. Zhang, H. Li, H. Sung and Z. Guo, Chem. Commun., 2007, 3453; (b) N. J. Wheate, A. I. Day, R. J. Blanch, A. P. Arnold, C. Cullinane and J. G. Collins, Chem. Commun., 2004, 1424), 예를 들면 고분자 링크된 디아미노사이클로헥실 금속 화학적 치료적(AP5346) 및 Pt-배위된 고차분지구조를 갖는 폴리글리세롤 폴리머가 선택적 투과, 보유 효과(EPR)(Y. Matsumura and H. Maeda, Cancer. Res., 1986, 46, 6387.) 및 긴 범위 가닥간 및 가닥내 DNA 교차결합을 통해 약물이 선택적으로 암세포 내에서 축적하도록 하는 이들의 독특한 세포 밖 환경 때문에 잠재적으로 타겟 특정형 종양세포에 사용될 수 있을 것이다. 이에 따라, 다핵 금속-고분자 복합체 화합물에 대한 연구가 활발하게 이루어지고 있는 실정이다.
본 발명은 신규한 루테늄-코발트 사각고리 화합물을 유효성분으로 함유하는 조성물을 암질환 예방 또는 치료제로 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 루테늄-코발트 사각고리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암질환 치료 또는 예방용 약학조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
[화학식 1-1]
[화학식 1-2]
상기 화학식 1에서 A는 각각 독립적으로 OTf(trifluoromethylsulfonate), 니트레이트(NO3), OTs(톨루엔-4-설포네이트), OMs(메탄설포네이트), Cl, Br, I, BF4, PF6, ClO4, CH3COO 또는 CF3COO 이며,
상기 화학식 1-1의 Cl이 제거된 2개의 루테늄에 화학식 1-2의 방향족 헤테로고리 내의 질소원자가 각각 결합하여 화학식 1의 화합물을 형성함.
또한, 본 발명은 용매 존재 하에서 상기 화학식 1-1로 표시되는 루테늄 수용체 A1 내지 A3 화합물 중에서 선택된 하나의 화합물, 상기 화학식 1-2로 표시되는 리간드 화합물 및 AgA를 반응시키며, 상기 A는 OTf(trifluoromethylsulfonate), 니트레이트(NO3), OTs(톨루엔-4-설포네이트), OMs(메탄설포네이트), Cl, Br, I, BF4, PF6, ClO4, CH3COO 또는 CF3COO 에서 선택된 것을 특징으로 하는, 상기 루테늄-코발트 사각고리 화합물의 합성방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 신규한 루테늄-코발트 사각고리 화합물은 HCT-15 (직장암세포주), SK-hep-1 (간암세포주) 및 AGS (위암세포주)와 같은 암세포주의 자가포식(autophage) 또는 아팝토시스(apoptosis) 활성을 증가시켜 암세포의 성장 억제를 나타내는 것이 확인됨에 따라, 상기 루테늄-코발트 사각고리 화합물이 포함된 조성물은 효율적인 암질환 예방 또는 치료제로 사용될 수 있다.
도 1은 화합물 1 및 2의 자가포식작용 활성을 확인한 결과로, 도 2A는 MDC(monodansylcadaverine)로 염색된 AGS 위암세포 및 COS7 정상세포에서 자가포식활성을 확인한 결과로, 상기 결과는 평균 ± 표준오차 값으로 나타내었으며(n=3), * p<0.05, ** p<0.01 : significantly different from non-treated controls.이며, 도 2B는 형광현미경을 이용하여 20 μM 농도의 화합물 1 또는 2가 처리된 AGS 세포에서 자가포식 액포를 확인한 결과이다.
도 2는 AGS 세포에서 화합물 1 및 2의 자가포식작용 활성을 확인한 결과로, 화합물 1 또는 2를 20 μM농도로 24시간 처리한 AGS 세포에서 LC3-I 및 II 수준을 확인한 웨스턴 블롯 결과이다.
도 3은 Tali image-based cytometer를 이용하여 AGS 위암 세포(A) 및 COS7 정상세포(B)에서 화합물 3에 의한 세포자살을 확인한 결과이다.
도 4는 AGS 세포에서 화합물 3에 의한 세포자살 활성을 확인한 결과로, AGS 세포에 0-20 μM 농도의 화합물 3을 24시간동안 처리하고 Caspase-Glo 3/7 Assay Kit를 이용하여 세포자살 초기 지표인 카스파제-3/7 활성을 확인한 결과이다. 상기 결과는 평균 ± 표준오차로 나타내었으며 * p<0.05, ** p<0.01 : significantly different from non-treated controls 이다.
도 5는 AGS 세포에서 화합물 1, 2 및 3의 성장 억제 활성 감소를 확인한 결과이다.
도 2는 AGS 세포에서 화합물 1 및 2의 자가포식작용 활성을 확인한 결과로, 화합물 1 또는 2를 20 μM농도로 24시간 처리한 AGS 세포에서 LC3-I 및 II 수준을 확인한 웨스턴 블롯 결과이다.
도 3은 Tali image-based cytometer를 이용하여 AGS 위암 세포(A) 및 COS7 정상세포(B)에서 화합물 3에 의한 세포자살을 확인한 결과이다.
도 4는 AGS 세포에서 화합물 3에 의한 세포자살 활성을 확인한 결과로, AGS 세포에 0-20 μM 농도의 화합물 3을 24시간동안 처리하고 Caspase-Glo 3/7 Assay Kit를 이용하여 세포자살 초기 지표인 카스파제-3/7 활성을 확인한 결과이다. 상기 결과는 평균 ± 표준오차로 나타내었으며 * p<0.05, ** p<0.01 : significantly different from non-treated controls 이다.
도 5는 AGS 세포에서 화합물 1, 2 및 3의 성장 억제 활성 감소를 확인한 결과이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 루테늄-코발트 사각고리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암질환 치료 또는 예방용 약학조성물을 제공할 수 있다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
[화학식 1-1]
[화학식 1-2]
상기 화학식 1에서 A는 각각 독립적으로 OTf(trifluoromethylsulfonate), 니트레이트(NO3), OTs(톨루엔-4-설포네이트), OMs(메탄설포네이트), Cl, Br, I, BF4, PF6, ClO4, CH3COO 또는 CF3COO 이며,
상기 화학식 1-1의 Cl이 제거된 2개의 루테늄에 화학식 1-2의 방향족 헤테로고리 내의 질소원자가 각각 결합하여 화학식 1의 화합물을 형성한다.
본 발명의 루테늄-코발트 사각고리 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탄설폰산, 아세트산, 글리콘산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는 무기산으로는 염산, 유기산으로는 메탄설폰산을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 루테늄-코발트 사각고리 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
상기 루테늄-코발트 사각고리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 자가포식(autophage)을 조절하여 암세포의 세포사멸을 유도할 수 있다.
상기 루테늄-코발트 사각고리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 아팝토시스(apoptosis)를 조절하여 암세포의 세포사멸을 유도할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 1의 루테늄-코발트 사각고리 화합물은 HCT-15 (직장암세포주), SK-hep-1 (간암세포주) 및 AGS (위암세포주) 세포의 증식을 낮은 마이크로몰 농도에서 억제하며, 세포의 성장 사이클을 조절하는 세포사멸을 통하여 암세포의 활성을 저해함으로써 뛰어난 항암활성을 나타내는 것이 확인됨에 따라 항암제의 유효성분으로 사용될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 약학조성물은 약학조성물 100 중량부에 대하여 화학식 1의 루테늄-코발트 사각고리 화합물을 0.01 내지 90 중량부, 0.1 내지 90 중량부, 1 내지 90 중량부, 또는 10 내지 90 중량부로 포함할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니고, 환자의 상태 및 질환의 종류 및 진행 정도에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 약학조성물은 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 보조제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다.
비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 약학조성물의 제형은 과립제, 산제, 피복정, 정제, 환제, 캡슐제, 좌제, 겔, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 액제로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 약학조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 대상체로 투여할 수 있다.
상기 약학조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질환의 종류 및 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 달라질 수 있으며 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 일실시예에 따르면 이에 제한되는 것은 아니지만 1일 투여량이 0.01 내지 1,000 mg/kg, 구체적으로는 0.1 내지 1,000 mg/kg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 100 mg/kg 일 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고 수회로 나누어 투여할 수도 있으며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 '대상체'는 인간을 포함하는 포유동물일 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
상기 암질환은 고형암일 수 있으며, 보다 상세하게는 상기 고형암은 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강/부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 구강암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 직장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성생식기종양, 음경암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암 및 피부암으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은 용매 존재 하에서 하기 화학식 1-1로 표시되는 루테늄 수용체 A1 내지 A3 화합물 중에서 선택된 하나의 화합물, 하기 화학식 1-2로 표시되는 리간드 화합물 및 AgA를 반응시키며, 상기 A는 OTf(trifluoromethylsulfonate), 니트레이트(NO3), OTs(톨루엔-4-설포네이트), OMs(메탄설포네이트), Cl, Br, I, BF4, PF6, ClO4, CH3COO 또는 CF3COO 에서 선택된 것을 특징으로 하는, 청구항 1에 따른 루테늄-코발트 사각고리 화합물의 합성방법을 제공할 수 있다.
[화학식 1-1]
[화학식 1-2]
상기 용매는 C1 내지 C4 알코올, 니트로메탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 상기 반응은 15 내지 25℃에서 8시간 내지 15시간 동안 반응시킬 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
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실험예
1> 물질 및 방법
본 실험에서 사용된 리간드 L은 종래문헌(G. Bertrand, L. Tortech, D. Fichou, M. Malacria, C. Aubert, V. Gandon, Organometallics 2012, 31, 126.)에 따라 합성하였으며, 루테늄 수용체 A1-A3은 종래문헌(J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1997, 4345-4350)에 따라 합성하였다.
다른 모든 시약들은 Sigma-Aldrich, Alfa Aesar 및 TCI Korea에서 구입하여 사용하였으며, 용매는 표준 문헌 절차에 따라 건조시키고 증류시켰다.
1H 및 13C NMR 스펙트라는 Bruker 300 MHz 스펙트로미터에서 기록되었으며, 중수소화된 NMR 용매는 Cambridge Isotope Laboratory (Andover, MA, USA)에서 구입하였다. 1H NMR 화학적 이동은 중수소화된 CD3NO2 (4.33 ppm)내 잔류 양성자와 비례한 것으로 보고되어 있다.
Elemental GmbH Vario EL-3을 이용하여 기본적인 분석을 수행하였다.
ESI MS 데이터는 전자분무 이온화를 이용한 Triple Quandrupole; LC-Mass spectrometry (Finnigan TSQ Quantum Ultra EMR)로 얻었으며, MassLynx software suite system(Korean Basic Science Institute Seoul)으로 분석되었다.
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실험예
2> 암세포성장 억제 분석
HCT-15 (사람 직장암 세포), SK-hep-1 (사람 간암세포) 및 AGS (사람 위암세포) 세포를 비활성화된 10% 태아소혈청(fetal bovine serum; FBS) 및 1% 페니실린 /스트렙토마이신이 포함된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium) 및 RPMI 1640 배지를 이용하여 37℃, 5% CO2 조건에서 일반적인 방법으로 배양하였다.
세포 부유물을 96-웰 플레이트에 1×104 cells/well로 분주하고 24시간 동안 배양한 후 각각의 화합물을 0.8, 4, 20 또는 100 μM 농도로 24시간 또는 48시간 동안 처리하였다.
DMSO(dimethylsulfoxide)에 1-3 화합물 및 독소루비신(doxorubicin)을 용해시킨 스탁 용액 2 mg/mL를 -20℃에서 저장하였으며, 시스플라틴(cisplatin)은 0.9% NaCl (5 mM)에 용해시켰다.
MTT [3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide] 용액을 PBS(phosphate buffered saline; pH 7.2)에 5 mg/mL로 용해시킨 후 0.22 μm 밀리포어 필터에 통과시켜 여과하였다.
상기 방법으로 준비된 MTT 용액 10 μL를 각 웰에 첨가하고 37℃, 5% CO2 조건에서 3시간 동안 배양하였다. 그 후 MTT 용액을 제거하고 각 웰에 DMSO 100 μL을 첨가하여 세포를 용해시킨 후 multi-reader (Tecan, Switzerland)를 이용하여 550 nm에서 흡광도를 측정하였다.
처리되지 않은 세포군에 대비한 흡광도 비율을 이용하여 생존 세포의 백분율을 계산하였다.
세포 성장 억제를 위한 IC50(Half maximal inhibitory concentration) 값은 선형회귀 함수를 이용한 약물 농도의 로그 값에서 생존세포의 백분율 플롯을 피팅하여 확인하였다.
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실험예
3>
자가포식작용
활성(
autophagic
activity) 확인
MDC(monodansylcadaverine) 라벨링을 통하여 자가 소화작용 과정을 확인하였다(30).
AGS 및 COS7 세포에 1-40 μM 농도의 1, 2 및 3 화합물을 처리하고 37℃, 5% CO2 조건에서 24시간 동안 배양한 후 50 μM MDC를 1시간 동안 처리하고 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde)로 15분간 고정한 후 PBS로 두 번 세척하였다.
그 후 DMSO로 용해시키고 multi-reader [여기(excitation) 380 nm, 방출(emission) 525 nm]를 이용하여 흡광도를 측정하였다.
또한, 상기 약물이 처리된 세포를 세척하고 autophagy detection kit (Abcam, UK)를 이용하여 자가포식 액포를 염색하고 fluorescence microscope (Nikon, Japan)를 이용하여 형광 자가포식 액포를 확인하였다.
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실험예
4>
웨스턴
블롯
분석
약물 처리 전 60 mm 디쉬 당 세포를 1×106 로 분주하고 24시간 동안 부착시킨 후 각각의 조건으로 약물을 처리하여 배양한 후 세포를 수집하였다. 얼음 위에서 수집된 세포 펠렛에 단백질 추출 용액(iNtRON, Korea)을 1시간 동안 처리하여 용해시켰다.
상기 세포 용해물을 4℃, 12,000×g로 10분간 원심분리하고 30 μg 분액을 10% 또는 12% SDS-폴리아크릴아마이드 겔에서 분리시켰다. 분리된 단백질을 니트로셀룰로스 막(Bio-rad, USA)에 옮긴 후 TBST [10 nmol/L Tris-HCl (pH8.0), 150 mmol/L NaCl 및 0.1% Tween 20]가 포함된 5% 탈지유로 구성된 블로킹 용액으로 1시간 동안 인큐베이트한 후 4℃에서 하룻밤 동안 LC3 (1:1,000) 일차 항체와 반응시켰다. 그 후 막을 세척하고 실온에서 2차 항체와 1시간 동안 반응시킨 후 세척하고 EZ-capture software를 이용하여 단백질 단편의 강도를 정량하였다.
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실험예
5> 세포 이미지 분석
AGS 및 COS7 세포를 이용하여 Tali® image-based cytometer (Invitrogen, USA)에서 제공된 설명서에 따라 세포자멸사 분석을 수행하였다.
상기 세포에 화합물 1-3을 1-20 μM 농도로 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 처리하고, ountess automated cell counter (Thermo Fisher Scientific, USA)를 이용하여 세포 농도를 측정하였다.
세포에 트립신/EDTA를 처리하여 수집하고 Tali® apoptosis kit를 이용하여 염색하였다. 샘플을 나누고 각각 제조사의 설명서에 따라 Tali® image-based cytometer와 유세포 분석(flow cytometer)를 수행하였다.
세포자멸사된 세포 비율을 정량하기 위해, 세포를 annexin V-Alexa Fluor 488 conjugate로 염색하였다. 프로피디움 아이오다이드(Propidium iodide; PI)를 사용하여 사멸된 세포(annexin V positive/PI positive or annexin V negative/PI positive)와 세포자멸사된 세포(annexin V positive/PI negative)를 구별하였다.
Tali® cytometer를 이용하여 생존 세포, 세포자멸사된 세포 및 사멸된 세포밀도의 백분율을 확인하고 유세포 분석기로 얻은 데이터와 비교하였다.
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실험예
6>
카스파제
활성 분석
Caspase-Glo 3/7 Assay Kit (Promega, USA)를 이용하여 세포자멸사 초기 지표인 카스파제-3/7 활성을 확인하였다.
간략하게, 배양기에서 플레이트를 꺼내 30분간 실온으로 평형화시켰다.
Caspase-Glo reagent (100 μL)를 각 웰에 첨가하고 300-500 rpm으로 30초간 플레이트를 교반하여 혼합한 후 실온에서 2시간 동안 인큐베이트하였다.
그 후 plate-reading multi-reader를 이용하여 웰당 1분의 lag time과 0.5초의 read time으로 발광 수준을 측정하였다.
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실시예
1> 사각고리 화합물 합성
1. 일반적인 합성방법
억셉터 A1-A3 (1 eq.), 리간드 L (1 eq.) 및 AgOTf (2 eq.)이 포함된 5 ml 반응 바이알에 2 ml의 용매(1:1/CH3NO2: CH3OH)를 첨가하였다.
상기 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후 여과하여 침전된 AgCl를 제거하고 0.5 ml로 여과액을 농축하였다.
디에틸 에테르를 첨가하여 생성물을 침전시키고 상기 침전물을 디에틸 에테르로 세척한 후 건조하였다. 에테르를 제거하기 위해 CH3NO2에 생성물을 재용해하고 고진공조건에서 건조시켰다.
2. 이형금속 사각고리 화합물 1(
heterometallic
rectangle 1) 합성
억셉터 A1 (6.3 mg, 0.01 mmol), 리간드 L (4.8 mg, 0.01 mmol) 및 AgOTf (5.2 mg, 0.02 mmol)를 이용하여 상기 합성방법으로 자기조립된 사각고리 화합물 1을 얻었다; 노란색 분말 (yield 92%; 12.3 mg); elemental analysis calcd (%) for C110H102Co2F12N4O20Ru4S4: C 49.33, H 3.84, N 2.09; found C 49.35, H 3.83, N 2.11. 1H NMR (300 MHz, CD3NO2): δ 7.85 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 7.26-7.19 (m, 10H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 5.94 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 5.75 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 4.66 (s, 5H), 2.88 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 12H); 13C NMR (75 MHz, CD3NO2) δ 169.28, 150.71, 150.44, 133.59, 132.60, 132.54, 130.70, 128.27, 127.95, 126.83, 121.52, 107.07, 103.29, 99.33, 83.82, 83.40, 82.07, 80.16, 68.93, 30.56, 21.16, 16.49.; MS (ESI) calculated for [1-4OTf]4+: m/z=521.06; found: 520.96.
3. 이형금속 사각고리 화합물 2(
heterometallic
rectangle 2) 합성
억셉터 A2 (7.3 mg, 0.01 mmol), 리간드 1 (4.8 mg, 0.01 mmol) 및 AgOTf (5.2 mg, 0.02 mmol)을 이용하여 상기 합성방법으로 자기조립된 사각고리 화합물 2를 얻었다; 해록색(sea green) 분말 (yield 94%; 13.4 mg); elemental analysis calcd (%) for C126H110Co2F12N4O20Ru4S4: C 52.57, H 3.85, N 1.95; found C 52.68, H 3.84, N 1.95. 1H NMR (300MHz, CD3NO2): δ 7.97 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 7.73-7.63 (m, 4H), 7.40-7.52 (m, 6H), 7.11 (s, 4H), 6.99 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 5.72 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 5.48 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 4.58 (s, 5H), 2.79 (m, 2H), 2.06 (s, 6H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 12H); 13C NMR (75MHz, CD3NO2): δ 171.78, 151.73, 137.96, 133.59, 132.10, 129.44, 129.21, 122.22, 112.24, 104.14, 100.40, 85.23, 84.56, 83.43, 81.79, 69.93, 63.02, 62.73, 62.43, 62.14, 61.84, 61.54, 61.25, 49.66, 49.38, 49.10, 48.81, 48.53, 48.24, 47.96, 31.48, 21.95, 16.90; MS (ESI) calculated for [2-4OTf]4+: m/z=571.08; found: 571.18
4. 이형금속 사각고리 화합물 3(
heterometallic
rectangle 3) 합성
억셉터 A3 (8.3 mg, 0.01 mmol), 리간드 L (4.8 mg, 0.01 mmol) 및 AgOTf (5.2 mg, 0.02 mmol)를 이용하여 상기 합성방법으로 자기조립된 사각고리 화합물 3을 얻었다; 밝은 녹색 분말 (yield 93%; 14.5mg); elemental analysis calcd (%) for C142H118Co2F12N4O20Ru4S4: C 55.39, H 3.86, N 1.82; found C 55.46, H 3.89, N 1.81. 1H NMR (300MHz, CD3NO2): δ 8.62 (dd, J = 6.0, 3.3 Hz, 4H), 8.09 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 7.90 (dd, J = 6.0, 3.4 Hz, 4H), 7.38 (m, 6H), 7.23 (m, 4H), 6.80 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 5.89 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 5.65 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.92 (m, 5H), 2.18 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 12H); 13C (75MHz, CD3NO2): δ 170.24, 151.64, 151.40, 134.54, 133.57, 133.47, 131.65, 129.20, 128.88, 127.77, 122.45, 108.01, 104.26, 100.30, 84.76, 84.40, 83.07, 81.12, 69.84, 54.64, 31.51, 22.10, 17.43.MS (ESI) calculated for [3-4OTf]4+: m/z=621.10; found: 621.16.
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실시예
2> 암 세포주에서 사각고리 화합물 1-3의 세포독성 확인
약물 스크리닝 및 세포 생존독성 테스트에 사용되는 MTT 분석을 수행하여 미토콘드리아 활성 평가에 근거한 세포 생존능을 확인하였다.
비색적 MTT 분석을 통한 HCT-15 (직장암세포주), SK-hep-1 (간암세포주) 및 AGS (위암세포주) 사람 암세포주의 성장 억제 활성을 확인하여 화합물 1-3의 항암 효과를 평가하였다.
그 결과 표 1과 같이 화합물 1 내지 3이 처리된 모든 암세포주에서 강한 성장 억제 활성이 확인되었으며, 특히 48시간 동안 처리된 실험군에서 가장 탁월한 억제 활성이 나타났다.
또한 사각고리 화합물 1-3은 AGS 위암 세포에 대하여 뚜렷한 억제 활성(IC50 values, 1=4.5; 2=6.6; 3=9.2; μM)을 나타내는 것을 확인할 수 있었으며, 특히 화합물 1은 매우 낮은 농도에서도 암세포 성장을 효과적으로 억제하는 것을 확인할 수 있었다(HCT-15, 12.7 μM; SK-hep-1, 8.8 μM; AGS, 4.9 μM).
| compound |
IC50[μM][a] | |||||
| HCT-15 | SK-hep-1 | AGS | ||||
| 24h | 48h | 24h | 48h | 24h | 48h | |
| 1 | 12.7±0.61 | 10.9±0.77 | 8.8±0.15 | 6.2±1.19 | 4.9±0.16 | 4.5±0.50 |
| 2 | 35.4±2.27 | 10.2±0.54 | 63.4±1.15 | 11.3±0.40 | 56.9±5.78 | 6.6±1.34 |
| 3 | 66.1±4.63 | 39.0±3.75 | 18.9±0.97 | 10.4±0.79 | 16.0±0.57 | 9.2±0.57 |
| L(화학식 1-2) | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| Cisplatin | 72.2±5.84 | 33.1±4.52 | 49.8±6.14 | 16.1±1.16 | >100 | 39.6±4.95 |
| Doxorubicin | 20.8±4.08 | 8.7±0.70 | 14.0±2.69 | 3.9±0.28 | 5.8±0.14 | 3.6±0.10 |
자가포식작용 기능은 손상된 세포기관과 단백질 제거, 세포 성장 제한 및 게놈 불안정성 예방을 통하여 종양 억제 매커니즘으로 작용하며, 결함이 있는 자가 소화작용은 신경퇴행성, 간, 심장 및 근육 질병과 다양한 암질환의 원인이 된다.
이에 따라, 화합물 1, 2 및 3의 자가포식 활성을 AGS 위암 세포주에서 확인하였다.
그 결과 도 1과 같이 화합물 1 및 2가 처리된 실험군의 경우, 비처리된 대조군보다 유의하고 용량의존적으로 자가포식작용 활성 증가가 나타났으며, 특히 화합물 1 및 2가 40 μM 농도로 처리된 실험군은 비처리 대조군과 비교하여 각각 131% 및 122% 증가된 자가포식작용 활성을 나타내었다.
또한, 도 2A와 같이 정상세포인 COS7보다 위암세포인 AGS에서 화합물 1 및 2의 높은 자가포식활성이 확인되었다.
상기 결과로부터 상기 화합물들은 암세포 특이적 활성을 나타내는 것이 확인되었다.
자가포식작용은 손상된 세포기관 또는 세포 파편을 캡슐화하고 주위를 조립하는 자가식포(autophagosomes)의 형성을 유도하고, 형성된 자가식포는 리소좀과 함께 포함된 물질들을 용해시킨다.
자가포식작용의 과정은 두 번째 결합 시스템으로 세포질 단백질 아이소폼 LC3-I (microtubule-associated protein light chain 3-I)을 포함하며, ATG7 (autophagy related genes 7)와 LC3-II(E2-like ATG3 to LC3-phosphatidylethanolamine)에 의해 변형되는 세포질 단백질 아이소폼 LC3-I (microtubule-associated protein light chain 3-I)은 자가포식작용의 주요 바이오마커이다.
따라서, 본 발명자들은 AGS 위암세포에서 화합물 1 및 2에 의한 LC3-I 및 II 단백질의 발현 수준의 확인하였다.
그 결과 도 2와 같이 화합물 1 및 2이 처리된 세포의 LC3-I 및 II 단백질의 발현 수준은 대조군보다 화합물의 용량의존적으로 증가된 것을 확인할 수 있었다.
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실시예
3> 사각고리 화합물 1-3에 의한
아팝토시스
(
apoptosis
) 확인
세포자살은 발암과정 및 암 치료에 있어서 중요한 역할을 한다.
많은 암종에서 전아팝토시스 단백질의 돌연변이 불활성화 또는 항-세포자멸사 단백질의 발현 증가는 확인되지 않은 종양의 성장, 세포 스트레스 및 DNA 손상에 대한 무반응 및 더 해로운 돌연변이를 유도할 수 있다.
이에 따라, 화합물 1, 2 및 3의 아팝토시스 활성을 AGS 세포에서 확인하였다.
그 결과 도 3A와 같이 화합물 3이 처리된 실험군에서는 용량의존적으로 아팝토시스 활성이 증가하였으며 20 μM에서는 아팝토시스 활성이 50% 증가한 것으로 나타났다. 또한, 도 3B와 같이 화합물 3의 아팝토시스 활성은 COS7 정상세포(38%)보다 AGS 위암 세포에서 높게 나타났다.
아팝토시스는 특별히 시스테인 아스파틸을 타겟으로 하는 카스파제의 관여가 요구되며, 상기 카스파제는 작용 매커니즘에 따라 개시 카스파제(caspase-8 및 -9) 또는 반응 카스파제(caspase-3, -6 및 -7)로 더욱 세분화될 수 있다.
특히, 아팝토시스 과정은 카스파제-3/7의 활성을 포함하며, 상기 카스파제-3/7의 활성은 DNA의 하향 절단 유도에 중요하다.
이에 따라, 화합물 3의 아팝토시스 활성을 확인하기 위해, AGS 위암 세포에서 카스파제 -3/7의 활성을 확인하였다.
그 결과 도 4와 같이 화합물 3이 처리된 세포에서는 비처리 대조군과 비교하여 화합물의 용량의존적으로 카스파제-3/7의 활성 증가가 확인되었다.
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실시예
4> 사각고리 화합물 1-3의 안정성 확인
화합물 1, 2 및 3의 안정성을 확인하기 위해, 각 화합물을 20 μM 농도로 DMSO 및 세포 배양배지에 처리하여 37℃조건으로 0, 12, 24 또는 48 시간 동안 사전 인큐베이트하고, 상기 표 1에 기재된 바와 같이 AGS 위암세포의 성장을 확인하였다.
그 결과 도 5와 같이 세포 배양배지에 처리된 화합물 1, 2 및 3의 성장 억제 활성은 48시간 후 50% 감소된 것이 확인된 반면, DMSO에 처리된 화합물 1, 2 및 3은 48시간까지 상대적으로 안정한 것으로 확인되었다.
상기 결과로부터 화합물 1, 2 및 3은 DMSO 및 세포 배양배지에서 안정한 것으로 확인되었다.
한편, 본 발명에 따른 화합물 1은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
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제제예
1> 정제(직접 가압)
화합물 1 5.0㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 제조하였다.
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제제예
2> 정제(습식 조립)
화합물 1 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 제조하였다.
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제제예
3> 분말과
캡슐제
화합물 1 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 넣어 캡슐제를 제조하였다.
<
제제예
4> 주사제
화합물 1 100 mg, 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 혼합하였다. 상기 혼합 용액을 투명 유리로 된 앰틀 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 상부 격자하에 봉입시키고, 120℃에서 15분 이상 오토클레이브시켜 살균하여 주사제를 제조하였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (8)
- 하기 화학식 1로 표시되는 루테늄-코발트 사각고리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 직장암, 간암 및 위암으로 이루어진 군에서 선택되는 암질환 치료 또는 예방용 약학조성물.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
은 하기 화학식 1-1로 표시되는 루테늄 수용체 A1 내지 A3 화합물 중에서 선택되고,
[화학식 1-1]
은 하기 화학식 1-2로 표시되는 리간드 화합물이고,
[화학식 1-2]
상기 화학식 1에서 A는 각각 독립적으로 OTf(trifluoromethylsulfonate), 니트레이트(NO3), OTs(톨루엔-4-설포네이트), OMs(메탄설포네이트), Cl, Br, I, BF4, PF6, ClO4, CH3COO 또는 CF3COO 이며,
상기 화학식 1-1의 Cl이 제거된 2개의 루테늄에 화학식 1-2의 방향족 헤테로고리 내의 질소원자가 각각 결합하여 화학식 1의 화합물을 형성함. - 청구항 1에 있어서, 상기 루테늄-코발트 사각고리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 자가포식(autophage)을 조절하여 암세포의 세포사멸을 유도하는 것을 특징으로 하는 암질환 치료 또는 예방용 약학조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 루테늄-코발트 사각고리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 아팝토시스(apoptosis)를 조절하여 암세포의 세포사멸을 유도하는 것을 특징으로 하는 암질환 치료 또는 예방용 약학조성물.
- 삭제
- 삭제
- 용매 존재 하에서 하기 화학식 1-1로 표시되는 루테늄 수용체 A1 내지 A3 화합물 중에서 선택된 하나의 화합물, 하기 화학식 1-2로 표시되는 리간드 화합물 및 AgA를 반응시키며, 상기 A는 OTf(trifluoromethylsulfonate), 니트레이트(NO3), OTs(톨루엔-4-설포네이트), OMs(메탄설포네이트), Cl, Br, I, BF4, PF6, ClO4, CH3COO 또는 CF3COO 에서 선택된 것을 특징으로 하는, 청구항 1에 기재된 루테늄-코발트 사각고리 화합물의 합성방법:
[화학식 1-1]
[화학식 1-2]
- 청구항 6에 있어서, 상기 용매는 C1 내지 C4 알코올, 니트로메탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 합성방법.
- 청구항 6에 있어서, 상기 반응은 15 내지 25℃에서 8시간 내지 15시간 동안 반응시킨 것을 특징으로 하는 합성방법.
Priority Applications (1)
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| KR1020160085420A KR101811950B1 (ko) | 2016-07-06 | 2016-07-06 | 신규한 루테늄-코발트 사각고리 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물 |
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| KR (1) | KR101811950B1 (ko) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1986004358A1 (en) | 1985-01-18 | 1986-07-31 | The Trustees Of Columbia University In The City Of | Site-specific ruthenium(ii) and cobalt(iii) antitumor agents |
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-
2016
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 논문1(J. AM. CHEM. SOC., 2015) |
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