FI69630B - Foerfarande foer framstaellning av kvaternaera salter av n,n3-di(beta-brompropionyl)-n1,n2-dispirotripiperazinium vilka sater aer anvaendbara laekemedel mot leukos och tumoerer - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av kvaternaera salter av n,n3-di(beta-brompropionyl)-n1,n2-dispirotripiperazinium vilka sater aer anvaendbara laekemedel mot leukos och tumoerer Download PDFInfo
- Publication number
- FI69630B FI69630B FI813372A FI813372A FI69630B FI 69630 B FI69630 B FI 69630B FI 813372 A FI813372 A FI 813372A FI 813372 A FI813372 A FI 813372A FI 69630 B FI69630 B FI 69630B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dispirotripiperazinium
- compound
- compounds
- water
- sarcoma
- Prior art date
Links
- -1 BETA-BROMPROPIONYL Chemical class 0.000 title claims description 32
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 83
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 34
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 6
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- WCFGGAKDAXZIAM-VKHMYHEASA-N Apionic acid Chemical compound OCC(O)(CO)[C@@H](O)C(O)=O WCFGGAKDAXZIAM-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 67
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- QZJPEEOEZVHUAE-UHFFFAOYSA-L prospidium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1CN(CC(CCl)O)CC[N+]21CC[N+]1(CCN(CC(O)CCl)CC1)CC2 QZJPEEOEZVHUAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 13
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- 208000009331 Experimental Sarcoma Diseases 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCBr IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 3
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241001537210 Perna Species 0.000 description 2
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 2
- 208000001792 Sarcoma 37 Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZGMODDEIHYPRY-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl chloride Chemical compound CC(Br)C(Cl)=O OZGMODDEIHYPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical group NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBYVZRFDLNAPRC-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylguanidine Chemical compound NC(=N)NS LBYVZRFDLNAPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- GUGHGUXZJWAIAS-QQYBVWGSSA-N Daunorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 GUGHGUXZJWAIAS-QQYBVWGSSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229930191933 Rubomycin Natural products 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical group [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- QLHULAHOXSSASE-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl 2-(2-hydroxyethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCC(C)OC(=O)N1CCCCC1CCO QLHULAHOXSSASE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 239000008408 compound extracted from plant Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- SGYMTTKOQVFBKH-UHFFFAOYSA-N hexadecane dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCCCCCCCCCCCCC SGYMTTKOQVFBKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 69630 3 12 Menetelmä N/N -di(β-bromipropionyyli)-N ,N -dispirotri- piperatsiniurain kvaternääristen suolojen valmistamiseksi, jotka suolat ovat käyttökelpoisia lääkeaineita leukoosia ja kasvaimia vastaan 5 3 12
Keksintö koskee N,N -di (/'i-bromipropionyyli)-N , N - dispirotripiperatsiniumin kvaternäärisiä suoloja, erikoisesti menetelmää niiden valmistamiseksi.
Ennestään tunnetaan ryhmä dispirotripiperatsinium-10 johdannaisia, joiden typpi-pääteatomeihin on liittynyt /?-hydroksi-, / -klooripropyyli-, epoksipropyyli-, halogeeni- alkyyli-, bentsoyyli-, nitroso-, aryylisulfonihappo- ym. ryhmiä. Näitä tunnettuja dispirotripiperatsiniumjohdannai-sia voidaan esittää seuraavalla yleisellä kaavalla: 15 i_ / V./ \J \ R-N N N N-R · 2C1 \_/ V_/ \_/ ' 1 a-f 20 jossa: la R = CH2CHCH2C1, lb R = CH2CH2C1, le R = CH2CH-CH2 OH 0 ID R = COC6H5, le R = NO, If R = S02CgH4NH2 (vrt. Proceedings of VNIIChFI, "Prospidin - a New Antitumor Compound", iss. Ill, Moskova, 1973, s. 61-64).
25 Tämän ryhmän yhdisteistä yhdisteillä la, Ib ja le on huomattavaa kasvainten vastaista aktiivisuutta. Yhdisteet Ib ja le ovat kuitenkin osoittautuneet pysymättömik-si, ja tästä syystä lääkekäyttöön on suositeltu yhdistettä la, 3,12-diatsa-6,9-diatsaniumdispiro/5,2,5,2/heksadekaa-30 ni-3,12-bis(3-kloori-2-hydroksipropyyli)dikloridia, josta käytetään nimitystä prospidiini (propidiini on rekisteröity merkillä NSC-166100 laitoksessa US National Cancer Institute).
Prospidiinia käytetään nykyisin kurkunpääsyövän ja 35 joidenkin muiden pahanlaatuisten kasvainten käsittelyyn.
Prospidiini ei kuitenkaan vaikuta käsiteltäessä heraa toplastisen systeemin pahanlaatuista syöpää sairastavaa potilasta.
69630
Prospidiinia valmistetaan dispirotripiperatsinium-dikloridin ja glyseroliepikloorihydriinin välisellä reaktiolla vesipitoisessa väliaineessa (vrt. Proceedings of VNIIChFI "Prospidin - New Antitumor Compound", iss. Ill, 5 Moskova, 1973, s. 14-17).
Pahanlaatuisia kasvaimia käsitellään nykyisin monilla erilaisilla lääkeaineilla, joiden aktiivisuus perustuu erilaisiin kemiallisiin yhdisteisiin.
Tällaisista kemiallisista yhdisteistä voidaan esi- 10 merkkeinä mainita: - alkyloivat yhdisteet, jotka sisältävät 2-kloori-etyyliamiiniryhmiä (valmisteita: Ambikiini, Melfolan, Syk-lofosfamidi, Leukeran jne.) (2), sivut 89-90; - etyleeni-imiiniryhmät (valmisteita: TioTEF ja 15 sen analogit) (2), sivu 89; - metaanisulfonihapporyhmät (valmisteita: Mileran jne.) (2), sivu 90; - nitrosoalkyyliurea-johdannaiset (valmisteita: CCNU, BCNU, metyylinitrosourea jne.) (1), sivut 65-84; 20 (2), sivu 97; - nukleiinihappojen ja proteiinien aineenvaihdunnan antimetaboliitit (2), sivut 90-92; - pyrimidiiniemästen analogit (valmisteita: 5-fluo-riurasyyli, sytosiini, arabinosidi jne.) (1), sivut 193- 25 271; - puriiniemästen analogit (6-merkaptopuriini, tio-guanidiini jne.) (1) sivut 384-403; - foolihappoantagonistit (valmisteita: metotrek-saatti ja sen analogit) (1), sivut 468-483; 30 - antibiootit (valmisteita: adriamysiini, rubomysii- ni, bleomysiini, aktinomysiini D jne.) (1), sivut 593-614, 850-876, 582-592; (2), sivut 93-95; - kasveista uutetut yhdisteet (valmisteita: kolki-siini, vinblastiini, vinkristiini jne.) (1), sivut 670- 35 694; (2), sivut 92-93; - muut kasvaintenvastaisten yhdisteiden ryhmät (valmisteita; .prospidiini; Proceedings of VNIIChFI "Prospidin - 69630
New Antitumor Compound", iss. III, Moskova, 1973, sivut 6-16, prokarbotsiini) (1), sivut 829-840; (2), sivu 98.
Käytettävissä olevilla kasvaintenvastaisilla valmisteilla (varsinkin käytettäessä niiden yhdistelmiä) saa-5 daan huomattavaa paranemista tai täydellinen paraneminen tietynlaisten pahanlaatuisten kasvainten ollessa kyseessä (kohdun suonikalvosyöpä, Berkitt'in tuumori, lasten akuutti lynfoblastinen leukemia, ihosyöpä, kiveksen itusolukas-vain jne.). Kuitenkin käytettäessä näitä kasvaintenvastai-10 siä lääkeaineita, osoittautuu terapeuttinen vaikutus useimmissa tapauksissa vain väliaikaiseksi, ja sen saavuttamiseen tarvitaan yleensä annoksia, jotka aiheuttavat sivuvaikutuksia, kuten punasolujen muodostuksen estymistä, ruuansulatuselimistön, munuaisten jne. häiriöitä (2), (3). 15 Lisäksi kasvaintenvastaisten lääkeaineiden toistuvan käytön yhteydessä on havaittu tottumista käytettyyn valmisteeseen, jolloin sen vaikutus heikkenee.
Keksinnön päämääränä oli kehittää uusi menetelmä uusien, biologisen vaikutuksen omaavien aineiden valmis-20 tamiseksi.
Uudet yhdisteet ovat kvaternäärisiä N,NJ-di(/3“ 12 / bromipropionyyli)-N ,N -dispirotripiperatsiniumsuoloja, joiden kaava on 25 / V V—\
BrCH,CH.,CO-N N N Iq-COCH^CH-Br - 2X
L
(I) 30 jossa X on happoanioni.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat valkeita kiteisiä jauheita, joilla ei ole selvää sulamispistettä; ne ovat veteen erilaisina määrinä liukenevia ja olennaisesti liukenemattomia orgaanisiin liuottimiin.
4 69630
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, 1 2 että kvaternäärinen N ,N -dispirotripiperatsiniumsuola, jolla on yleinen kaava 5 Γ / V/ \+/ \ HN N N NH · 2X (II) \_/ \_/ \_/ jossa X on happoanioni, saatetaan reagoimaan kaavan 10
BrCH2CH2COHal (III) mukaisen /3-bromipropionihappohalogenidin kanssa liuotin-15 väliaineessa ja halogeenivetyä sitovan aineen läsnäollessa, ja tarvittaessa saatua yhdistettä käsitellään yleisen kaavan
MeX (IV) 20 mukaisella yhdisteellä, jossa kaavassa Me on ryhmän I tai II metalli, X on happoanioni.
Keksinnön mukaan kaavan III mukaista /3-bromipropio-nihappohalogenidia tulisi edullisesti käyttää 10-40 % yli-25 määrin.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä voidaan liuottimena käyttää vettä tai veden ja veden kanssa sekoittamattoman inertin orgaanisen liuottimen seosta.
Halogeenivedyn sitomiseen voidaan käyttää alkali-30 tai maa-alkalimetallien suoloja, edullisesti natriumbikarbonaattia tai litiumhydroksidia.
Yleisen kaavan IV mukaisena yhdisteenä käytetään edullisesti natriumbromidia tai hopeanitraattia.
Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan yleensä 35 lämpötilavälillä 0°C:sta huoneen lämpötilaan.
Keksinnön kohteena on myös kasvaintenvastainen lää- 3 kevalmiste, joka sisältää aktiivisena aineena N,N -di (/3“bro- 69630 1 2 mipropionyyli)-N ,N -dispiropiperatsiniumkloridia (tai 3,12-bis (2-bromipropionyyli)-3,12-diatsa-6,9-diatsaniumdispi-ro/5,2,5,2/heksadekaanidikloridia) ja farmaseuttisesti hyväksyttävää väliainetta .
5 Keksinnön mukaan aktiivista ainetta käytetään jau heena (lyofilisoituna).
Keksinnön mukaan aktiivista ainetta on injektioval-misteissa 2-5 %.
Keksinnön mukaan farmaseuttisesti hyväksyttävänä 10 kantaja-aineena tai väliaineena on isotoninen natriumklori-diliuos tislatussa vedessä tai 5-20-%:inen glukoosiliuos.
Seuraavassa kuvataan keksintöä yksityiskohtaisesti.
On havaittu, että yleisen kaavan I mukaisilla kva- 3 12 ternäärisillä N,N -di (/3-bromipropionyyli)-N ,N -dispirotri- 15 piperatsiniumsuoloilla on biologista aktiviteettia ja että niitä voidaan käyttää kasvaintenvastaisina aineina.
Näiden yhdisteiden kasvaintenvastaisten ominaisuuksien ja myrkyllisyyden selville saamiseksi tutkittiin: 1) yhdisteiden vaikutusta siirrekasvannaisten kas-20 vuun valkeilla, erisyntyisillä rotilla ja hiirillä; 2) yhdisteiden aktiviteettia samasyntyisten hiirien leukoosiin; 3) yhdisteiden akuuttia myrkyllisyyttä niitä annettaessa kerran ja useampia kertoja valkeille, erisyntyisil- 25 le standardihäkeissä oleville kahdeksan hiiren ryhmille.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden biologisia ominaisuuksia on tutkittu hiirillä ja rotilla suoritetuissa kokeissa. Kasvaintenvastaista aktiviteettia tutkittiin valkeilla rotilla, jotka painoivat kukin 110-130 g ja valkeil-30 la sekä samasyntyisillä että erisyntyisillä hiirillä, jotka painoivat 18-21 g, käyttäen ligatoituja kasvaimia. Käsittely aloitettiin 5-7 vuorokautta kiinteä kasvaimen siirtämisen jälkeen ja seuraavana päivänä leukoosilajien siirtämisen jälkeen. Siirteinä käytettiin seuraavia kasvain-35 lajeja: 1) rotat: Jensen'in sarkooma, sarkooma 45, sarkooma M-l, sarkooma 536; 6 69630 2) erisyntyiset valkeat hiiret: sarkooma 180, sar-kooma AK, sarkooma 37, karsinooma HK; 3) samasyntyiset hiiret: leukemia La, leukemia L1210 ja P-388.
5 Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on Cl (yhdiste 1) ja Br (yhdiste 2), ovat helppoliukoisia nat-riumkloridin isotoniseen liuokseen ja niitä voidaan antaa lääkkeeksi intraperitoneaalisesti. Yhdisteiden annostus on laskettu mg:oina eläimen kehonpainon kg:aa kohti.
10 Koska yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa X
on n-CH^CgH^SO^ (yhdiste 3), on niukkaliukoinen veteen, sitä on annettu suspendoituna tärkkelystahnaan ja annokset on laskettu mg:oina eläimen kehonpainon kg:aa kohti.
Tutkimuksien tulokseksi on saatu, että yhdisteillä 15 on selvää kasvaintenvastaista aktiviteettia rottien siirre-kas vannaisiin . Tulokset esitetään jäljempänä taulukossa 1.
Taulukosta 1 voidaan nähdä, että käytettäessä yhdisteen 1 tai 2 maksimaalista siedettävää annosta (MTD), saadaan huomattava kasvun estyminen seuraavilla: Jensen'in 20 sarkooma (98 ja 100 %), sarkooma M-l (99 ja 95 %), sarkooma 45 (99 ja 100 %), sarkooma 536 (78 ja 74 %). Tämän annoksen olennainen alentaminen ei alenna paljoakaan yhdisteen 1 ja 2 kasvaintenvastaista aktiviteettia Jensen'in sarkoomaan. Kun rotille, joilla oli Jensen'in sarkooma, 25 annettiin yhdistettä 1 1/80 MTB-annoksesta (so. 2 mg/kg) ja yhdistettä 2 1/20 MTD-annoksesta (so. 8 mg/kg), niin havaittu kasvaimen kasvun estyminen oli edellisessä tapauksessa 69 % ja jälkimmäisessä tapauksessa 43 %.
Annettaessa keksinnön mukaisia yhdisteitä valkeille 30 erisyntyisille hiirille, joilla oli siirretty kasvain, havaittiin myös korkea kasvaintenvastainen aktiviteetti. Vastaavat tulokset nähdään jäljempänä taulukossa 2.
Kuten taulukosta 2 ilmenee, yhdisteiden 1 ja 2 MTD-annoksilla kasvainten kasvu estyi seuraavasti: sarkooma 35 180 (66 ja 52 %), sarkooma 37 (88 ja 60 %), sarkooma AK
(87 ja 81 %) .
li 7 69630
Yhdisteiden aktiviteetti leukoosin suhteen on määritetty vertaamalla käsiteltyjen eläinten elinaikaa (It) kontrollieläinten elinaikaan. 1^. on leukoosin kehittymisen estoindeksi, joka lasketaan seuraavasti: 5 käsiteltyjen eläinten keskimääräinen elinaika ioo-ΙΟΟ kontrollieläinten keskimääräinen elinaika
Yhdisteillä 1 ja 2 on selvä antileukoosivaikutus. Tulokset nähdään taulukossa 3.
10 Taulukosta 3 ilmenee, että annettaessa hiirille, joihin on istutettu leukamia La, yhdistettä 1 ja 2, käsiteltyjen hiirien elinaika kasvaa kontrolliin verrattuna 3-ja 2-kertaiseksi. Lisäksi yhdisteellä 1 on leukemiaa L1210 sairastavien hiirien elinaikaa pidentävä vaikutus kertoi-15 mella 1,03 ja leukemiaa P-388 sairastavien elinaikaa pidentävä vaikutus kertoimella 2 kontrolliin verrattuna.
Yhdistettä 3 on tutkittu antamalla rotille ja hiirille, joihin on siirretty kasvaimia, yhdistettä suun kautta. Annettaessa yhdistettä 3 MTD-annos havaitaan seuraava 20 kasvainten kasvun estyminen: Jensen'in sarkooma (50 %), sar-kooma M-l (49 %) ja sarkooma 180 (35 %), katso taulukot 1 ja 2.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden myrkyllisyystutki-muksissa määritettiin yhdisteiden absoluuttinen tappava an-25 nos (DLg^), keskimääräinen tappava annos (DL^0) ja MTD.
Yhdisteille 1 ja 2 DL^ ja DL^g määritettiin käyttäen terveitä valkeita hiiriä, jotka painoivat 18-21 g ja antaen yhdisteitä intraperitoneaalisesti kerran ja useampia kertoja (kerran vuorokaudessa 7 vrk:n ajan).
30 On havaittu, että yhdisteellä 1 on sitä annettaessa yksi ainoa annos intraperitoneaalisesti DL,-g = 1,924 mg/kg, yhdisteellä 2 samoissa olosuhteissa DL^-g = 1,150 mg/kg; vastaavasti yhdisteiden 1 ja 2 DLg^-arvot ovat 2,272 ja 1,250 mg/kg. Koetulokset nähdään taulukossa 4.
35 Annettaessa yhdistettä 1 useampia kertoja sen DL^,.
ja DL^q ovat vastaavasti 577 ja 444 mg/kg; yhdisteellä 2 vastaavat arvot ovat 340 ja 150 mg/kg. Yhdisteiden 1, 2 ja 3 MTD-annokset ovat 149, 125 ja 83 mg/kg (ks. taulukko 4).
69630
Yhdisteiden 1, 2 ja 3 MTD-annoksia on tutkittu terapeuttisissa kokeissa antamalla niitä toistuvina annoksina eläimillä, joihin on siirretty kasvaimia (ks. taulukoita 1 ja 2) .
5 Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden ja tunnetun kasvaintenvastaisen yhdisteen, prospidiinin (3,12-diatsa-6,9-diatsaniumdispiro/3,2,5,2/heksadekaani-3,12-bis-(3-kloori-2-hydroksipropyyli)dikloridi) vaikutusta on verrattu erityisessä koesarjassa.
10 Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on vähäisempi myrkyllisyys kuin prospidiinillä (ks. taulukko 4).
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia hiiriin siirretyn leukemian suhteen, kun sen sijaan prospidiini ei vaikuta leukemian kehittymiseen (ks.
15 taulukot 3 ja 5).
Kuten taulukosta 5 havaitaan, keksinnön mukaisilla yhdisteillä on olennaisena etuna prospidiiniin verrattuna laaja terapeuttinen vaikutusalue. Kun prospidiinin kemote-rapeuttinen indeksi (Ch/T) Jensen'in sarkooman suhteen on 20 27, niin se on vastaavasti yhdisteillä 1 ja 2 60 ja 60, so. kaksinkertainen prospidiiniin verrattuna.
Edellä määritellyistä yhdisteistä on aktiivisin 3 12 N,N -di (/3-bromipropionyyli) -N ,N -dispirotripiperatsinium- dikloridi, jota voidaan käyttää aktiivisena aineosana uu-25 dessa keksinnön mukaisessa kasvaintenvastaisessa lääkevalmisteessa .
Keksinnön mukaisen lääkevalmisteen farmakologista aktiviteettia verrattuna prospidiinin aktiviteettiin on tutkittu eläinkokeissa (rotta- ja hiirikokeet).
30 Keksinnön mukaisella lääkeaineella on huomattavan hyvä kasvaintenvastainen aktiviteetti sitä annettaessa paitsi intraperitoneaalisesti myös ihonalaisesti ja lihaksensisäisesti. Tulokset nähdään taulukossa 6.
Lisäksi keksinnön mukainen valmiste on tehokkaampi 35 kuin prospidiini sitä annettaessa rotille suun kautta
Jensen'in sarkoomaa vastaan. Tulokset nähdään taulukossa 7.
9 69630
Keksinnön mukaisella valmisteella on selvä leukoosin-vastainen vaikutus hiiriin, joihin on siirretty leukemia, kun sen sijaan prospidiinilla ei ole tällaista vaikutusta (taulukko 5).
5 Keksinnön mukaisella lääkeyhdisteellä on prospidii- niin verrattuna 2,5-kertainen terapeuttinen vaikutusalue (vrt. taulukko 5).
Verrattaessa esillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen ja prospidiinin myrkyllisyyttä, todettiin prospidii-10 nin myrkyllisyyden (DL^q) olevan kaksinkertainen, kun yhdisteitä annettiin yksi annos hiirille (paino 20-21 g), jolloin keksinnön mukaisen yhdisteen DL^-g oli 1,924 mg/kg ja prospidiinin 1,000 mg/kg (ks. taulukko 4).
Keksinnön mukaisen yhdisteen kumulatiivinen myrkyl-15 lisyys on selvempi kuin prospidiinin kumulatiivinen myrkyllisyys (vert. taulukko 4).
On lisäksi huomioitava keksinnön mukaisen yhdisteen erityinen jakautuminen eri elimiin ja kudoksiin. Tulokset nähdään taulukoissa 8 ja 9.
20 Annettaessa keksinnön mukaista yhdistettä, jossa on merkkiaineena C^4, havaitaan veressä suurempi radioaktiivisuus kuin C^-merkittyä prospidiinia annettaessa. Keksinnön mukaista yhdistettä kerääntyy kurkunpäähän, hen-kitorveen, keuhkoputkiin, luuytimeen, kasvaimeen ja kilpi-25 rauhaseen enemmän kuin prospidiinia. C14-merkitty keksinnön mukainen yhdiste poistuu elimestä 24 tunnin kuluessa suonensisäisestä annostuksesta pääasiassa virtsan mukana, kun sen 14 sijaan C -merkitty prospidiini pysyy elimessä kauemmin. Vastaavat luvut nähdään taulukossa 10.
30 Keksinnön mukainen valmiste sisältää aktiivista ai netta ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta.
Keksinnön mukaista valmistetta voidaan käyttää sekä parenteraaliseen että ulkonaiseen lääkeantoon.
Parenteraaliseen lääkeantoon käytetään suonensisäis-35 tä, lihaksensisäistä ja intrakavitaarista injektiota; suun kautta lääkeanto tapahtuu käyttäen tabletteja tai kapseleita .
10 696 3 0
Injektiovalmisteet koostuvat aktiivista ainetta sisältävästä liuoksesta, joka on valmistettu liuottamalla jauhemainen (lyofilisoitu) aktiivinen aineosa farmaseuttisesti hyväksyttävään väliaineeseen.
5 Farmaseuttisesti hyväksyttävänä väliaineena voidaan käyttää natriumkloridin liuosta tislatussa vedessä tai 5-20-%:ista glukoosiliuosta.
Aktiivisen aineen konsentraatio farmaseuttisesti hyväksyttävässä väliaineessa on edullisesti 2-5 %.
10 Injektioliuos valmistetaan välittömästi ennen käyt töä liuottamalla steriili jauhe (lyofilisoitu jauhe) isotoniseen NaCl:n liuokseen tislatussa vedessä tai 5-20-%:i-seen glukoosiliuokseen.
Tablettimuodossa oleva lääkevalmiste sisältää ak-15 tiivistä ainetta ja kiinteää täyteainetta.
Sopivia kantaja-aineita tabletteihin ovat sakkaroosi, laktoosi, natriumkloridi, tärkkelys, talkki.
Tabletin muodossa oleva farmaseuttinen koostumus sisältää aktiivista ainetta 200-500 mg.
20 Ulkoiseen käyttöön lääkeaine valmistetaan voiteen muotoon.
Voiteen muodossa oleva valmiste sisältää aktiivista ainetta ja farmaseuttisesti hyväksyttävää voidepohjaa.
Farmaseuttisesti hyväksyttävä voidepohja voi sisäl-25 tää vaseliinia, lanoliinia ja kasviöljyä.
Voide sisältää edullisesti aktiivista ainetta 1-40 % farmaseuttisesti hyväksyttävässä voidepohjassa.
Keksinnön mukaisia lääkevalmisteita on tutkittu antamalla niitä kahdessa sairaalassa potilaille, joilla 30 oli erilaisia kasvaimia; kokeet osoittivat yhdisteiden myrkyllisyyden olevan alhainen.
Lisäksi havaittiin, että annettaessa keksinnön mukaista valmistetta suonensisäisesti 500-600 mg vuorokaudessa (20 vrk:n ajan yhteensä aina 10 g:aan asti) potilaat 35 sietivät sitä hyvin.
Keksinnön mukaisen valmisteen teho on myös osoittautunut hyväksi akuutin leukoosin tapauksessa. Kokeet 11 6 9630 suoritettiin 54 potilaalla, joista 20:llä oli pahanlaatuinen verisairaus. Kaikkien potilaiden kliininen tila ennen hoidon alkua keksinnön mukaisella valmisteella ja hoidon jälkeen todettiin (yleiskunto, suurentuneet imusolmukkeet, 5 maksa ja perna). Potilaiden veri, luuydin, virtsa analysoitiin, veren biokemialliset ominaisuudet määritettiin ja potilaalle suoritettiin elektrokardiografinen tutkimus (EKG). On todettu, että annettaessa suonensisäisesti keksinnön mukaista valmistetta 100 - 1 000 mg, saadaan posi-10 tiivinen vaikutus 45 %:lla potilaista; akuuttia imukudos-leukemiaa tai myeloleukemiaa sairastavilla potilailla saatiin 20 %:lla potilaista täydellinen kliinishematologinen paraneminen.
3
Keksinnön mukaisia uusia kvaternäärisiä N,N -di-1 2 15 ^J-bromipropionyyli)-N ,N -dispirotripiperatsiniumsuoloja voidaan valmistaa kahdella tavalla.
Ensimmäisessä menetelmävaihtoehdossa keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käytetään lähtöaineina edellä esitetyn yleisen kaavan II mukaisia kvaternää-20 risiä N ,N -dispirotripiperatsiniumsuoloja, jotka saatetaan reagoimaan edellä esitetyn kaavan III mukaisen happo-halogenidin kanssa liuotinväliaineessa halogeenivetyä sitovan aineen läsnäollessa.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyt kaavojen 25 ii ja III mukaiset yhdisteet ovat kirjallisuudesta tunnettuja, ja niitä valmistetaan tavanomaisin menetelmin (vrt. Proceedings of VNIIChFI "Prospidin" - New Antitumor Compound", iss. Ill, Moskova, 1973, s. 14-15).
/3-bromipropionihapon halogenidina käytetään edulli-30 sesti bromipropionihappokloridia.
Yleisen kaavan III mukaista yhdistettä käytetään 10-40 %:n ylimääränä, edullisesti 15-20 %:n ylimääränä.
Liuottimena voi olla vesi tai veden ja veden kanssa sekoittamattoman orgaanisen liuottimen seos.
35 Inertti orgaaninen veden kanssa sekoittamaton liuo tin voi olla eetteri, petrolieetteri, halogenoitu hiilivety, kuten kloroformi, aromaattinen hiilivety, kuten bentsee-ni.
12 69630
Halogeenivetyä sitovana aineena voidaan käyttää alkali- ja maa-alkalimetallisuoloja.
Halogeenivetyä sitovana aineena on edullisesti natriumbikarbonaatti, kaliumbikarbonaatti tai litiumhydroksi-5 di.
Asylointi suoritetaan lämpötila-alueella 0°C:sta huoneen lämpötilaan.
Reaktion päätyttyä veteen helppoliukoinen tuote, 3 12 esimerkiksi N,N -di ^3-bromipropionyyli)-N ,N -dispirotri- 10 piperatsiniumdikloridi voidaan erottaa reaktioseoksesta saostamalla jäähdytetyllä alemmalla alkoholilla, kuten me-tanolilla.
Toisessa menetelmävaihtoehdossa yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi käytetään lähtöaineena 15 ensimmäisessä menetelmävaihtoehdossa valmistettua tuotetta, jota käsitellään yhdisteellä, jolla on yleinen kaava
MeX (IV) 20 jossa Me on ryhmän I tai II metalli, X on happoanioni.
3
Siten valmistettaessa N,N -di (/3-bromipropionyyli) - 1 2 N ,N -dispirotnpiperatsiniumdibromidia tai -dinitraattia lähtöaineena käytetään edellä menetelmävaihtoehdon I mu- 3 12 kaisesti valmistettua N,N -di (/3-bromipropionyyli)-N ,N - 25 dispirotripiperatsiniumdikloridia.
Kaavan IV mukaisena yhdisteenä käytetään ryhmään I tai II kuuluvan metallin suolaa, kuten natriumbromidia tai hopeanitraattia.
Edellä kuvattu reaktio suoritetaan vesipitoisessa 30 väliaineessa huoneen lämpötilassa.
Reaktion päätyttyä halutut tuotteet eristetään ja puhdistetaan tavanomaisin menetelmin.
Keksinnön ymmärtämiseksi esitetään seuraavassa erityisiä esimerkkejä, jotka valaisevat keksinnön mukaista me- 3 12 35 netelmää kvaternääristen N,N -di (/3-bromipropionyyli)-N ,N -dispirotripiperatsiniumsuolojen valmistamiseksi.
13
Esimerkki 1 6 9 6 3 0 3 12 N,N -di (/3-bromipropionyyli) -N ,N -dispirotripiperat- siniumdikloridin valmistus 1 2
Seokseen, jossa oli 3 g N ,N -dispirotripiperatsi-5 niumdikloridia, 1,5 g litiumhydroksidia, 1 ml vettä ja 10 ml eetteriä, lisättiin voimakkaasti sekoittaen 5,2 g /J-bromi-propionihappokloridia 5 ml:ssa eetteriä 5-10°C:ssa. Reak-tioseosta sekoitettiin 15°C:ssa kaksi tuntia. Sakka suodatettiin, liuotettiin 10 ml:aan vettä, ja saatu vesiliuos 10 kaadettiin 100 mlraan metanolia. Saatu seos jäähdytettiin 0°C:seen, sakka suodatettiin, pestiin alkoholilla ja kui- 3 vattiin, jolloin saatiin 2 g N,N -di (β-bromipropionyyli)-1 2 N ,N -dispiropiperatsiniumdikloridia valkeana kiteisenä aineena, jolla ei ole selvää sulamispistettä, ja joka liu-15 kenee hyvin veteen ja on olennaisesti liukenematon orgaanisiin liuottimiin.
Saatu, %: C 37,8 H 5,78 N 9,85 Cl" 12,21 C18H32Br2C12N4°2
Laskettu, %: C 38,10 H 5,65 N 9,89 Cl" 12,53.
20 Esimerkki 2 3 12 N,N -di (/3-bromipropionyyli) ,N ,N -dispirotripiperat- siniumdibromidin valmistus
Menetelmä 1: 1 2
Suspensioon, joka sisälsi 15 g N ,N -dispirotripi-25 peratsiniumdibromidia 40 ml:ssa vettä, lisättiin voimakkaasti sekoittaen natriumbikarbonaatin (7,5 g) liuos 40 mltssa vettä ja sitten 8 ml /J-bromipropionihappokloridia. Reak-tioseosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja alkoholilla ja kui-30 vattiin.
3 12
Saatiin 20 g N,N -di (/3-bromipropionyyli)-N ,N - dispirotripiperatsiniumdibromidia. Yhdisteellä ei ole selvää sulamispistettä, se on kohtalaisesti veteen liukeneva, olennaisesti liukenematon alkoholeihin ja muihin orgaani-35 siin liuottimiin.
Saatu, %: C 33,21 H 4,94 N 8,81 Br 48,78 C18H32Br2N4°2
Laskettu. %: C 32,95 H 4,92 N 8,54 Br 48,71.
69630 14
Menetelmä 2:
Liuokseen, joka sisälsi 0,6 g esimerkissä 1 valmis- 3 12 tettua N,N -di (/3-bromipropionyyli)-N ,N -dispirotripiperat- siniumdikloridia 3 ml:ssa vettä, lisättiin 0,25 g natrium- 5 bromidia 5 ml:ssa vettä. Saatu sakka suodatettiin, pestiin kylmällä vedellä ja metanolilla ja kuivattiin.
3 12
Saatiin 0,45 g N,N -di (/3-bromipropionyyli) -N ,N - dispirotripiperatsiniumdibromidia, joka oli täysin identtinen edellä menetelmässä 1 valmistetun yhdisteen kanssa.
10 Esimerkki 3 3 12 N,N' -di (/3-bromipropionyyli) -N ,N -dispirotripiperat- siniumdinitraatin valmistus
Menetelmä 1: 2 2
Liuokseen, jossa oli 3,5 g N ,N -dispirotripiperat-15 siniumdinitraattia 15 m.l:ssa vettä lisättiin 0-5°C:ssa samanaikaisesti 2,0 ml /5-bromipropionihappokloridia ja 0,48 g litiumhydroksidia 6 ml:ssa vettä; reaktioseoksen jatkokäsittely suoritettiin samoin kuin esimerkissä 1. Saatu sakka suodatettiin, pestiin kylmällä vedellä ja metanolilla ja 20 kuivattiin.
3 12
Saatiin 3,9 g N,N -di (/3-bromipropionyyli)-N ,N - dispirotripiperatsiniumdinitraattia. Tuotteelle ei ole selvää sulamispistettä, se on jossain määrin veteen liukeneva ja olennaisesti liukenematon orgaanisiin liuottimiin.
25 Saatu, %: Br 25,91 C18H32Br2N6°8 Laskettu, %: Br 25,77.
Menetelmä 2:
Liuokseen, jossa oli 0,6 g esimerkissä 1 valmistet-3 12 30 tua N,N -di (/3r-bromipropionyyli) -N ,N -dispirotripiperatsi-niumdikloridia 6 mlrssa vettä, lisättiin 0,34 g hopeanit-raattia liuotettuna 4 ml:aan vettä. Hopeakloridisakka suodatettiin nopeasti pois, ja suodokseen lisättiin samansuuruinen määrä metanolia. Dinitraattisakka suodatettiin, 35 pestiin kylmällä vedellä ja metanolilla ja kuivattiin.
3 12
Saatiin 0,41 g N,N -di (/3-bromipropionyyli)-N ,N - dispirotripiperatsiniumdinitraattia, joka oli identtinen menetelmässä 1 valmistetun tuotteen kanssa.
69630 15
Esimerkki 4 3 12 N,N -di (/3-bromipropionyyli) -N ,N -dispirotripiperat- siniumdi(p-tolueenisulfonaatin) valmistus 1 2
Suspensioon, joka sisälsi 5,68 g N ,N -dispirotripi-5 peratsinium-di(p-tolueenisulfonaattia) 10 ml:ssa vettä, lisättiin voimakkaasti sekoittaen 5-10°C:ssa samanaikaisesti annoksittain (sellaisella nopeudella, ettei lämpötila kohonnut yli edellä mainitun tason) litiumhydroksidin (1 g) liuos 5 ml:ssa vettä ja 4,3 g /3-bromipropionihappokloridia. 10 Reaktiososta sekoitettiin 15-18°C:ssa 2,5 tuntia. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja alkoholilla ja kuivattiin.
3 12
Saatiin 4,2 g N,N -di (/3-bromipropionyyli) -N ,N - dispirotripiperatsiniumdi(p-tlueenisulfonaattia) valkeana kiteisenä aineena, jolla ei ole selvää sulamispistettä, ja 15 joka on niukkaliukoinen veteen ja olennaisesti liukenematon orgaanisiin liuottimiin.
Saatu, %: Br 19,19 19,05 C32H46Br2N4°8S2 Laskettu, %: Br 19,10.
20 Samankaltaisella menetelmällä kuin esimerkissä 4, valmistettiin seuraavat yhdisteet: 1 2 N ,N -dispirotripiperatsiniundijodidista ja /3-bromi- 3 propionihappokloridista 3,7 g N,N -di (/3-bromipropionyyli)-1 2 N ,N -dispirotripiperatsiniumdijodidia valkeina kiteinä, 25 joilla ei ollut selvää sulamispistettä, jotka liukenivat jossain määrin veteen ja olivat olennaisesti liukenemattomia orgaanisiin liuottimiin; 1 2 N ,N -dispirotripiperatsiniumdibentseenisulfonaatis- 3 ta ja /3 -bromipropionihappokloridista 4,5 g N,N -di (/3-bromi-30 propionyyli)-N ,N -dispirotripiperatsiniumdibentseenisulfo-naattia valkeina kiteinä, joilla ei ollut selvää sulamispistettä, jotka olivat niukkaliukoisia veteen ja olennaisesti liukenemattomia orgaanisiin liuottimiin; 1 2 N ,N -dispirotripiperatsiniumdimetyylisulfonaatista 3 35 ja ^-bromipropionihappokloridista 3,9 g N,N -di (/3-bromipro-1 2 pionyyli)-N ,N -dispirotripiperatsiniumdimetyylisulfonaat-tia valkeina kiteinä, joilla ei ollut selvää sulamispis- ___ - τ 16 69630 tettä, jotka olivat jossain määrin liukenevia veteen ja olennaisesti liukenemattomia orgaanisiin liuottimiin; 1 2 N ,N -dispirotripiperatsiniumdibentsoaatista ja 3 ^rbromipropionihappokloridista 4,5 g N,N -di (/$-bromipropio-1 2 5 nyyli)-N ,N -dispirotripiperatsiniumdibentsoaattia valkeina kiteinä, jotka olivat olennaisesti liukenemattomia veteen ja orgaanisiin liuottimiin.
Taulukko 1
Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus rottien 10 siirrekasvaimien kasvuun Kasvain Yhdiste 1
Annos, mg/kg Injek- I , % Eläimen kehonpai- (intraperi- tioiden non muutos, g toneaalises- lukum. T, T, . ,, .
Koe Kontrolli 15 1 2 3 4 5 6
Jensen'in 160x 7 +98 -12 +25 sarkooma 125 7 +89 +4 -16 90 7 +86 +6 -16 40 5 +85 +20 +17 20 20 7 +98 +30 +25 10 7 +93 +4 +25 6 6 +80 +10 +5 4 6 +81 0 +5 2 6 +69 -1 +5 25 1 7 0 —2
Sarkooma 125x 5 +99 -3 +3 45 80 5 +99 -9 -12 50 7 +61 -8 -12 20 70 -12 -12 30 Sarkooma 140x 6 +78 -32 +13 536 70 6 +55 -22 +13 50 7 +45 -15 -14
Sarkooma lllx 5 +99 +4 +14 M-l 90 5 +96 +7 +8 25 xMaksimi siedettävä annos (MTD)
YY
Suoritettu yksi koe
It, % - kasvaimen kasvun estymiskerroin 17 69630
Yhdiste 2
Annos mg/kg Injektioiden It, % Eläimen kehonpainon (intraperito- lukumäärä muutos, g neaalisesti) Koe Kontrolli 5 7 8 9 10 11 149X 5 +100 -30 +3 86 4 +99 +1 +3 88 5 +99 +1 -2 10 39 5 +99 +14 +3 21 44 +90 +34 +3 8 7 +43 +21 -12 4,2 7 +35 +6 -12 2,1 7 +46 +5 -12 15 95X 6 +100 -6 -19 83 7 +96 +6 -4 44 7 +96 +4 -4 20 7 +66 -12 -4 20 133X 5 +74 -14 -4 81 6 +52 -15 -4 1 X 6 +97 +8 +21 18 69630
Yhdiste 3
Annos, mg/kg Annosten lu- It, % Eläimen kehonpainon (suun kautta) kumäärä muutos, g
Koe Kontrolli 5 12 13 14 15 16 83X 7 +50 -7 +3 10 ei tutkittu 15 ei tutkittu 20 ei tutkittu 85X 6 +49 +1 -3
II
19 69630
Taulukko 2
Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus hiirien siirrekasvaimien kasvuun Kasvain Yhdiste 1 5 Annos, mg/kg Injek- I. , % Eläimen kehonpai- (intraperi- tioiden non muutos, g toneaalises- lukum. Koe Kontrolli ti) 2 3 4 5 6 10 Sarkooma 262x 6 +66 -6 -2 180 75 6 +74 -4 -5 25 6 +42
Sarkooma 277x 6 +88 -4 -3 15 37 150 5 +53 75 7 +74 -2 -2
Sarkooma 250x 6 +87 -3 -3 AK 200 5 +64 125 6 +62 -1 -3 20 75 8 +81 -3 -3
Karsinooma 250x 6 +86 -4 -2 HK 125 6 +42 -3 -2 maksimi siedettävä annos (MTD) 25 xxsuoritettu yksi koe
It, % - kasvaimen kasvun estymiskerroin 69630 20
dP
ro o I
* o m <D
3 3 d H (0 X (N 00 (ö P X oo m
•ro -PH
C
CC ·Η ·· 3 oo oo λ: oo c
00 ro ON -P ro -P X
ro I « 3 *· 3 X
Ira d X O 3 O H Q ^ m ro
d C P X O -H Eh ^ <N 00 I
•H > +| -p -h ra S 3 3
to tn 3 -f I -P
•ro X Γ- -P 00 P
O * 'H 3
CC CT 3 *· * > rtJ
·· C 3 0) 3 (T -P
3 3 C -P
Cl I 0) P
Q -H 3 <#> tn o >+ o CS oorro X in ίτ m i i
·· ^ i—I ID X D ^ '—! C
OC -P rN >,053 e 3 0) h ω O Cn 3 CN Q) -H C X tn |H X 3 C \ 3 h i—i 3 tn en :3 H ^ >, 6 3 Γ03-ΓΟ 3·*·» *3* X 3 3 •h 300 P d en
O g C O O O X S O
X 0) X X + i +i X & 3 m n- o oC
X X 3 p +i+i x o) an r~ i m e 3 3 tl) > tN (N 3 C 33 mro ON 3
30)3 ' ~ NO Γ- 3 3 DQ
3333 3 3 - ^ 3 C X
3 3 3 ON i—I m m 3 3 X
H C tn C E-ι -H
>1 :3 3 T3 — Il 3 λ; 3 3 ω 0) Ό dt> d 3 3 p e 3 tn 3 tn
P 3 d * CO O O Ή X
3 3 W 3 ro PP O^TOOQ) 3 0)0 3 d 3 inONinOTi
05 3 P 3 O On 3 I O C
3d 3 2C a 3 CP Ί i On H 3 3 tn 3 O >1 o o m x >, JO 3 3 3 3 3 0\ >1 3 tn 3 ON 3 C On 3 3 0)3 3 3 X C E 3 3 ON 3 3 3 ·3 0) 3 3 >i 3 3 ·3 I 3
33 :3 ON 3- on C 3 X
X ·3 X x O O 3 3 in ON O O X
3 X +1 3 - p an I"- m O p
3 3 C P 3+1+1 3 C 0) 3 (NCNIOJ X
CO > no 3 0) iX Q S
3:3 -33 CC ON 3 3 333 0 3 *» 0)3 3 0) 3 C 3 0) 00 Γ" TS 3 > 3 C 3 3 3 C 0) 3 0) 3 +> 0) 3 3 3 Q) 3
3 tn 3 WC O
P 3 3 -H 3 0 3 3 3 Ό P C Ό3 C 3 3 X 0) 3 ON 3 3 JP 3 3 ΟΝ ΓΟ 3 g X >, > 0) 3 3 >1 P 3 3 3 φο)Ό3 a) a> a) <u ts x tn 33 3 0 3 333 3 3 tntndP tn tntncndi E 3 3 tn 3 3 3 3 3 tn
3 Ό Ό O C TS TS Ό Ό O X
(0 .CjCPO XI XX-CPH
> x x d x; x x x x d x 69630 21
X
X
Eh Ο Ο Γ"~ \ φ in (N ·—-
Λ IQ
U :r0 W
P — I -t-1 A I φ g 3 O) 00 X Ό Φ -P A 00 I X Φ m 3 3 (O m m o -pa A φ -p ι ο i m mo •H Q ε Q -H g
(¾ ·Ρ G
>1 £ (0
•P φ Ο -P
C p a rp x x me
•p -p 3 <0 <N oo ο AG
G ·ρ φ ·ρ rp ro I ro 3
•H K Q £ Q £ -X
H “ X
0 •P I < C £ ϋ φ Q X X X -HO)
m a: oo σι o o -P
o 3 m h a p
P φ -P CN P -H
(X Q £ Φ £
A -H
m G
3 1 C -H
P O o <D £ 3 o oo e A AH+ + + -rH<Ö •H P + + -P -n
rO rO rO -P
> co £ G ~
m Φ Q
e a e-· ο φ es AG p ~ A -H I Φ
3 (0 o <£» -PC
r—i 4-i O ro e» 0 Φ 3m Am + + + dPdPdP £m
G (0 P + + +o Φ A
Eh> (0(0 o m o o AO
β co £ H ® co id G
φ I I I I I G r-, -P in o o o i0 Q) G I en oo y? m E-( 't)
•H O rH G rG
G 0I+ + + G Λ :G G
> AS+ + + Φ U>m m p + 4- + G x (0 (0π3+ + +·Ρ x A en ε £ (C >1
m -P -P
i m G
ia o o Φ -H
n (0 K O m + + + O
G A -^ + + + G P
rH 3 P + + + G P
-P (0 (0 + + > Φ
G -P CO £ m (0 A
a) m g p m Ό p -X m -h •H P G G £ φ φ -P G G -P >1
P > - ε Φ 3 -P
m go £ Am •H G Φ O + + + -H -rl Φ
Ό Φ C0A+ + + (0 (OG
,C Φ GP+ + + > > G
>h m φ g + + + m > h oi (0 -nm A Φ (0
Ai
•H + + + + O
G + + + G
rH (N -rl + + Φ •H + £ φ φ φ Ό -rl -P -P -P Ή ·· (0 m m m a > •h -h -h m ε m Ό tJ Ό O O (0
X! .e .G p G £X
ΪΗ >n >i Oi K X
22 69630 (ti -Ρ -Ρ 3 (Ο
Ai . (ti
(Ο C -Ρ G G
CO en 3 o
3 e -H O 3 C -H
P -H rH (A (0 Ή H
-P (ti <Η Ai (ti Ή
ai 3cojO
e e p i i -p -h e p -a· ή
C O -p I 3 -H o -P I I
dj .cc x -P x: e
O O -H -P O) O
•h Ai ϋί (ti ω λ: x •P tr> > G tn tn e cc 0 ti) ' C (ti CU - tn -P tn -h -P tn •H COOvOrH C :(ti G O ti) tn σι
«ti -H -P O I rH -H -P -H -P o Ή I
tn « 3 K I -H -H «0 3 X I
•H H 3 Ό O -H 3 tn w e -h -p h ε e Oi tn 01 tn -h tn o ti V t_i r] 3 c#> Οι X <*> X to oo tn o •h - 00Γ" (ti G - tn n i—I C -P ++ -n 3 -P + +
3 M λ; H
(ti 3 Γ" i-H
n > O tn O C (0
At -H <ΰ ΑΦΗ
X -p X X ti) -H
3 tn C 3 -P -H e
rHQJCd) rH 05 -P CD
305(13¾ S-HO'O
(ti -H g -H :<ti (OOP ·Η :(ti
EnttiOOP h C OP
Ή O -H :(ti >1 e -H :iti (tJ A! -P :(ti m to 3-P:iti r^t^· CP Ai £ -P 3 Ai g O (ti <1) 3 ti) > ti) 3 C tn -nA tn 03 -n Ai •H C 3 Ai (ti e 3
C H H O Ai H rH
tn -h i—i
3 - 3 C
-PC -P (ti
3 0 E
Ai tn co
•H C ti) O
(ti O Ai > Hi 05 -HP &i H Ai 0) (ti Ai rH C \ Ai 0) C \ >1 C tn O O tn C X ti) £ toin Ai C (Dg ti) -P ti) - 3-H-P m m ti) -Ρ -P - oo m r-1 - 05'
-4-5 0) tn 05 ID m -H C -H 05 -H i-H
tn p -HO (ö ti) E O
•hpoc -PtnrHC
O-HAiC O C (ti C
X! -H X (ti 0)ti)>(ti >-1 05 > 1-5
•H
-P
(0 tn I -h 04 ti) -H e
(ti tn 05 i—) -H
-P -H C -H (ti -H
tn (0 a) -P -p (1)¾ •h h tn m tn -p -h E (ti Ai ti) -h tn Q4 (ti C (ti tn E -h tn
-p O Xi -H rH ¾ O
C X -H :(0 (ti X! P
< H P3 tn > X (¾
II
69630 23
Taulukko 8 14x
Yhdisteen 1-C jakautuminen rotan (jolla sarkooma M-l) elimiin ja kudoksiin suonensisäisen injektion jälkeen 5 Elin 15 min 30 min 60 min 24 tuntia
Kurkunpaa 4,15 3,43 2,0 0,58
Munuaiset 10,4 5,4 2,6 0,53
Keuhkoputket 3,4 2,83 1,7 0,24
Henkitorvi 7,29 4,62 4,64 0,6 10 Aivolisäke 6,3 6,67 5,13 4,12
Kilpirauhanen 3,5 2,73 1,43 0,48
Luuydin 3,84 6,67 3,78 0,76
Kateenkorva 1,67 0,71 0,54 0,2
Kasvain 1,76 0,91 0,57 0,26 15 Veri 1,43 0,91 0,47 0,05
Maksa 0,94 0,69 0,76 0,32
Perna 0,66 0,33 0,32 0,11
Keuhkot 0,95 0,71 0,86 0,26
Imusolmukkeet 0,69 0,11 0,69 0,2 20 x Yhdisteessä 1 merkkiatomi on molekyylin dispirotripiper-atsiniumosassa xxKokonaiskertymistä osoittava kerroin 24 6 9 6 3 0
Taulukko 9
Prospidiini-C14*511 3akautuminen rotan (jolla on sar-kooma M-l) elimiin ja kudoksiin suonensisäisen injektion jälkeen 5 Elin 15 min 30 min 60 min 24 tuntia
Kurkunpää 0,42xx 0,32xx 0,14XX 0,05xx
Munuaiset 3,43 0,67 0,56 0,15
Keuhkoputket 2,16 0,82 0,5 0,25
Henkitorvi 0,38 0,21 0,1 0,07 10 Aivolisäke 2,4 1,65 1,47 0,55
Kilpirauhanen 1,2 1,06 0,75 0,22
Luuydin 0,8 0,6 0,52 0,18
Kateenkorva 0,16 0,06 0,05 0,02
Kasvain 0,65 0,37 0,3 0,07 15 Veri 0,4 0,1 0,07 0,01
Maksa 1,43 0,75 0,67 0,13
Perna 0,43 0,21 0,11 0,06
Keuhkot 1,54 0,45 0,2 0,06
Imusolmukkeet 0,57 0,48 0,14 0,04 20 x Prospidiinissa on merkkiatomi molekyyli dispirotripiper-atsiniumosassa
XX
Erilaista kertymistä osoittavat kertoimet 2 5 Taulukko 10
Radioaktiivisuuden poistuminen rotan elimistä 24 14 tuntia suonensisäisen yhdisteen 1-C ja Prospidiini-C^:n antamisen jälkeen
Valmiste Virta Uloste Yhteensä 30 Yhdiste 1 98,3 %X 1,6 %1 99,9 %
Prospidiini 68,0 7,0 75,0 li 80,7 % on poistunut kolmessa tunnissa.
Claims (1)
- 6 9 6 3 0 25 Patenttivaatimus 3 12 Menetelmä N,N -di(β -bromipropionyyli)-N ,N -di- spirotripiperatsiniumin kvaternääristen suolojen valmis- 5 tamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia aineita leukoosia ja kasvaimia vastaan ja joiden kaava on I ! - BrCH_CH~CO-N N N N-COCH-CH~Br ·2Χ I io - 2 2 v_y\_A_y 2 2 j jossa X on hapon anioni, tunnettu siitä, että di-spirotripiperatsiniumin kvaternäärinen suola, jonka kaava on 11 15 ' 1 - IIN N N NH * 2X II - v_/ww J jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan /2-bromipropionihappohalogenidin kanssa, jonka kaa-20 va on III BrCH2CH2COHal III liuottimessa halogeenivedyn akseptorin läsnäollessa, ja 25 että näin saatua tuotetta haluttaessa käsitellään yhdisteellä, jonka kaava on IV MeX IV 30 jossa Me on alkuaineiden jaksollisen järjestelmän ryhmään I tai II kuuluva metalli ja X tarkoittaa samaa kuin edellä.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI813372A FI69630C (fi) | 1981-10-28 | 1981-10-28 | Foerfarande foer framstaellning av kvaternaera salter av n,n3-di(beta-brompropionyl)-n1-dispirotripiperazinium vilka salter aer anvaendbara laekemedel mot leukos och tumoerer |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI813372A FI69630C (fi) | 1981-10-28 | 1981-10-28 | Foerfarande foer framstaellning av kvaternaera salter av n,n3-di(beta-brompropionyl)-n1-dispirotripiperazinium vilka salter aer anvaendbara laekemedel mot leukos och tumoerer |
| FI813372 | 1981-10-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI813372L FI813372L (fi) | 1983-04-29 |
| FI69630B true FI69630B (fi) | 1985-11-29 |
| FI69630C FI69630C (fi) | 1986-03-10 |
Family
ID=8514803
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI813372A FI69630C (fi) | 1981-10-28 | 1981-10-28 | Foerfarande foer framstaellning av kvaternaera salter av n,n3-di(beta-brompropionyl)-n1-dispirotripiperazinium vilka salter aer anvaendbara laekemedel mot leukos och tumoerer |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI69630C (fi) |
-
1981
- 1981-10-28 FI FI813372A patent/FI69630C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI813372L (fi) | 1983-04-29 |
| FI69630C (fi) | 1986-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4960790A (en) | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof | |
| US20210253603A1 (en) | Main group metal complex and its preparation method and use | |
| US20140371193A1 (en) | Organometallic complexes as therapeutic agents | |
| HU216826B (hu) | Eljárás daganatok kezelésére alkalmazható, kreatin-foszfátot vagy sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| DE69713570T2 (de) | Verfahren zum abtöten neoplastischer zellen mittels piperazin-oxiran derivaten | |
| FI69630B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kvaternaera salter av n,n3-di(beta-brompropionyl)-n1,n2-dispirotripiperazinium vilka sater aer anvaendbara laekemedel mot leukos och tumoerer | |
| JP4042919B2 (ja) | 抗転移剤及び抗新生物剤としての、ｒｕ（▲ｉｉｉ▼）アニオン複合体の新規な塩 | |
| US7732485B2 (en) | Treatment of cancer | |
| KR20130122767A (ko) | 가르시놀, 사이클로덱스트린의 착물 및 이의 제조방법 | |
| US4416878A (en) | [8-(Dialkylamino alkoxy)-caffeine]-platinum complex compounds and pharmaceutical products containing the same | |
| FI92391C (fi) | Menetelmä 3-(N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini)-2,6-dionin valmistamiseksi | |
| US4481201A (en) | Pharmaceutical composition containing N,N3 -di-(β-bromopropionyl)-N1,N2 -dispirotripiperazinium dichloride | |
| KR20170071431A (ko) | 오로트산 l-카르니틴의 결정질 다형체, 이의 제조방법 또는 용도 | |
| JPH0742287B2 (ja) | ２−アミノアルキル−９−ヒドロキシエリプテイシニウム誘導体のクロライドの塩酸塩及びそれを含む医薬 | |
| KR100398289B1 (ko) | 신규 안트라사이클린 유도체 및 그 제조방법 | |
| WO2022020940A1 (en) | Novel salts of remdesivir | |
| FI80259B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara isotiuronium-salter. | |
| ES2257178B1 (es) | Compuestos de platino de formula trans-(ptc12(isopropilamina)(4-(hidroximetil)-piridina)) y trans-(ptc12(isopropilamina)(3-hidroximetil)-piridina y su aplicacion como farmaco antitumoral. | |
| CN102503954B (zh) | 咪唑衍生物、其制备方法和用途 | |
| EP0585728A1 (en) | Use of dithiolylidene malonate derivatives for the prevention of metastasis | |
| CN102329326B (zh) | 吡咯衍生物、其制备方法和用途 | |
| PL220880B1 (pl) | Nowe pochodne melfalanu, sposób ich wytwarzania, zawierający je środek farmaceutyczny oraz zastosowanie medyczne | |
| PL166041B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych taksolu | |
| CN105037490A (zh) | 一类乙二醛酶i不可逆抑制剂及其制备方法和用途 | |
| JPH04224596A (ja) | 白金錯体および抗腫瘍剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: VSESOJUZNY NAUCHNO- ISSLEDOVATELSKY |