DE2759916C2 - Bekämpfung maligner Neoplasien - Google Patents

Description

Lactose, Sucrose, Dextrose oder Stärke, gefüllt Als Kapseln können auch Hartgelatinekaspseln verwendet werden. Ferner können magensaftbeständige ölige Suspensionen zur oralen Verabfolgung hergestellt werden.

Magensaftbeständige Tabletten, Granulate und Pulver können durch Vermischen von Mandelsäure oder deren Salz mit einem Träger, wie Lactose, Sucrose, Dextrose oder Stärke, einem Bindemittel, wie Stärkepaste, einer Lösung von Gummi arabicum. Gelatine, Dextrose, Sucrose oder Carboxymethylcellulose, und einem Sprengmittel, wie Stärke, gleichmäßiges Vermischen und Granulieren der Masse und Zusatz eines Gleitmittels, wie Magnesiumstearat oder Stearinsäure, und Tablettieren hergestellt werden. Diese Tabletten werden sodann mit einem magensaftbeständigen Oberzug beschichtet Beispiele für verwendbare magensaftbeständige Überzugsmassen sind Celluloseacetatphthalat oder Methacrylsäure-Polymerisate. Im allgemeinen enthalten die o.al verabfolgbaren Präparate 15 bis 100 mg des Arzneistoffs. ι ο

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung von Präparaten.

Beispiel 1

5 g pulverisiertes Dextrin und 500 mg Mandelsäure oder di^ entsprechende Menge des Calciumsalzes werden seril in Ampullen abgefüllt Die Ampullen werden mit einem Inertgas, wie Stickstoff oder Helium, gefüllt Sodann werden die Ampullen abgeschmolzen und unter Ausschluß von Licht aufbewahrt Vor der Verwendung wird der Ampulleninhalt mit 500 ml einer 0,85prozentigen physiologischen Kochsalzlösung versetzt Die Lösung wird in einer Dosis von 10 bis 500 ml/Tag je nach der Schwere der Erkrankung injiziert.

20 Beispiel 2

Gemäß Beispiel 1 wird ein Injektionspräparat hergestellt das jedoch 5 mg Mandelsäure oder die entsprechende Menge des Calciumsalzes enthält Dieses Präparat wird für leichtere Fälle in einer Dosis von 10 bis 500 ml/ Tag injiziert

Beispiel 3

30 mg Mandelsäure oder die entsprechende Menge des Calciumsalzes werden in 1 g gereinigtem Sesamöl und 100 mg eines Aluminiumstearat-Gels gelöst Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt die mit einem Inertgas, wie Stickstoff oder Hsliam, gefüllt und sodann abgeschmolzen werden. Die Ampullen werden unter Lichtausschluß und in der Kälte aufbewahrt Je nach der Schwere der Krankheit werden 1 bis 10 mt/Tag subcutan injiziert Das Präparat kann such in 0,5 ml fassende Kapseln zur oralen Verabfolgung abgefüllt werden. Die Tagesdosis beträgt je nach der Schwere der Krankheit 1 bis 10 Kapseln.

35 Beispiel 4

10 mg Mandelsäure werden mit 90 mg Glucose gründlich vermischt. Das Gemisch wird in 100 mg fassende Hartgelatinekapseln abgefüllt. Diese Kapseln werden in einer Dosis von 1 bis 10 Kapseln 1 bis lQnal pro Tag je nach der Schwere der Krankheit oral gegeben.

100 mg Mandelsäure können in 100 mg fassende Hartgelatinekapseln abgefüllt und für schwere- Fälle in einer Dosis von 1 bis 10 Kapseln 1 bis 1 Oma! pro Tag oral gegeben werden.

Beispiel 5

85 Teile Mandelsäure werden mit 1 Teil Lactose, 13 Teilen Stärke und 1 Teil Magnesiumstearat gründlich vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten verpreßt

85 Teile Mandelsäure werden mit 1,5 Teilen Lactose, 11 Teilen Stärke und 1,5 Teilen einer 5prozentigen Stärkelösung vermischt. Das Gemisch wird naß granuliert und nach dem Trocknen mit 1 Teil Magnesiumstearat versetzt Sodann wird das Gemisch zu Tabletten verpreßt.

Die erhaltenen Tabletten werden in üblicher Weise mit folgender Masse beschichtet:

Gew.-o/o

Polyäthylenglykol (Mgw. 6000) 8

Celluloseacetatphthalat 4

Aceton 50

Äthylacetat 20

Äthanol 18

Die erhaltenen magensaftbeständigen Tabletten werden je nach der Schwere der Krankheit oral 1 bis 1 Omal in einer Dosis von 1 bis 20 Tabletten gegeben.

[>i Beispiel 6

!I Nach der Methode von M. Shichiri u. Mitarb., Diabetologid, Bd. 10 (1974), S. 317 bis 321, werden 8 ml einer

60 mg/ml enthaltenden wäßrigen Lösung von Mandelsäure langsam in ein Becherglas gegeben, das 12 ml Octyldecyltriglycerid und 0,03 Mol Palmitinsäure enthält. Das Gemisch wird mit Ultraschall 3000 V, 22 KHz behandelt. Nach beendeter Zugabe wird die Ultraschallbehandlung noch weitere 20 Sekunden fortgesetzt. Die

erhaltene Emulsion wird in 60 ml Wasser eingetragen, das 1% Natriumlaurylsulfat enthält. Sodann wird das Gemisch weitere 20 Sekunden mit Ultraschall behandelt. Es wird eine oral verabreichbare Ölsuspension erhalten. Der pH-Wert der Suspension wird auf 6,5 eingestellt. Die Suspension wird bei 4° C aufbewahrt Die Suspension wird oral in Einzeldosen von 30 ml gegeben. Die Häufigkeit der Verabreichung hängt von der Schwere der Krankheit ab.

Nachstehend sind die Ergebnisse der Bestimmung eier carcinostatischen Wirkung, der akuten Toxizität und der Anwendung der Präparate zusammengefaßt

(1) Carcinostatische Aktivität Versuchsbeispiel 1

Der Versuch wird mit solidem Ehrlich-Carcinom durchgeführt Ehrlich-Carcinomzellen werden subkutan in den RGcken von vier Mäusen des ICR-Stammes injiziert Die Mäuse waren 4 bis 5 Wochen alt 24 Stunden nach der Implantation werden jeder Maus intraperitonea! kontinuierlich während 9 Tage täglich 0,1 ml (entsprechend 25 mg/kg Körpergewicht einer destillierten, 5 mg/ml enthaltenden wäßrigen Lösung von dl-Mandelsäure injiziert Nach zwei weiteren Tagen wird den Mäusen das Carcinom exzidiert und das Gewicht bestimmt und mit dem einer Kontrollgruppe verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt

20	Tabelle I	Tumorgewicht, g	2,7 03	Durchschnittsgewicht g	relatives Gewicht
		1,9 1,9 2,8 1,8 2.4 1,4		232 1,47	100 63
25	Kontrollgruppe behandelte Gruppe

ψ . Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß bei der behandelten Gruppe eine signifikante Verminderung des Tumorge-

wichts eintritt

ii (2) Akute Toxizität

f: Ebenso wie die akute Toxizität der Mandelsäure beträgt die minimale tödliche Dosis bei oraler Verabfolgung

;" an Ratten 3 g/kg. Die Verbindung wird rasch ausgeschieden. Auch bei kontinuierlicher Verabfolgung von

■,: 35 2000 mg/kg wurden keine toxischen Symptome beobachtet

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verwendung von Mandelsäure oder ihrer pharmakologisch verträglichen Salze bei der Bekämpfung maligner Neoplasien.

   Als Krebsmittel sind bisher Antibiotika mit cytotoxischen Eigenschaften, wie Mitomycin und Bleomycin,

   ίο Pflanzeninhaltsstoffe, wie Vincristin und PSK, sowie synthetische Krebsmittel, wie N-Lost-Verbindungen, 5-Fluoruracil (5-FU), Triaziquon und Futraful, verwendet worden. Die meisten dieser bekannten Krebsmittel wurden als Mittel mit selektiver cytotoxischer Wirkung entwickelt, nämlich als Mittel zur Bekämpfung von Krebs durch unmittelbaren Angriff auf die Krebszellea Sie wirken natürlich auch auf normale Zellen ein, sie sind sehr giftig und rufen unerwünschte Nebenwirkungen hervor. Das aus Pilzen gewonnene Polysaccharid PSK soll eine erhöhte Immunität bewirken. PSK hat zwar eine beträchtliche Wirkung bei Leukämie, doch ist es praktisch unwirksam bei anderen Krebserkrankungen. Die bekannten tumorhemmenden Verbindungen eignen sich nicht zur Chemotherapie von Krebs, sondern sie werden lediglich in Kombination mit anderen Arzneistoffen oder zur unterstützenden Behandlung nach chirurgischen Eingriffen oder bei der Strahlentherapie verwendet.*.i neuerer Zeit findet die carcinostatische Wirkung von Methylglyoxal zunehmende Beachtung. Es wurde berichtet, daß Methylglyoxal in den Zellen von Warmblütern vorkommt und am Wachstum und der Differenzierung der Zellen teilnimmt Aufgrund der Tatsache, daß die Konzentration an Methylglyoxal in Krebszellen vermindert ist, wurden Versuche unternommen, Krebszellen durch Steuerung der Aktivität der Glvoxalasen zu normalisieren, die Methylglyoxal inaktivieren. Es wurden daher Versuche unternommen, Glyoxalase-Inhibitoren zu entwickeln.

   Von Mandelsäure sind bisher ihre bakteriostatischen Eigenschaften und ihre Verwendung g':gen Harnweginfektionen beschrieben (Martidale, The Extra Pharmacopeia, 26. AufL, Hrsg. N. W. Blacow, The Pharmaceutical Press, London 1972, S. 1175). Außerdem ist aus D. J. Macht, Arch. Intern. Pharmacodyn. 27 (1922), S. 171 -173 die krampflösende Wirkung von Salzen und Estern der Mandelsäure auf den glatten Muskel bekannt

   Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Mittel zur Bekämpfung maligner Neoplasien zu entwickeln, das

   sich durch eine niedrige Toxizität auszeichnet und die Immunitätslage der Patienten günstig beeinflußt Die Lösung dieser Aufgabe beruht auf dem überraschenden Befund, daß Mandelsäure oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze, wie Alkalimetallsalze, z. B. das Natrium- oder Kaliumsalz, oder Erdalkalimetallsalze, wie das Calciumsalz, das Wachstum von Tumorzelien hemmt.

   Mandelsäure kann in Form des Racemats oder einer der enantiomeren Formen verwendet werden.

   Die Erfindung betrifft somit den im Patentanspruch gekennzeichneten Gegenstand.

   Bekanntlich sind Ehrlich-Ascitestumoren ebenso wie andere Transplantationstumoren relativ hoch empfindlich gegenüber Cytostatjka, während der solide Ehrlich-Tumor verhältnismäßig unempfindlich gegenüber den meisten Cytostatika ist. Überraschenderweise zeichnet sich die erfindungsgemäß verwendete Verbindung durch eine starke Wirkung gegenüber soliden Ehrlich-Tumoren im Vergleich zu Ascites-Tumoren aus. Die akute Toxizität von Mandelsäure beträgt bei subkutaner Injektion an Ratten 3 g/kg Körpergewicht Da Mandelsäure eine niedermolekulare Substanz ist, wird sie rasch ausgeschieden und verursacht keine Nebenwirkungen. Bei kontinuierlicher 7tätiger Verabfolgung von Mandelsäure an Mäuse konnten keine toxischen Wirkungen bei Tagesdosen bis zu 2000 mg/kg Körpergewicht beobachtet werden. Es wurde durch klinische Versuche festgestellt, daß maligne Zellen von Adeno-Carcinomen, squamösen Zellcarcinomen und Sarcomen, insbesondere undifferenzierte Tumoren äußerst empfindlich gegenüber Mandelsäure reagieren. Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung zeigt somit Wirkung gegenüber einem verhältnismäßig breiten Bereich neoplastischer Erkrankungen.

   Zur Herstellung von Krebsmitteln kann Mandelsäure oder deren Salz zu wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, zu subcutan oder intravenös verabfolgbaren Injektions- und Transfusionspräparaten konfektioniert werden. Ferner kann Mandelsäure oder deren Salz zu oral verabreichbaren Präparaten konfektioniert werden, beispielsweise Kapseln, Tabletten, Granulaten, Pulver oder öligen Suspensionen.

   Mandelsäure wird vorzugsweise zu einer Darreichungsform konfektioniert, die durch den Magendarmtrakt resorbiert wird.

   Mandelsäure kann intravenös, subcutan oder oral gegeben werden. Die Dosis hängt von der Art und der Häufigkeit der Verabfolgung ab. Für Erwachsene beträgt sie etwa 0,001 bis 100 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler Verabfolgung 0,005 bis 300 mg/kg Körpergewicht.

   Bei der Konfektionierung von Mandelsäure in Form von Injektions- oder Transfusionspräparaten wird die Verbindung in Ampullen oder Behälter abgefüllt, die jeweils eine Dosierungseinheit enthalten. Diese Präparate können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in einem öligen oder wasserhaltigen Träger zusammen mit Stabilisatoren oder Dispergiermitteln vorliegen.

   Beispiele für verwendbare Stabilisatoren sind Aluminiumstearat-Gel, Lecithin, Linolsäure und Sorbitanmonooleat. Beispiele für verwendbare nicht-wäßrige Träger sind Mandelöl, Kokosnußöl, gereinigtes Sesamöl und ölartige Ester. Beispiele für verwendbare Antiseptika sind p-Hydroxybenzoesäuremethylester und Sorbinsäure.

   Im allgemeinen enthalten die flüssigen Präparate etwa 100 bis 1000 mg Mandelsäure in 1000 ml physiologischer Kochsalzlösung.

   Zur Herstellung oral verabreichbarer Präparate in Form von Kapseln können Bindemittel, wie Gelatine oder Sorbit,Träger, wie Lactose, Zucker, Stärke oder Glykokol, Stabilisatoren, wie Magnesiumstearat oder Ascorbinsäure, und Sprengmittel, wie Kartoffelstärke, verwendet werden. Zur Herstellung magensaftresistenter Kapseln werden magensaftunlösliche Kapseln mit Mandelsäure oder deren Salz oder Glucosid in einem Träger, wie