DE3143592C2 - Quaternäre N,N↑3↑-Di(ß-brompropionyl)-N',N↑2↑-dispirotripiperaziniumsalze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit zytostatischer Wirkung - Google Patents
Quaternäre N,N↑3↑-Di(ß-brompropionyl)-N',N↑2↑-dispirotripiperaziniumsalze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit zytostatischer WirkungInfo
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Abstract
Offenbart werden quaternäre N,N ↑3-DI-( β-brompropionyl)-NΔ, N ↑2-dispirotripiperaziniumsalze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche die vorerwähnte Piperaziniumsalze enthalten, mit zytostatischer Wirkung. Die quaternären Salze haben die allgemeine Formel I (Formel) worin X ein Säureanion bedeutet.
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft quaternäre N,N³-Di(β- brompropionyl)-N&min;,N²-dispirotripiperaziniumsalze, Verfahren zu deren Herstellung und Arneimittel mit zytostatischer Wirkung.
- Zur Zeit ist eine Gruppe der Dispirotripiperaziniumderivate bekannt, wo an Endstickstoffatomen β-Oxy- γ-chlorpropyl-, Epoxypropyl-, Halogenalkyl-, Benzoyl-, Nitroso-, Arylsulfon- und andere Gruppen enthalten sind.
- Die bekannten Dispirotripiperaziniumderivate können in Form von allgemeinen Formeln dargestellt werden: °=c:30&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz2&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin °=c:60&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz5&udf54; &udf53;vu10&udf54;bedeuten
[Sammlung der Arbeiten des Chemisch-Pharmazeutischen Allunionsforschungsinstituts (WNIChPhI) "Prospidin - ein neues Zytostatikum", Heft III, Moskau, 1973, s. 6-14]. - Aus dieser Gruppe der Verbindungen besitzen eine hohe zytostatische Wirksamkeit die Verbindungen Ia, Ib und Ic. Jedoch erweisen sich die Substanzen Ib und Ic als unstabil, deswegen wurde zur medizinischen Anwendung 3,12-Diaza-6,9-diazaniumdispiro-[5,2,5,2)-hexadekan-3,12-bis(3-chlor--2-hydroxypropyl)- dichlorid (Ia) empfohlen, das Prospidin genannt wurde (Prospidin ist im Nationalen Krebsinstitut von USA unter der Nummer NSC-166100 registriert worden).
- Zur Zeit wird Prospidin zur Behandlung von Erkrankungen am Kehlkopftumor und einer Reihe anderer bösartiger Neubildungen angewandt.
- Jedoch ist Prospidin bei der Behandlung von Kranken mit bösartigen Neubildungen des Blutbildungssystems uneffektiv.
- Dem Verfahren zur Herstellung von Prospidin wurde die Reaktion des Dispirotripiperaziniumdichlorids mit Glyzerinepichlorhydrin im wäßrigen Medium zugrundegelegt (Sammlung der Arbeiden von WNIChPhI "Prospidin - ein neues Zytostatikum", Heft III, Moskau, 1973, S. 14-17).
- Zur Behandlung bösartiger Neubildungen wird zur Zeit eine große Menge von Arzneimitteln verwandt, in welchen die Wirkstoffe zu verschiedenen chemischen Verbindungsgruppen gehören. (Antineoplastic and Immuno-supressive Agents, Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg-New-York, 1974, Bd. II - weiterhin [1] genannt; Chemotherapy of Solid Tumors. World Health Organization, Geneva, 1977 - weiterhin [2] genannt).
- Solche chemischen Verbindungsgruppen sind:
- - alkylierende Verbindungen, die 2-Chloräthylamingruppen (Arzneimittel: Embichin, Melfalan, Zyklophosphamid, Leukeran u. a. [2], S. 89-90;
- - Äthylenimingruppen enthaltende Verbindungen (Arzneimittel: Thio-TEPA und dessen Analoga) [2], S. 89;
- - Methansulfongruppen enthaltende Verbindungen (Arzneimittel: Mileran u. a.) [2], S. 90;
- - Nitrosoalkylharnstoffderivate (Arzneimittel: CCNU, BCNU, Methylnitrosoharnstoff u. a.) [1], S. 65-84; [2], S. 97;
- - Antimetabolite des Nuklein- und Proteinstoffwechsels [2], S. 90-92;
- - Analoga der Pyrimidinbasen (Arzneimittel: 5-Fluorurazil, Zytosinarabinosid u. a.) [1], S. 193-271;
- - Analoga der Purinbasen (6-Merkaptopurin, Thioguanin u. a.) [1], S. 384-403;
- - Folsäureantagonisten (Arzneimittel: Methotrexat und dessen Analoga) [1], S. 468-483;
- - Antibiotika (Arneimittel: Adriamyzin, Rubomyzin, Bleomyzin, Aktinomyzin D u. a.) [1], S. 593-614, S. 850-876, S. 582-592; [2], S. 93-95;
- - aus Pflanzen isolierte Stoffe (Arzneimittel: Kolchizin, Vinblastin, Vinkristin u. a.) [1], S. 670-694; [2], S. 92-93;
- - andere Gruppen der zytostatischen Verbindungen [Arzneimittel: Prospidin (Sammlung der Arbeiten von WNIChPhI "Prospidin - ein neues Zytostatikum", Heft III, Moskau, 1973, S. 6-16), Prokarbosin [1], S. 747-765; [2], S. 96, Platinkomplexverbindungen [1], S. 829-840; [2], S. 98].
- Mit Hilfe der vorliegenden Zytostatika (insbesondere bei deren kombinierter Anwendung) gelingt es, wesentliche Besserungen im Zustand der Kranken, und bei einigen Arten bösartiger Neubildungen (Chlorionepitheliom der Gebärmutter, Berkitt- Tumor, akute Lymphoblastenleukämie bei Kindern, Hautkrebs, Hodenseminom) eine volle Ausheilung zu erreichen. [N.S. Perewodtchkova, V.S. Borisov. Zhurnal Vsesojuznogo Khimitsch. Obschestva (Zschr. der chem. Alluniongesellschaft), Bd. XVIII, Nr. 6, 1973, S. 687-692 [3]. Bei der Anwendung dieser Zytostatika erweist sich jedoch der therapeutische Effekt meistens als provisorisch und wird in der Regel durch Verabreichung solcher Dosen erreicht, die Nebenerscheinungen wie die Hemmung der Blutbildung, die Störung der Funktion des Magendarmkanals, der Nieren u. a. hervorrufen [2] Seiten 65-84; 89-95, [3]. Außerdem wird bei der wiederholten Anwendung der Zytostatika die Entwicklung einer Resistenz gegenüber den angewandten Arzneimitteln beobachtet.
- Das Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Substanzen, die eine erhöhte biologische Effektivität besitzen, die Entwicklung des Verfahrens zu deren Herstellung sowie die Entwicklung eines Zytostatikums, das bei der Behandlung der Leukosen besonders effektiv ist.
- Das gestellte Ziel wurde dadurch erreicht, daß als neue Verbindungen quaternäre N,N³-Di(β-brompropionyl)-N&min;,N²-dispirotripiperaziniumsalze der allgemeinen Formel I °=c:30&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz2&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin X ein Säureanion bedeutet, entwickelt wurden.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen kristalline Pulver von weißer Farbe dar, die keinen kennzeichnenden Schmelzpunkt besitzen, in verschiedenem Maße wasserlöslich und in organischen Lösungsmitteln praktisch unlöslich sind.
- Der Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Substanzen der allgemeinen Formel I.
- Erfindungsgemäß besteht das vorliegende Verfahren darin, daß das quaternäre N&min;,N²-Dispirotripiperaziniumsalz der allgemeinen Formel II °=c:30&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz2&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin X ein Säureanion bedeutet, mit ß-Brompropionsäurehalogenid der allgemeinen Formel III: &udf53;vu10&udf54;&udf53;sb37,6&udf54;&udf53;el1,6&udf54;BrCHÊCHÊCOHal@,(III)&udf53;zl10&udf54;im einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors, erforderlichenfalls mit darauffolgender Behandlung des Endproduktes mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV: &udf53;vu10&udf54;&udf53;sb37,6&udf54;&udf53;el1,6&udf54;MeX@,(IV)&udf53;zl10&udf54;umgesetzt wird, worin Me ein Metall der Gruppe I oder II und X ein Säureanion bedeuten.
- Erfindungsgemäß ist es wünschenswert, β-Brompropionsäurehalogenid der allgemeinen Formel III im 10- bis 40%igen Überschuß zu verwenden.
- Erfindungsgemäß können als Lösungsmittel Wasser oder ein Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser unmischbaren inerten organischen Lösungsmittel verwendet werden.
- Als Halogenwasserstoffakzeptor können Alkali- bzw. Erdalkalimetallsalze, vorzugsweise Natriumhydrogenkarbonat, Lithiumhydroxid verwendet werden.
- Als Verbindung der allgemeinen Formel IV werden vorzugsweise Natriumbromid oder Silbernitrat angewandt.
- Erfindungsgemäß wird der Prozeß gewöhnlich in einem Temperaturenbereich von 0°C bis zur Zimmertemperatur durchgeführt.
- Der Gegenstand der Erfindung ist auch ein Arzneimittel mit zytostatischer Wirkung, das als Wirkstoff N,N³-Di(β- brompropionyl)N&min;,N²-dispirotripiperaziniumdichlorid [auch als 3,12-Bis(2-brompropionyl)-3,12-diaza-6,9-diazaniumdispiro- /5,2,5,2/-hexadekan-dichlorid zu bezeichnen] und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
- Bei der Verwendung als Arzneimittel wird der Wirkstoff vorteilhaft für Injektionen in Form von lyophilisiertem Pulver benutzt. Der Wirkstoffgehalt im Injektionspräparat beträgt dabei vorzugsweise 2 bis 5%. Als pharmazeutischen Träger wendet man vorzugsweise eine isotonische Natriumchloridlösung, destilliertes Wasser oder eine 5- oder 20%ige Glukoselösung an.
- Nachstehend wird eine ausführliche Beschreibung der Erfindung angeführt.
- Es wurde gefunden, daß quaternäre N,N³-Di(b- brompropionyl)N&min;,N²-dispirotripiperaziniumsalze der allgemeinen Formel I eine biologische Wirksamkeit aufweisen und als Stoffe von Interesse sein können, die eine zytostatische Wirkung besitzen.
- Um die zytostatischen Eigenschaften und die Toxizität der genannten Verbindungen nachzuweisen, wurde:
- 1. der Einfluß der Verbindungen auf das Wachstum der transplantierbaren Geschwülste von weißen stammlosen Ratten und Mäusen,
- 2. die Wirksamkeit der Verbindungen in bezug auf Leukämien bei reinrassigen Mäusen,
- 3. die akute Toxizität der Verbindungen bei deren einmaliger und wiederholter Einführung in weiße stammlose Mäuse, die in Standardzellen zu je 8 Tieren untergebracht wurden,
- Die biologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in Versuchen an Ratten und Mäusen untersucht. Die Versuchsdaten sind den Tabellen am Ende der Beschreibung zu entnehmen.
- Die zytostatische Wirksamkeit wurde an weißen Ratten von 110 bis 130 g Körpergewicht sowie an weißen stammlosen und reinrassigen Mäusen von 17 bis 21 g Körpergewicht mit Impftumoren untersucht. Die Behandlung wurde 5 bis 7 Tage nach der Transplantation der Solidtumoren und am nächsten Tag nach der Transplantation der Leukosestämme begonnen. Es wurden folgende transplantierbare Geschwulststämme benutzt:
- 1. Auf Ratten: Jensen-Sarkom, Sarkom 45, Sarkom M-1, Sarkom 536
- 2. Auf weißen stammlosen Mäusen: Sarkom 180, Sarkom Ak, Sarkom 37, Karzinom HK;
- 3. Auf reinrassigen Mäusen: Leukämie La, Leukämie L 1210 und P-388.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
X- = Cl- (Verbindung 1)
X- = Br- (Verbindung 2)
bedeutet, sind in der isotonischen Natriumchloridlösung gut löslich und wurden intraperitoneal eingeführt. Die Dosen der Verbindungen wurden in mg pro kg Körpergewicht des Tiers berechnet. - Da die Verbindungen der allgmeinen Formel I, worin
X- = p-CH&sub3;C&sub6;H&sub4;SO-&sub3; (Verbindung 3)
bedeutet, schwer wasserlöslich sind, wurden diese peroral in Form von mit Stärkekleister bereitgestellten Suspensionen eingeführt, und die Dosen wurden auch in mg pro kg Körpergewicht der Tiere berechnet. - Im Ergebnis der Untersuchung wurde festgestellt, daß die Verbindungen eine deutliche zytostatische Wirksamkeit an Impftumoren der Ratten besitzen. Die Angaben sind in Tabelle 1 eingeführt.
- Wie aus Tabelle 1 zu ersehen ist, wurde bei der Anwendung der maximal verträglichen Dosen (MVD) der Verbindungen 1 und 2 eine wesenliche Wachstumshemmung des Jensen-Sarkoms (um 98% bzw. 100%), des Sarkoms M-1 (um 99% bzw. 95%), des Sarkoms 45 (um 99% bzw. 100%), des Sarkoms 536 (um 78% bzw. 74%) nachgewiesen. Eine bedeutende Reduktion dieser Dosen bei Ratten mit Jensen-Sarkom wirkte sich nicht wesentlich auf die Veränderung der zytostatischen Wirksamkeit der Verbindungen 1 und 2 aus. So wurde bei der Verabreichung an Ratten mit Jensen-Sarkom der Verbindung 1 in einer Dosis, die 80mal niedriger als deren MVD ist (d. h. 2 mg/kg), und der Verbindung 2 in einer Dosis, die 20mal niedriger als deren MVD ist (d. h. 8 mg/kg) die Hemmung des Geschwulstwachstums um 69% bzw. 43% nachgewiesen.
- Eine hohe zytostatische Wirksamkeit wurde auch bei der Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei weißen stammlosen Mäusen mit Transplantationstumoren beobachtet. Die Angaben sind in Tabelle 2 dargestellt.
- Wie aus Tabelle 2 zu ersehen ist, wurde bei der Einführung der Verbindungen 1 und 2 in MVD die Wachstumshemmung des Sarkoms 180 (um 66% bzw. 52%), des Sarkoms 37 (um 88% bzw. 60%), des Sarkoms AK (um 87% bzw. 81%) beobachtet.
- Die Wirksamkeit der Verbindungen in bezug auf Leukosen wurde nach der Überlebensdauer (I H ) der behandelten Tiere im Vergleich zur Kontrollgruppe beurteilt. I H - Index der Hemmung der Entwicklung der Leukosen - wurde nach der folgenden Formel berechnet: °=c:30&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz2&udf54; &udf53;vu10&udf54;
- Die Verbindungen 1 und 2 wiesen eine ausgeprägte antileukämische Wirkung auf. Die Angaben sind in Tabelle 3 dargestellt.
- Aus Tabelle 3 ist ersichtlich, daß die Verwendung der MDV der Verbindungen 1 und 2 bei Mäusen mit der transplantierbaren Leukämie La das Leben der behandelten Mäuse um das 3fache bzw. 2fache im Vergleich zur Kontrollgruppe verlängerte. Außerdem verlängerte die Verbindung 1 die Überlebensdauer der Mäuse mit Leukämie L 1210 um das 1,03fache und mit Leukämie P-388 um das 2fache im Vergleich zur Kontrollgruppe.
- Die Verbindung 3 wurde an Ratten und Mäusen mit Transplantationstumoren bei deren peroraler Einführung untersucht. Bei der Anwendung der MVD der Verbindung 3 wurde die Wachstumshemmung des Jensen-Sarkoms (um 50%), des Sarkoms M-1 (um 49%) und des Sarkoms 180 (um 35%) beobachtet (siehe Tabellen 1 und 2).
- Bei der Untersuchung der toxischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmte man die absolute Letaldosis (DL&sub9;&sub5;), die durchschnittliche Letaldosis (DL&sub5;&sub0;) und die MVD. Für die Verbindungen 1 und 2 wurden DL&sub9;&sub5; und DL&sub5;&sub0; an gesunden 15 bis 21 g schweren weißen Mäusen bei der einmaligen und wiederholten (einmal pro Tag, täglich während 7 Tage) intraperitonealen Einführung bestimmt.
- Es wurde festgestellt, daß bei der einmaligen intraperitonealen Einführung der Verbindung 1 deren DL&sub5;&sub0;-Wert = 1924 mg/kg ist und der der Verbindung 2 unter gleichen Bedingungen 1150 mg/kg beträgt. Die DL&sub9;&sub5;-Werte der Verbindungen 1 und 2 betragen 2272 mg/kg bzw. 1250 mg/kg. Die Angaben sind in Tabelle 4 angeführt.
- Bei der wiederholten Einführung betragen DL&sub9;&sub5; und DL&sub5;&sub0; für die Verbindung 1 577 mg/kg bzw. 444 mg/kg; für die Verbindung 2 - 340 mg/kg bzw. 150 mg/kg. Die MVD der Verbindungen 1, 2 und 3 sind 149 mg/kg, 125 mg/kg bzw. 83 mg/kg gleich (siehe Tabelle 4).
- Die MVD der Verbindungen 1, 2 und 3 wurden in therapeutischen Versuchen an Tieren mit Transplantationstumoren bei der mehrmaligen Einführung untersucht (siehe Tabellen 1, 2).
- In einer speziellen Versuchsserie wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zum bekannten Zytostatikum Prospidin (der Formel Ia) untersucht.
- Was die Toxizität anbetrifft, so sind die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen weniger toxisch als Prospidin (siehe Tabelle 4).
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in bezug auf transplantierbare Mäuseleukämien wirksam, während Prospidin die Entwicklung der Leukämien nicht beeinflußt (siehe Tabellen 3 und 5).
- Wie aus Tabelle 5 zu ersehen ist, besteht der wesentliche Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Prospodin in einer hohen therapeutischen Wirkungsbreite. Während der chemotherapeutische Index (Ch/T) von Prospidin am Jensen-Sarkom 27 beträgt, beträgt er für die Verbindungen 1 und 2 60 bzw. 50, d. h. er ist 2mal höher als bei Prospidin.
- Von den oben genannten Verbindungen ist am wirksamsten N,N³-Die(β-brompropionyl)-N&min;,N²-dispirotripiperaziniumdichlorid, das als Wirkstoff eines neuen Zytostatikums vorgeschlagen wird.
- Die pharmakologische Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Arzneimittels an Tieren (Ratten und Mäuse) wurde im Vergleich zu Prospidin untersucht.
- Das erfindungsgemäße Arzneimittel besitzt eine bedeutende zytostatische Wirkung nicht nur bei der intraperitonealen sondern auch bei der subkutanen und intramuskulären Einführung. Die Angaben sind in Tabelle 6 angeführt. Außerdem ist das erfindungsgemäße Arzneimittel wirksamer als Prospidin bei dessen peroraler Einführung den Raten mit Jensen-Sarkom. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 angeführt.
- Das erfindungsgemäße Arzneimittel besitzt eine ausgeprägte antileukämische Wirkung, während Prospidin die Entwicklung der transplantierbaren Leukämien bei Mäusen nicht beeinflußt (siehe Tabelle 5).
- Das angebotene Arzneimittel besitzt eine um das 2,5fache höhere therapeutische Wirkungsbreite als Prospidin (siehe Tabelle 5).
- Bei der vergleichenden Untersuchung der Toxizität des erfindungsgemäßen Arzneimittels und des Prospidins wurde festgestellt, daß dieses 2mal weniger toxisch als Prospidin ist (DL&sub5;&sub0; des vorgeschlagenen Arzneimittels bei der einmaligen Einführung den 20 bis 21 g schweren Mäusen beträgt 1924 mg/kg, während DL&sub5;&sub0; bei Prospidin unter gleichen Bedingungen 1000 mg/kg gleich ist)(siehe Tabelle 4).
- Das erfindungsgemäße Arzneimittel besitzt einen ausgeprägteren kumulativen Effekt der toxischen Wirkung als Prospidin (siehe Tabelle 4).
- Außerdem sind auch die für das angebotene Arzneimittel kennzeichnenden Besonderheiten der Verteilung in den Organen und Geweben hervorzuheben. Die Angaben sind in Tabellen 8 und 9 dargestellt.
- Bei der Einführung des ¹&sup4;C markierten erfindungsgemäßen Arzneimittels muß ein höheres Niveau der Radioaktivität im Blut als für Prospidin-¹&sup4;C unterstrichen werden. Eine höhere Kumulation des erfindungsgemäßen Arzneimittels wurde im Vergleich zu Prospidin im Kehlkopf, in Trachea, in Bronchen, im Knochenmark, in der Geschwulst und Schilddrüse nachgewiesen. Das ¹&sup4;C markierte erfindungsgemäße Arzneimittel wird aus dem Organismus während 24 Stunden nach der peroralen Einführung hauptsächlich mit Harn ausgeschieden, während das ¹&sup4;C markierte Prospidin eine längere Zeit im Organismus bleibt. Die Angaben sind in Tabelle 10 angeführt.
- Das erfindungsgemäße Arzneimittel enthält den Wirkstoff und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
- Das Arzneimittel kann sowohl zur parenteralen als auch zur äußerlichen Anwendung empfohlen werden.
- Das Arzneimittel wird zur parenteralen Einführung in Form einer Lösung für intravenöse, intramuskuläre Injektionen und Injektionen in die Höhlen und für die perorale Anwendung in Form von Tabletten und Kapseln benutzt.
- Das Injektionsarzneimittel stellt eine Lösung dar, die den Wirkstoff in Form von Pulver (lyophilisierte Form) in einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel enthält.
- Als pharmazeutisch annehmbares Lösungsmittel können Natriumchloridlösung, destilliertes Wasser, 5%- oder 20%ige Glukoselösung in Frage kommen.
- Es wird empfohlen, die Wirkstofflösung in einer Konzentration von 2% bis 5% in einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel anzuwenden.
- Die Injektionslösung wird unmittelbar vor der Anwendung durch das Auflösen des sterilen Pulvers (lyophilisierte Form) in isotonischer Natriumchloridlösung, im destillierten Wasser oder in 5%- und 20%iger Glukoselösung bereitgestellt.
- Das Arzneimittel in Tablettenform stellt eine pharmazeutische Komposition dar, die den Wirkstoff und einen festen Füllstoff enthält.
- Der pharmazeutische Träger für Tabletten kann aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Saccharose, Laktose, Natriumchlorid, Stärke, Talk besteht, für Kapseln wird Gelatine benutzt.
- Die pharmazeutische Mischung in Form von Tabletten und Kapseln enthält den Wirkstoff in einer Menge von 200 bis 500 mg.
- Zur äußerlichen Anwendung wird das Arzneimittel in Salbenform benutzt.
- Das Arzneimittel in Salbenform stellt die Mischung dar, die den Wirkstoff und eine pharmazeutisch annehmbare Salbengrundlage enthält.
- Die pharmazeutische Salbengrundlage kann aus der Gruppe von Vaselin, Lanolin, Pflanzenöl ausgewählt werden.
- Es wird empfohlen, die Salbe anzuwenden, die den Wirkstoff in einer Konzentration von 1% bis 40% in einer pharmazeutisch annehmbaren Salbengrundlage enthält.
- Das erfindungsgemäß vorgeschlagene Arzneimittel wurde in 2 Kliniken an Kranken mit verschiedener Lokalisation des Geschwulstprozesses untersucht, dabei wurde dessen geringe Toxizität bestätigt.
- Außerdem wurde festgestellt, daß das erfindungsgemäße Arzneimittel bei der intravenösen Einführung in Einzeldosen 500 bis 600 mg täglich (insgesamt bis 10 g, 20 Tage) von den Kranken gut vertragen wird.
- Es wurde eine hohe Effektivität des erfindungsgemäßen Arzneimittels bei akuter Leukose festgestellt. Es wurden 54 Kranke beobachtet, darunter 20 Kranke mit bösartigen Blutkrankheiten. Bei allen Kranken wurde vor und nach der Behandlungskur mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel der klinische Zustand (Allgemeinzustand, das Vorliegen der vergrößerten Lympfknoten, der vergrößerten Leber und Milz) eingeschätzt. Es wurde die Untersuchung des peripheren Bluts, des Knochenmarks, des Harns sowie der biochemischen Blutindices und der Angaben des Elektrokardiogramms (EKG) durchgeführt. Es wurde festgestellt, daß das erfindungsgemäße Arzneimittel bei der intravenösen Einführung in einer Dosis von 100 mg bis 1000 mg einen positiven Effekt bei 45% der Kranken hervorrief, dabei wurde bei 20% der Kranken mit akuten Lympho- und Myeloblastenleukämien eine volle klinisch-hämotologische Remission erreicht.
- Die vorgeschlagenen neuen Verbindungen - quaternäre N,N³-Di(β-brompropionyl)-N&min;,N²-dispirotripiperaziniumsalze - können erfindungsgemäß nach zwei Varianten hergestellt werden.
- Die erste Variante des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß als Ausgangsverbindungen quaternäre N&min;,N²-Dispirotripiperaziniumsalze der obengenannten allgemeinen Formel II verwendet werden, die der Umsetzung mit Säurehalogenid der obengenannten allgemeinen Formel III im Lösungsmittelmedium in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors unterzogen werden.
- Die Ausgangsverbindungen II und III, die im gegebenen Verfahren ausgenutzt werden, wurden früher in der Literatur beschrieben. Sie werden in an sich bekannter Weise hergestellt (Sammlung der Arbeiten von WNIChPhI "Prospidin - ein neues Zytostatikum", Heft III, Moskau, 1973, S. 14-15).
- Als β-Brompropionsäurehalogenid ist es zweckmäßig β-Brompropionsäurechlorid anzuwenden.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden im 10- bis 40%igen Überschuß, vorzugsweise im 15- bis 20%igen Überschuß benutzt
- Als Lösungsmittel können Wasser oder ein Gemisch aus Wasser und einem mit Wassernichtmischbaren inerten organischen Lösungsmittel verwendet werden.
- Als wasserunmischbares inertes organisches Lösungsmittel werden Äther und/oder Ester, beispielsweise Äther, Petroleumäther; Halogenkohlenwasserstoffe, beispielsweise Chloroform; aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol verwendet.
- Als Halogenwasserstoffakzeptor können Alkali- und Erdalkalimetallsalze angewandt werden.
- Vorzugsweise sind als Halogenwasserstoffakzeptor Natriumhydrogenkarbonat, Kaliumhydrogenkarbonat, Lithiumhydroxid zu benutzen.
- Die Azylierung wird bei einem Temperaturenbereich von 0°C bis zur Zimmertemperatur durchgeführt.
- Nach der Beendigung des Prozesses sind gut wasserlösliche Reaktionsprodukte, beispielsweise N,N³-Di(β-brompropionyl)- N&min;,N²-dispirotripiperaziniumdichlorid, aus der Reaktionsmasse vorzugsweise durch Fällung mit einem abgekühlten niederen Alkohol, beispielsweise mit Methanol zu isolieren.
- Die zweite Variante des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, daß als Ausgangsverbindungen die nach der Variante I erhaltenen Endprodukte benutzt werden, die einer Behandlung mit der Verbindung der Gesamtformel IV unterzogen werden: &udf53;vu10&udf54;&udf53;sb37,6&udf54;&udf53;el1,6&udf54;MeX@,(IV)&udf53;zl10&udf54;worin Me ein Metall der Gruppe I oder II und X ein Säureanion bedeuten.
- So wird zur Herstellung von N,N³-Di(β-brompropionyl)-N&min;,N²- dispirotripiperaziniumdibromid oder -dinitrat als Ausgangsverbindung das früher nach der Variante 1 erhaltene N,N³-Di(β- brompropionyl)-N&min;,N²-dispirotripiperaziniumdichlorid benutzt.
- Als Verbindung der allgemeinen Formel IV werden Salze der Metalle der Gruppe I oder II, beispielsweise Natriumbromid oder Silbernitrat angewandt.
- Die Umsetzung der obengenannten Ausgangsverbindungen wird gewöhnlich im wäßrigen Medium bei Zimmertemperatur durchgeführt.
- Nach der Beendigung der Reaktion werden die Endprodukte nach bekannten Verfahren isoliert.
- Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden nachstehend folgende Beispiele angeführt, die das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von neuen quaternären N,N³ Di(β-brompropionyl)-N&min;,N²-dispirotripiperaziniumsalze veranschaulichen.
- Zu einem Gemisch aus 3 g N&min;,N²-Dispirotripiperaziniumdichlorid 1,5 g Lithiumhydroxid, 1 ml Wasser und 10 mg Äther wird unter kräftigem Rühren und einer Temperatur von 5 bis 10°C eine Lösung von 5,2 g β-Brompropionsäurechlorid in 5 ml Äther zugegeben. Die Reaktionsmasse wird bei einer Temperatur von 15°C während 2 Stunden gemischt. Der Niederschlag wird abfiltriert, in 10 ml Wasser gelöst, die erhaltene wäßrige Lösung wird in (100 ml) Methanol ausgegossen. Das erhaltene Gemisch wird auf 0°C abgekühlt, der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert, mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Man erhält 2 g N,N³-Di(β-brompropionyl)-N&min;,N²-dispirotripiperaziniumdichlorid in Form eines weißen kristallinen Stoffs, der keinen kennzeichnenden Schmelzpunkt hat, gut wasserlöslich ist, in organischen Lösungsmitteln praktisch unlöslich ist.
Gefunden in %:
C 37,8; H 5,78; N 9,85; Cl- 12,21
C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub2;Br&sub2;Cl&sub2;N&sub4;O&sub2;
Berechnet in %:
C 38,10; H 5,65; N 9,89; Cl- 12,53.
- Variante I: Zu einer Suspension von 15 g N&min;,N²-Dispirotripiperaziniumdibromid in 40 ml Wasser wird die Lösung aus 7,5 g Natriumbikarbonat in 40 ml Wasser zugesetzt, unter intensivem Rühren werden 8 ml β-Brompropionylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Alkohol gewaschen und getrocknet.
- Man erhält 20 g N,N³-Di(β-brompropionyl)-N&min;,N²-dispirotripiperaziniumdibromid. Die Verbindung hat keinen kennzeichnenden Schmelzpunkt, ist mäßig wasserlöslich, in Alkoholen und anderen organischen Lösungsmitteln praktisch unlöslich.
Gefunden in %:
C 33,21; H 4,94; N 8,81; Br 48,78
C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub2;Br&sub2;N&sub4;O&sub2;
Berechnet in %:
C 32,95; H 4,92; N 8,54; Br 48,71.
- Variante II: Zu einer Lösung von 0,6 g des nach Beispiel 1 erhaltenen N,N³-Di(β-brompropionyl)-N&min;,N²-Dispirotripiperaziniumchlorids in 3 ml Wasser wird die Lösung von 0,25 g Natriumbromid in 5 ml Wasser hinzugesetzt. Der ausfallene Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Wasser, Methanol gewaschen, getrocknet.
- Man erhält 0,45 g N,N³-Di(β-brompropionyl)-N&min;,N²-dispirotripiperaziniumdibromid, das dem nach der Variante I erhaltenen Produkt ähnlich ist.
- Variante I: Zu einer Lösung von 3,5 g N,N²-Dispirotripiperaziniumdinitrat in 15 ml Wasser werden bei einer Temperatur von 0 bis 5°C gleichzeitig 2,0 g β-Brompropionylchlorid und 0,48 g Lithiumhydroxid in 6 ml Wasser zugegeben und weiter verfährt man ähnlich mit dem Beispiel 1. Der ausfallene Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Wasser, Methanol gewaschen und getrocknet.
- Man erhält 3,9 g N,N³-Di(β-brompropionyl)-N&min;,N²-dispirotripiperaziniumdinitrat. Die Verbindung hat keinen kennzeichnenden Schmelzpunkt, ist im kalten Wasser mäßig löslich, in organischen Lösungsmitteln praktisch unlöslich.
Gefunden in %:
Br 25,91
C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub2;Br&sub2;N&sub6;O&sub8;
Berechnet in %:
Br 25,77.
- Variante II: Zu einer Lösung von 0,6 g des nach Beispiel 1 erhaltenen N,N³-Di(β-brompropionyl)-N&min;,N²-dispirotripiperaziniumchlorids in 6 ml Wasser wird die Lösung von 0,34 g Silbernitrat in 4 ml Wasser hinzugesetzt. Der Silbernitratniederschlag wird schnell abfiltriert, und zum Filtrat wird das gleiche Methanolvolumen zugegeben. Der Dinitratniederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Wasser, Methanol gewaschen und getrocknet.
- Man erhält 0,41 g N,N³-Di(β-brompropionyl)-N&min;,N²-dispirotripiperaziniumdinitrat, das dem nach der Variante I erhaltenen Produkt identisch ist.
- Zu einer Suspension von 5,68 g N&min;,N²-Dispirotripiperazinium-di(-toluolsulfonat) in 10 ml Wasser werden unter energischem Rühren bei einer Temperatur von 5 bis 10°C gleichzeitig portionsweise (mit solch einer Geschwindigkeit, daß die Temperatur die obengenannte nicht übersteigt) die Lösung von 1 g Lithiumhydroxid in 5 ml Wasser und 4,3 g β-Brompropionylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur von 15 bis 18°C während 2,5 Stunden gemischt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Alkohol gewaschen und getrocknet.
- Man erhält 4,2 g N,N³-Di(β-brompropionyl)-N&min;,N²-dispirotripiperazinium-di(p-toluolsulfonat) -in Form eines weißen kristallinen Stoffs, der keinen kennzeichnenden Schmelzpunkt hat, schwer wasserlöslich ist und in organischen Lösungsmitteln praktisch unlöslich ist.
Gefunden in %:
Br 19,19; 19,05
C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub6;Br&sub2;N&sub4;O&sub8;S&sub2;
Berechnet in %:
Br 19,10
- Unter den mit dem Beispiel 4 ähnlichen Bedingungen erhält man:
- - ausgehend von N&min;,N²-Dispirotripiperaziniumdijodid und β-Brompropionylchlorid 3,7 g N,N³-Di(β-brompropionyl)-N&min;,N²- dispirotripiperaziniumdijodid in Form von Kristallen weißer Farbe, die keinen kennzeichnenden Schmelzpunkt haben, mäßig wasserlöslich sind, in organischen Lösungsmitteln praktisch unlöslich sind;
- - ausgehend von N&min;,N²-Dispirotripiperazinium-dibenzolsulfonat und β-Brompropionylchlorid 4,5 g N,N³-Di(b-brompropionyl)-N&min;,N²-dispirotripiperazinium-dibenzolsulfonat -in Form von Kristallen weißer Farbe, die keinen kennzeichnenden Schmelzpunkt haben, schwer wasserlöslich sind, in organischen Lösungsmitteln praktisch unlöslich sind;
- - ausgehend von N&min;,N²-Dispirotripiperazinium-dimethylsulfonat und β-Brompropionylchlorid 3,9 g N,N³-Di(β-brompropionyl)-N&min;,N²-dispirotripiperazinium-dimethylsulfonat -in Form von Kristallen weißer Farbe, die keinen kennzeichnenden Schmelzpunkt haben, mäßig wasserlöslich sind und in organischen Lösungsmitteln praktisch unlöslich sind;
- - ausgehend von N&min;,N²-Dispirotripiperaziniumdibenzoat und β-Brompropionylchlorid 4,5 g N,N³-Di(β-brompropionyl)-N&min;,N²-dispirotripiperaziniumdibenzoat -in Form von Kristallen weißer Farbe, die in Wasser und organischen Lösungsmitteln praktisch unlöslich sind.
untersucht.
Claims (12)
1. Quaternäre N,N³-Di(β-brompropionyl)-N&min;,N²-dispirotripiperaziniumsalze der allgemeinen Formel I °=c:30&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz2&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin X ein Säureanion bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das quaternäre Dispirotripiperaziniumsalz der allgemeinen Formel II °=c:30&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz2&udf54; &udf53;vu10&udf54;worin X ein Säureanion bedeutet, der Umsetzung mit β-Brompropionsäurehalogenid der allgemeinen Formel III &udf53;vu10&udf54;&udf53;sb37,6&udf54;&udf53;el1,6&udf54;BrCHÊCHÊCOHal@,(III)&udf53;zl10&udf54;im Lösungsmittelmedium in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors, falls notwendig mit darauffolgender Behandlung des Endprodukts mit der Verbindung der allgemeinen Formel IV &udf53;vu10&udf54;&udf53;sb37,6&udf54;&udf53;el1,6&udf54;MeX@,(IV)&udf53;zl10&udf54;unterzogen wird, worin Me Metall der Gruppe I oder II, X ein Säureanion bedeuten.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß β-Brompropionsäurehalogenid der allgemeinen Formel III im Überschuß benutzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Überschuß an β-Brompropionsäurehalogenid 10 bis 40% beträgt.
5. Verfahren nach Anspruch 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Wasser oder ein Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser unmischbaren inerten organischen Lösungsmittel angewandt werden.
6. Verfahren nach Anspruch 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Halogenwasserstoffakzeptor Alkali- oder Erdalkalimetallsalze benutzt werden.
7. Verfahren nach Anspruch 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der allgemeinen Formel IV Natriumbromid oder Silbernitrat angewandt werden.
8. Verfahren nach Anspruch 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Prozeß in einem Temperaturenbereich von 0°C bis zur Zimmertemperatur durchgeführt wird.
9. Arzneimittel mit zytostatischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff N, N&sub3;-Di(β-brompropionyl)-N&min;,N²-dispirotripiperaziniumdichlorid -und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
10. Arneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff für Injektionen in Form von lyophilisiertem Pulver benutzt wird.
11. Arzneimittel nach Anspruch 9 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoffgehalt im Injektionspräparat 2 bis 5% beträgt.
12. Arzneimittel nach Anspruch 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß als pharmazeutischer Träger isotonische Natriumchloridlösung, destilliertes Wasser oder 5- oder 20%ige Glukoselösung benutzt werden.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101615741B1 (ko) * | 2008-06-18 | 2016-04-26 | 고쿠리츠 다이가쿠 호진 교토 다이가쿠 | 세포접착 촉진제 및 세포의 접착을 촉진하는 방법 |
| WO2011019636A2 (en) * | 2009-08-11 | 2011-02-17 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Methods and compositions for the treatment of cancers and pathogenic infections |
-
1981
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-
1982
- 1982-11-25 SE SE8206728A patent/SE430212B/sv not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NICHTS-ERMITTELT |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10350929A1 (de) * | 2003-10-31 | 2005-06-16 | Henkel Kgaa | Dispirotripiperazinverbindungen zur Adhäsionshemmung von Pilzen |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| SE430212B (sv) | 1983-10-31 |
| SE8206728D0 (sv) | 1982-11-25 |
| SE440654B (sv) | 1985-08-12 |
| FR2516085A1 (fr) | 1983-05-13 |
| SE8106498L (sv) | 1983-05-04 |
| JPS58103390A (ja) | 1983-06-20 |
| FR2516085B1 (de) | 1984-04-27 |
| DE3143592A1 (de) | 1983-05-11 |
| US4481201A (en) | 1984-11-06 |
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