FR3097862A1 - Nouveaux complexes métalliques ou hétérométalliques présentant des propriétés anticancéreuses - Google Patents
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Abstract
NOUVEAUX COMPLEXES MÉTALLIQUES OU HÉTÉROMÉTALLIQUES PRÉSENTANT DES PROPRIÉTÉS ANTICANCÉREUSES La présente invention concerne des complexes hétérométalliques comprenant généralement un complexe de platine (Pt). La présente invention concerne également leur utilisation comme agent anticancéreux et/ou comme agent de contraste pour l’imagerie médicale. La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant de tels complexes. Figure pour l’abrégé : Fig. 1
Description
DOMAINE DE L’INVENTION
La présente invention concerne des complexes métalliques ou hétérométalliques comprenant généralement un complexe de platine (Pt). La présente invention concerne également leur utilisation comme agent anticancéreux et/ou comme agent de contraste pour l’imagerie médicale. La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant de tels complexes.
ÉTAT DE LA TECHNIQUE
De nos jours, le cancer représente l’une des pathologies les plus répandues au monde et dont l’incidence ne cesse d’augmenter. Il existe un grand nombre de types de cancers ayant des causes et des évolutions variées. Parmi eux, le cancer du sein est le cancer féminin le plus répandu puisqu’il touche près d’une femme sur huit.
Le cancer du sein se développe à partir du tissu mammaire. La plupart d’entre eux sont invasifs, c’est-à-dire que la prolifération cellulaire s’est étendue aux tissus mammaires environnants, au-delà de la paroi des glandes ou des conduits d’où ils proviennent. Il existe plusieurs types de cancers du sein parmi lesquelles les cancers dits « triple négatifs » qui sont les plus complexes à traiter et touchent 15 % des patientes, souvent jeunes. En effet, le cancer du sein « triple négatif » ne présente aucun marqueur connu à la surface des cellules cancéreuses et qui serait susceptible de répondre à une thérapie ciblée connue.
Plusieurs composés sont actuellement utilisés afin de traiter ce type de cancer particulièrement difficile, notamment les sels de platines tels que le cisplatine (Platinol AQ) ou le carboplatine (Paraplatin, Paraplatin AQ). Ces derniers sont ajoutés aux protocoles de chimiothérapie pour permettre de traiter plus efficacement le cancer du sein « triple négatif ». D’autres sels de platine, comme l’oxaliplatine, sont communément utilisés pour le traitement d’autres types de cancers mais peuvent être administrés en bithérapie dans le cas du traitement du cancer du sein « triple négatif ».
Néanmoins, les traitements anticancéreux, et particulièrement les sels de platine, entrainent de nombreux effets secondaires difficilement tolérables pour les patients, avec entre autres : une toxicité hématologique, une toxicité neurologique (affectant la vue et l’audition), une chute des cheveux, des vomissements et diarrhées, des troubles cutanés.
De plus, la résistance aux traitements anticancéreux et le taux de rechute est également une priorité pour la communauté scientifique.
De plus, les individus peuvent être plus au moins répondants au traitement utilisé. Il est donc important de pouvoir disposer d’une « bibliothèque » de molécules thérapeutiques afin de varier les traitements.
Ainsi, il subsiste le besoin de développer de nouvelles molécules thérapeutiques afin d’obtenir une bibliothèque plus large de composés anticancéreux, susceptibles d’apporter des solutions alternatives aux sels de platines classiques (cisplatine, carboplatine, oxaliplatine).
Dans ce contexte, la Demanderesse a développé des complexes métalliques ou hétérométalliques comprenant généralement un complexe de platine (Pt). Avantageusement, la Demanderesse a constaté que ces composés pouvaient présenter un fort potentiel d’utilisation comme agents anticancéreux et/ou comme agent de contraste pour l’imagerie médicale. La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant de tels complexes.
RÉSUMÉ
L’invention concerne donc un composé de formule (I)
(I)
dans lequel
A1représente un groupe hétéroaryle de 5 à 10 atomes comprenant au moins un atome d’azote ;
A2représente un groupe hétéroaryle de 5 à 10 atomes comprenant au moins un atome d’azote, ledit groupe hétéroaryle étant non substitué ou substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, hydroxy, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther ;
A3représente un groupe aryle de 6 à 10 atomes ou hétéroaryle de 5 à 10 atomes, ledit groupe aryle ou hétéroaryle étant substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther ;
A4représente un groupe aryle de 6 à 10 atomes ou hétéroaryle de 5 à 10 atomes, ledit groupe aryle ou hétéroaryle étant substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther ;
dans lequel les groupes A1, A4et A3sont liés avec un premier élément métallique et/ou A1et A2sont liés avec un second élément métallique.
(I)
dans lequel
A1représente un groupe hétéroaryle de 5 à 10 atomes comprenant au moins un atome d’azote ;
A2représente un groupe hétéroaryle de 5 à 10 atomes comprenant au moins un atome d’azote, ledit groupe hétéroaryle étant non substitué ou substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, hydroxy, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther ;
A3représente un groupe aryle de 6 à 10 atomes ou hétéroaryle de 5 à 10 atomes, ledit groupe aryle ou hétéroaryle étant substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther ;
A4représente un groupe aryle de 6 à 10 atomes ou hétéroaryle de 5 à 10 atomes, ledit groupe aryle ou hétéroaryle étant substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther ;
dans lequel les groupes A1, A4et A3sont liés avec un premier élément métallique et/ou A1et A2sont liés avec un second élément métallique.
Dans un mode de réalisation, le premier élément métallique et/ou le second élément métallique sont de formule M-(R)n, M étant un métal, lié de façon covalent ou non avec A1, A3et A4et/ou A1et A2, n étant un nombre entier compris entre 1 à 5, R étant sélectionnés, indépendamment les uns des autres, parmi un groupe halogène, -CO, -CN, nitro, hydroxy, un dérivé de type cyclopentadiényle, hétéroaryle de 5 à 10 atomes, aryle de 5 à 10 atomes, un dérivé de type phosphine, un dérivé de type sulfone et un dérivé de type sulfoxyde. Dans un mode de réalisation, R sont sélectionnés, indépendamment les uns des autres, parmi un groupe CO, un phényle, un dérivé de type cyclopentadiényle, un dérivé de type benzimidazole, une triphénylphosphine, et une diméthylsulfoxyde.
Dans un mode de réalisation, le métal M est sélectionné parmi le platine, le rhénium, l’iridium, le ruthénium, le cuivre et le palladium. Dans un mode de réalisation, le métal M est sélectionné parmi le platine, le rhénium, l’iridium et le ruthénium.
Dans un mode de réalisation, le métal M du premier élément métallique et le métal M du second élément métallique sont identiques ou différents. Dans un mode de réalisation, le métal M du premier élément métallique et le métal M du second élément métallique sont différents.
Dans un mode de réalisations, les groupes A1, A4et A3sont liés avec un premier élément métallique ou A1et A2sont liés avec un second élément métallique.
Dans un mode de réalisation, A1représente un groupe hétéroaryle de 5 à 10 atomes comprenant au moins un atome d’azote. Dans un mode de réalisation, A1représente un groupe hétéroaryle de 5 à 6 atomes comprenant au moins un atome d’azote. Dans un mode de réalisation, A1représente un groupe hétéroaryle de 5 à 10 atomes comprenant au moins 2 atomes d’azote. Dans un mode de réalisation, A1représente un groupe hétéroaryle de 5 à 6 atomes comprenant au moins 2 atomes d’azote. Dans un mode de réalisation, A1représente un groupe hétéroaryle de 5 à 10 atomes comprenant au moins 3 atomes d’azote. Dans un mode de réalisation, A1représente un groupe hétéroaryle de 5 à 6 atomes comprenant au moins 3 atomes. Dans un mode de réalisation, A1est sélectionné parmi les groupes 1,2,3-triazole et 1,2,4-triazole.
Dans un mode de réalisation, A3et A4représentent, indépendamment l’un de l’autre, un groupe aryle de 6 à 10 atomes, ou hétéroaryle de 5 à 10 atomes, ledit groupe aryle ou hétéroaryle étant substitué par au moins un groupement –OH ou NH2. Dans un mode de réalisation, A3et A4représentent, indépendamment l’un de l’autre, un groupe aryle de 6 à 10 atomes, ou hétéroaryle de 5 à 10 atomes, ledit groupe aryle ou hétéroaryle étant substitué par au moins un groupement –OH ou NH2substitué par un groupement -OH ou NH2situé en position ortho par rapport à la liaison A1-A3et/ou A1-A4.
Dans un mode de réalisation, le groupe A2représente un groupe hétéroaryle de 5 à 10 atomes comprenant au moins un atome d’azote situé en position ortho par rapport à la liaison A1-A2, ledit groupe hétéroaryle étant substitué par au moins un groupement -NH2.
Dans un mode de réalisation, A1représente un hétéroaryle de 5 atomes, A3et A4représentent, indépendamment l’un de l’autre, un groupe aryle ou hétéroaryle de 6 atomes, ledit groupe aryle ou hétéroaryle étant substitué par au moins un groupement -OH ou -NH2, Dans un mode de réalisation, A1représente un hétéroaryle de 5 atomes, A3et A4représentent, indépendamment l’un de l’autre, un groupe aryle ou hétéroaryle de 6 atomes, ledit groupe aryle ou hétéroaryle étant substitué par au moins un groupement –OH ou -NH2situé en position ortho par rapport à la liaison A1-A3et/ou A1-A4.
Dans un mode de réalisation, A1représente un groupe triazole, A3et A4représentent, indépendamment l’un de l’autre, un groupe aryle de 6 à 10 atomes, substitué par au moins un groupe –OH situé en position ortho par rapport à la liaison A1-A3et/ou A1-A4et A2représente un groupe hétéroaryle de 5 à 10 atomes comprenant un atome d’azote situé en position ortho par rapport à la liaison A1-A2. Dans un mode de réalisation, A1représente un groupe triazole, A3et A4représentent un phényl substitué par au moins un groupe –OH situé en position ortho par rapport à la liaison A1-A3et A1-A4et A2représente un groupe pyridine.
Dans un mode de réalisation, les groupes A1, A4et A3sont liés avec un premier élément métallique choisi parmi les dérivés du platine, les dérivés du ruthénium et les dérivés de l’iridium et/ou A1et A2sont liés avec un second élément métallique choisi parmi les dérivés du platine, les dérivés du ruthénium, les dérivés du rhénium et les dérivés de l’iridium. Dans un mode de réalisation, les groupes A1, A4et A3sont liés avec un premier élément métallique choisi parmi les dérivés du platine et/ou A1et A2sont liés avec un second élément métallique choisi parmi les dérivés du ruthénium, les dérivés du rhénium et les dérivés de l’iridium. Dans un mode de réalisation, les groupes A1, A4et A3sont liés avec un premier élément métallique choisi parmi les dérivés du platine et A1et A2sont liés avec un second élément métallique choisi parmi les dérivés du ruthénium, les dérivés du rhénium et les dérivés de l’iridium.
Dans un mode de réalisation, les composés de formule (I) sont choisis parmi les composés suivants :
| (1a) |
| (1b) |
| (1c) |
| (2a) |
| (2b) |
| (2c) |
| (3b) |
| (4a) |
| (4b) |
| (4c) |
| (5b) |
| (5c) |
L’invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) tel que défini précédemment et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Dans un mode de réalisation, la composition comprend en outre un composé dérivé du platine. Dans un mode de réalisation, la composition comprend en outre un composé choisi parmi les sels de platines. Dans un mode de réalisation, la composition comprend en outre le carboplatine, le cisplatine et l’oxaliplatine, et un mélange de ces composés.
L’invention concerne aussi un composé de formule (I) tel que défini précédemment pour son utilisation comme agent de contraste pour l’imagerie médicale.
L’invention concerne également un composé de formule (I) tel que défini précédemment ou une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour son utilisation comme médicament.
L’invention concerne aussi un composé de formule (I) tel que défini précédemment ou une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour son utilisation dans le traitement du cancer.
Dans un mode de réalisation, le cancer est le cancer du sein ou des ovaires. Dans un mode de réalisation, le cancer est le cancer du sein triple négatif.
DÉFINITIONS
Dans la présente invention, les termes ci-dessous sont définis de la manière suivante :
- «Aryle» concerne, mais ne se limite pas à, un groupe hydrocarboné aromatique polyinsaturé ayant un ou plusieurs noyaux aromatiques condensés (tels que naphtyle) ou liés de manière covalente, contenant typiquement 6 à 20, et de préférence 6 à 12 atomes, comportant un ou plusieurs cycles aromatiques parmi lesquels on peut citer le groupe phényle, le groupe p-cymène, le groupe biphényle, le groupe 1-naphtyle, le groupe 2-naphtyle et le groupe binaphtyle. Dans un mode de réalisation, le groupement aryle comprend de 6 à 10 atomes. Dans un mode de réalisation, le groupement aryle comprend 6 atomes.
- « Hétéroaryle» concerne, mais ne se limite pas à, des cycles aromatiques de 5 à 10 atomes ou des systèmes cycliques contenant de 1 à 2 cycles qui sont fusionnés ensemble ou liés de manière covalente, contenant chacun typiquement 5 à 6 atomes ; dont au moins un cycle est aromatique, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone dans un ou plusieurs de ces cycles sont remplacés par des atomes d'oxygène et/ou d'azote et/ou de soufre ; les atomes d’azote et de soufre pouvant optionnellement être oxydés et les atomes d'azote pouvant optionnellement être quaternisés. De tels cycles peuvent être condensés à un groupe aryle, cycloalkyle, hétéroaryle ou hétérocycloalkyle. Des exemples non limitatifs de groupes hétéroaryles comprennent les groupes sélectionnés parmi les groupes pyrrolidine, pyrroline, pyrazolidine, pyrazoline, imidazolidine, imidazoline, benzimidazole, pyrrole, pyrazole, imidazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyridazine, triazine, pyrimidine, triazine, pyrazine, pipéridine et pipérazine. Dans un mode de réalisation le groupement hétéroaryle comprend de 5 à 8 atomes. Dans un mode de réalisation le groupement hétéroaryle comprend de 5 à 6 atomes. Dans un mode de réalisation le groupement hétéroaryle comprend 5 atomes. Dans un mode de réalisation le groupement hétéroaryle comprend 6 atomes. Dans un mode de réalisation, le groupement hétéroaryle comprend de 5 à 10 atomes et au moins un atome d’azote. Dans un mode de réalisation, le groupement hétéroaryle est un groupe triazole. Dans un mode de réalisation, le groupement hétéroaryle est un groupe 1,2,3-triazole. Dans un mode de réalisation, le groupement hétéroaryle est un groupement 1,2,4-triazole. Dans un mode de réalisation, le groupement hétéroaryle est un groupement pyridine. Dans un mode de réalisation, le groupement hétéroaryle est un groupement benzimidazole.
- «Hétérocycloalkyle» concerne, mais ne se limite pas à, des groupes cycliques non aromatiques, totalement saturés ou partiellement insaturés (par exemple, monocycliques de 3 à 7 chaînons, bicycliques de 7 à 11 chaînons ou contenant au total 3 à 10 atomes cycliques) qui ont au moins un hétéroatome dans au moins un cycle carboné. Chaque cycle du groupe hétérocyclique contenant un hétéroatome peut avoir 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis parmi des atomes d'azote, d'oxygène et / ou de soufre, les hétéroatomes d'azote et de soufre pouvant éventuellement être oxydés et les hétéroatomes d'azote pouvant éventuellement être quaternisés. L'un quelconque des atomes de carbone du groupe hétérocyclique peut être substitué par un groupe oxo (par exemple, pipéridone, pyrrolidinone). Le groupe hétérocyclique peut être lié à tout hétéroatome ou atome de carbone du cycle ou du système cyclique, là où la valence le permet. Les cycles d'hétérocycles à plusieurs cycles peuvent être condensés, pontés et / ou reliés par un ou plusieurs atomes spiro. Des exemples non limitatifs de groupes hétérocycliques comprennent les groupes sélectionnés parmi oxétanyl, pipéridinyl, azétidinyl, 2-imidazolinyl, pyrazolidinyl imidazolidinyl, isoxazolinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, pipéridinyl, 3H- indolyl, indolinyl, isoindolinyl, 2-oxopipérazinyl, pipérazinyl, homopipérazinyl, 2-pyrazolinyl, 3-pyrazolinyl, tétrahydro-2H-pyranyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, 3,4-dihydro-2H-pyranyl, 3-dioxolanyl, 1,4-dioxanyl, 2,5-dioximidazolidinyl, 2- oxopipéridinyl, 2-oxopyrrolodinyl, indolinyl, tétrahydropyranyl, tétrahydrofuranyl, tétrahydroquinolinyl, tétrahydroisoquinolin- 1-yl, tétrahydroisoquinolin-2-yl, tétrahydroisoquinolin-3-yl, tétrahydroisoquinolin-4-yl, thiomorpholin-4-yl, thiomorpholin-4-ylsulf oxide, thiomorpholin-4-ylsulfone, 1,3- dioxolanyl, 1,4-oxathianyl, lH-pyrrolizinyl, tetrahydro-l,l-dioxothiophenyl, N- formylpiperazinyl, et morpholin-4-yl. Dans un mode de réalisation le groupement hétérocycloalkyle comprend de 5 à 8 atomes. Dans un mode de réalisation le groupement hétérocycloalkyle comprend de 5 à 6 atomes. Dans un mode de réalisation le groupement hétérocycloalkyle comprend 5 atomes. Dans un mode de réalisation le groupement hétérocycloalkyle comprend 6 atomes. Dans un mode de réalisation, le groupement hétérocycloalkyle comprend de 5 à 10 atomes et au moins un atome d’azote.
- «Cycloalkyle» concerne un groupement alkyle cyclique ou polycyclique, optionnellement ramifié, substitué ou non substitué. Dans un mode de réalisation le groupement cycloalkyle comprend de 5 à 10 atomes. Dans un mode de réalisation le groupement cycloalkyle comprend de 6 à 10 atomes. Dans un mode de réalisation le groupement cycloalkyle comprend de 6 à 8 atomes. Dans un mode de réalisation le groupement cycloalkyle comprend de 5 à 8 atomes. Dans un mode de réalisation le groupement cycloalkyle comprend 5 atomes. Dans un mode de réalisation le groupement cycloalkyle comprend 6 atomes. Dans un mode de réalisation le groupement cycloalkyle comprend de 5 à 10 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi un halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther.
- «Alkyle» concerne une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, optionnellement substituée, comportant de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, tel que par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle, tertio-butyle, pentyle et ses isomères (e.g. n-pentyle, iso-pentyle), hexyle et ses isomères (e.g. n-hexyle, iso-hexyle). Dans un mode de réalisation, le groupement alkyle est un méthyle. Dans un mode de réalisation, le groupement alkyle est un isopropyle.
- «Halogène» fait référence aux atomes de fluor, chlore, brome, ou iode. Les groupements halogènes préférés sont brome et chlore. Dans un mode de réalisation, le groupement halogène fait référence à l’atome de brome. Dans un mode de réalisation, le groupement halogène fait référence à l’atome de chlore.
- «Aminoalkyle» fait référence à tout groupe alkyle substitué par au moins un groupe amine -NH2.
- «Alkylamino» concerne tout groupe amino substitué par un ou deux groupes alkyle (groupe N-alkyle). Ceci inclut les groupes monoalkylamino et dialkylamino.
- «Hydroxyalkyle» concerne tout groupe alkyle substitué par au moins un groupe hydroxyle.
- «Alkyloxy» concerne tout groupe O-alkyle.
- «Dérivé de» indique la relation entre une première et une deuxième molécule. Il fait généralement référence à la similarité structurelle entre la première molécule et la seconde molécule et ne signifie ni ne comprend un processus ou une limitation de source sur une première molécule dérivée d'une seconde molécule. Par exemple, par « dérivé de type cyclopentadiényle » on entend les composés de formule C5H6, et où les cinq atomes de carbone forment une couronne à axe de symétrie d'ordre cinq. Dans un mode de réalisation, les dérivés de type cyclopentadiényle sont substitués par au moins un alkyle, de préférence de 1 à 5 groupements alkyles. Dans un mode de réalisation, le groupement alkyle est un méthyle. Dans un mode opératoire, un dérivé de type cyclopentadiényle est le 1,2,3,4,5-pentaméthylecyclopentadiène. Par exemple, par « dérivé de type phosphine » on entend les composés de formule PR3avec R étant un phényle ou un alkyle. Dans un mode de réalisation, les dérivés de type phosphine sont substitués par au moins un aryle, de préférence un phényle. Dans un mode opératoire, un dérivé de type phosphine est une triphénylphosphine. Par exemple, par « dérivé de type sulfone » on entend les composés de formule R–S(=O)2–R, avec R étant un phényle ou un alkyle. Par exemple, par « dérivé de type sulfoxyde » on entend les composés de formule R–S(=O)–R, avec R étant un phényle ou un alkyle. Dans un mode de réalisation, les dérivés de type sulfoxyde sont substitués par au moins un alkyle, de préférence un méthyle. Dans un mode opératoire, le dérivé de type sulfoxyde est le diméthylsulfoxyde. Par exemple, par « dérivés de platine » on entend des complexes métalliques comprenant un atome de platine Pt et des ligands de nature variable. Par exemple, par « dérivés du ruthénium » on entend des complexes métalliques comprenant un atome de ruthénium Ru et des ligands de nature variable. Par exemple, par « dérivés du rhénium » on entend des complexes métalliques comprenant un atome de rhénium Re et des ligands de nature variable. Par exemple, par « dérivés de l’iridium » on entend des complexes métalliques comprenant un atome de l’iridium Ir et des ligands de nature variable.
- «Médicament» concerne un produit possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, comme le cancer, ou pouvant être utilisé ou administré en vue d’établir un diagnostic médical.
- «Agent de contraste» concerne des molécules destinées à améliorer la qualité des diagnostics par imagerie médicale, par exemple par résonnance magnétique (IRM).
- «Pharmaceutiquement acceptable» signifie que les ingrédients d'une composition pharmaceutique sont compatibles les uns avec les autres et ne sont pas nocifs pour le patient.
- «Traiter» ou «traitement», tel qu'utilisés ici, font référence à la fois aux mesures thérapeutiques et prophylactiques (ou préventives), dont le but est de prévenir ou de ralentir (diminuer) l'état pathologique ou le trouble pathologique visé. Les personnes qui ont besoin d'un traitement comprennent celles qui sont déjà atteintes du trouble ainsi que celles qui sont susceptibles d'en être atteintes ou celles qui doivent être prévenues de ce trouble. Un sujet ou un mammifère est "traité" avec succès si, après avoir reçu une quantité thérapeutique du composé ou de la composition selon la présente invention, le patient présente un ou plusieurs des changements observables et/ou mesurables suivants : amélioration liée à un ou plusieurs des symptômes associés à la maladie ou condition spécifique, réduction de la morbidité et de la mortalité et amélioration de la qualité de vie. Les paramètres ci-dessus pour évaluer le succès du traitement et l'amélioration de la maladie sont facilement mesurables par des procédures de routine familières à un médecin.
- «Quantité efficace thérapeutiquement», telle qu'utilisée ici, se réfère à la concentration ou à la quantité du composé ou de la composition selon la présente invention, qui vise à (mais sans causer d'effets secondaires négatifs ou indésirables significatifs au sujet) : (1) retarder ou prévenir l'apparition de l'affection ou du trouble visé ; (2) ralentir ou arrêter la progression, l'aggravation ou la détérioration d'un ou de plusieurs symptômes de l'affection ou du trouble visé ; (3) améliorer les symptômes de l'affection ou du trouble visé ; (4) réduire la gravité ou la fréquence de l'affection ou du trouble visé ; et/ou (5) guérir l'affection ou le trouble visé. Une quantité thérapeutiquement efficace du composé ou de la composition selon la présente invention peut être administrée avant l'apparition de l'affection ou du trouble ciblé, pour une action prophylactique ou préventive.
- «Excipient pharmaceutiquement acceptable» désigne un excipient qui ne produit pas de réaction indésirable, allergique ou autre réaction indésirable lorsqu'il est administré à un animal, de préférence un humain. Il comprend tous les dispersants et solvants, les revêtements, les agents retardateurs d'absorption et isotoniques, les additifs, les agents de conservation, les stabilisants et autres produits similaires. Pour l'administration chez l'humain, les préparations doivent satisfaire aux normes de stérilité, de pyrogénicité, de sécurité générale et de pureté exigées par les organismes de réglementation, comme, par exemple, le FDA Office ou l'EMA.
- «Sujet», tel qu'utilisé ici, désigne un animal à sang chaud, de préférence un mammifère comme un être humain, un animal de compagnie ou un bétail. Dans le présent document, les termes « animal de compagnie » et « bétail » comprennent, sans s'y limiter, les chiens, les chats, les cobayes, les lapins, les porcs, les bovins, les moutons, les chèvres, les chevaux et la volaille. Dans certaines mises en œuvre, le sujet est un sujet masculin ou féminin. Dans certains cas, le sujet est un adulte (par exemple, un sujet âgé de plus de 18 ans (en années humaines) ou un sujet dont la capacité de reproduction a été atteinte). Dans certains cas, le sujet peut être un «patient», c'est-à-dire un sujet qui attend ou reçoit des soins médicaux ou a fait/fait/fera l'objet d'une procédure médicale selon les méthodes de la présente invention ou fait l'objet d'une surveillance pour le développement d'une maladie
DESCRIPTION DÉTAILLÉE
La présente invention concerne des composés de formule (I)
(I)
dans lequel
A1représente un groupe hétéroaryle ou hétérocycloalkyle de 5 à 10 atomes comprenant au moins un atome d’azote ;
ou un groupe aryle de 6 à 10 atomes substitué par au moins un groupement choisi parmi amino, hydroxy, nitro, thiol, sulfone et thioéther ;
A2représente un groupe hétéroaryle de 5 à 10 atomes comprenant au moins un atome d’azote, ledit groupe hétéroaryle étant non substitué ou substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, hydroxy, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther ;
A3représente un groupe aryle de 6 à 10 atomes, ou hétéroaryle de 5 à 10 atomes, ou cycloalkyle de 5 à 10 atomes ou hétérocycloalkyle de 5 à 10 atomes, ledit groupe aryle ou hétéroaryle ou cycloalkyle ou hétérocycloalkyle étant substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther ;
A4représente un groupe aryle de 6 à 10 atomes, ou hétéroaryle de 5 à 10 atomes, ou cycloalkyle de 5 à 10 atomes ou hétérocycloalkyle de 5 à 10 atomes, ledit groupe aryle ou hétéroaryle ou cycloalkyle ou hétérocycloalkyle étant substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther.
Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I) :
(I)
dans lequel
A1représente un groupe hétéroaryle ou hétérocycloalkyle de 5 à 10 atomes comprenant au moins un atome d’azote ;
ou un groupe aryle de 6 à 10 atomes substitué par au moins un groupement choisi parmi amino, hydroxy, nitro, thiol, sulfone et thioéther ;
A2représente un groupe hétéroaryle de 5 à 10 atomes comprenant au moins un atome d’azote, ledit groupe hétéroaryle étant non substitué ou substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, hydroxy, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther ;
A3représente un groupe aryle de 6 à 10 atomes, ou hétéroaryle de 5 à 10 atomes, ou cycloalkyle de 5 à 10 atomes ou hétérocycloalkyle de 5 à 10 atomes, ledit groupe aryle ou hétéroaryle ou cycloalkyle ou hétérocycloalkyle étant substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther ;
A4représente un groupe aryle de 6 à 10 atomes, ou hétéroaryle de 5 à 10 atomes, ou cycloalkyle de 5 à 10 atomes ou hétérocycloalkyle de 5 à 10 atomes, ledit groupe aryle ou hétéroaryle ou cycloalkyle ou hétérocycloalkyle étant substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther ;
dans lequel les groupes A1, A4et A3sont liés avec un premier élément métallique et/ou A1et A2sont liés avec un second élément métallique.
Selon un mode de réalisation, A1représente un groupe hétéroaryle de 5 à 10 atomes comprenant au moins un atome d’azote. Selon un mode de réalisation, A1représente un groupe hétéroaryle de 5 à 8 atomes comprenant au moins un atome d’azote. Selon un mode de réalisation, A1représente un groupe hétéroaryle de 5 à 6 atomes comprenant au moins un atome d’azote. Selon un mode de réalisation, A1représente un groupe hétéroaryle de 5 atomes comprenant au moins un atome d’azote. Selon un mode de réalisation, A1représente un groupe hétéroaryle de 6 atomes comprenant au moins un atome d’azote.
Selon un mode de réalisation, A1représente un groupe hétérocycloalkyle de 5 à 10 atomes comprenant au moins un atome d’azote. Selon un mode de réalisation, A1représente un groupe hétérocycloalkyle de 5 à 8 atomes comprenant au moins un atome d’azote. Selon un mode de réalisation, A1représente un groupe hétérocycloalkyle de 5 à 6 atomes comprenant au moins un atome d’azote. Selon un mode de réalisation, A1représente un groupe hétérocycloalkyle de 5 atomes comprenant au moins un atome d’azote. Selon un mode de réalisation, A1représente un groupe hétérocycloalkyle de 6 atomes comprenant au moins un atome d’azote.
Dans un mode de réalisation, A1représente un groupe aryle de 6 à 10 atomes substitué par au moins un groupement choisi parmi amino, hydroxy, nitro, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A1représente un groupe aryle de 6 à 8 atomes substitué par au moins un groupement choisi parmi amino, hydroxy, nitro, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A1représente un groupe aryle de 6 atomes substitué par au moins un groupement choisi parmi amino, hydroxy, nitro, thiol, sulfone et thioéther.
Dans un mode de réalisation, A1est sélectionné parmi les groupes pyrrolidine, pyrroline, pyrazolidine, pyrazoline, imidazolidine, imidazoline, pyrrole, pyrazole, imidazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyridazine, triazine, pyrimidine, triazine, pyrazine, pipéridine et pipérazine.
Dans un mode de réalisation préféré, A1est sélectionné parmi les groupes 1,2,3-triazole et 1,2,4-triazole. Dans un mode de réalisation, A1est un groupe 1,2,3-triazole. Dans un mode de réalisation, A1est un groupe 1,2,4-triazole.
Dans un mode de réalisation, A1représente un groupe hétéroaryle de 5 à 10 atomes, comprenant au moins un atome d’azote.
Dans un mode de réalisation, A1représente un groupe hétéroaryle de 5 à 10 atomes, comprenant au moins 2 atomes d’azote.
Dans un mode de réalisation préféré, A1représente un groupe hétéroaryle de 5 à 10 atomes, comprenant 3 atomes d’azote.
Dans un mode de réalisation préféré, A1représente un groupe hétéroaryle de 5 à 6 atomes, comprenant au moins un atome d’azote.
Dans un mode de réalisation préféré, A1représente un groupe hétéroaryle de 5 à 6 atomes, comprenant au moins 2 atomes d’azote.
Dans un mode de réalisation préféré, A1représente un groupe hétéroaryle de 5 à 6 atomes, comprenant 3 atomes d’azote.
Dans un mode de réalisation, A2représente un groupe hétéroaryle de 5 à 10 atomes comprenant au moins un atome d’azote, ledit groupe hétéroaryle étant non substitué. Dans un mode de réalisation, A2représente un groupe hétéroaryle de 5 à 8 atomes comprenant au moins un atome d’azote, ledit groupe hétéroaryle étant non substitué. Dans un mode de réalisation, A2représente un groupe hétéroaryle de 5 à 6 atomes comprenant au moins un atome d’azote, ledit groupe hétéroaryle étant non substitué. Dans un mode de réalisation, A2représente un groupe hétéroaryle de 5 atomes comprenant au moins un atome d’azote, ledit groupe hétéroaryle étant non substitué. Dans un mode de réalisation, A2représente un groupe hétéroaryle de 6 atomes comprenant au moins un atome d’azote, ledit groupe hétéroaryle étant non substitué.
Dans un mode de réalisation, A2représente un groupe hétéroaryle de 5 à 10 atomes comprenant au moins un atome d’azote, ledit groupe hétéroaryle étant substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, hydroxy, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A2représente un groupe hétéroaryle de 5 à 8 atomes comprenant au moins un atome d’azote, ledit groupe hétéroaryle étant substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, hydroxy, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A2représente un groupe hétéroaryle de 5 à 6 atomes comprenant au moins un atome d’azote, ledit groupe hétéroaryle étant substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, hydroxy, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A2représente un groupe hétéroaryle 5 atomes comprenant au moins un atome d’azote, ledit groupe hétéroaryle étant substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, hydroxy, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A2représente un groupe hétéroaryle de 6 atomes comprenant au moins un atome d’azote, ledit groupe hétéroaryle étant substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, hydroxy, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther.
Dans un mode de réalisation, A2représente un groupe hétéroaryle de 5 à 10 atomes comprenant au moins un atome d’azote, ledit groupe hétéroaryle étant substitué par au moins un groupement -NH2.
Dans un mode de réalisation, A2représente un groupe hétéroaryle de 5 à 10 atomes comprenant au moins un atome d’azote, situé en position ortho par rapport à la liaison A1-A2, ledit groupe hétéroaryle étant substitué par au moins un groupement -NH2
Dans un mode de réalisation, A3représente un groupe aryle de 6 à 10 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A3représente un groupe aryle de 6 à 8 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A3représente un groupe aryle de 6 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther.
Dans un mode de réalisation, A3représente un groupe hétéroaryle de 5 à 10 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A3représente un groupe hétéroaryle de 5 à 8 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A3représente un groupe hétéroaryle de 5 à 6 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A3représente un groupe hétéroaryle de 5 à 6 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A3représente un groupe hétéroaryle de 5 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A3représente un groupe hétéroaryle de 6 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther.
Dans un mode de réalisation, A3représente un groupe cycloalkyle de 5 à 10 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A3représente un groupe cycloalkyle de 5 à 8 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A3représente un groupe cycloalkyle de 5 à 6 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A3représente un groupe cycloalkyle de 5 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A3représente un groupe cycloalkyle de 6 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther.
Dans un mode de réalisation, A3représente un groupe hétérocycloalkyle de 5 à 10 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A3représente un groupe hétérocycloalkyle de 5 à 8 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A3représente un groupe hétérocycloalkyle de 5 à 6 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A3représente un groupe hétérocycloalkyle de 5 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A3représente un groupe hétérocycloalkyle de 6 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther.
Dans un mode de réalisation, A3représente un groupe aryle de 6 à 10 atomes, ou hétéroaryle de 5 à 10 atomes, ou cycloalkyle de 6 à 10 atomes ou hétérocycloalkyle de 5 à 10 atomes.
Dans un mode de réalisation préféré, A3représente un groupe aryle de 6 à 10 atomes, ou hétéroaryle de 5 à 10 atomes, ledit groupe aryle ou hétéroaryle étant substitué par au moins un groupement -OH ou -NH2.
Dans un mode de réalisation préféré, A3représente un groupe aryle de 6 à 10 atomes, ou hétéroaryle de 5 à 10 atomes, ledit groupe aryle ou hétéroaryle étant substitué par au moins un groupement -OH ou -NH2situé en position ortho par rapport à la liaison A1-A3.
Dans un mode de réalisation, A4représente un groupe aryle de 6 à 10 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A4représente un groupe aryle de 6 à 8 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A4représente un groupe aryle de 6 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther.
Dans un mode de réalisation, A4représente un groupe hétéroaryle de 5 à 10 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A4représente un groupe hétéroaryle de 5 à 8 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A4représente un groupe hétéroaryle de 5 à 6 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A4représente un groupe hétéroaryle de 5 à 6 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A4représente un groupe hétéroaryle de 5 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A4représente un groupe hétéroaryle de 6 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther.
Dans un mode de réalisation, A4représente un groupe cycloalkyle de 5 à 10 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A4représente un groupe cycloalkyle de 5 à 8 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A4représente un groupe cycloalkyle de 5 à 6 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A4représente un groupe cycloalkyle de 5 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A4représente un groupe cycloalkyle de 6 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther.
Dans un mode de réalisation, A4représente un groupe hétérocycloalkyle de 5 à 10 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A4représente un groupe hétérocycloalkyle de 5 à 8 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A4représente un groupe hétérocycloalkyle de 5 à 6 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A4représente un groupe hétérocycloalkyle de 5 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther. Dans un mode de réalisation, A4représente un groupe hétérocycloalkyle de 6 atomes, substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther.
Dans un mode de réalisation, A4représente un groupe aryle de 6 à 10 atomes, ou hétéroaryle de 5 à 10 atomes, ou cycloalkyle de 6 à 10 atomes ou hétérocycloalkyle de 5 à 10 atomes.
Dans un mode de réalisation préféré, A4représente un groupe aryle de 6 à 10 atomes, ou hétéroaryle de 5 à 10 atomes, ledit groupe aryle ou hétéroaryle étant substitué par au moins un groupement -OH ou -NH2.
Dans un mode de réalisation préféré, A4représente un groupe aryle de 6 à 10 atomes, ou hétéroaryle de 5 à 10 atomes, ledit groupe aryle ou hétéroaryle étant substitué par au moins un groupement -OH ou -NH2situé en position ortho par rapport à la liaison A1-A4.
Dans un mode de réalisation, A1représente un hétéroaryle à 5 atomes, A3et A4représente, indépendamment l’un de l’autre, un groupe aryle ou hétéroaryle de 6 atomes, ledit groupe aryle ou hétéroaryle étant substitué par au moins un groupement -OH ou -NH2.
Dans un mode de réalisation, A1représente un hétéroaryle à 5 atomes, A3et A4représente, indépendamment l’un de l’autre, un groupe aryle ou hétéroaryle de 6 atomes, ledit groupe aryle ou hétéroaryle étant substitué par un groupement -OH ou -NH2situé en position ortho par rapport à la liaison A1-A3et/ou A1-A4.
Dans un mode de réalisation, A1représente un groupe triazole, A3et A4représente, indépendamment l’un de l’autre, un groupe aryle de 6 à 10 atomes, substitué par au moins un groupe -OH situé en position ortho par rapport à la liaison A1-A3et/ou A1-A4et A2représente un groupe hétéroaryle de 5 à 10 atomes comprenant un atome d’azote situé en position ortho par rapport à la liaison A1-A2.
Dans un mode de réalisation, A1représente un groupe triazole, A3et A4représente un phényl substitué par au moins un groupe –OH situé en position ortho par rapport à la liaison A1-A3et A1-A4et A2représente un groupe pyridine.
Dans un mode de réalisation, les groupes A1, A4et A3sont liés avec un premier élément métallique choisi parmi les dérivés du platine, les dérivés du ruthénium et les dérivés de l’iridium et/ou A1et A2sont liés avec un second élément métallique choisi parmi les dérivés du platine, les dérivés du ruthénium, les dérivés du rhénium, les dérivés du cuivre, les dérivés du palladium et les dérivés de l’iridium.
Dans un mode de réalisation, les groupes A1, A4et A3sont liés avec un premier élément métallique choisi parmi les dérivés du platine et/ou A1et A2sont liés avec un second élément métallique choisi parmi les dérivés du ruthénium, les dérivés du rhénium, les dérivés du cuivre, les dérivés du palladium et les dérivés de l’iridium.
Dans un mode de réalisation, les groupes A1, A4et A3sont liés avec un premier élément métallique choisi parmi les dérivés du platine et A1et A2sont liés avec un second élément métallique choisi parmi les dérivés du ruthénium, les dérivés du rhénium, les dérivés du cuivre, les dérivés du palladium et les dérivés de l’iridium.
Dans un mode de réalisation, les groupes A1, A4et A3sont liés avec un premier élément métallique et/ou A1et A2sont liés avec un second élément métallique. Dans un mode de réalisation, seuls les groupes A1, A4et A3sont liés avec un premier élément métallique. Dans un mode de réalisation, seuls les groupes A1et A2sont liés avec un second élément métallique. Dans un mode de réalisation, les groupes A1, A4et A3sont liés avec un premier élément métallique et A1et A2sont liés avec un second élément métallique.
Selon un mode de réalisation, le premier élément métallique est de formule M-(R)n, M étant un métal, lié de façon covalent ou non avec A1, A3et A4et n étant un nombre entier compris entre 1 à 5. Dans un mode de réalisation n est un entier compris entre 1 et 4. Dans un mode de réalisation, n est un entier compris entre 1 et 3. Dans un mode de réalisation, n est un entier égal à 1, 2, 3, 4, 5.
Selon un mode de réalisation, les groupes R du premier élément métallique sont sélectionnés, indépendamment les uns des autres, parmi un groupe halogène, -CO, -CN, nitro, hydroxy, un dérivé de type cyclopentadiényle, hétéroaryle de 5 à 10 atomes, aryle de 5 à 10 atomes, un dérivé de type phosphine, un dérivé de type sulfone et un dérivé de type sulfoxyde.
Dans un mode de réalisation, les groupes R du premier élément métallique sont sélectionnés, indépendamment les uns des autres, parmi un groupe CO, un phényle, un dérivé de type cyclopentadiényle, un dérivé de type benzimidazole, une triphénylphosphine, et une diméthylsulfoxyde.
Dans un mode de réalisation, les groupes R du premier élément métallique sont sélectionnés, indépendamment les uns des autres, parmi un groupe CO, un groupe p-cymène, un groupe 1,3-diméthylbenzimidazol-2-ylidène, un groupe pentaméthylcyclopentadiène, une triphénylphosphine et une diméthylsulfoxyde.
Dans un mode de réalisation, les groupes R du premier élément métallique sont sélectionnés, indépendamment les uns des autres, parmi un groupe 1,3-diméthylbenzimidazol-2-ylidène, une triphénylphosphine et une diméthylsulfoxyde.
Dans un mode de réalisation, le métal M du premier élément métallique est sélectionné parmi le platine, le rhénium, l’iridium, le ruthénium, le cuivre et le palladium.
Dans un mode de réalisation préféré, le métal M du premier élément métallique est sélectionné parmi le platine, le rhénium, l’iridium et le ruthénium.
Dans un mode de réalisation préféré, le métal M du premier élément métallique est le platine.
Selon un mode de réalisation, le second élément métallique est de formule M-(R)n, M étant un métal, lié de façon covalent ou non avec A1et A2et n étant un nombre entier compris entre 1 à 5. Dans un mode de réalisation n est un entier compris entre 1 et 4. Dans un mode de réalisation, n est un entier compris entre 1 et 3. Dans un mode de réalisation, n est un entier égal à 1, 2, 3, 4, 5.
Selon un mode de réalisation, les groupes R du second élément métallique sont sélectionnés, indépendamment les uns des autres, parmi un groupe halogène, -CO, -CN, nitro, hydroxy, un dérivé de type cyclopentadiényle, hétéroaryle de 5 à 10 atomes, aryle de 5 à 10 atomes, un dérivé de type phosphine, un dérivé de type sulfone et un dérivé de type sulfoxyde.
Dans un mode de réalisation, les groupes R du second élément métallique sont sélectionnés, indépendamment les uns des autres, parmi un groupe CO, un phényle, un dérivé de type cyclopentadiényle, un dérivé de type benzimidazole, une triphénylphosphine, et une diméthylsulfoxyde.
Dans un mode de réalisation, les groupes R du second élément métallique sont sélectionnés, indépendamment les uns des autres, parmi un groupe CO, un groupe p-cymène, un groupe 1,3-diméthylbenzimidazol-2-ylidène, un groupe pentaméthylcyclopentadiène, une triphénylphosphine et une diméthylsulfoxyde.
Dans un mode de réalisation, les groupes R du second élément métallique sont sélectionnés, indépendamment les uns des autres, parmi un groupe CO, un groupe p-cymène et un groupe pentaméthylcyclopentadiène.
Dans un mode de réalisation, le métal M du premier second métallique est sélectionné parmi le platine, le rhénium, l’iridium, le ruthénium, le cuivre et le palladium.
Dans un mode de réalisation préféré, le métal M du second élément métallique est sélectionné parmi le platine, le rhénium, l’iridium et le ruthénium.
Dans un mode de réalisation préféré, le métal M du second élément métallique est sélectionné parmi le rhénium, l’iridium et le ruthénium.
Dans un mode de réalisation, le métal M du premier élément métallique et le métal M du second élément métallique sont identiques ou différents.
Dans un mode de réalisation, le métal M du premier élément métallique et le métal M du second élément métallique sont différents.
Dans un mode de réalisation, les groupes R du premier élément métallique sont sélectionnés, indépendamment les uns des autres, parmi un groupe 1,3-diméthylbenzimidazol-2-ylidène, une triphénylphosphine et une diméthylsulfoxyde et les groupes R du second élément métallique sont sélectionnés, indépendamment les uns des autres, parmi un groupe CO, un groupe p-cymène et un groupe pentaméthylcyclopentadiène.
Dans un mode de réalisation, le métal M du premier élément métallique est le platine et le métal M du second élément métallique est sélectionné parmi le rhénium, l’iridium et le ruthénium.
Dans un mode de réalisation, le composé de formule (I) est choisi parmi les composés suivants :
| (1a) |
| (1b) |
| (1c) |
| (2a) |
| (2b) |
| (2c) |
| (3b) |
| (4a) |
| (4b) |
| (4c) |
| (5b) |
| .(5c) |
Dans un mode de réalisation, le composé de formule (I) est choisi parmi les composés suivants :
| (1a) |
| (2a) |
| (2c) |
| (3b) |
| (4a) |
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant le composé de formule (I) tel que défini précédemment et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Dans un autre mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend, consiste ou consiste essentiellement en au moins un composé de formule (I) tel que décrit ci-dessus et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend au moins deux composés de formule (I) tels que définis précédemment et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend au moins trois composés de formule (I) tels que définis précédemment et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend un composé de formule (I) tel que défini précédemment et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend deux composés de formule (I) tels que définis précédemment et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Dans un mode de réalisation, la composition comprend en outre un composé dérivé du platine.
Dans un mode de réalisation, la composition comprend en outre un composé choisi parmi les sels de platines. Dans un mode de réalisation, la composition comprend en outre un composé choisi le carboplatine, le cisplatine et l’oxaliplatine, et un mélange de ces composés.
Les excipients pharmaceutiquement acceptables comprennent, entre autres, les milieux, les solvants, les revêtements, les agents retardateurs isotoniques et d'absorption, les additifs, les stabilisants, les agents de conservation, les surfactants, les substances qui inhibent la dégradation enzymatique, les alcools, les agents de contrôle du pH et les propergols.
Des exemples de milieux pharmaceutiquement acceptables comprennent, sans s'y limiter, l'eau, la solution saline tamponnée au phosphate, la solution saline normale ou toute autre solution saline tamponnée physiologiquement, ou tout autre solvant comme le glycol, le glycérol et l'huile comme l'huile d'olive ou un ester organique injectable. Un milieu pharmaceutiquement acceptable peut également contenir des liposomes ou des micelles, et peut contenir des complexes immunostimulants préparés en mélangeant des antigènes polypeptidiques ou peptidiques avec un détergent et un glycoside.
Les exemples d'agents isotoniques comprennent, sans toutefois s'y limiter, les sucres, le chlorure de sodium et d'autres substances semblables. Des exemples d'agents qui retardent l'absorption comprennent, sans s'y limiter, le monostéarate d'aluminium et la gélatine.
Les exemples d'additifs comprennent sans toutefois s'y limiter le mannitol, le dextran, les sucres, la glycine, la glycine, le lactose ou le polyvinylpyrrolidone ou autres additifs tels que des antioxydants ou des gaz inertes, des stabilisants ou des protéines recombinantes (p. ex., albumine sérique humaine) pouvant être administrés in vivo.
Des exemples de stabilisants appropriés comprennent, sans s'y limiter, le saccharose, la gélatine, la peptone, les extraits protéiques digérés tels que NZ- Amine ou NZ-Amine AS.
La présente invention concerne en outre un composé de formule (I) tel que défini précédemment pour son utilisation comme agent de contraste pour l’imagerie médicale.
La présente invention concerne en outre l’utilisation d’un composé de formule (I) tel que défini précédemment comme agent de contraste pour l’imagerie médicale.
La présente invention concerne en outre un composé de formule (I) tel que défini précédemment pour son utilisation comme médicament.
La présente invention concerne en outre l’utilisation d’un composé de formule (I) tel que défini précédemment comme médicament.
Selon un autre aspect, l'invention porte sur une composition comprenant au moins un composé de formule (I) à utiliser comme médicament. Dans un aspect plus spécifique, la composition est une composition pharmaceutique destinée à être utilisée comme médicament comprenant au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention concerne en outre un composé de formule (I) tel que défini précédemment ou une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour son utilisation dans le traitement du cancer.
La présente invention concerne en outre l’utilisation d’un composé de formule (I) tel que défini précédemment ou une composition pharmaceutique telle que définie précédemment dans le traitement du cancer.
La présente invention concerne en outre une méthode de traitement du cancer comprenant l’administration à un sujet dans le besoin d’un composé de formule (I) tel que défini précédemment ou d’une composition pharmaceutique telle que définie précédemment.
Dans un mode de réalisation, le cancer traité est le cancer du sein. Dans un mode de réalisation, le cancer traité est le cancer du sein triple négatif.
Dans un mode de réalisation, le cancer traité est le cancer des ovaires.
Le composé, la composition, la composition pharmaceutique ou le médicament de la présente invention peuvent être administrés par voie orale, parentérale, intrapéritonéale, par inhalation, par voie topique, rectale, nasale, buccale, vaginale ou par un réservoir implanté.
Dans une mise en œuvre particulière, le composé, la composition, la composition, la composition pharmaceutique ou le médicament de la présente invention est injecté. Les injections comprennent, entre autres, les techniques d'injection ou de perfusion intratumorale, intradermique, sous-cutanée, intraveineuse, intraveineuse, intramusculaire, intralymphatique, intra-articulaire, intrasynoviale, intrasternale, intrathécale, intravésicale, intravaginale, intrahépatique, intralésionnelle et intracrânienne.
Dans un autre aspect de l'invention, le composé ou la composition est administré par voie sous-cutanée, intradermique, intradermique, intrapéritonéale ou intravaginale.
Dans un autre aspect, le composé, la composition, la composition pharmaceutique ou le médicament de la présente invention se présente sous une forme adaptée à l'administration orale. Selon une première représentation, la forme adaptée à l'administration orale est une forme solide choisie dans le groupe comprenant les comprimés, les comprimés, les capsules, les capsules de gélatine molle, les comprimés enrobés de sucre, les comprimés orodispersés, les comprimés effervescents ou autres solides. Selon une deuxième réalisation, la forme adaptée à l'administration orale est une forme liquide, telle qu'une solution buvable, un spray buccal, des formes liposomales, etc.
Dans un autre mode de réalisation, le composé, la composition pharmaceutique ou le médicament de cette invention est sous une forme appropriée à l'administration parentérale. Les formes convenant à l'administration parentérale comprennent, sans toutefois s'y limiter, les solutions, dispersions, suspensions ou émulsions aqueuses ou non aqueuses isotoniques stériles ou les poudres stériles qui peuvent être reconstituées en solutions ou dispersions injectables stériles juste avant l'utilisation.
L'administration parentérale comprend l'administration sous-cutanée, intramusculaire et intraveineuse. Les préparations pour injection peuvent être présentées sous forme posologique unidose, comme des ampoules ou des contenants multidoses. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspensions, de solutions ou d'émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, et peuvent contenir des agents supplémentaires, tels que des agents conservateurs, émulsifiants et/ou stabilisants. Alternativement, un composé de formule (I) peut être formulé sous forme de poudre dispersable, qui peut être préparée sous forme de composition liquide, avec un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile, juste avant utilisation.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition ou la formulation de l'invention peut être présentée dans des contenants scellés unidoses ou multidoses, par exemple des ampoules et des flacons, et peut être conservée dans un état lyophilisé nécessitant seulement l'ajout de l'excipient liquide stérile, par exemple l'eau pour injection, immédiatement avant utilisation. Les solutions et suspensions pour injection extemporanée peuvent être préparées à partir de poudres, granules et comprimés stériles.
Un composé de formule (I) peut être formulé sous forme de solution liquide, de suspension liquide ou de poudre.
Comme dans le cas d'une solution ou d'une suspension liquide, un support peut être généralement stérile sans pyrogène ou une solution aqueuse alcoolique diluée. Les solutions ou suspensions liquides sont de préférence isotoniques et peuvent donc contenir du chlorure de sodium. Les additifs facultatifs comprennent un ou plusieurs agents de conservation, comme par exemple l'hydroxybenzoate de méthyle, un ou plusieurs antioxydants, un ou plusieurs agents aromatisants, une ou plusieurs huiles volatiles, un ou plusieurs agents tampon(s) et un ou plusieurs surfactants.
Comme pour une formulation en poudre, des ingrédients couramment utilisés, tels qu'un diluant en poudre, par exemple du lactose en poudre, et un ou plusieurs tensioactifs peuvent être ajoutés.
Les formulations appropriées peuvent également comprendre un ou plusieurs co-solvants, comme par exemple l'éthanol, un ou plusieurs tensioactifs, comme l'acide oléique et le trioléate de sorbitane, un ou plusieurs antioxydants et un ou plusieurs agents aromatiques appropriés.
La dose exacte à administrer peut-être déterminée par le praticien qualifié, à la lumière des facteurs liés au sujet qui nécessite un traitement. La posologie est ajustée pour fournir des niveaux suffisants de la composition ou pour maintenir l'effet désiré de réduction des signes ou symptômes de l'affection ou du trouble pathologique ciblé, ou de réduction de la gravité de l'affection ou du trouble pathologique ciblé. Les facteurs qui peuvent être pris en compte comprennent la gravité de l'état de la maladie (comme par exemple le volume de la tumeur ou le nombre de cellules infectées), le pronostic de la maladie, la localisation ou l'accessibilité de la tumeur, la santé générale du sujet, son âge, son poids et son sexe, son alimentation, le moment et la fréquence de l'administration du médicament, la ou les combinaison(s) d'agents, sa sensibilité aux réactions, sa tolérance ou sa réponse au traitement.
La posologie et le schéma d’administration approprié pour l'administration d'un composé de formule (I) relève des compétences techniques l’homme du métier, du praticien, et dépend de multiples paramètres. En effet, une posologie et un schéma d’administration appropriés dépendent du sexe, de l'âge, du poids et de l'évolution de la maladie.
A titre d’exemple, en monothérapie, la posologie unitaire d'un composé de formule (I) chez l'adulte et chez l'enfant peut être de 50 à 120 mg/m2de surface corporelle, de 60 à 110 mg/m2de surface corporelle, de 70 à 100 mg/m2de surface corporelle, de 80 à 90 mg/m2de surface corporelle. L’administration peut être faite en perfusion unique ou fractionnée.
En association, la posologie unitaire d'un composé de formule (I) sera modifiée en fonction de la nature et de la toxicité propre de chaque composant de l'association, séparément et associé.
Dans une mise en œuvre particulière de l’invention, une quantité thérapeutiquement efficace du composé, de la composition, de la composition pharmaceutique, du médicament de la présente invention est administrée (ou doit être administrée) au sujet.
BRÈVE DESCRIPTION DES FIGURES
SYNTHESE GENERALE DES COMPOSES
Exemple 1 : synthèse du ligand L2H2
La synthèse du ligand s’effectue en deux étapes tout d’abord par cyclisation du salicylamide avec le chlorure de 2,4-diméthoxybenzoyl au reflux du xylène suivi de l’ouverture de la benzoxazinone par la 2-hydrazinopyridine et cyclodéshydratation conduisant au ligand triazole L2H2comme présenté dans le schéma 1.
Schéma 1
Exemple 2
La réaction de L2H2avec PtCl2en milieu basique dans le DMSO à 60°C conduit à la formation du complexe (L)Pt(DMSO). A partir de ce complexe il est possible d’obtenir les analogues (L)Pt(PPh3) et (L)Pt(NHC) par réaction avec la triphénylphosphine ou un sel de benzimidazolium en milieu basique comme présenté dans le schéma 2.
Schéma 2
Exemple 3
La réaction des complexes (L)Pt(Ligand) avec Re(CO)5Br conduit à la formation des complexes Pt/Re Br(CO)3Re(L)Pt(Ligand). L’abstraction du bromure au niveau du rhénium du complexe Br(CO)3Re(L)Pt(PPh3) en présence de AgBF4et de pyridine conduit à la formation du complexe [(pyridine)(CO)3Re(L)Pt(PPh3)]BF4comme présenté dans le schéma 3.
Schéma 3
Exemple 4
De manière similaire les réactions des complexes (L)Pt(Ligand) avec les précurseurs dimériques [Ru(p-cymène)Cl2]2et [Ir(pentaméthylcylopentadiènyl)Cl2]2conduisent à la formation des complexes Pt/Ru et Pt/Ir de formules respectives [Cl(p-cymène)Ru(L)Pt(Ligand)]PF6et [Cl(pentaméthylcyclopentadiènyl)Ir(L)Pt(Ligand)]PF6comme décrit dans le schéma 4.
Schéma 4
La présente invention se comprendra mieux à la lecture des exemples suivants qui illustrent non-limitativement l’invention.
Exemple de synthèse des complexes métalliques ou hétérométalliques
Exemple 1 - Synthèse du 2-(2-hydroxyphényl)-7-méthoxy-4H-benzo[e][1,3]oxazin-4-one
Dans un ballon, lesalicylamide(2.04 g, 14.8 mmol) et lechlorure de 2,4-dimethoxybenzoyl(3.86 g, 19.3 mmol) sont suspendus dans du xylène (40 mL). La réaction a été chauffée à 120°C pendant 4 h conduisant à la dissolution totale du produit de départ et à la coloration jaune de la solution. Après que le mélange réactionnel ait été refroidi jusqu’à température ambiante, le xylène a été évaporé sous pression réduite. Le produit brut ainsi obtenu a été lavé avec Et2O et trituré avec un mélange AcOEt/cyclohexane trois fois pour donner après séchage sous vide le produit pur sous forme d’une poudre beige (1,13 g, 4.22 mmol, 29 % rendement).1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 298 K): δ 13.02 (large s, 1 H, OH), 8.18 (dd,3 J H-H= 7.8 Hz,4 J H-H= 1.5 Hz, 1 H, H13), 7.99 (d,3 J H-H= 9.0 Hz, 1 H, H5), 7.76 (m, 1 H, H10), 7.47 (m, 2 H, H11+ H12), 6.57 (dd,3 J H-H= 8.9 Hz,4 J H-H= 2.5 Hz, 1 H, H4), 6.53 (d,4 J H-H= 2.4 Hz, 1 H, H5), 3.87 (s, 3 H, OMe).13C{1H} Jmod (CDCl3, 100 MHz, 298 K): δ 167.0 (s,C 3), 165.8 (s,C 7), 165.2 (s,C 6), 164.0 (s,C 14), 154.2 (s,C 9), 135.5 (s,C 10), 130.2 (s,C), 128.0 (s,C 5), 126.9 (s,C 13), 118.4 (s,C 8), 116.9 (s,C 11/12), 109.2 (s,C 4), 104.2 (s,C 1), 101.3 (s,C 2), 55.9 (s,CH3). ESI-MS (MeCN)mode positif masse exactepour [C15H11NO4Na]+(292.0580): mesuréem/z292.0581 [M+Na]+.
Exemple 2 - Synthèse du 2-(3-(2-hydroxyphényl)-1-phényl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-5-méthoxyphenol (H2L1)
Dans un ballon, le2-(2- hydroxyph é nyl )- 7- m é thoxy -4H-benzo[e][1,3]oxazin-4-one(200 mg, 0.74 mmol), laphénylhydrazine(73 µL, 0.74 mmol) et latriéthylamine(114 µL, 0.82 mmol) ont été ajoutés dans EtOH (20 mL). La réaction a été agitée à 120°C pendant 2 h. Après que le mélange réactionnel ait été refroidi à température ambiante, de l’eau (30 mL) a été ajoutée et EtOH a été évaporé sous pression réduite. Après avoir ajusté le pH à 6 avec AcOH, le produit a été extrait avec du DCM (3 x 50 mL). La phase organique a été séchée sur MgSO4, filtrée et après évaporation du DCM et séchage sous vide, le produit pur a été obtenu sous forme d’une poudre marron (175 mg, 0.49 mmol, 66 % rendement).1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 298 K): δ 11.68 (s, 1 H, OH), 9.75 (s, 1 H, OH), 8.03 (d,3 J H-H= 8.4 Hz, 1 H, H5), 7.56-7.60 (m, 3 H, H16+ H18), 7.49-7.52 (m, 2 H, H17), 7.31 (ddd,3 J H-H= 8.5 Hz,3 J H-H= 7.3 Hz,4 J H-H= 1.6 Hz, 1 H, H11), 7.12 (dd,3 J H-H= 8.4 Hz,4 J H-H= 1.1 Hz, 1 H, H10), 6.91 (dd,3 J H-H= 8.1 Hz,4 J H-H= 1.6 Hz, 1 H, H13), 6.60-6.64 (m, 3 H, H2+ H4+ H12), 3.85 (s, 3 H, OMe).13C{1H} Jmod (CDCl3, 100 MHz, 298 K): δ 162.7 (s,C 3), 159.2 (s,C 6), 158.4 (s,C 1/14), 158.2 (s,C 1/14), 151.9 (s,C 9), 138.4 (s,C 15), 132.8 (s,C 11), 130.3 (s,C 18), 130.1 (s,C 17), 128.7 (s,C 5), 127.6 (s,C 13), 126.6 (s,C 16), 118.9 (s,C 12), 118.4 (s,C 10), 110.3 (s,C 8), 107.4 (s,C 4), 106.8 (s,C 7), 101.6 (s,C 2), 55.6 (s, OCH3). ESI-MS (MeCN)mode positif masse exactepour [C21H18N3O3]+(360.1343): mesuréem/z360.1343 [M+H]+.
Exemple 3 - Synthèse du 2-(3-(2-hydroxyphényl)-1-(pyridin-2-yl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-5-méthoxyphénol (H2L2)
Dans un ballon, le2-(2- hydroxyph é nyl )- 7- m é thoxy -4H-benzo[e][1,3]oxazin-4-one (1.13 g, 4.22 mmol), la2-hydrazinopyridine(461 mg, 4.22 mmol) et latriéthylamine(650 µL, 4.65 mmol) ont été ajoutés dans EtOH (110 mL). La réaction a été agitée à température ambiante pendant 4 h puis au reflux pendant 1 h. Après que le mélange réactionnel ait été refroidi à température ambiante, de l’eau (150 mL) a été ajoutée et EtOH a été évaporé sous pression réduite. Après avoir ajusté le pH à 6 avec AcOH, le produit a été extrait avec du DCM (3 x 150 mL). La phase organique a été séchée sur MgSO4, filtrée et après évaporation du DCM et séchage sous vide, le produit pur a été obtenu sous forme d’une poudre marron (1.45 g, 4.04 mmol, 96 % rendement).1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 298 K): δ 11.23 (large s, 1 H, OH), 9.84 (s, 1 H, 2 OH), 8.60 (dd,3 J H-H= 4.8 Hz,4 J H-H= 1.2 Hz, 1 H, H19), 8.02 (m, 2 H, H5+ H17), 7.67 (d,3 J H-H= 8.0 Hz, 1 H, H16), 7.50 (ddd,3 J H-H= 7.4 Hz,3 J H-H= 4.9 Hz,4 J H-H= 0.6 Hz, 1 H, H18), 7.34 (ddd,3 J H-H= 8.6 Hz,3 J H-H= 7.4 Hz,4 J H-H= 1.6 Hz, 1 H, H11), 7.12 (dd,3 J H-H= 8.4 Hz,4 J H-H= 1.0 Hz, 1 H, H10), 6.97 (dd,3 J H-H= 8.0 Hz,4 J H-H= 1.5 Hz, 1 H, H13), 6.71 (ddd,3 J H-H= 8.2 Hz,3 J H-H= 7.3 Hz,4 J H-H= 1.1 Hz, 1 H, H12), 6.60 (m, 2 H, H2+ H4), 3.85 (s, 3 H, OMe).13C{1H} Jmod (CDCl3, 100 MHz, 298 K): δ 162.8 (s,C 3), 159.7 (s,C 6), 158.4 (s,C 1), 157.9 (s,C 9), 152.6 (s,C 14), 150.9 (s,C 15), 149.3 (s,C 19), 139.8 (s,C 17), 133.0 (s,C 11), 128.8 (s,C 5), 128.7 (s,C 13), 125.1 (s,C 18), 120.7 (s,C 16), 119.2 (s,C 12), 118.7 (s,C 10), 111.6 (s,C 8), 107.4 (s,C 4), 106.5 (s,C 7), 101.6 (s,C 2), 55.6 (s,CH3). ESI-MS (MeCN)mode positif masse exactepour [C20H17N4O3]+(361.1295): mesuréem/z361.1295 [M+H]+.
Exemple 4 - Synthèse du 2-(3-(2-hydroxyphényl)-1-(quinolin-2-yl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-5-méthoxyphénol (H
2
L3)
Dans un ballon, le2-(2- hydroxyph é nyl )- 7- m é thoxy -4H-benzo[e][1,3]oxazin-4-one(200 mg, 0.74 mmol), la2-hydrazinoquinoline(118 mg, 0.74 mmol) et latriéthylamine(114 µL, 0.82 mmol) ont été ajoutés dans EtOH (20 mL). La réaction a été agitée à -78°C pendant 4 h puis au reflux pendant 1 h. Après que le mélange réactionnel ait été refroidi à température ambiante, de l’eau (30 mL) a été ajoutée et EtOH a été évaporé sous pression réduite. Après avoir ajusté le pH à 6 avec AcOH, le produit a été extrait avec du DCM (3 x 30 mL). La phase organique a été séchée sur MgSO4, filtrée et après évaporation du DCM et séchage sous vide, le produit pur a été obtenu sous forme d’une poudre marron (300 mg, 0.73 mmol, 98 % rendement).1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 298 K): δ 11.33 (s, 1 H, OH), 10.03 (s, 1 H, OH), 8.44 (d,3 J H-H= 8.6 Hz, 1 H, H16), 8.06 (m, 2 H, H5+ H17), 7.96 (d,3 J H-H= 8.1 Hz, 1 H, H20), 7.81 (m, 2 H, H22+ H23), 7.69 (ddd,3 J H-H= 8.0 Hz,3 J H-H= 6.9 Hz,4 J H-H= 1.0 Hz, 1 H, H21), 7.36 (ddd,3 J H-H= 8.6 Hz,3 J H-H= 7.3 Hz,4 J H-H= 1.6 Hz, 1 H, H11), 7.17 (m, 2 H, H10+ H13), 6.71 (ddd,3 J H-H= 8.0 Hz,3 J H-H= 7.1 Hz,4 J H-H= 1.0 Hz, 1 H, H12), 6.61 (m, 2 H, H2+ H4), 3.86 (s, 3 H, OMe).13C{1H} Jmod (CDCl3, 100 MHz, 298 K): δ 162.9 (s,C 3), 160.1 (s,C 1), 158.5 (s,C 6), 157.7 (s,C 9), 153.0 (s,C 8), 149.5 (s,C 15), 146.3 (s,C 19), 140.4 (s,C 16), 133.0 (s,C 11), 131.4 (s,C 22), 129.6 (s,C 10/12), 129.0 (s,C 5/17), 128.8 (s,C 5/17), 128.4 (s,C 21), 128.1 (s,C 18), 127.9 (s,C 23), 119.5 (s,C 13), 119.1 (s,C 10/12), 117.8 (s,C 23), 113.0 (s,C 8), 107.4 (s,C 4), 106.6 (s,C 7), 101.7 (s,C 2), 55.6 (s,CH3). ESI-MS (MeCN)mode positif masse exactepour [C25H19N4O3]+(411.1452): mesuréem/z411.1449 [M+H]+.
Exemple 5 - Synthèse de [(L2)Pt(DMSO)] (1a)
Dans un ballon le2-(3-(2- hydroxyph é nyl )- 1-(pyridin-2-yl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-5- m é thoxyph é nol(300 mg, 0.83 mmol) est dissout dans du DMSO (15 ml) en présence dePtCl 2 (222 mg, 0.83 mmol) etK 2 CO 3 (346 mg, 2.50 mmol). La réaction est maintenue à 60°C pendant une nuit. Après addition de saumure (75 mL), le précipité jaune ainsi formé est extrait trois fois avec du DCM et la phase organique a été lavée trois fois avec de l’eau et séchée sur MgSO4. Après évaporation partielle du DCM sous pression réduite, le produit a été précipité avec du cyclohexane, séché et obtenu pur sous forme d’une poudre jaune (440 mg, 0.70 mmol, 84 % rendement).1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 298 K): δ 8.65 (ddd,3 J H-H= 4.8 Hz,4 J H-H= 1.8 Hz,5 J H-H= 0.7 Hz, 1 H, H19), 7.99 (ddd,3 J H-H= 7.8 Hz,3 J H-H= 7.8 Hz,4 J H-H= 1.9 Hz, 1 H, H17), 7.95 (d,3 J H-H= 8.9 Hz, 1 H, H5), 7.63 (d,3 J H-H= 8.0 Hz, 1 H, H16), 7.52 (ddd,3 J H-H= 7.6 Hz,3 J H-H= 4.8 Hz,4 J H-H= 0.9 Hz, 1 H, H18), 7.13 (ddd,3 J H-H= 8.5 Hz,3 J H-H= 6.9 Hz,4 J H-H= 1.1 Hz, 1 H, H11), 7.00 (dd,3 J H-H= 8.6 Hz,4 J H-H= 1.8 Hz, 1 H, H10), 6.68 (dd,3 J H-H= 8.3 Hz,4 J H-H= 1.6 Hz, 1 H, H13), 6.45 (d,4 J H-H= 2.5 Hz, 1 H, H2), 6.37 (ddd,3 J H-H= 8.2 Hz,3 J H-H= 6.9 Hz,4 J H-H= 1.2 Hz, 1 H, H12), 6.32 (dd,3 J H-H= 8.9 Hz,4 J H-H= 2.5 Hz, 1 H, H4), 3.78 (s, 3 H, OMe), 3.40 (s, 6 H, DMSO).13C{1H} Jmod NMR (CDCl3, 100 MHz, 298 K): δ 165.1 (s,C 14), 163.6 (s,C 1), 162.6 (s,C 3), 151.9 (s,C 6), 151.6 (s,C 15), 149.9 (s,C 19), 145.9 (s,C 9), 139.6 (s,C 17), 132.5 (s,C 11), 128.8 (s,C 5), 128.4 (s,C 13), 125.3 (s,C 18), 122.7 (s,C 10), 121.1 (s,C 16), 116.1 (s,C 12), 110.1 (s,C 8), 106.3 (s,C 4), 105.6 (s,C 7), 103.1 (s,C 2), 55.3 (s, OCH3), 40.7 (s, (O)S(CH3)2).195Pt{1H} NMR (CDCl3, 86 MHz, 298 K): δ -2294 (s, (L2)Pt(DMSO)). ESI-MS (MeCN)mode positif masse exactepour [C22H20N4O4SPtNa]+(654.0745): mesuréem/z654.0752 [M+Na]+. IR υmax(pur/cm-1): 1115 (S=O). Calc. pour C22H20N4O4SPt.0.1C6H12(638.4): C, 42.41; H, 3.34; N, 8.75; S, 5.01. Mesuré : C, 42.48; H 3.53; N 8.58; S, 4.90.
Exemple 6 - Synthèse du [(L2)Pt(PPh
3
)] (1b)
Méthode A : Dans un ballon le2-(3-(2- hydroxyph é nyl )- 1-(pyridin-2-yl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-5- m é thoxyph é nol(50 mg, 0.14 mmol) est dissout dans du DMSO (5 ml) en présence dePtCl 2 (37 mg, 0.14 mmol),K 2 CO 3 (58 mg, 0.42 mmol) etPPh 3 (37 mg, 0.14 mmol). La réaction est maintenue à 60°C pendant 24 h. Après addition d’eau (30 mL), le précipité jaune ainsi formé est extrait trois fois avec du DCM et la phase organique a été lavée trois fois avec de l’eau et séchée sur MgSO4. Après évaporation partielle du DCM sous pression réduite, le produit a été précipité avec cyclohexane, séché et obtenu pur sous forme d’une poudre jaune (66 mg, 0.081 mmol, 58 % rendement).
Méthode B : Dans un ballon le[(L 2)Pt (DMSO)](200 mg, 0.32 mmol) et laPPh 3 (83 mg, 0.32 mmol) ont été dissout dans du DCM (10 mL). La réaction a été maintenue à température ambiante une nuit. Du DCM (10 mL) a été ajouté et la phase organique a été lavée trois fois avec de l’eau (20 mL). Après séchage sur MgSO4et évaporation partielle du DCM, du cyclohexane a été ajouté causant la formation d’un précipité jaune. Après filtration et séchage le produit pur a été obtenu sous forme d’une poudre jaune (238 mg, 0.29 mmol, 91 % rendement).1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 298 K): δ 8.65 (ddd,3 J H-H= 4.8 Hz,4 J H-H= 1.8 Hz,5 J H-H= 0.7 Hz, 1 H, H19), 7.98 (d,3 J H-H= 8.9 Hz, 1 H, H5), 7.93 (dt,3 J H-H= 7.7 Hz,4 J H-H= 1.9 Hz, 1 H, H17), 7.84 (m, 6 H, H21), 7.60 (d,3 J H-H= 7.8 Hz, 1 H, H16), 7.48 (m, 10 H, H18+ H22+H23), 6.98 (ddd,3 J H-H= 8.6 Hz,3 J H-H= 6.9 Hz,4 J H-H= 1.8 Hz, 1 H, H12), 6.71 (dd,3 J H-H= 8.2 Hz,4 J H-H= 1.6 Hz, 1 H, H10), 6.48 (dd,3 J H-H= 8.6 Hz,4 J H-H= 1.0 Hz, 1 H, H13), 6.30 (ddd,3 J H-H= 8.2 Hz,3 J H-H= 6.9 Hz,4 J H-H= 1.2 Hz, 1 H, H11), 6.26 (dd,3 J H-H= 8.9 Hz,4 J H-H= 2.6 Hz, 1 H, H4), 5.93 (d,4 J H-H= 2.5 Hz, 1 H, H2), 3.66 (s, 3 H, OMe).13C{1H} Jmod NMR (CDCl3, 100 MHz, 298 K): δ 166.0 (s,C 14), 164.6 (s,C 1), 162.0 (s,C 3), 152.7 (s,C 6), 151.9 (s,C 15), 149.8 (s,C 19), 146.6 (s,C 9), 139.4 (s,C 17), 134.7 (d,2 J P-C= 10.9 Hz,C 21), 131.8 (s,C 11), 130.8 (d,4 J P-C= 2.4 Hz,C 23), 128.7 (s,C 5), 128.6 (d,1 J P-C= 60.5 Hz,C 20), 128.5 (s,C 13), 128.3 (d,3 J P-C= 11.0 Hz,C 22), 124.9 (s,C 18), 123.1 (s,C 10), 121.0 (s,C 16), 115.3 (s,C 12), 111.0 (s,C 8), 106.6 (s,C 7), 105.2 (s,C 4), 103.7 (s,C 2), 55.0 (s, OCH3).31P{1H} NMR (CDCl3, 162 MHz, 298 K): δ 9.61 (t,1 J P-Pt= 4189 Hz, PPh3).195Pt{1H} NMR (CDCl3, 86 MHz, 298 K): δ -2414 (d,1 J P-Pt= 4214 Hz, (L2)Pt(PPh3)). ESI-MS (MeCN)mode positif masse exactepour [C38H29N4O3PPtH]+(816.1698): mesuréem/z816.1701 [M+H]+. Calc. pour C38H29N4O3PPt.0.5C6H12(857.8): C, 57.41; H, 4.11; N, 6.53. Mesuré : C, 57.25; H 4.23; N 6.28.
Exemple 7 - Synthèse de [(L2)Pt(1,3-diméthylbenzimidazol-2-ylidène)] (1c)
Dans un ballon le[(L 2)Pt (DMSO)](200 mg, 0.32 mmol) et l’iodure de 1,3- dim é thyl benzimidazolium(87 mg, 0.32 mmol) etK 2 CO 3 (88 mg, 0.64 mmol) ont été dissout dans de l’acétonitrile (20 mL). La réaction a été maintenue à 80 °C une nuit. L’acétonitrile a été évaporé, le résidu a été redissout dans du DCM (50 mL) et la phase organique a été lavée trois fois avec de l’eau. Après séchage sur MgSO4et évaporation partielle du DCM, du cyclohexane a été ajouté causant la formation d’un précipité jaune. Après filtration et séchage le produit pur a été obtenu sous forme d’une poudre jaune (181 mg, 0.26 mmol, 81 % rendement).1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 298 K): δ 8.67 (d,3 J H-H= 3.7 Hz, 1 H, H19), 8.05 (d,3 J H-H= 8.8 Hz, 1 H, H5), 7.97 (t,3 J H-H= 7.9 Hz, 1 H, H17), 7.65 (d,3 J H-H= 8.0 Hz, 1 H, H16), 7.49 (dd,3 J H-H= 7.1 Hz,3 J H-H= 5.2 Hz, 1 H, H18), 7.45 (m, 2 H, H22), 7.36 (m, 2 H, H23), 7.12 (ddd,3 J H-H= 8.4 Hz,3 J H-H= 6.8 Hz,4 J H-H= 1.3 Hz, 1 H, H12), 6.92 (d,3 J H-H= 8.2 Hz, 1 H, H13), 6.78 (dd,3 J H-H= 8.3 Hz,4 J H-H= 1.4 Hz, H10), 6.31-6.39 (m, 3 H, H2+ H4+ H11), 4.31 (s, 6 H, NMe), 3.75 (s, 3 H, OMe). ).13C{1H} Jmod NMR (CDCl3, 100 MHz, 298 K): δ 165.7 (s,C 14), 164.4 (s,C 1/20), 164.3 (s,C 1/20), 162.1 (s,C 3), 152.8 (s,C 6), 151.9 (s,C 15), 149.7 (s,C 19), 146.2 (s,C 9), 139.3 (s,C 17), 134.9 (s,C 21), 131.8 (s,C 12), 128.8 (s,C 5), 128.6 (s,C 13), 124.8 (s,C 18), 123.4 (s,C 23), 122.4 (s,C 10), 121.0 (s,C 16), 115.4 (s,C 11), 111.3 (s,C 8), 110.2 (s,C 22), 106.8 (s,C 7), 105.1 (s,C 4), 103.2 (s,C 2), 55.0 (s, OCH3), 33.5 (s, NCH3).195Pt{1H} NMR (CDCl3, 86 MHz, 298 K): δ -2081 (s, (L2)Pt(NHC)). ESI-MS (MeCN)mode positif masse exactepour [C29H24N6O3PtH]+(700.1630): mesuréem/z700.1635 [M+H]+. Calc. pour C29H24N6O3Pt (699.6): C, 49.79; H, 3.46; N, 12.01. Mesuré : C, 49.84; H 3.84; N 11.22.
Exemple 8 - Synthèse du [Br(CO)
3
Re(L2)Pt(DMSO)] (1d)
Dans un ballon le[(L 2)Pt (DMSO)](50 mg, 0.079 mmol) et leRe(CO) 5 Br (32 mg, 0.079 mmol) ont été dissouts dans du chloroforme (5 mL). La réaction a été maintenue au reflux toute une nuit. Après que la réaction ait été refroidie à température ambiante, le chloroforme a été évaporé partiellement et par addition d’éther diéthylique le produit a précipité conduisant après séchage au produit pur sous forme de poudre jaune-orangée (74 mg, 0.075 mmol, 95 % rendement).1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 298 K): δ 9.01 (d,3 J H-H= 4.6 Hz, 1 H, H19), 8.56 (broad s, 1 H, H5), 7.98 (ddd,3 J H-H= 8.7 Hz,3 J H-H= 7.5 Hz,4 J H-H= 1.6 Hz, 1 H, H17), 7.71 (d,3 J H-H= 8.5 Hz, 1 H, H16), 7.49 (ddd,3 J H-H= 7.4 Hz,3 J H-H= 5.6 Hz,4 J H-H= 1.0 Hz, 1 H, H18), 7.42 (dd,3 J H-H= 8.3 Hz,4 J H-H= 1.4 Hz, 1 H, H10), 7.37 (ddd,3 J H-H= 8.6 Hz,3 J H-H= 6.9 Hz,4 J H-H= 1.6 Hz, 1 H, H12), 7.15 (dd,3 J H-H= 8.7 Hz,4 J H-H= 0.7 Hz, 1 H, H13), 6.68 (ddd,3 J H-H= 8.1 Hz,3 J H-H= 6.9 Hz,4 J H-H= 1.1 Hz, 1 H, H11), 6.58 (dd,3 J H-H= 9.1 Hz,4 J H-H= 2.5 Hz, 1 H, H4), 6.47 (d,4 J H-H= 2.5 Hz, 1 H, H2), 3.82 (s, 3 H, OMe), 3.42 (s, 3 H, S(O)Me), 3.40 (s, 3 H, S(O)Me). A cause de limitations de solubilité, aucun spectre RMS13C{1H} ou195Pt{1H} n’a pu être enregistré. ESI-MS (MeCN)mode positif masse exactepour [C25H20N4O7SBrPtReNa]+(1004.9314): mesuréem/z1004.9303 [M+Na]+. Calc. pour C25H20N4O7SBrPtRe (981.7): C, 30.59; H, 2.05; N, 5.71; S, 3.27. Mesuré : C, 30.72; H, 2.02; N, 5.65; S, 2.75. IR υmax(pur/cm-1): 2027 (C≡O), 1927 (C≡O), 1887 (C≡O), 1147 (S=O).
Exemple 9 - Synthèse de [Br(CO)
3
Re(L2)Pt(PPh
3
)] (2a)
Dans un ballon le[(L 2)Pt (PPh 3 )](40 mg, 0.048 mmol) et leRe(CO) 5 Br (20 mg, 0.048 mmol) ont été dissouts dans du chloroforme (1 mL). La réaction a été maintenue au reflux toute une nuit. Après que la réaction ait été refroidie à température ambiante, le chloroforme a été évaporé partiellement et par addition de cyclohexane le produit a précipité conduisant après séchage au produit pur sous forme de poudre orange (37 mg, 0.032 mmol, 66 % rendement).1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 298 K): δ 8.98 (d,3 J H-H= 3.3 Hz, 1 H, H19), 8.57 (broad s, 1 H, H5), 7.92 (ddd,3 J H-H= 8.4 Hz,3 J H-H= 7.6 Hz,4 J H-H= 1.6 Hz, 1 H, H17), 7.77 (m, 6 H, H22), 7.65 (d,3 J H-H= 8.5 Hz, 1 H, H16), 7.54 (m, 3 H, H23), 7.38-7.49 (m, 8 H, H10+ H18+ H22), 7.20 (ddd,3 J H-H= 8.6 Hz,3 J H-H= 7.0 Hz,4 J H-H= 1.6 Hz, 1 H, H12), 6.58 (m, 2 H, H11+ H13), 6.49 (dd,3 J H-H= 9.1 Hz,4 J H-H= 2.6 Hz, 1 H, H4), 5.87 (d,4 J H-H= 2.6 Hz, 1 H, H2), 3.67 (s, 3 H, OMe).13C{1H} Jmod NMR (CDCl3, 100 MHz, 298 K): δ 195.2 (s,C≡O), 194.5 (s,C≡O), 169.9 (s,C 14), 168.9 (s,C 1), 164.4 (s,C 3), 153.1 (s,C 19), 150.1 (s,C 15), 148.8 (s,C 6+C 9), 140.0 (s,C 17), 135.0 (s,C 11), 134.6 (d,2 J P-C= 11.1 Hz,C 21), 131.3 (s,C 23), 129.3 (s,C 10), 128.6 (d,3 J P-C= 11.0 Hz,C 22), 127.6 (d,1 J P-C= 62.3 Hz,C 20), 124.7 (s,C 13), 124.4 (s,C 18), 116.9 (s,C 12+C 16), 109.9 (s,C 8), 106.9 (s,C 4), 104.5 (s,C 2), 104.1 (s,C 7), 55.2 (s, OCH3),C 5pas visible.31P{1H} NMR (CDCl3, 162 MHz, 298 K): δ 8.59 (t,1 J P-Pt= 4295 Hz, PPh3).195Pt{1H} NMR (CDCl3, 86 MHz, 298 K): δ -2454 (d,1 J P-Pt= 4310 Hz, Br(CO)3Re(L2)Pt(PPh3)). ESI-MS (MeCN)mode positif masse exactepour [C41H29N4O6PBrPtReNa]+(1189.0064): mesuréem/z1189.0091 [M+Na]+. Calc. pour C41H29N4O6PPtReBr.0.25C6H12(1186.9): C, 43.01; H, 2.72; N, 4.72. Found: C, 43.20; H 2.74; N 4.61. IR υmax(pur/cm-1): 2026 (C≡O), 1926 (C≡O), 1893 (C≡O).
Exemple 10 - Synthèse du [Br(CO)
3
Re(L2)Pt(1,3-diméthylbenzimidazol-2-ylidène)] (2c)
Dans un ballon le[(L 2)Pt (1,3- dim é thylbenzimidazol -2- ylid è ne )](40 mg, 0.057mmol) et leRe(CO) 5 Br (23 mg, 0.057 mmol) ont été dissouts dans du chloroforme (5 mL). La réaction a été maintenue au reflux toute une nuit. Après que la réaction ait été refroidie à température ambiante, le chloroforme a été évaporé partiellement et par addition de cyclohexane le produit a précipité conduisant après séchage au produit pur sous forme de poudre orange (56 mg, 0.054 mmol, 94 % rendement).1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 298 K): δ 9.01 (d,3 J H-H= 5.1 Hz, 1 H, H19), 8.70 (broad s, 1 H, H5), 7.96 (t,3 J H-H= 7.4 Hz, 1 H, H17), 7.70 (d,3 J H-H= 8.2 Hz, 1 H, H16), 7.45-7.45 (m, 4 H, H10+ H18+ H22), 7.35-7.41 (m, 3 H, H12+ H23), 7.04 (d,3 J H-H= 8.6 Hz, 1 H, H13), 6.67 (t,3 J H-H= 7.6 Hz, 1 H, H11), 6.57 (dd,3 J H-H= 9.1 Hz,4 J H-H= 2.4 Hz, 1 H, H4), 6.42 (d,4 J H-H= 2.4 Hz, 1 H, H2), 4.27 (s, 6 H, NMe), 3.79 (s, 3 H, OMe).13C{1H} Jmod NMR (CDCl3, 100 MHz, 298 K): δ 195.2 (s,C≡O), 194.7 (s,C≡O), 169.5 (s,C 14), 168.7 (s,C 1), 164.6 (s,C 3), 161.7 (s,C 20), 156.2 (s,C 6), 153.1 (s,C 19), 150.2 (s,C 15), 148.6 (s,C 9), 140.0 (s,C 17), 135.2 (s,C 11), 134.8 (s,C 21), 129.7 (s,C 10), 124.4 (s,C 18), 123.9 (s,C 13+C 23), 117.0 (s,C 11+C 16), 110.5 (s,C 22), 110.0 (s,C 8), 106.6 (s,C 4), 104.2 (s,C 7), 103.9 (s,C 2), 55.4 (s, OCH3), 33.8 (s, NCH3).195Pt{1H} NMR (CDCl3, 86 MHz, 298 K): δ -2116 (s, Br(CO)3Re(L2)Pt(NHC)). ESI-MS (MeCN)mode positif masse exactepour [C32H24N6O6BrPtReNa]+(1072.0038): mesuréem/z1072.0065 [M+Na]+. Calc. pour C32H24N6O6BrPtRe (1049.8): C, 36.61; H, 2.30; N, 8.01. Mesuré : C, 36.64; H 2.33; N 7.64. IR υmax(neat/cm-1): 2026 (C≡O), 1924 (C≡O), 1891 (C≡O).
Exemple 11 - Synthèse du [Cl(p-cymène)Ru(L2)Pt(DMSO)]PF
6
(4a)
Dans un ballon le[(L 2)Pt (DMSO)](50 mg, 0.079 mmol) et le[Ru( p -cymène)Cl 2 ] 2 (24 mg, 0.040 mmol) et leKPF 6 (44 mg, 0.237 mmol) ont été dissouts dans l’acétone (10 mL). La réaction a été maintenue à température ambiante une nuit. L’acétone a été évaporé sous pression réduite et le produit a été dissout dans du DCM. Le mélange obtenu a été filtré sur célite, concentré sous vide et par addition d’éther diéthylique, le produit a précipité conduisant après séchage au produit pur sous forme d’une poudre orange (66 mg, 0.063 mmol, 80 % rendement).1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 298 K): δ 8.98 (d,3 J H-H= 5.2 Hz, 1 H, H19), 8.91 (d,3 J H-H= 8.9 Hz, 1 H, H5), 7.95 (t,3 J H-H= 7.6 Hz, 1 H, H17), 7.76 (d,3 J H-H= 7.5 Hz, 1 H, H10), 7.62 (m, 2 H, H16+ H18), 7.41 (ddd,3 J H-H= 8.6 Hz,3 J H-H= 7.2 Hz,4 J H-H= 1.4 Hz, 1 H, H12), 7.10 (d,3 J H-H= 8.4 Hz, 1 H, H13), 6.88 (t,3 J H-H= 7.4 Hz, 1 H, H11), 6.54 (m, 2 H, H2+H4), 5.95 (m, 2 H, H21+ H22), 5.52 (m, 2 H, H21+ H22), 3.87 (s, 3 H, OMe), 3.45 (s, 3 H, S(O)Me), 3.41 (s, 3 H, S(O)Me), 2.75 (h,3 J H-H= 6.9 Hz, 1 H, CHiPr), 2.16 (s, 3 H, MeAr), 1.22 (m, 6 H, MeiPr).13C{1H} Jmod NMR (CDCl3, 100 MHz, 298 K): δ 168.9 (s,C 14), 168.7 (s,C 1), 165.3 (s,C 3), 157.4 (s,C 6), 155.6 (s,C 19), 148.3 (s,C 9), 147.4 (s,C 15), 141.2 (s,C 17), 136.6 (s,C 12), 131.1 (s,C 5), 129.1 (s,C 10), 126.5 (s,C 18), 124.1 (s,C 13), 118.5 (s,C 11), 115.3 (s,C 16), 108.5 (s,C 21), 108.1 (s,C 8), 107.9 (s,C 4), 104.0 (s,C 2), 102.1 (s,C 7), 100.6 (s,C 20), 86.1 (s,C 21), 85.8 (s,C 21), 83.8 (s,C 22), 82.6 (s,C 22), 55.7 (s, OCH3), 41.2 (s, S(O)CH3), 40.6 (s, S(O)CH3), 31.3 (s,CHiPr), 21.1 (s,CH3-iPr), 22.0 (s,CH3-iPr), 18.4 (s,CH3-Ar).195Pt{1H} NMR (CDCl3, 86 MHz, 298 K): δ -2318 (s, Cl(p-cymène)Ru(L2)Pt(DMSO)). ESI-MS (MeCN)mode positif masse exactepour [C32H34N4O4SClPtRu]+(902.0681): mesuréem/z902.0684 [M-PF6]+. Calc. pour C32H34N4O4SPtRuClPF6(1047.3): C, 36.70; H, 3.27; N, 5.35; S, 3.06. Found: C, 36.95; H, 3.28; N, 5.37; S, 2.81. IR υmax(pur/cm-1): 1148 (S=O).
Exemple 12 - Synthèse du [Cl(p-cymène)Ru(L2)Pt(PPh
3
)]PF
6
(4b)
Dans un ballon le[(L 2)Pt (PPh 3 )](50 mg, 0.061 mmol) et le[Ru( p -cymène)Cl 2 ] 2 (19 mg, 0.031 mmol) et leKPF 6 (34 mg, 0.183 mmol) ont été dissouts dans l’acétone (10 mL). La réaction a été maintenue à température ambiante une nuit. L’acétone a été évaporé sous pression réduite et le produit a été dissout dans du DCM. Le mélange obtenu a été filtré sur célite, concentré sous vide et par addition de cyclohexane, le produit a précipité conduisant après séchage au produit pur sous forme d’une poudre orange (66 mg, 0.053 mmol, 87 % rendement).1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 298 K): δ 9.00 (dd,3 J H-H= 5.7 Hz,4 J H-H= 0.8 Hz, 1 H, H19), 8.90 (d,3 J H-H= 9.1 Hz, 1 H, H5), 7.91 (ddd,3 J H-H= 9.5 Hz,3 J H-H= 8.3 Hz,4 J H-H= 1.6 Hz, 1 H, H17), 7.73-7.78 (m, 6 H, H22), 7.69 (dd,3 J H-H= 8.3 Hz,4 J H-H= 1.6 Hz, 1 H, H10), 7.54-7.62 (m, 5 H, H16+ H18+ H23), 7.46-7.51 (m, 6 H, H21), 7.26 (m, 1 H, H12), 6.82 (ddd,3 J H-H= 8.1 Hz,3 J H-H= 6.8 Hz,4 J H-H= 1.0 Hz, 1 H, H11), 6.53 (dd,3 J H-H= 8.7 Hz,4 J H-H= 0.9 Hz, 1 H, H13), 6.45 (dd,3 J H-H= 9.1 Hz,4 J H-H= 2.6 Hz, 1 H, H4), 5.95 (d,4 J H-H= 2.5 Hz, 1 H, H2), 5.91 (t,3 J H-H= 6.0 Hz, 2 H, H26), 5.52 (d,3 J H-H= 5.5 Hz, 2 H, H25), 3.73 (s, 3 H, OMe), 2.79 (h,3 J H-H= 6.9 Hz, 1 H, CHiPr), 2.17 (s, 3 H, MeAr), 1.24 (d,3 J H-H= 6.8 Hz, 3 H, MeiPr), 1.22 (d,3 J H-H= 6.8 Hz, 3 H, MeiPr).13C{1H} Jmod NMR (CDCl3, 100 MHz, 298 K): δ 169.7 (s,C 1/14), 169.6 (s,C 1/14), 164.7 (s,C 3), 158.2 (s,C 6), 155.7 (s,C 19), 148.7 (s,C 9), 147.6 (s,C 15), 141.0 (s,C 17), 135.9 (s,C 12), 134.6 (d,3 J P-C= 11.1 Hz,C 22), 131.4 (d,4 J P-C= 2.5 Hz,C 23), 131.1 (s,C 5), 129.1 (s,C 10), 128.6 (d,2 J P-C= 11.2 Hz,C 21), 127.4 (d,1 J P-C= 62.4 Hz,C 20), 126.1 (s,C 18), 124.6 (s,C 13), 117.9 (s,C 11), 114.8 (s,C 16), 109.2 (s,C 8), 108.5 (s,C 27), 107.1 (s,C 4), 104.5 (s,C 2), 103.1 (s,C 7), 100.7 (s,C 24), 86.0 (s,C 25), 85.8(s,C 26), 84.0(s,C 26), 82.5 (s,C 25), 55.3 (s, OCH3), 31.3 (s,CHiPr), 22.2 (s,CH3-iPr), 22.0 (s,CH3-iPr), 18.5 (s,CH3-Ar).31P{1H} NMR (CDCl3, 162 MHz, 298 K): δ 8.35 (t,1 J P-Pt= 4281 Hz, 1 P, PPh3), -144.5 (h,1 J P-F= 713 Hz, 1 P, PF6).195Pt{1H} NMR (CDCl3, 86 MHz, 298 K): δ -2452 (d,1 J P-Pt= 4303 Hz, Cl(p-cymène)Ru(L2)Pt(PPh3)). ESI-MS (MeCN)mode positif masse exactepour [C48H43N4O3PClPtRu]+(1086.1447): mesuréem/z1086.1464 [M-PF6]+. Calc. pour C48H43N4O3PPtRuClPF6(1231.1): C, 46.82; H, 3.52; N, 4.55. Mesuré : C, 46.91; H 3.54; N 4.27.
Exemple 13 - Synthèse du [Cl(p-cymène)Ru(L2)Pt(1,3-diméthylbenzimidazol-2-ylidène)]PF
6
(4c)
Dans un ballon le[(L 2)Pt (1,3- dim é thylbenzimidazol -2- ylid è ne )](40 mg, 0.057 mmol) et le[Ru( p -cymène)Cl 2 ] 2 (18 mg, 0.029 mmol) et leKPF 6 (32 mg, 0.172 mmol) ont été dissouts dans l’acétone (10 mL). La réaction a été maintenue à température ambiante une nuit. L’acétone a été évaporé sous pression réduite et le produit a été dissout dans du DCM. Le mélange obtenu a été filtré sur célite, concentré sous vide et par addition d’éther diéthylique, le produit a précipité conduisant après séchage au produit pur sous forme d’une poudre orange (55 mg, 0.049 mmol, 86 % rendement).1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 298 K): δ 9.03 (m, 2 H, H5+ H19), 7.93 (t,3 J H-H= 8.0 Hz, 1 H, H17), 7.75 (dd,3 J H-H= 8.2 Hz,4 J H-H= 1.4 Hz, 1 H, H16), 7.61 (m, 2 H, H10+ H18), 7.50 (m, 2 H, H22), 7.41 (m, 3 H, H12+ H23), 7.02 (dd,3 J H-H= 8.8 Hz,4 J H-H= 0.9 Hz, 1 H, H13), 6.86 (ddd,3 J H-H= 8.2 Hz,3 J H-H= 7.0 Hz,4 J H-H= 1.1 Hz, 1 H, H11), 6.53 (dd,3 J H-H= 9.1 Hz,4 J H-H= 2.5 Hz, 1 H, H4), 6.45 (d,4 J H-H= 2.5 Hz, 1 H, H2), 5.95 (m, 2 H, H25+ H26), 5.57 (m, 2 H, H25+ H26), 4.27 (s, 6 H, NMe), 3.83 (s, 3 H, OMe), 2.82 (h,3 J H-H= 6.9 Hz, 1 H, CHiPr), 2.21 (s, 3 H, CH3-Ar), 1.25 (d,3 J H-H= 6.9 Hz, 6 H, CH3-iPr).13C{1H} Jmod NMR (CDCl3, 100 MHz, 298 K): δ 169.4 (s,C 1/14), 169.3 (s,C 1/14), 164.9 (s,C 3), 160.7 (s,C 20), 158.1 (s,C 6), 155.7 (s,C 19), 148.3 (s,C 9), 147.6 (s,C 15), 141.1 (s,C 17), 135.9 (s,C 12), 134.9 (s,C 21), 131.4 (s,C 5), 129.2 (s,C 16), 126.0 (s,C 10), 124.0 (s,C 23), 123.9 (s,C 13), 117.8 (s,C 11), 114.9 (s,C 18), 110.5 (s,C 22), 109.0 (s,C 8), 108.3 (s,C 27), 106.8 (s,C 4), 103.9 (s,C 2), 103.0 (s,C 7), 100.9 (s,C 24), 85.7 (s,C 25), 83.9 (s,C 26), 82.6 (s,C 26), 55.5 (s, OCH3), 33.8 (s, NCH3), 31.3 (s,CHiPr), 22.2 (s,CH3-iPr), 21.9 (s,CH3-iPr), 18.5 (s,CH3-Ar).195Pt{1H} NMR (CDCl3, 86 MHz, 298 K): δ -2110 (s, Cl(p-cymène)Ru(L2)Pt(NHC)). ESI-MS (MeCN)mode positif masse exactepour [C39H38N6O3ClPtRu]]+(970.1380): mesuréem/z970.1397 [M-PF6]]+. Calc. pour C39H38N6O3ClPtRuPF6.H2O (1133.4): C, 41.33; H, 3.56; N, 7.42. Mesuré : C, 41.21; H 3.38; N 7.41.
Exemple 14 - Synthèse du [Cl(Cp*)Ir(L2)Pt(PPh
3
)]PF
6
(5b)
Dans un ballon, le[(L 2)Pt (PPh 3 )](50 mg, 0.061 mmol), le[Ir(Cp * )Cl 2 ] 2 (25 mg, 0.031 mmol) et leKPF 6 (34 mg, 0.183 mmol) ont été dissouts dans l’acétone (5 mL). La réaction a été maintenue à température ambiante pendant une nuit. L’acétone a été évaporée sous pression réduite et le produit dissout dans du DCM. Le mélange obtenu a été filtré sur célite, concentré sous vide et par addition d’éther diéthylique, le produit a précipité conduisant après filtration et séchage au produit pur sous forme d’une poudre orange (68 mg, 0.051 mmol, 84 % rendement).1H NMR (CD3CN, 400 MHz, 298 K): δ 8.77 (d,3 J H-H= 9.1 Hz, 1 H H5), 8.68 (d,3 J H-H= 5.1 Hz, 1 H, H19), 8.06 (t,3 J H-H= 8.1 Hz, 1 H, H17), 7.76-7.80 (m, 6 H, H21), 7.73 (d,3 J H-H= 8.5 Hz, 1 H, H16), 7.60-7.67 (m, 5 H, H10+ H18+ H23), 7.51-7.56 (m, 6 H, H22), 7.33 (ddd,3 J H-H= 8.6 Hz,3 J H-H= 7.0 Hz,4 J H-H= 1.6 Hz, 1 H, H12), 6.73 (ddd,3 J H-H= 8.1 Hz,3 J H-H= 7.0 Hz,4 J H-H= 0.9 Hz, 1 H, H11), 6.61 (d,3 J H-H= 8.6 Hz, 1 H, H13), 6.39 (dd,3 J H-H= 9.0 Hz,4 J H-H= 2.5 Hz, 1 H, H4), 5.83 (d,4 J H-H= 2.5 Hz, 1 H, H2), 3.67 (s, 3 H, OMe), 1.54 (s, 15 H, MeCp *).13C{1H} Jmod NMR (CD3CN, 100 MHz, 298 K): δ 170.0 (s,C 14), 169.8 (s,C 1), 165.7 (s,C 3), 155.1 (s,C 6), 153.2 (s,C 19), 150.8 (s,C 9), 148.9 (s,C 15), 142.8 (s,C 17), 136.6 (s,C 12), 135.3 (d,3 J P-C= 11.7 Hz,C 22), 132.5 (d,4 J P-C= 3.5 Hz,C 23), 132.1 (s,C 5), 130.6 (s,C 10), 129.6 (d,2 J P-C= 11.1 Hz,C 21), 128.4 (d,1 J P-C= 62.3 Hz,C 20), 127.4 (s,C 18), 124.9 (s,C 13), 117.9 (s,C 11), 116.5 (s,C 16), 110.4 (s,C 8), 108.1 (s,C 4), 104.7 (s,C 2), 104.3 (s,C 7), 90.7 (s,C 24), 56.0 (s, OCH3), 9.0 (s,CH3-Cp*).31P{1H} NMR (CD3CN, 162 MHz, 298 K): δ 8.53 (t,1 J P-Pt= 4245 Hz, 1 P, PPh3), -144.6 (h,1 J P-F= 707 Hz, 1 P, PF6).195Pt{1H} NMR (CD3CN, 86 MHz, 298 K): δ -2458 (d,1 J P-Pt= 4320 Hz, Cl(Cp*)Ir(L2)Pt(PPh3)). ESI-MS (MeCN)mode positif masse exactepour [C48H44N4O3PClPtIr]]+(1178.2111): mesuréem/z1178.2127 [M-PF6]]+. Calc. pour C48H44N4O3PClPtIrPF6.2H2O (1323.6): C, 42.40; H, 3.56; N, 4.12. Mesuré : C, 42.44; H 3.34; N 4.02.
Exemple 15 - Synthèse du [Cl(Cp*)Ir(L2)Pt(1,3-diméthylbenzimidazol-2-ylidène)]PF
6
(5c)
Dans un ballon, le[(L 2)Pt (1,3- dim é thylbenzimidazol -2- ylid è ne )](40 mg, 0.057 mmol), le[Ir(Cp * )Cl 2 ] 2 (23 mg, 0.029 mmol) et leKPF 6 (32 mg, 0.172 mmol) ont été dissouts dans l’acétone (5 mL). La réaction a été maintenue à température ambiante pendant une nuit. L’acétone a été évaporée sous pression réduite et le produit dissout dans du DCM. Le mélange obtenu a été filtré sur célite, concentré sous vide et par addition d’éther diéthylique, le produit a précipité conduisant après filtration et séchage au produit pur sous forme d’une poudre orange (58 mg, 0.048 mmol, 84 % rendement).1H NMR (CD3CN, 400 MHz, 298 K): δ 8.86 (d,3 J H-H= 9.3 Hz, 1 H, H5), 8.69 (dd,3 J H-H= 5.7 Hz,4 J H-H= 1.2 Hz, 1 H, H19), 8.07 (ddd,3 J H-H= 8.8 Hz,3 J H-H= 7.6 Hz,4 J H-H= 1.5 Hz, 1 H, H17), 7.72 (d,3 J H-H= 8.6 Hz, 1 H, H16), 7.64-7.67 (m, 4 H, H10+ H18+ H21), 7.41-7.47 (m, 3 H, H12+ H23), 7.03 (d,3 J H-H= 8.0 Hz, 1 H, H13), 6.72 (ddd,3 J H-H= 8.0 Hz,3 J H-H= 6.8 Hz,4 J H-H= 1.0 Hz, 1 H, H11), 6.43-6.45 (m, 2 H, H2+ H4), 4.26 (s, 6 H, NMe), 3.78 (s, 3 H, OMe), 1.57 (s, 15 H, MeCp *).13C{1H} Jmod NMR (CD3CN, 100 MHz, 298 K): δ 170.2 (s,C 14), 170.0 (s,C 1), 165.8 (s,C 3), 162.0 (s,C 20), 155.1 (s,C 6), 153.2 (s,C 19), 150.5 (s,C 9), 149.0 (s,C 15), 142.7 (s,C 17), 136.3 (s,C 12), 135.4 (s,C 21), 132.3 (s,C 5), 130.6 (s,C 10), 127.2 (s,C 18), 124.8 (s,C 23), 124.7 (s,C 13), 117.6 (s,C 11), 116.5 (s,C 16), 111.9 (s,C 22), 110.2 (s,C 8), 107.5 (s,C 4), 104.6 (s,C 2), 104.1 (s,C 7), 90.6 (s,C 24), 56.1 (s, OCH3), 34.3 (s, NCH3), 9.1 (s,CH3-Cp*).195Pt{1H} NMR (CDCl3, 86 MHz, 298 K): δ -2097 (s, Cl(Cp*)Ir(L2)Pt(NHC)). ESI-MS (MeCN)mode positif masse exactepour [C39H39N6O3ClPtIr]]+(1062.2044): mesuréem/z1062.2062 [M-PF6]]+. Calc. pour C39H39N6O3PtIrClPF6(1207.5): C, 38.79; H, 3.26; N, 6.96. Mesuré : C, 38.90; H 3.38; N 6.80.
Exemple 16 - Synthèse du [(pyridine)(CO)
3
Re(L2)Pt(PPh
3
)]BF
4
(3b)
Dans un ballon, le[ Br( CO) 3 Re(L2)Pt(PPh 3 )](68 mg, 0.058 mmol) et lapyridine (4.7 µL, 0.058 mmol) ont été dissout dans du DCM (5 mL).AgBF 4 (11 mg, 0.058 mmol) a été dissout dans du méthanol (500 µL) et ajouté au mélange [Br(CO)3Re(L2)Pt(PPh3)]/pyridine. La réaction a été maintenue à température ambiante pendant 2 h. Le mélange réactionnel a été filtré sur célite, le solvent a été évaporé et le produit a été rincé avec du cyclohexane pour conduire après séchage au produit pur sous forme d’une poudre orange (48 mg, 0.039 mmol, 67 % rendement).1H NMR (Acetone-d6, 400 MHz, 298 K): δ 9.32 (s, 1 H, H19), 8.62 (d,3 J H-H= 3.8 Hz, 2 H, H24), 8.43 (t,3 J H-H= 7.9 Hz, 1 H, H17), 8.11 (t,3 J H-H= 7.3 Hz, 1 H, H26), 7.95 (d,3 J H-H= 8.0 Hz, 1 H, H16), 7.79-7.85 (m, 8 H, H5+ H18+ H21), 7.60-7.68 (m, 11 H, H22+ H23+ H25), 7.43 (d,3 J H-H= 7.3 Hz, 1 H, H10), 7.30 (t,3 J H-H= 7.3 Hz, 1 H, H12), 6.58 (m, 2 H, H11+ H13), 6.41 (m, 1 H, H4), 5.95 (s, 1 H, H2), 3.72 (s, 3 H, OMe).31P{1H} NMR (Acétone-d6, 162 MHz, 298 K): δ 8.31 (t,1 J P-Pt= 4266 Hz, 1 P, PPh3). Jmod NMR (CD3CN, 100 MHz, 298 K): δ 195.2 (s,C≡O), 195.1 (s,C≡O), 170.4 (s,C 1), 170.1 (s,C 14), 165.6 (s,C 3), 157.6 (s,C 6), 154.1 (s,C 19), 153.7 (s,C 24), 150.7 (s,C 9), 151.3 (s,C 15), 143.8 (s,C 17), 141.6 (s,C 26), 136.5 (s,C 12), 135.3 (d,2 J P-C= 11.2 Hz,C 21), 133.3 (s,C 10), 132.4 (d,4 J P-C= 2.3 Hz,C 23), 129.5 (d,3 J P-C= 11.3 Hz,C 22), 128.4 (s,C 25), 128.3 (d,1 J P-C= 62.6 Hz,C 20), 127.3 (s,C 18), 125.2 (s,C 13), 119.2 (s,C 16), 117.9 (s,C 11), 109.9 (s,C 8), 107.9 (s,C 4), 105.1 (s,C 2), 103.6 (s,C 7), 55.7 (s, OCH3).195Pt{1H} NMR (Acetone-d6, 86 MHz, 298 K): δ -2440 (d,1 J P-Pt= 4281 Hz, [(pyridine)(CO)3Re(L2)Pt(PPh3)]+). ESI-MS (MeCN)mode positif masse exactepour [C46H34N5O6PPtRe]]+(1165.1446): mesuréem/z1165.1459 [M-BF4]]+. Calcd for C46H34N5O6PPtReBF4.H2O (1269.9): C, 43.51; H, 2.86; N, 5.52. Mesuré : C, 43.40; H 2.94; N 5.35. IR υmax(pur/cm-1): 2037 (C≡O), 1923 (C≡O).
Exemple de tests biologiques
Exemple 1 : Culture cellulaire et mesures des propriétés antiprolifératives
Matériel et méthodes :
Les cellules cancéreuses humaines A2780 (obtenues par ECACC) ont été cultivées dans du milieu RPMI 1640 contenant 10% de fetal calf serum, 2mM de L-glutamine et 100 µg/mL de kanamycin sulfate (Gibco). Les cellules ont été maintenues sous atmosphère humide à 37 °C avec 5 % de CO2. Les cellules cancéreuses humaines MCF-7 et MDA-MB-231 (obtenues par ECACC) ont été cultivées dans du milieu DMEM contenant 10% de fetal calf serum, 2mM de L-glutamine et 100 µg/mL de kanamycin sulfate (Gibco). Les cellules ont été maintenues dans une atmosphère humide à 37 °C avec 5 % de CO2. L’inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses a été mesurée par le test au 3-(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide (MTT) en utilisant une solution mère à 5 mg/mL dans du PBS. Les cellules (4 × 103/100 µL) ont été déposées dans des plaques de culture de 96 puits et laisse réadhérer pendant 24 h à 37 °C avec 5 % de CO2. Les cellules ont ensuite été laissées non traitées ou traitées avec 1 µL de DMSO (contrôle du solvant) ou 1 µL des complexes dilués dans du DMSO à différentes concentrations en triplicat pendant 72 h à 37 °C avec 5% de CO2. Après cela, la solution mère de MTT a été ajoutée (10 µl/puit) et les plaques ont été incubées pendant 4 h à 37 °C avec 5 % de CO2et l’absorbance a été mesurée à 490 nm avec un lecteur de plaques Polarstar Optima. Les valeurs d’IC50ont été calculées avec le logiciel GraphPad Prism Version 8.0.
Résultats
Les composés ont ensuite été testés comme agent cytotoxique potentiel sur une lignée cellulaire de cancer du sein humain triple négatif (MDA-MB-231) aux concentrations de 1 µM et 10 µM pour éliminer les candidats les moins prometteurs. Les cellules ont été incubées pendant 72 h avec les composés et les résultats ont été révélés par les tests classiques utilisant le MTT comme marqueur de viabilité cellulaire. Les résultats sont présentés en Figure 1.
Cette expérience a permis d’identifier plusieurs composés comme répondant au problème que cherche à résoudre l’invention. On constate que le ligand H2L2 est lui-même très efficace.
Les IC50 (concentration nécessaire pour réduire la viabilité cellulaire de 50 %) ont ensuite été mesurées pour ces six composés contre les cellules de cancer du sein MDA-MB-231 et MCF-7 après 72 h d’incubation.
Tableau 4: Effet des composésH2L2,1a,2a,2c,3b,4aet cisplatine sur des cellules de cancer du sein (MDA-MB-231 et MCF-7) après 72 h d’incubation à 37 °C et mesure du coefficient de partage octanol/eau (Log Po/w).
| Complexe | IC50± sd (µM) | Log Po/w | |
| MDA-MB-231 | MCF-7 | ||
| H2L2 | 0,7 ± 0,3 | 0,5 ± 0,2 | 4,10 |
| 1a | 3,1 ± 0,5 | 1,6 ± 0,9 | 3,67 |
| 2a | 2,1 ± 0,6 | 2,2 ± 0,4 | 3,65 |
| 2c | 9,2 ± 3,5 | 20,3 ± 1,9 | 5,81 |
| 3b | 1,7 ± 0,3 | 1,1 ± 0,4 | 2,40 |
| 4a | 2,6 ± 0,4 | 4.1 ± 0,9 | 1,52 |
| Cisplatine | 20.4 ± 3,4 | 14,1 ± 2,5 | n. d. |
Les composés métalliques (1a, 2a, 3b et 4a) présentent une IC50 comprise entre 1,7 et 3,1 µM contre les cellules MDA-MB-231. De la même manière contre les cellules MCF-7, et présentent une IC50 entre 1,1 et 4,1 µM alors que le composé 2c présente une IC50 bien plus élevée (20 µM).
Le ligand H2L2 est apparu le plus toxique avec une IC50 de 0,7 et 0,49 µM contre les cellules MDA-MB-231 et MCF-7 respectivement. Il est à noter que testé sur la même lignée cellulaire, le cisplatine (référence utilisée actuellement en clinique) présente une IC50 de 28,4 µM contre les cellules MDA-MB-231 et 21,2 µM contre les cellules MCF-7.11
Exemple 2 : Quantification de la quantité de complexes Pt/Re internalisée par les cellules MDA-MB-231.
La quantification intramoléculaire de complexes métaux-carbonyle a été réalisée en mesurant l’intensité de la bande A1à 2027 et 2037 cm-1respectivement pour les complexes neutres2a et 2cet cationiques3bpar spectroscopie infrarouge suivant un protocole connu de l’homme de métier dans le domaine de la spectroscopie infrarouge. Cette méthode consiste à tracer une courbe de calibration de l’intensité en fonction de la concentration du composé. Ainsi, en déposant un nombre connu de cellules (environ 100 000 cellules), on peut déduire la concentration de complexe déposée sur l’échantillon et donc connaissant le nombre de cellules, on en déduit la quantité de complexe dans les cellules.
L’intérêt de cette méthodologie est la très faible interférence due aux cellules dans cette gamme de longueur d’onde (fenêtre thérapeutique). Dans ce contexte nous avons mesuré la quantité de motif Re-CO présents dans les cellules MDA-MB-231 après incubation pendant 2 h avec 50 µM de chaque complexes bimétalliques Pt/Re. Les résultats sont donnés dans la Figure 2.
Comme ce qui a déjà pu être observé, la quantité de composé internalisé suit les résultats de cytotoxicité. Le composé2aprésente une activité cytotoxique et une internalisation intermédiaire. Le composé2cqui, bien qu’ayant une forte internalisation dans les cellules MDA-MB-231, présente une activité cytotoxique assez limitée.
Ainsi, un des avantages des composés de l’invention est qu’ils servent non seulement comme agents anti-cancéreux mais également comme agent de contraste utiles en imagerie médicale, permettant de tracer leur lieu d’interaction dans les cellules et affiner la compréhension des mécanismes d’interaction dans le milieu biologique, ainsi que la sélection des meilleurs candidats.
Claims (18)
- Composé de formule (I)
(I)
dans lequel
A1représente un groupe hétéroaryle de 5 à 10 atomes comprenant au moins un atome d’azote ;
A2représente un groupe hétéroaryle de 5 à 10 atomes comprenant au moins un atome d’azote, ledit groupe hétéroaryle étant non substitué ou substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, hydroxy, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther ;
A3représente un groupe aryle de 6 à 10 atomes ou hétéroaryle de 5 à 10 atomes, ledit groupe aryle ou hétéroaryle étant substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther ;
A4représente un groupe aryle de 6 à 10 atomes ou hétéroaryle de 5 à 10 atomes, ledit groupe aryle ou hétéroaryle étant substitué par au moins un groupement choisi parmi halogène, alkyle en C1-C6, nitro, aminoalkyle en C1-C6, alkylamino en C1-C6, -NH2, -OH, hydroxyalkyle en C1-C6, alkyloxy en C1-C6, thiol, sulfone et thioéther ;
dans lequel les groupes A1, A4et A3sont liés avec un premier élément métallique et/ou A1et A2sont liés avec un second élément métallique. - Composé selon la revendication1dans lequel le premier élément métallique et/ou le second élément métallique sont de formule M-(R)n, M étant un métal, lié de façon covalent ou non avec A1, A3et A4et/ou A1et A2, n étant un nombre entier compris entre 1 à 5, R étant sélectionnés, indépendamment les uns des autres, parmi un groupe halogène, -CO, -CN, nitro, hydroxy, un dérivé de type cyclopentadiényle, hétéroaryle de 5 à 10 atomes, aryle de 5 à 10 atomes, un dérivé de type phosphine, un dérivé de type sulfone et un dérivé de type sulfoxyde, de préférence R sont sélectionnés, indépendamment les uns des autres, parmi un groupe CO, un phényle, un dérivé de type cyclopentadiényle, un dérivé de type benzimidazole, une triphénylphosphine, et une diméthylsulfoxyde.
- Composé selon la revendication2, dans lequel le métal M est sélectionné parmi le platine, le rhénium, l’iridium, le ruthénium, le cuivre et le palladium, de préférence le métal M est sélectionné parmi le platine, le rhénium, l’iridium et le ruthénium.
- Composé selon l’une quelconque des revendications2à3, dans lequel le métal M du premier élément métallique et le métal M du second élément métallique sont identiques ou différents, de préférence différents.
- Composé selon l’une quelconque des revendications1à4, dans lequel les groupes A1, A4et A3sont liés avec un premier élément métallique ou A1et A2sont liés avec un second élément métallique.
- Composé selon l’une des revendications1à5, dans lequel A1représente un groupe hétéroaryle de 5 à 10 atomes, préférentiellement de 5 à 6 atomes, comprenant au moins un atome d’azote, préférentiellement comprenant au moins 2 atomes d’azote, plus préférentiellement comprenant 3 atomes d’azote, et encore plus préférentiellement A1est sélectionné parmi les groupes 1,2,3-triazole et 1,2,4-triazole.
- Composé selon l’une quelconque des revendications1à6, dans lequel A3et A4représentent, indépendamment l’un de l’autre, un groupe aryle de 6 à 10 atomes, ou hétéroaryle de 5 à 10 atomes, ledit groupe aryle ou hétéroaryle étant substitué par au moins un groupement –OH ou NH2, de préférence substitué par un groupement -OH ou NH2situé en position ortho par rapport à la liaison A1-A3et/ou A1-A4.
- Composé selon l’une quelconque des revendications1à7, dans lequel le groupe A2représente un groupe hétéroaryle de 5 à 10 atomes comprenant au moins un atome d’azote situé en position ortho par rapport à la liaison A1-A2, ledit groupe hétéroaryle étant substitué par au moins un groupement -NH2.
- Composé selon l’une quelconque des revendications1à8, dans lequel A1représente un hétéroaryle de 5 atomes, A3et A4représentent, indépendamment l’un de l’autre, un groupe aryle de 6 atomes ou hétéroaryle de 6 atomes, ledit groupe aryle ou hétéroaryle étant substitué par au moins un groupement –OH ou NH2, de préférence substitué par un groupement -OH ou NH2situé en position ortho par rapport à la liaison A1-A3et/ou A1-A4.
- Composé selon l’une quelconque des revendications1à9, dans lequel A1représente un groupe triazole, A3et A4représentent, indépendamment l’un de l’autre, un groupe aryle de 6 à 10 atomes, substitué par au moins un groupe –OH situé en position ortho par rapport à la liaison A1-A3et/ou A1-A4et A2représente un groupe hétéroaryle de 5 à 10 atomes comprenant un atome d’azote situé en position ortho par rapport à la liaison A1-A2, et de préférence dans lequel A1représente un groupe triazole, A3et A4représentent un phényl substitué par au moins un groupe –OH situé en position ortho par rapport à la liaison A1-A3et A1-A4et A2représente un groupe pyridine.
- Composé selon l’une quelconque des revendications1à10, dans lequel les groupes A1, A4et A3sont liés avec un premier élément métallique choisi parmi les dérivés du platine, les dérivés du ruthénium et les dérivés de l’iridium et/ou A1et A2sont liés avec un second élément métallique choisi parmi les dérivés du platine, les dérivés du ruthénium, les dérivés du rhénium et les dérivés de l’iridium, de préférence les groupes A1, A4et A3sont liés avec un premier élément métallique choisi parmi les dérivés du platine et/ou A1et A2sont liés avec un second élément métallique choisi parmi les dérivés du ruthénium, les dérivés du rhénium et les dérivés de l’iridium, et plus préférentiellement les groupes A1, A4et A3sont liés avec un premier élément métallique choisi parmi les dérivés du platine et A1et A2sont liés avec un second élément métallique choisi parmi les dérivés du ruthénium, les dérivés du rhénium et les dérivés de l’iridium.
- Composé selon l’une quelconque des revendications1à11choisi parmi les composés suivants :
(1a) (1b) (1c) (2a) (2b) (2c) (3b) (4a) (4b) (4c) (5b) (5c) - Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) tel que défini à l’une quelconque des revendications1à12et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
- Composition selon la revendication13comprenant en outre un composé dérivé du platine, de préférence un composé choisi parmi les sels de platines, plus préférentiellement le carboplatine, le cisplatine et l’oxaliplatine, et un mélange de ces composés.
- Composé de formule (I) selon l’une quelconque des revendications1à12pour son utilisation comme agent de contraste pour l’imagerie médicale.
- Composé de formule (I) selon l’une des revendications1à12ou composition pharmaceutique selon la revendication13ou14pour son utilisation comme médicament.
- Composé de formule (I) selon l’une des revendications1à12ou composition pharmaceutique selon la revendication13ou14pour son utilisation dans le traitement du cancer.
- Composé ou composition pharmaceutique pour son utilisation dans le traitement du cancer selon la revendication17, le cancer étant le cancer du sein ou des ovaires et plus particulièrement le cancer du sein triple négatif.
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|---|---|---|---|
| FR1907126A FR3097862A1 (fr) | 2019-06-28 | 2019-06-28 | Nouveaux complexes métalliques ou hétérométalliques présentant des propriétés anticancéreuses |
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| CN114276305A (zh) * | 2021-12-28 | 2022-04-05 | 中山大学 | 一种三取代苯基-1,2,4-三氮唑衍生物及其制备和治疗神经元损伤的应用 |
| CN114478410A (zh) * | 2022-03-31 | 2022-05-13 | 中山大学 | 一种二取代苯基-1,2,4-三氮唑衍生物及其制备和应用 |
| CN114591254A (zh) * | 2022-03-31 | 2022-06-07 | 中山大学 | 一种3,5-二取代苯基-1,2,4-三氮唑衍生物及其制备方法和应用 |
-
2019
- 2019-06-28 FR FR1907126A patent/FR3097862A1/fr active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
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| CN114276305B (zh) * | 2021-12-28 | 2023-11-17 | 中山大学 | 一种三取代苯基-1,2,4-三氮唑衍生物及其制备和治疗神经元损伤的应用 |
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| CN114478410B (zh) * | 2022-03-31 | 2022-11-29 | 中山大学 | 一种二取代苯基-1,2,4-三氮唑衍生物及其制备和应用 |
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