SE430212B - Lekemedelspreparat med antitumorverkan innehallande n,n?723-di(beta-brompropionyl)-n?721,n?722-di-spirotripiperaziniumdiklorid - Google Patents

Description

8206723-1 2 sen utgöres av olika slags kemiska föreningar (jämför exempelvis "Antineoplastic and Immuno-supressive Agents", Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg, New York, 197U, band II 111; Chemotherapy of solid tumors, World Health Organization, Geneve, 1977 ZÉJ).

Nämnda kemiska föreningar utgöres av: - alkyleringsföreningar som innehåller 2-kloretylamingrupper (preparat: embikin, melfalan, cyklofosfamid, leukeran, osv.); [Q/, S: _ - . _ - etylenimingrupper (preparat: TioTEF och dess analoger); (21, S» 89; ' - metansulfongrupper (preparat; mileran osv.); (ÖJ, s. 90; '- nitrosoalkylkarbamidderivat (preparat: CCNU, BCNU, metyl- nitrosokarbamid, osv.);'[ï],'s. 65-SU; ZÉJ, S. 97; - antimetaboliter som erhålles vid nuklein- och äggviteut- bytesförlopp; [2], s. 90-92; 7 ; - analoger till pyrimidinbaser (preparat: 5-fluoruracil, cyto- sinarabinosid, osv.); (11, s. 193-271; - analoger till purinbaser (6-merkaptopurin, tioguanin, osv.); ¿i1, S. asu-una; ' - antagonister gentemot folsyra (preparat: metotrexat och dess analoger); lïf, %. H68-Ä83; - antibiotika (preparat: adriamycin, rubomycin, bleomyoin, 2 aktinomycin D, osv.); Zïj, s. 593~6i§, 850+876, 582-592; [2], s. ':93-95; ~ från växter isolerade ämnen (preparat: kolkicin, vinblastin, . _vinkristin, osv.); Zï], s. 670-693; ZÉJ, S- 92“93; - andra grupper av antitumörföreningar (preparat: prospidin. gïífiämför exempelvis VNIKhFI-institutets samlingsverk, Prospidin, ett I- nytt antitumörpreparat", utgåva III, Moskva, 1973, s. 6-1&]; pro- karbosin 11), s¿ TU?-765; [?]¿ s. 96; komplexa platinaföreningar [ï], s. 829-8HO; [?], s. 98]. g Med hjälp av de förefintliga antitumörpreparaten (i synnerhet vid kombinerad användning av dessa preparat) kan man antingen vä- sentligen förbättra patienternas tillstånd eller helt läka patien- terna víd bestämda slag av maligna nyhíldningar (livmoderskorione- piteliom, Berkítts tumör, akut lymfoblamfleukemi hos barn, hudkancer, äggseminom, etc.) (jämför exempelvis Perevodchikova N.A., Borisov V.I., Journal för Vsesojuznogo Khimicheskogo obschestva, band XVIII, 1973, s. 687-692 [}]). När dessa läkemedelspreparat med anti-tumörverkan användes, visar sig emellertid den terapeutiska 81206728-1 3 effekten i de flesta fall.vara temporär, varvid den i regel uppnås genom administrering av doser, som förorsakar utveckling av bieffek- ter, exempelvis depression av hemopoeea, funktionsrubbningar i mag- och tarmkanalen, njurarna etc., ÅÉJ, 131. Vid upprepad användning av antitumörpreparaten observeras dessutom uppkomst av s.k. läk- ningsbeständighet mot inverkan av det preparat som skall användas.

Det huvudsakliga syftet med föreliggande uppfinning är att åstadkomma ett läkemedelspreparat med anti-tumörverkan, som är mycket effektivt vid behandling av leukoser.

Uppfinningen avser sålunda ett läkemedelspreparat med anti- tumörverkan, vilket innehåller en farmaceutiskt godtagbar bärare > och såsom verksam substans N,N3-di(ff-brompropionyl)-N1,N2-dispiro- tripiperaziniumdiklorid, dvs. 3,12-bis(2-brompropionyl)~3,12-diaza- 6,9-diazaniumdispiro-[É,2,5,2]-hexadekandiklorid,med formeln rw¿/"\+/“'\_ CH CO N N-COCH 2 2 \_/-\_/N\__/ .

Den verksamma substansen användes företrädesvis i pulverform cuß e- 2 2r'2c1 (I) BrCH (lyofiliserad, dvs. frystorkad form). _ Halten av den verksamma substansen i preparat för injicerings- ändamål varierar företrädesvis mellan 2 och 5%.

Den farmaceutiskt acceptabla bäraren utgöres företrädesvis av en isoton natriumkloridlösning, destillerat vatten eller en 5- eller 20-procentig vattenlösning av glukos.

Föreningen med formeln (I) utgöres av ett vitfärgat kristall- pulver, vilket saknar typisk smältpunkt, är lättlösligt i vatten och praktiskt taget olösligt i organiska lösningsmedel.

Föreningen med formeln (I) kan framställas genom att ett kvaternärt salt av Ni,N2-dispirotripiperazinium med formeln FWL/ \+f_\ HN \ , \ /ri /NH - 201' (II) bringas att reagera med en halogenid av gg-brompropionsyra med den allmänna formeln BrCHzCHzCO Hal (III) 8-206728-1 H där Hal är en halogenatom, i ett medium av lösningsmedel i närvaro av en halogenväteacceptor. Det är önskvärt att använda halogeniden av Ä-brompropionsyran med den allmänna formeln (III) i ett 10-H0- .procentigt överskott. Lösningsmedlet kan utgöras av vatten eller en blandning av vatten och ett inert organiskt, med.vatten icke blandbart lösningsmedel. Halogenväteacceptorn kan utgöras av sal- ter av alkali- eller jordalkalimetaller,.företrädesvis natriumbi- karbonat eller litiumhydroxid. Förfarandet genomföras vanligen inom ett temperaturområde av från OOC till rumstemperatur.

Man har kunnat konstatera, att föreningen med formeln I upp- visar biologisk aktivitet och är av intresse såsom antitumörmedel.

För att kunna manifestera nämnda förenings anti-tumöregenska- per och- toxicitet har man undersökt: g 1 1) föreningens inverkan på tillväxten av omympade tumörer hos_vita raslösa råttor och möss; I 2) föreningens aktivitet med avseende på leukoser hos s.k. linjära möss; _ 3) föreningens akuta toxicitet vid engångsinjicering och upprepad injicering av föreningen i vita raslösa möss (8 möss pla- cerades i var och en av standardiserade burar). _ De biologiska egenskaperna hos föreningen I undersöktes vid försök med råttor och möss.

Antitumöraktiviteten mot omympade tumörer undersöktes på vita råttor med en kroppsvikt av 110-130 g samt på vita raslösa och linjära möss med en kroppsvikt av 17-21 g. Behandlingen påbör- jades 5-7 dygn efter omympning av fasta tumörer och på det andra dygnet efter omympning av leukosstammar. Man använde följande om- ympadedtumörtyper: 1) råttor: Jensens sarkom, sarkom H5, sarkom M-1, sarkom 536; 2) vita raslösa möss: sarkom 189, sarkom AK, sarkom 37, karcinom HK; 3) linjära möss: leukemi La, leukemi L 1210 och P-388.

Föreningen med formeln (I) löstes i en isoton natriumklorid- lösning, och föreningen infördes intraabdominalt. Föreningens doser beräknades i mg per kg av djurets kroppsvikt.

Med ledning av undersökningsresultaten har man kunnat konsta- tera, att föreningen I uppvisar en utpräglad antitumöraktivitet mot omympade tumörer hos råttor. Data redovisas i tabell 1{ 83206728-1 5 Tabell 1 visar, att när föreningen I användes i maximalt tolererbara doser, så observerades en avsevärd undertryckning av Jensens sarkom (med 98%), sarkom M-1 (med 99%), sarkom BS (med 99%) och sarkom 536 (med 78%). En avsevärd minskning av nämnda dos för råttor med Jensens sarkom inverkade icke väsentligt på föreningens I antitimöraktivitet. Om man i råttor med Jensens sarkom införde föreningen I i en dos, som är exempelvis 80 gånger lägre än denna förenings maximalt tolererbara dos (dvs. 2 mg per kg kroppsvikt), konstaterades en hämning av tumörens tillväxt med 69%.

Den höga antitumöraktiviteten konstaterades även vid infö- rande av föreningen I i vita raslösa möss med omympade tumörer.

Data redovisas i tabell 2; Tabell 2 visar, att man vid injicering av föreningen I i de maximalt tolererbara doserna konstaterade hämning av tillväxten av sarkom 180 (med 66%), sarkom 37 (med 88%) och sarkom AK (med 87%).

Man bedömde föreningens aktivitet med avseende på leukoser genom jämförelse mellan de behandlade djurens livslängd och refe- rensdjurens livslängd. JT, dvs. hämningsindex eller graden av häm- ning av leukosutveckling, beräknades enligt sambandet: = de behandlade djurens medellivslängd x 1008 _ 100 T referensdjurens medellivslängd J Föreningen I uppvisade en utpräglad anti-leukosverkan. Data redovisas i tabell 3.

Tabell 3 visar, att införande av föreningen I i maximalt tolererbar dos i möss med omympad leukemi La resulterande i en ök- ning av livslängden hos de behandlade mössen med 3 gånger jämfört med referensmöss. Föreningen I gav dessutom en ökning av livsläng- den hos möss med leukos L 1210 och leukemi P-388 med 1,4 gånger respektive 2 gånger jämfört med referensdjuren.

Vid undersökning av de toxiska egenskaperna hos föreningen I bestämdes en absolut letal dos LDQÉ, en letal medeldos LDÉ0 och en maximalt tolererbar dos MTD. För föreningen I bestämdes LD95 och LD50 på friska vita möss med en kroppsvikt av 18-21 g vid intraabdominal injicering en eller flera gånger (en gång per dygn under en tid av 7 dygn).

Man har funnit, att LD5o för föreningen I är 192Ä mg/kg, när föreningen administreras intraabdominalt i engångsdos, och att LD95 för föreningen I är 2272 mg/kg, när föreningen administreras intraabdominalt i engångsdos. Data redovisas i tabell H. 8206728-1 6 Vid upprepat införande år LD95 och 3950 för förening I 577 mg/kg respektive HUÄ mg/kg. Föreningens I maximalt tolererbara dos är 149 mg/kg (tabell Ä). * Föreningens I maximalt tolererbara dos MTD undersöktes vid terapeutiska försök på djur med omympade tumörer vid många gånger upprepat införande (se tabellerna 1 och 2).

I en speciell serie av försök jämfördes föreningen I med det kända antitumörpreparatet prospidin.

Vad beträffar toxiciteten är föreningen I mindre toxisk än prospidin (se tabell N).

Föreningen I är aktiv med avseende på omympade leukemier på möss, medan prospidin icke inverkar på leukemiutveckling (se ta- bellerna 3 och 5). 1 Det framgår av tabell 5, att den väsentliga fördelen med föreningen I jämfört med prospidin är ett mycket brett spektrum för terapeutisk verkan. Om prospidins kemoterapeutiska index (X/T) på Jensens sarkom exempelvis är 27, är nämnda index för före- ningen I lika med 60, dvs. dubbelt så högt som prospidins kemo- terapeutiska index. . ' Den farmakologiska aktiviteten hos läkemedelspreparatet en- 7'ligt uppfinningen undersöktes på djur (råttor och möss) under jäm- förelse med prospidin. _ Läkemedelspreparatet enligt uppfinningen uppvisar avsevärd antitumörverkan icke endast vid intraabdominalt införande utan även vid subkutant och intramuskulärt införande: Data redovisas i tabell 6. Preparatet enligt föreliggande uppfinning är dessutom effekti- vare än prospidin när det införes per os i råttor med Jensens sar- kom._ Resultaten redovisas i tabell 7.

Preparatet enligt uppfinningen uppvisar en utpräglad anti- leukosverkan, medan prospidín icke inverkar på utvecklingen av om- ympade leukemier hos möss (se tabell 5); Det enligt föreliggande uppfinning föreslagna preparatet upp- visar ett 2,5 gånger bredare spektrum för terapeutisk verkan än prospidin (se tabell 5).

Vid jämförelse mellan toxiciteten av preparatet enligt upp- finningen och toxiciteten av prospidin har'man kunnat konstatera, att preparatet är 2 gånger mindre tokískt än prospidin (det enligt uppfinningen föreslagna preparatets och prospidins LDš0-värde är 192U mg/kg respektive 1000 mg/kg, när preparatet respektive pros- pidin administreras i engångsdos till möss med en kroppsvikt av 2io~21 g (se tabell 1:). i 8206728-1 7 Preparatet enligt uppfinningen uppvisar en mer utpräglad ku- mulativ effekt av den toxiska verkan än prospidin (se tabell U).

Det enligt föreliggande uppfinning föreslagna läkemedelspre- paratet utmärker sig dessutom av de för detta typiska särdragen vad beträffar fördelning på organ och vävnader. Data redovisas i tabellerna 8 och 9. _ Vid införandet av det enligt uppfinningen föreslagna Clu- märkta preparatet bör man konstatera en högre radioaktivitetsnivå i blodet än för Cia-märkt prospidin. 'Preparatet enligt uppfinning- en ackumuleras dessutom mera än prospidin i matstrupe, luftstrupe, bronker, benmärg, tumör och sköldkörtel. Det enligt uppfinningen föreslagna Cia-märkta preparatet utsöndras ur organismen under en tid av 2U timmar efter införandet per os, företrädesvis med urin, medan Cia-märkt prospídin kvarhâlles i organismen under längre tid.

Data redovisas i tabell 10. _ 7 Läkemedelspreparatet enligt uppfinningen innehåller en verk- sam substans och en farmaceutiskt acceptabel bärare.

Läkemedelspreparatet kan användas såväl för parenteralt in- förande som för utvärtes bruk.

För parenteralt införande användes läkemedelspreparatet i form av en lösning för intravenösa, intramuskulära och intrakavi- tära injiceringar. För administrering per os användes preparatet i form av tabletter och kapslar. i _ Det för injicering avsedda läkemedelsprcparatet utgöres av en lösning, som innehåller en verksam substans i pulverform (frys- torkad form) i ett farmaceutiskt acceptabelt lösningsmedel.

Det farmaceutiskt acceptabla lösningsmedlet kan utgöras av en natriumkloridlösning, destillerat vatten, en 5- eller 20-pro- centig vattenlösning av glukos.

Man använder lämpligen en lösning av den verksamma substansen i en koncentration av 2-5% i ett farmaceutiskt acceptabelt lösnings- medel.. i En för injicering avsedd lösning framställes omedelbart före användningen genom upplösning av ett sterilt pulver (frystorkad form) i_en isoton natriumkloridlösning, destillerat vatten eller en 5- ellerf20-procentig vattenlösning av glukos.

Läkemedelspreparatet i tablettform utgöres av en farmaceutisk komposition, som innehåller en verksam substans och ett.fyllmedel i fast fas. 08206728-1 Den farmaceutiska bäraren för tabletter kan vara sackaros, laktos, natriumklorid, stärkelse eller talk, medan den farmaceu- tiska bäraren för kapslar kan utgöras av gelatinf 0 Den farmaceutiska kompositionen i form av tabletter eller kapslar innehåller 200-500 mg verksam substans.

K Läkemedelspreparatet för utvärtes bruk användes i salvform.

Läkemedelspreparatet i salvform utgöres av en komposition, som innehåller en verksam substans och en farmaceutiskt acceptabel salvbasbeståndsdel, som kan vara vaselin, lanolin eller växtolja.

Man använder lämpligen en salva, som innehåller en verksam substans i en koncentration av 1-H0% i en farmaceutiskt acceptabel salvbasbeståndsdel.

Preparatet enligt uppfinningen har undersökts på tvâ kliniker hos patienter med olika lokalisering av tumörförloppet, varvid man har bekräftat att preparatet har låg toxieitet.

Man har dessutom kunnat konstatera, att preparatet enligt föreliggande uppfinning kan tålas väl av patienterna, när det in- jiceras intravenöst i engångsdoser av 500-600 mg dagligen (totalt -högst 10 g under en tid av 20 dygn).

Man konstaterade dessutom att preparatet enligt uppfinningen var effektivt vid akut leukos, Under observation fanns 5ü patien- ter, bl.a. 20 patienter med maligna blodsjukdomar. Före och efter behandlingen med preparatet enligt uppfinningen bedömdes alla pa- _tienternas kliniska tillstånd (totalt tillstånd, förekomst av ökade lymfknutor, lever och mjälte). Man undersökte periferiblod, benmärg, urin samt blodets biokemiska egenskaper och elektrokardio- egramdata. Man har kunnat konstatera, att preparatet enligt upp- finningen vid intravenös injicering i en dos av frân 100 mg till 1000 mg förorsakat positiv effekt hosvšö%'av patienterna, varvid total klhfisk hematologisk remission uppnåtts hos 20% av de patien- ter, som var sjuka i akut lymfo- och myeloblastleukemi.

Följande exempel illustrerar.framställning av den aktiva substansen i läkemedelspreparatet enligt uppfinningen, dvs. före- ningen med formeln I.

Exempel. Framställning av N,N3-di(ß ~brompropionyl)-N1,N2- dispirotripiperaziniumdiklorid.

Till en blandning av 3 g N1,N2-dispirotripiperaziniumdiklo- rid, 1,5 g litiumhydroxid, 1 ml vatten och 10 ml eter sättes vid en temperatur av 5-10°C under samtidig intensiv omrörning en lös- ning av 5,2 g Å-brompropionsxraklorid i_5 ml eter. Reaktionsbland- 8206728-1 9 ningen omröves vid 1500 under en tid av 2 timmarl Fällningen från- _ filtreras och löses i 10 ml vatten, varefter den erhållna vatten- lösningen hälles i 100 ml metylalkohol. Den erhållna blandningen kyles till OUC, varefter den utfällda fällningen frånfiltreras, tvättas med alkohol och torkas. Man erhåller P 5 N,N3-di(/5 -brom- propiony])-N1,N2-dispirotvipiperaziniumdiklorid i form av ett vit- färgat kristallämne, som saknar typisk nmältpunkt, är lättlöslígt i vatten och är praktiskt taget olösligt i organiska lösningsmedel.

Analys fön C18H32Br2Cl2NuO2: _ Beräknat: C 38,1; H 5,65; N 9,89; Cl 12,55% Funnet; c 37,8; H 5,78; N 9,85; ci" 123174 Tabell 1 Inverkan av förening I på tillväxten av omympade tumörer hos råttor I Förening I V _ H ' I Dos, mg/kg Antal Procen-'_ Djurens . Tumor (intraab- injíce- tuell vikt- ; dominalt) ringar , hämníng ändring,g 5 I av tumö- . rens till- för- , refe- växt söks- rens- 1djur djur 1 2. 3 h s 6 160* _? i +98 -12 +25 _ 125 7 +89 + h -16 Jensens 90 ' 7 +8¿ + 6 _16 Sarkom h0 5 +85 +20 +17 ' 20 7 +98 +30 +25 10 7 +93 + h +25 6 6 +80 +10 + 5 h 6 +81 O + 5 2 6 +69 - 1 + 5 1 T 0 - - f? i 125* 5 +99 " 3 * 3 80 f + ~ 9 '12 Sarkom E5 50 å +g? _ 8 _12 20 7 Û -12 *'12 1ho* 6 +78 ~ -32 +13 F 7o 6 +55 -22 +13 Sarkom ;36 50 T +h5 _15 _1h Sarkom M-1 111* 5 +99 + Ä +1k 90 5 +96 + 7 + 8 I I i * den maximalt tolererbara dosen (MTD). 8206723-1 bara doser 10 Tabell 2 _ Inverkan av förening I på tillväxten av omympade tumörer-hos möss l Förening I u Tumör Do§,. Antal I Procen- Djurens viktånd- mgfkg ínji- I tuell ring, g (íntra- cering hämning abdomí-N ar av tumö- för- refe- nalt) rens söks- rens- tillväxt djur djur 1 2 A3 I h 5 6 262* 6 +66 - 6 - 2 Sarkom T5 6 +7Ä - H - 5 180 25 6 +h2 ' 277* 6 +88 - h - 3 Sarkom. 150 5 +53 37 75 T +7h - 2 - 2 250* 6 +87 - 3 - 3 Sarkom 200 5 +6h AK 125 6 +62 - 1 - T5 8 +81 ~ 3 ~ Karcinom 250* 6 +86 - h - HK 125 6 +y2 - 3 - I* betecknar den maximalt tolererbara dosen (MTD) Tabell 3 Livslängd hos möss med Qmympade leukemier (L 1210, La och P-388) efter behandling med.förening I och propspídin i maximalt tolerer- L 1210 La Pf388 Förening ' i dygn JT, % i dygn _ J , % 1 åyšn JT, % Förening 1 10,612 se 21,2fo,1 218 19,1ï0,2 103 Prøspiain 8,1ïo,1 0 6,6ïo o 1h,8ï0,3 so Referens T,7:O 6,TiO 9,Tt0,1 8-206728-1 11 Tabell 4 Jämförelsedata angående toxíciteten av förening I och prospidin (intraabdominal injicering i möss). en administrering flera admínistreringar Ik* . TD sugs LD 50 1,13% LD 50 n mg/kg kroppsvikt mg/kg kroppsvikt Förening 1 2272 19224 - 577 hhh _ 1119 '82 Prospi-aih 1200 1000 250 - - 58 * Ik är ett kumulationsindex för den toxiska effekten.

Tabell 5 Föreningens I spektrum för antitumörverkan jämfört med prospidin Råttor Möss **__ Före- Jensens'Sarkom Sarkom Sarkom Sarkom Leuke- Leuf Lou- X/T ning sarkom ÅS M-1 536 180 m1 La kemi kemi 1210 P-368 Före- ning I +++g ++++ ++++ ++ ++ 218* 38* 103* 60 Pro-f' ' pí¿in ++++ +++ ++++ ++ ++ _ 0* 0* 50* 27 Anmärkning: ++++ betecknar hämning av tumörtillväxten med 95-100%, +++ med 8o-95%, i ++ med éo-ßoß, + med 30-60% 0 effekt saknas. * hämningsíndex för tumörtillväxten ** X/T är ett kcmoterapeutískt índvx'LTörhâl1andet mellan den maximalt tolererbara dosen (MTD)_Qch den minsta effektiva dosen (EDLI. 8206728-1 ' 12 gahell 6' Inverkan av förening I på tillväxten av omympat Jensens sarkom vid subkutan och intramuskulär injicering I *I Injícerings~ - Dos, 6 Antal Procentuell Djurens viktändring, Q förfarande mg/kg ' injíce- hämning av ringar tumörens försöks- referens- - tillväxt' djur djur subkutant ' V 68,6, 5 +_86 - 6 -Ib' 'intramuskulärt 55,5 . 6 + 78 -11 - 2 Tabell 7 Inverkan av förening I och jrospidín på tillväxten av Jensens sarkom hös råttor vid införande per os Förening Dos, I Antal Procentuell Djurens viktändring, g mg/kg ínfö- hämning av ringar tnmörens försöks- referens- tillvaxt dJur dgur Förening I 1h2 7 + 55 -15 ~ Ä I Prospidin 155 7 + 30 - 9 _ hr .H_f Tabell 8 l 'Fördelning av förening I~C1h* på organ och vävnader hos råttor med sarkom _ M-1 efter intravenös ínjicering t Örgan 1 15 min 30 min 60 min 2Ä timmar 1 i 2 3- ' .h 5 Matstrupe I ü,1h** ' 3,Ä3** 2** 0,58** Njurer \0,h 5,h 2,6 0,53 Bronker 3,h 2,83 . 1,7 O,2h Luftstrupe 7,29 h,62 fi,6h 0,6 Hypofys 6,3 6,67 5;13 h,12 skölakörcei ' 3,5 ~ 2,73 - 1,h3 0,08 Benmärg 3,ßh 6,67 '3,T8 0,16 Tymus ' 1,67 0,71 ,0,5h 0,2 Tumör 1,76 0,91 0,57 0,16 Blod 1,h3 0,91 0,07 0,05 Lever ' - 0,9h 0,69 A > 0,76 _ 0,32 mm 0,665' 0,33 0,32 i 0,11 Lungor , 5 0,95 _ 0,71 _ 0,86 0,26 Lymfknuuori 0,69 0,11 0,69 1 0,2 Förening I_ä{_mä;kt med avseende på molekylene dispírotripiperaziniumhaltíga del, ~** Differentíalackumuleringskoefficienter. 8206728-1 13 h Tabell 9 * “""'"" Fördelning av prospídin-C1 på organ och vävnader hos råttor med sarkom M-1 efter intravenös injicering Organ 15 min i 30 min K 6G min 2h timmar 1 j - 2 I 3 h 5 natstrupe 0,h2** I 0,32** 0,1h** _ 0,05** njurar 3,31 1 0,67 ' 0,56 0,15, Bronker 2 , 16 i 0 ,82 ' 0 ,s 0 ,25 Luffswupe 0,38 E 0,21 _ 0,1 0,07 ' Hypßfys 1 2,h i 1,65 1,H7 0,55 Sxöldkörueï 1,2 I 1,06 0,75 0,22 Benmärg 0,8 ' 0,6 ' 0,52 0,18 Tymus 0,16 0,06 0,05 0,02 Tumör 0,65 0,37 0,3 0,07 _ Blod 0,11 0,1 0,07 0,01 Lever 1,113 0,75 0,67 o ,13 _MJäite 0,h3 0,21 0,11 0,06 Lungor 1,511 0,115 0,2 0 ,06 Lymfknutor 0,57 O,h8 0,1h 0,0h * Prospidin är märkt med avseende på molekylens dispirotripiperazinium- haltiga del._ ' **Differentíalackumuleringskoeffícienter.

Tabell 10 Utsöndring av radioaktiva ämnen ur råttorganismen'2h timmar efter intravenös . . .. .. . - 1 n . . injicering av C1h-markt forening I och C1l-markt prospïdln Förening Urin Exkrementer Totalt Förening I 98,3%* 1,6% 99,9% Prospidín 68% 7% 75% * 80,7% av de radieaktiva ämnena avlägsnas 3 timmar efter injiceringen.

Claims (3)

tszoevzs-1 ° - _ 14 ' fPaflenfikrav

1. a Läkemedelspreparat med antitumörverkan, k ä n n e t e c k- n a t lav att det innehåller N,N3-di(/5-brompropionyl)-N1,N2-di- spirotrípiperazinïumdiklorid såsom verksam substans cch en farma- ceutískt acceptabel bärare.

2. Preparat enligt patentkravet 1 avsett för injicering, k ä n- n e t e c k n a t av att den verksamma substansen föreligger i' pulverform (frystorkad form), och att halten av den verksamma sub- stansen utgör 2-5%." 7

3. e Preparat enligt patentkravet 1 eller 2, k ä n n e t e c k- n a t av att den farmaceutiska bäraren är en ísoton natríumklorid- lösning, destillerat vatten eller en 5- eller 20-procentig vatten- lösning av glukos. aaoevze-1 Sammandrag Föreliggande uppfinning avser ett läkemedelspreparat med anti- tumörverkan, vilket innehåller N,N3-di(fl-brompropionyl)-N1,N2_di_ spirotripiperaziniumdüdnæmdSåsom verksam eubštans och en farmaceu- biskt acceptabel bärare. Den verksamma èubstansen användes lämp- ligen i form av ett frystorkat pulver.