JPH04224596A - 白金錯体および抗腫瘍剤 - Google Patents
白金錯体および抗腫瘍剤Info
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の技術分野】本発明は、新規な白金（ＩＶ）錯体
および抗腫瘍剤に関し、さらに具体的には新規な白金（
ＩＶ）錯体および該化合物を活性成分として含有し、毒
性が低く抗腫瘍効果に優れている抗腫瘍剤に関する。 【０００２】 【発明の技術的背景ならびにその問題点】ある種の白金
錯体には、抗腫瘍剤としての作用があることはすでに知
られている。 【０００３】このような白金錯体のうちで、シス−ジア
ミン−ジクロロ白金（ＩＩ）［一般名：シスプラチン（
ＣＤＤＰ）］は優れた制癌効果を有することが既に明か
となり、現在、臨床医療の分野において広く使われてい
る。 【０００４】また最近、白金（ＩＩ）化合物であるカル
ボプラチン（ＣＢＤＣＡ）も医療分野で用いられるよう
になった。さらに近年では、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ−ｃｉ
ｓ−ＰｔＣｌ２（ＯＨ）２（ｉ−ＰｒＮＨ２）２（米国
特許第４，３９４，３１９号明細書）、ＰｔＣｌ４（Ｄ
ＡＣＨ）（米国特許第４，５５０，１８７号明細書）、
あるいは特開平１−２９４６８４号公報に記載されてい
るような下記一般式で示される化合物など各種の白金（
ＩＶ）錯体についても研究されている。一般式： 【０００５】 【化３】 【０００６】（式中、ＡおよびＡ’はＮＨ３またはアミ
ノ基からなる群から選ばれ、ＲおよびＲ１は水素、炭素
数が１〜１０のアルキル基、アルケニル基、アリール基
、アルアルキル基、アルキルアミノ基またはアルコキシ
基であり、Ｘはハロゲン原子、アルキルモノカルボキシ
レートまたはジカルボキシレートである。）ところで、
これまで知られている白金錯体化合物は、通常、毒性、
特に腎臓に対する毒性が強いために継続的に人、動物な
どに投与することが難しく、臨床上このような化合物を
用いて充分な治療効果を挙げることができない。 【０００７】たとえば、上記したＣＤＤＰは、特に尿路
および生殖器の悪性腫瘍に優れた薬効を示す。すなわち
、尿路などに悪性腫瘍を発現している患者にこのＣＤＤ
Ｐを投与すると、患者を緩解状態にまで回復させること
ができる。しかしながら、ＣＤＤＰは腎臓毒性が強い。 そのため、このＣＤＤＰを臨床で用いる場合には、ＣＤ
ＤＰを患者に投与する前あるいは、投与中には、多量の
水を投与するとともに、利尿剤を併用しながら長時間か
けてＣＤＤＰを投与することにより、腎臓に対する毒性
を軽減させなければならないという問題点がある。 【０００８】また前述したカルボプラチンは、ＣＤＤＰ
に比較して腎臓毒性は著しく低いが、骨髄毒性が高いた
め、臨床では問題となっている。しかしながら、これら
の白金錯体に代わり得るような新規で有用な化合物は、
まだ実用に供されるには至っていない。 【０００９】そこで、本発明者らは、より優れた抗腫瘍
活性を有し、しかも毒性の少ない白金錯体を見出すべく
、鋭意研究を行った。その結果、アミン成分としてＬ−
キシロピラノシドを有する新規な白金（ＩＶ）錯体を合
成することに成功した。そして、この白金（ＩＶ）錯体
は特にマウス白血病Ｌ−１２１０に対してＣＤＤＰと同
等か、もしくはそれ以上の優れた抗腫瘍効果を有し、ま
た、急性毒性および腎臓毒性が極めて低いことなどを見
出すとともに、このような化合物を用いれば上記した問
題点などを一挙に解決し得ることなどを見出し、本発明
を完成させるに至った。 【００１０】 【発明の目的】本発明はこのような事情に鑑みてなされ
たものであって、毒性が低く抗腫瘍効果の高い新規な白
金（ＩＶ）錯体を提供することを目的としている。 【００１１】また、本発明は優れた抗腫瘍活性を有し、
しかも毒性の少ない白金錯体が含まれた抗腫瘍剤を提供
することを目的としている。 【００１２】 【発明の概要】すなわち、本発明に係る新規な白金（Ｉ
Ｖ）錯体は、下記の一般式［Ｉ］で表わされる。 【００１３】 【化４】 【００１４】また、本発明に係る抗腫瘍剤は、上記した
一般式［Ｉ］で表わされる白金（ＩＶ）錯体（以下、化
合物（Ｉ）ともいう。）を活性成分として含有すること
を特徴としている。 【００１５】本発明によれば、アミン成分としてＬ−キ
シロピラノシドを有する新規な白金（ＩＶ）錯体が提供
される。この新規な白金（ＩＶ）錯体は、たとえば、毒
性が低く抗腫瘍効果の高い抗腫瘍剤として用いられる。 【００１６】また本発明に係る抗腫瘍剤は、この白金（
ＩＶ）錯体を含んでいるので、特にマウス白血病Ｌ−１
２１０に対してＣＤＤＰと同等か、もしくはそれ以上の
優れた抗腫瘍効果を有し、また、急性毒性および腎臓毒
性が極めて低い。 【００１７】 【発明の具体的説明】以下、本発明に係る新規な白金（
ＩＶ）錯体および抗腫瘍剤について、具体的に説明する
。 【００１８】白金（ＩＶ）錯体 本発明に係る新規な白金（ＩＶ）錯体は、下記の一般式
［Ｉ］で表わされる。 【００１９】 【化５】 【００２０】このような新規な白金（ＩＶ）錯体は、た
とえば、抗腫瘍剤としての有用性が高い。この白金（Ｉ
Ｖ）錯体を抗腫瘍剤として用いれば、毒性は低く、しか
も高い抗腫瘍効果が期待される。 【００２１】特に本発明に係る白金（ＩＶ）錯体を抗腫
瘍剤等として用いる場合には、上記式［Ｉ］において、
Ｒは低級アルキル基のうちでも炭素数１〜６、さらに好
ましくは炭素数２あるいは３であるアルキル基であるこ
とが好ましい。 【００２２】Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子あるい
は低級アルキルカルボニル基であるが、低級アルキルカ
ルボニル基のうちでは炭素数１〜６、さらに好ましくは
炭素数１〜４程度のアルキル基を有するアルキルカルボ
ニル基が好ましい。 【００２３】なお式［Ｉ］において、「〜ＯＲ」は、下
記のような２種の異性体のいずれであってもよいことを
意味している。 【００２４】 【化６】 【００２５】上記した式［Ｉ］で表わされる化合物のう
ち、代表的なものを表１および表２に挙げるが、本発明
はこれらの例に限定されるものではない。 【００２６】 【表１】 【００２７】 【表２】 【００２８】新規な白金（ＩＶ）錯体の製造方法上述し
た本発明に係る白金（ＩＶ）錯体は、それぞれの白金（
ＩＶ）錯体に対応する白金（ＩＩ）錯体を出発原料とし
て、例えば、下記に示した方法（Ａ）あるいは（Ｂ）に
より製造することができる。出発原料となる白金（ＩＩ
）錯体自体は、例えば特開平２−１３４３９５号公報に
記載された方法により製造することができる。方法（Ａ
） 【００２９】 【化７】 【００３０】［白金（ＩＩ）錯体］ 上記式［ＩＩ］および式［Ｉａ］中、Ｒは前記式［Ｉ］
と同じである。式［ＩＩ］で示される化合物から、式［
Ｉａ］で示されるようなＰｔ原子に２個のＯＨ基が結合
した化合物を得るには、例えば、式［ＩＩ］の白金（Ｉ
Ｉ）錯体を水に懸濁させて、得られた懸濁液に３０％の
過酸化水素水１０〜１００倍モル量を加え、遮光下、０
〜７０℃の温度で、３０分〜６時間攪拌すればよい。 【００３１】上記した方法（Ａ）による、式［Ｉａ］で
示される白金（ＩＶ）錯体の製造例を実施例１および実
施例２に示す。方法（Ｂ） 【００３２】 【化８】 【００３３】上記式［Ｉａ］、［Ｉｂ］および［Ｉｃ］
中、Ｒは前記式［Ｉ］と同じであり、Ｒ３は水素原子ま
たは低級アルキル基を示す。式［Ｉａ］で示されるよう
に、−ＯＨ基がＰｔ原子に２個結合し、また−ＯＨ基が
キシロピラノシド環（酸素原子１個を含む６員環）の２
位の位置に１個結合した化合物から、式［Ｉｂ］で示さ
れるようにＰｔ原子に結合している２個の−ＯＨ基が酸
または酸無水物などのエステル化剤によりエステル化さ
れて−Ｏ−ＣＯ−Ｒ３になった化合物、あるいは式［Ｉ
ｃ］で示されるようなＰｔ原子に結合している２個の−
ＯＨ基およびキシロピラノシド環の２位の位置に結合し
た−ＯＨ基がエステル化され−Ｏ−ＣＯ−Ｒ３となった
化合物を得るには、例えば、式［Ｉａ］の白金（ＩＶ）
錯体を過剰の酸または酸無水物などのエステル化剤中に
入れて固体状の白金（ＩＶ）錯体を攪拌下に溶解させて
、遮光下、５〜８０℃の温度で、１時間〜４日間攪拌す
ればよい。 【００３４】このようにして得られた式［Ｉｂ］で示さ
れる化合物と式［Ｉｃ］で示される化合物とは、高速液
体クロマトグラフィーにより分離精製することができる
。またこれらの化合物の［Ｉｂ］および［Ｉｃ］の構造
は、赤外吸収（ＩＲ）スペクトルにより確認される。 赤外吸収スペクトルにおいて、たとえば、Ｐｔ−Ｏ−Ｃ
Ｏ−Ｒ３に由来する吸収ピークは１６００〜１６３０ｃ
ｍ−１に、Ｌ−キシロピラノシドの−Ｏ−ＣＯ−Ｒ３に
由来する吸収ピークは１７００〜１７３０ｃｍ−１にみ
られる。 【００３５】上記方法（Ｂ）による、式［Ｉｂ］あるい
は式［Ｉｃ］で示される白金（ＩＶ）錯体の製造例を実
施例３〜６に示す。上述したような本発明に係る白金（
ＩＶ）錯体の構造は、元素分析、原子吸光分析、赤外吸
収スペクトル法、二次イオン質量分析法（ＳＩＭＳ）な
どの方法により確認することができる。 【００３６】また、得られた化合物の純度は、高速液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法および原子吸光分析
法により確認することができる。抗腫瘍剤本発明に係る
抗腫瘍剤には、上記した一般式［Ｉ］で表わされる白金
（ＩＶ）錯体が薬理活性成分として含まれている。 【００３７】このように新規な白金（ＩＶ）錯体が含ま
れた本発明に係る抗腫瘍剤は、人または各種動物の悪性
腫瘍に対する抗腫瘍剤として有効に作用する。悪性腫瘍
としては、たとえば睾丸腫瘍、膀胱癌、腎盂癌、尿道腫
瘍、前立腺癌、卵巣癌などが挙げられる。 【００３８】抗腫瘍剤の製剤化方法 本発明の抗腫瘍剤を製造するには、従来より公知の方法
を採用することができる。 【００３９】たとえば、上記の白金（ＩＶ）錯体と、必
要に応じて各種の補助剤（結合剤、崩壊剤、着色剤、香
料等）と、後述するような医薬用担体等とを混合するこ
とにより、本発明に係る抗腫瘍剤を得ることができる。 このような抗腫瘍剤の剤型は特に限定されず、固形製剤
、液状製剤、注射剤、または座剤など種々の剤型とする
ことができる。たとえば、本発明に係る抗腫瘍剤を人、
動物などに経口投与する場合には、錠剤、丸剤、顆粒剤
、散剤、カプセル剤などの固形製剤、または溶液、懸濁
液、乳剤等の液状製剤とすることができる。さらに非経
口投与する場合には、注射剤または座剤とすることがで
きる。 【００４０】このような抗腫瘍剤を調製する際には必要
により担体を用いることができ、例えば、丸剤、顆粒剤
、散剤、カプセル剤を調製する際には、乳糖、でんぷん
、デキストリン、白糖、結晶セルロース、カオリン、炭
酸カルシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウムなど
が好ましく用いられる。注射剤を調製する際には、蒸留
水、塩溶液などが好ましく用いられる。具体的には、抗
腫瘍剤を蒸留水に溶解させ、あるいは塩化ナトリウム、
塩化カリウムなどの含有された塩溶液、たとえば生理食
塩水に溶解させればよい。座剤を調製する際には、カカ
オ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチン、マクロゴールな
どが担体として用いられる。 【００４１】本発明に係る抗腫瘍剤（製剤）中に含まれ
る、上記した一般式［Ｉ］で表わされる白金（ＩＶ）錯
体の含有量は、患者の年齢、症状などにより適宜選択す
ることが望ましく、一概に限定されない。 【００４２】たとえば、本発明に係る抗腫瘍剤を腫瘍治
療の際に成人に経口投与する場合には、抗腫瘍剤中に含
まれる一般式［Ｉ］で表わされる化合物（抗腫瘍剤）の
投与量が、成人の体積１ｍ３当たり、通常、１日当たり
４００〜８００ｍｇとなるような量で、また非経口投与
する場合には、１日当たり１００〜４００ｍｇとなるよ
うな量で用いることが好ましい。このような量で抗腫瘍
剤を用いると、副作用を伴うことなく人の悪性腫瘍を緩
解させることができる。 【００４３】 【発明の効果】本発明によれば、上述したような新規な
白金（ＩＶ）錯体が提供される。本発明に係るこの白金
（ＩＶ）錯体を抗腫瘍剤として用いると、次のような効
果がもたらされる。 【００４４】まず第１に、マウス白血病（Ｌ−１２１０
）に対して高い抗腫瘍効果を示す。したがって、抗腫瘍
剤、たとえば、睾丸腫瘍、膀胱癌、腎盂癌、尿道腫瘍、
前立腺癌、卵巣癌などに対する抗腫瘍剤として有用であ
る。 【００４５】第２に、化学療法係数が大きいので、抗腫
瘍効果を発揮し得る薬剤投与量の幅が広く、安全に使用
することができる。第３に、腎臓毒性がほとんどなく、
副作用の心配がない。 【００４６】第４に、人畜に対する急性毒性が低く、安
全である。しかも、本発明に係る抗腫瘍剤を用いた場合
の抗腫瘍効果は、ＣＤＤＰと同等あるいはそれ以上であ
り、また類似の白金錯体（例：特開平１−２９４６８４
号公報記載の白金（ＩＶ）化合物）の効果を凌ぐもので
ある。また本発明に係る抗腫瘍剤の副作用は、市販のＣ
ＤＤＰなどよりも少なく、安全性に優れている。 【００４７】次に本発明に係る、上記した一般式［Ｉ］
で表わされる白金（ＩＶ）錯体（以下、化合物（Ｉ）と
もいう）、および抗腫瘍剤について、実施例に基づき、
さらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に
何ら制限されるものではない。 【００４８】 【実施例】本発明に係る白金（ＩＶ）錯体の製造例を実
施例１〜実施例６に示す。 【００４９】 【実施例１】ＰｔＣｌ２（ＯＨ）２（エチル３，４−ジ
アミノ−３，４−ジデオキシ−Ｌ−キシロピラノシド）
（化合物Ｎｏ．１）の製造［方法（Ａ）］ ＰｔＣｌ２（エチル３，４−ジアミノ−３，４−ジデオ
キシ−Ｌ−キシロピラノシド）［前記した式（ＩＩ）に
おいてＲ：エチル基］４．３ｇを水２７０ｍｌに懸濁し
、これに３０％過酸化水素水７７ｍｌを少しずつ添加し
た後、遮光下、６０〜７０℃で５時間攪拌した。その後
、氷冷して、生じた固体を濾取し、冷水、エタノールお
よびエーテルで洗浄後、減圧下に乾燥して標記化合物３
．９ｇ（収率８５％）を得た。 得られた化合物の物
性値を測定した。 ｍ．ｐ．：＞２５０℃ ＩＲ：νｍａｘ ３４５０、３０９５、２９００、１
５７０、１０４０、５４０ｃｍ−１（ＫＢｒ錠剤法によ
り測定）ＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７７ 【００５０】 【実施例２】ＰｔＣｌ２（ＯＨ）２（ｎ−プロピル３，
４−ジアミノ−３，４−ジデオキシ−Ｌ−キシロピラノ
シド）（化合物Ｎｏ．２）の製造［方法（Ａ）］ＰｔＣ
ｌ２（プロピル３，４−ジアミノ−３，４−ジデオキシ
−Ｌ−キシロピラノシド）［前記した式（ＩＩ）におい
てＲ：ｎ−プロピル基］３．０ｇを水２２５ｍｌに懸濁
し、これに３０％過酸化水素水５２ｍｌを少しずつ添加
した後、遮光下、６０〜７０℃で５時間攪拌した。その
後、氷冷して、生じた固体を濾取し、冷水、エタノール
およびエーテルで洗浄後、減圧下に乾燥して標記化合物
２．６ｇ（収率８１％）を得た。 【００５１】得られた化合物の物性値を測定した。 ｍ．ｐ．：＞２５０℃ ＩＲ：νｍａｘ ３４５０、３０８０、２９００、１
５６５、１０４０、５４０ｃｍ−１（ＫＢｒ錠剤法によ
り測定）ＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９１ 【００５２】 【実施例３】ＰｔＣｌ２（Ｏ２ＣＨ）２（エチル３，４
−ジアミノ−３，４−ジデオキシ−Ｌ−キシロピラノシ
ド（化合物Ｎｏ．３）の製造［方法（Ｂ）］ 実施例１で得られた化合物ＮＯ．１の化合物０．７ｇを
ギ酸１０ｍｌ中、遮光下、５０〜６０℃で２時間攪拌し
た。氷冷後、濾過して濾液を濃縮すると生成物が析出し
た。生じた固体をエーテルで洗浄しながら濾別し、乾燥
して粗生成物０．５５ｇを得た。この粗生成物を高速液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて分取し、化合物
Ｎｏ．３の化合物０．３２ｇ（収率４１％）を得た。 【００５３】得られた化合物の物性値を測定した。ＨＰ
ＬＣの条件を以下に記す。 カラム：μＢｏｎｄａｓｐｈｅｒｅ １５μ Ｃ１
８−１００オングストローム
３０ｍｍ×３０ｃｍ （Ｗａｔｅｒｓ製） 流 速
：４０ｍｌ／ｍｉｎ 溶出液：ＣＨ３ ＣＮ：Ｈ２Ｏ（５：９５） 高
速液体クロマトグラフ：Ｗａｔｅｒｓ ６００Ｅ
Ｓｙ
ｓｔｅｍ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ Ｒｅｔｅｎｔｉｎ
ｔｉｍｅ（ｍｉｎ）：１５．２ ｍ．ｐ．：＞２
５０℃ ＩＲ：νｍａｘ ３４００、３１５０、２９８０
、１６２０、１２２０、
１１３０ｃｍ−１（ＫＢｒ錠剤法により測定） Ｓ
ＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５３３【００５４】 【実施例４】ＰｔＣｌ２（Ｏ２ＣＣＨ３）２（エチル２
−アセチル−３，４−ジアミノ−３，４−ジデオキシ−
Ｌ−キシロピラノシド（化合物Ｎｏ．４）の製造［方法
（Ｂ）］実施例１で得られた化合物Ｎｏ．１の化合物０
．７ｇを無水酢酸１５ｍｌ中、遮光下、５０〜６０℃で
９２時間攪拌した。氷冷後、濾過して濾液を濃縮すると
固体が析出した。これをヘキサンで洗浄しながら濾取し
、乾燥して粗生成物０．８ｇを得た。この粗生成物を実
施例３と同じ条件（ただし、溶出液のみＣＨ３ＣＮ：Ｈ
２Ｏ（２０：８０）とした。）でＨＰＬＣ分取し、化合
物Ｎｏ．４の化合物０．２３ｇ（収率２６％）を得た。 【００５５】得られた化合物の物性値を測定した。 Ｒｅｔｅｎｔｉｎ ｔｉｍｅ（ｍｉｎ）：１５．
９ ｍ．ｐ．：＞２５０℃ ＩＲ：νｍａｘ ３４５０、３１７０、１７３０、
１６２０、１２８０、 １
０４０ｃｍ−１（ＫＢｒ錠剤法により測定） ＳＩＭＳ
：（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝６０３ 【００５６】 【実施例５】ＰｔＣｌ２（Ｏ２ＣＣＨ３）２（ｎ−プロ
ピル−３，４−ジアミノ−３，４−ジデオキシ−Ｌ−キ
シロピラノシド（化合物Ｎｏ．５）およびＰｔＣｌ２（
Ｏ２ＣＣＨ３）２（プロピル２−アセチル−３，４−ジ
アミノ−３，４−ジデオキシ−Ｌ−キシロピラノシド（
化合物Ｎｏ．６）の製造［方法（Ｂ）］実施例２で得ら
れた化合物Ｎｏ．２の化合物２．０ｇを無水酢酸１００
ｍｌ中、遮光下、５０〜６０℃で１６時間攪拌した。次
いで氷冷後、過剰の冷水に注ぎ、無水酢酸を分解した。 これを濃縮し、乾燥して粗生成物２．４ｇを得た。この
粗生成物を実施例４と同じ条件で高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）分取し、化合物Ｎｏ．５の化合物０
．２８ｇ（収率１２％）と化合物Ｎｏ．６の化合物１．
１２ｇ（収率４５％）を得た。 【００５７】得られた化合物の物性値を測定した。
化合物Ｎｏ．５
化合物Ｎｏ．６ Ｒｅｔｅｎｔｉｎ
ｔｉｍｅ（ｍｉｎ）： １１．１
３２．６ ｍ．ｐ．：
＞２５０℃ ＞２５０℃ ＩＲ：
νｍａｘ（ＫＢｒ錠剤法で測定） ３４
００、３１２０、２９３０ ３４００、３１４
０、２９３０
１６１０、
１２８０、１０３０ １７３０、１６１０、１
２８０
９２５ｃｍ−１
１０４０、９３０ｃｍ−１ Ｓ
ＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋
５７５
６１７【００５８】 【実施例６】ＰｔＣｌ２（Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３＝
）２（ｎ−プロピル−３，４−ジアミノ−３，４−ジデ
オキシ−Ｌ−キシロピラノシド（化合物Ｎｏ．７）およ
びＰｔＣｌ２（Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２（ｎ−プ
ロピル２−ブチリル−３，４−ジアミノ−３，４−ジデ
オキシ−Ｌ−キシロピラノシド（化合物Ｎｏ．８）の製
造［方法（Ｂ）］実施例２で得られた化合物Ｎｏ．２の
化合物２．０ｇを無水酪酸１００ｍｌ中、遮光下、６０
〜７０℃で４６時間攪拌することにより均一溶液を得た
。氷冷下、過剰のヘキサンを加え析出した固体を濾別し
、乾燥して粗生成物１．７ｇを得た。この粗生成物を実
施例３と同じ条件（ただし、溶出液のみＣＨ３ＣＮ：Ｈ
２Ｏ（６０：４０）とした。）で高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）分取し、化合物Ｎｏ．７の化合物０
．３８ｇ（収率１５％）を化合物Ｎｏ．８の化合物０．
７１ｇ（収率２５％）を得た。 【００５９】得られた化合物の物性値を測定した。
化合物Ｎｏ．７
化合物Ｎｏ．８ Ｒｅｔｅｎｔｉｎ ｔｉｍ
ｅ（ｍｉｎ）： ６．４
１４．５ ｍ．ｐ．：
＞２５
０℃ ＞２５０℃ ＩＲ：νｍａ
ｘ （ＫＢｒ錠剤法で測定） ３４００、３１３
０、２９３０ ３４００、３１３０、２９３０
１６２０、１２００、１
０３０ １７３０、１６２０、１２００
９３０ｃｍ−１
１０３０、９３０ｃｍ−１ ＳＩＭＳ：（Ｍ
＋Ｈ）＋
６３１ ７０１本発
明の抗腫瘍剤の製剤化方法 次に本発明に係る化合物［Ｉ］を抗腫瘍剤として使用す
る場合の実施例を示すが、本発明は以下の実施例に制限
されるものではない。 【００６０】 【実施例７】 注射剤 化合物Ｎｏ．７の化合物３００ｍｇ含有するようにバイ
アルに無菌的に分配し、凍結乾燥して水分を除き、使用
時に生理食塩水を１００ｍｌ添加して注射剤とした。 【００６１】 【実施例８】 錠剤 化合物Ｎｏ．６の化合物５０ｇ、乳糖９６ｇ、結晶セル
ロース２７ｇ、トウモロコシデンプン５ｇ、ステアリン
酸マグネシウム２ｇの混合物（合計１８０ｇ）を直接打
錠して、直径８ｍｍ、重量１８０ｍｇの錠剤とした。 【００６２】次に、本発明の白金（ＩＶ）錯体の抗腫瘍
剤としての作用効果などについて試験を行なった。結果
を次に示す。 【００６３】 【試験例１】 マウス白血病（Ｌ−１２１０）に対す
る抗腫瘍性試験 １）平均生存日数、生存率 ＣＤＦ１マウス（雄、５〜６週令）の腹腔内に癌細胞（
Ｌ−１２１０）を１０５個移植し、１日後から各薬剤を
１日１回の割合で５日間連続して腹腔内に投与した。 また薬剤無投与群（対照群）は生理食塩水のみを薬剤投
与群と同様に投与した。そして、癌細胞移植後の平均生
存日数を求め、対照群との対比で生存率（Ｔ／Ｃ×１０
０）を算出し、効果を測定した。 【００６４】 Ｔ：薬剤投与群の死亡に至るまでの日数Ｃ
：無投与対照群の死亡にいたるまでの日数結果は表３に
示すとおり、化合物Ｎｏ．１、Ｎｏ．３、Ｎｏ．６およ
びＮｏ．７は対照剤のＣＤＤＰ（市販品）と同等か、よ
り優れた抗腫瘍効果を示した。 ２）化学療法係数 さらに、薬剤無投与群に対して、１３０％生存率を示し
たときの投与量（Ｔ／Ｃ×１００３０：第３表から算出
）と、最大生存率を示した時の最大投与量（Ｔ／Ｃ×１
００ｍａｘ：第３表を参照）を求め、これから次式によ
り化学療法係数（ＣＩ）を算出し、効果の判定を行なっ
た。ＣＩ値が大きい程有効である。 【００６５】 結果は表４に示すとおり、化合物Ｎｏ．１、Ｎｏ．
６およびＮｏ．７はＣＤＤＰ（市販品）より大きい値を
示し、有効幅が広いことが判明した。 【００６６】 【試験例２】 毒性試験 （１）供与動物 ＣＤＦ１ 系マウス（雄）を用い、一群５匹（４週令）
を使用した。 （２）試験方法 上記マウスの腹腔内に、各化合物およびＣＤＤＰを投与
した。注射の溶剤には生理食塩水を用いた。 【００６７】投与後１４日目まで観察し、ＬＤ５０ を
求めた。その結果は表５に示すように、各化合物は、Ｃ
ＤＤＰ（市販剤）より毒性が弱いことが判明した。 【００６８】 【試験例３】 腎臓毒性試験 ＣＤＦ１ マウス（雄、５週令）に、抗腫瘍試験（試験
例１）で最大の延命増加率を示した最大投与量（化合物
Ｎｏ．１：２５ｍｇ／ｋｇ，化合物Ｎｏ．６：２５ｍｇ
／ｋｇ，化合物Ｎｏ．７：２５ｍｇ／ｋｇ）の３倍量の
薬剤を、１回腹腔内に投与し、その４日後の血液を採取
して血中尿素窒素濃度（ＢＵＮ）を求めた。 【００６９】また、薬剤投与日の体重と薬剤投与４日後
の体重を測定し、その比率（投与４日後の体重／投与日
の体重＝体重比）を求めた。なお、薬剤無投与対照群は
、生理食塩水をマウス１匹当り０．２５ｍｌ腹腔内に投
与した。その結果を表６に示す。 【００７０】表６から明らかなように、本発明の化合物
Ｎｏ．１、Ｎｏ．６およびＮｏ．７は、対照剤のＣＤＤ
Ｐ（市販品）に比べ、血中のＢＵＮ値は極めて低く、生
理食塩水と同等で、腎臓毒性が低いことがわかった。 【００７１】
表３ ──────────────
──────────────────────投与薬
剤 投与量 供試 平均
生 延命率 ３０日生存数
（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ） 匹数
存日数 （Ｔ／Ｃ％） ／総数
────────────────────────
────────────化合物Ｎｏ．１
１００．０ ４ ５．０
６３ ０／４
５０．０
４ １８．９ ２３６
０／４
２５．０ ４ ＞３０．０
＞３７５ ４／４
１２．５
４ ＞３０．０ ＞３７５
４／４
６．３ ４ ＞３０．０
＞３７５ ４／４
３．１
４ ＞３０．０ ＞３７５
４／４
１．６ ４ １１．
９ １４９ ０／４
０．８
４ ９．８ １２２
０／４─────────────
───────────────────────化合
物Ｎｏ．２ ５０．０ ４
６．２ ７８
０／４
２５．０ ４ ９．３
１１６ ０／４
１２．５
４ ＞３０．０ ＞３７５
４／４
６．３ ４ ＞３０．０
＞３７５ ４／４
３．１
４ １２．１ １５１
０／４
１．６ ４ ９．５
１１９ ０／４───
─────────────────────────
────────化合物Ｎｏ．３ １００
．０ ４ ３．９
４９ ０／４
５０．０ ４
１７．４ ２１７
０／４ ２
５．０ ４ ＞３０．０
＞３７５ ４／４
１２．５ ４
＞３０．０ ＞３７５
４／４
６．３ ４ ＞３０．０
＞３７５ ４／４
３．１ ４
＞３０．０ ＞３７５
４／４
１．６ ４ １３．７
１７１ ０／４
０．８
４ ７．５ ９４
０／４─────────────────
───────────────────化合物Ｎｏ．
４ １００．０ ４
８．８ １１０
０／４ ５０．
０ ４ １８．９
２３６ ０／４
２５．０ ４
＞３０．０ ＞３５０
４／４ １２
．５ ４ ＞３０．０
＞３５０ ４／４
６．３ ４
１７．４ ２１８
０／４
３．１ ４ ９．８
１２２ ０／４───────
─────────────────────────
────化合物Ｎｏ．５ １００．０
４ ６．６ ８３
０／４
５０．０ ４ １
１．５ １４４ ０／
４ ２５．０
４ ２１．０ ２６
３ ０／４
１２．５ ４ ＞
３０．０ ＞３５０ ４
／４ ６．３
４ ＞３０．０ ＞３
５０ ４／４
３．１ ４
＞３０．０ ＞３５０
４／４ １．
６ ４ ２２．２
２７８ ０／４
０．８ ４
１１．４ １４２
０／４ ０
．４ ４ ８．９
１１１ ０／４
────────────────────────
────────────化合物Ｎｏ．６
１００．０ ４ ５．０
６３ ０／４
５０．０
４ １８．１ ２２６
０／４
２５．０ ４ ＞３０．０
＞３７５ ４／４
１２．５
４ ＞３０．０ ＞３７５
４／４
６．３ ４ ＞３０．０
＞３７５ ４／４
３．１
４ ＞３０．０ ＞３７５
４／４
１．６ ４ ２０．
１ ２５１ ０／４
０．８
４ ８．６ １０７
０／４─────────────
───────────────────────化合
物Ｎｏ．７ １００．０ ４
２．１ ２６
０／４
５０．０ ４ ７．２
９０ ０／４
２５．０
４ ＞３０．０ ＞３７５
４／４
１２．５ ４ ＞３０．０
＞３７５ ４／４
６．３
４ ＞３０．０ ＞３７５
４／４
３．１ ４ ＞３０．０
＞３７５ ４／４
１．６
４ １３．４ １６７
０／４
０．８ ４ ９．６
１２０ ０／４──
─────────────────────────
─────────化合物Ｎｏ．８ ２
５．０ ４ ７．２
９０ ０／４
１２．５ ４
１２．３ １５４
０／４
６．３ ４ １４．１
１７６ ０／４
３．１ ４
１０．２ １２８
０／４──────────────────
──────────────────ＣＤＤＰ
１０．０ ４
６．８ ８５ ０
／４（対照剤） ５．０
４ ＞３０．０ ＞３７５
４／４
２．５ ４ ＞３０．０
＞３７５ ４／４
１．３
４ ＞３０．０ ＞３７５
４／４
０．６３ ４ ＞３０．
０ ＞３７５ ４／４
０．３１
４ １３．０ １６３
０／４
０．１６ ４ ９
．０ １１２ ０／４
─────────────────────────
───────────【００７２】
表４ ───────────────
─────────────────────被験薬剤
Ｔ／Ｃ×１００３０ Ｔ
／Ｃ×１００ｍａｘ 化学療法係数
（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）
（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）
ＣＩ──────────────────────
──────────────化合物Ｎｏ．１
０．９６ ２５．０
２６．０化合物Ｎｏ．２
１．９ １
２．５ ６．６化合物
Ｎｏ．３ １．１
２５．０ ２２．
７化合物Ｎｏ．４ ３．３
２５．０
７．６化合物Ｎｏ．５ ０．４９
１２．５
２５．５化合物Ｎｏ．６ ０
．４２ ２５．０
５９．５化合物Ｎｏ．７
０．４２ ２５．０
５９．５化合物Ｎｏ．８
３．３ ６
．３ １．９ＣＤＤＰ
（対照薬剤） ０．２０
５．０ ２５．０─
─────────────────────────
──────────【００７３】
表５
─────────────────────
投与薬剤 ＬＤ５
０（ｍｇ／ｋｇ） ─
────────────────────
化合物Ｎｏ．１ １２
５ 化合物Ｎｏ．
２ ７３
化合物Ｎｏ．３
１００
化合物Ｎｏ．４ ２
２５ 化合物Ｎｏ
．５ １８５
化合物Ｎｏ．６
１１８
化合物Ｎｏ．７
７１ 化合物Ｎ
ｏ．８ ４８
ＣＤＤＰ（対照薬剤）
２０
─────────────────────
【００７４】
および抗腫瘍剤に関し、さらに具体的には新規な白金（
ＩＶ）錯体および該化合物を活性成分として含有し、毒
性が低く抗腫瘍効果に優れている抗腫瘍剤に関する。 【０００２】 【発明の技術的背景ならびにその問題点】ある種の白金
錯体には、抗腫瘍剤としての作用があることはすでに知
られている。 【０００３】このような白金錯体のうちで、シス−ジア
ミン−ジクロロ白金（ＩＩ）［一般名：シスプラチン（
ＣＤＤＰ）］は優れた制癌効果を有することが既に明か
となり、現在、臨床医療の分野において広く使われてい
る。 【０００４】また最近、白金（ＩＩ）化合物であるカル
ボプラチン（ＣＢＤＣＡ）も医療分野で用いられるよう
になった。さらに近年では、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ−ｃｉ
ｓ−ＰｔＣｌ２（ＯＨ）２（ｉ−ＰｒＮＨ２）２（米国
特許第４，３９４，３１９号明細書）、ＰｔＣｌ４（Ｄ
ＡＣＨ）（米国特許第４，５５０，１８７号明細書）、
あるいは特開平１−２９４６８４号公報に記載されてい
るような下記一般式で示される化合物など各種の白金（
ＩＶ）錯体についても研究されている。一般式： 【０００５】 【化３】 【０００６】（式中、ＡおよびＡ’はＮＨ３またはアミ
ノ基からなる群から選ばれ、ＲおよびＲ１は水素、炭素
数が１〜１０のアルキル基、アルケニル基、アリール基
、アルアルキル基、アルキルアミノ基またはアルコキシ
基であり、Ｘはハロゲン原子、アルキルモノカルボキシ
レートまたはジカルボキシレートである。）ところで、
これまで知られている白金錯体化合物は、通常、毒性、
特に腎臓に対する毒性が強いために継続的に人、動物な
どに投与することが難しく、臨床上このような化合物を
用いて充分な治療効果を挙げることができない。 【０００７】たとえば、上記したＣＤＤＰは、特に尿路
および生殖器の悪性腫瘍に優れた薬効を示す。すなわち
、尿路などに悪性腫瘍を発現している患者にこのＣＤＤ
Ｐを投与すると、患者を緩解状態にまで回復させること
ができる。しかしながら、ＣＤＤＰは腎臓毒性が強い。 そのため、このＣＤＤＰを臨床で用いる場合には、ＣＤ
ＤＰを患者に投与する前あるいは、投与中には、多量の
水を投与するとともに、利尿剤を併用しながら長時間か
けてＣＤＤＰを投与することにより、腎臓に対する毒性
を軽減させなければならないという問題点がある。 【０００８】また前述したカルボプラチンは、ＣＤＤＰ
に比較して腎臓毒性は著しく低いが、骨髄毒性が高いた
め、臨床では問題となっている。しかしながら、これら
の白金錯体に代わり得るような新規で有用な化合物は、
まだ実用に供されるには至っていない。 【０００９】そこで、本発明者らは、より優れた抗腫瘍
活性を有し、しかも毒性の少ない白金錯体を見出すべく
、鋭意研究を行った。その結果、アミン成分としてＬ−
キシロピラノシドを有する新規な白金（ＩＶ）錯体を合
成することに成功した。そして、この白金（ＩＶ）錯体
は特にマウス白血病Ｌ−１２１０に対してＣＤＤＰと同
等か、もしくはそれ以上の優れた抗腫瘍効果を有し、ま
た、急性毒性および腎臓毒性が極めて低いことなどを見
出すとともに、このような化合物を用いれば上記した問
題点などを一挙に解決し得ることなどを見出し、本発明
を完成させるに至った。 【００１０】 【発明の目的】本発明はこのような事情に鑑みてなされ
たものであって、毒性が低く抗腫瘍効果の高い新規な白
金（ＩＶ）錯体を提供することを目的としている。 【００１１】また、本発明は優れた抗腫瘍活性を有し、
しかも毒性の少ない白金錯体が含まれた抗腫瘍剤を提供
することを目的としている。 【００１２】 【発明の概要】すなわち、本発明に係る新規な白金（Ｉ
Ｖ）錯体は、下記の一般式［Ｉ］で表わされる。 【００１３】 【化４】 【００１４】また、本発明に係る抗腫瘍剤は、上記した
一般式［Ｉ］で表わされる白金（ＩＶ）錯体（以下、化
合物（Ｉ）ともいう。）を活性成分として含有すること
を特徴としている。 【００１５】本発明によれば、アミン成分としてＬ−キ
シロピラノシドを有する新規な白金（ＩＶ）錯体が提供
される。この新規な白金（ＩＶ）錯体は、たとえば、毒
性が低く抗腫瘍効果の高い抗腫瘍剤として用いられる。 【００１６】また本発明に係る抗腫瘍剤は、この白金（
ＩＶ）錯体を含んでいるので、特にマウス白血病Ｌ−１
２１０に対してＣＤＤＰと同等か、もしくはそれ以上の
優れた抗腫瘍効果を有し、また、急性毒性および腎臓毒
性が極めて低い。 【００１７】 【発明の具体的説明】以下、本発明に係る新規な白金（
ＩＶ）錯体および抗腫瘍剤について、具体的に説明する
。 【００１８】白金（ＩＶ）錯体 本発明に係る新規な白金（ＩＶ）錯体は、下記の一般式
［Ｉ］で表わされる。 【００１９】 【化５】 【００２０】このような新規な白金（ＩＶ）錯体は、た
とえば、抗腫瘍剤としての有用性が高い。この白金（Ｉ
Ｖ）錯体を抗腫瘍剤として用いれば、毒性は低く、しか
も高い抗腫瘍効果が期待される。 【００２１】特に本発明に係る白金（ＩＶ）錯体を抗腫
瘍剤等として用いる場合には、上記式［Ｉ］において、
Ｒは低級アルキル基のうちでも炭素数１〜６、さらに好
ましくは炭素数２あるいは３であるアルキル基であるこ
とが好ましい。 【００２２】Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子あるい
は低級アルキルカルボニル基であるが、低級アルキルカ
ルボニル基のうちでは炭素数１〜６、さらに好ましくは
炭素数１〜４程度のアルキル基を有するアルキルカルボ
ニル基が好ましい。 【００２３】なお式［Ｉ］において、「〜ＯＲ」は、下
記のような２種の異性体のいずれであってもよいことを
意味している。 【００２４】 【化６】 【００２５】上記した式［Ｉ］で表わされる化合物のう
ち、代表的なものを表１および表２に挙げるが、本発明
はこれらの例に限定されるものではない。 【００２６】 【表１】 【００２７】 【表２】 【００２８】新規な白金（ＩＶ）錯体の製造方法上述し
た本発明に係る白金（ＩＶ）錯体は、それぞれの白金（
ＩＶ）錯体に対応する白金（ＩＩ）錯体を出発原料とし
て、例えば、下記に示した方法（Ａ）あるいは（Ｂ）に
より製造することができる。出発原料となる白金（ＩＩ
）錯体自体は、例えば特開平２−１３４３９５号公報に
記載された方法により製造することができる。方法（Ａ
） 【００２９】 【化７】 【００３０】［白金（ＩＩ）錯体］ 上記式［ＩＩ］および式［Ｉａ］中、Ｒは前記式［Ｉ］
と同じである。式［ＩＩ］で示される化合物から、式［
Ｉａ］で示されるようなＰｔ原子に２個のＯＨ基が結合
した化合物を得るには、例えば、式［ＩＩ］の白金（Ｉ
Ｉ）錯体を水に懸濁させて、得られた懸濁液に３０％の
過酸化水素水１０〜１００倍モル量を加え、遮光下、０
〜７０℃の温度で、３０分〜６時間攪拌すればよい。 【００３１】上記した方法（Ａ）による、式［Ｉａ］で
示される白金（ＩＶ）錯体の製造例を実施例１および実
施例２に示す。方法（Ｂ） 【００３２】 【化８】 【００３３】上記式［Ｉａ］、［Ｉｂ］および［Ｉｃ］
中、Ｒは前記式［Ｉ］と同じであり、Ｒ３は水素原子ま
たは低級アルキル基を示す。式［Ｉａ］で示されるよう
に、−ＯＨ基がＰｔ原子に２個結合し、また−ＯＨ基が
キシロピラノシド環（酸素原子１個を含む６員環）の２
位の位置に１個結合した化合物から、式［Ｉｂ］で示さ
れるようにＰｔ原子に結合している２個の−ＯＨ基が酸
または酸無水物などのエステル化剤によりエステル化さ
れて−Ｏ−ＣＯ−Ｒ３になった化合物、あるいは式［Ｉ
ｃ］で示されるようなＰｔ原子に結合している２個の−
ＯＨ基およびキシロピラノシド環の２位の位置に結合し
た−ＯＨ基がエステル化され−Ｏ−ＣＯ−Ｒ３となった
化合物を得るには、例えば、式［Ｉａ］の白金（ＩＶ）
錯体を過剰の酸または酸無水物などのエステル化剤中に
入れて固体状の白金（ＩＶ）錯体を攪拌下に溶解させて
、遮光下、５〜８０℃の温度で、１時間〜４日間攪拌す
ればよい。 【００３４】このようにして得られた式［Ｉｂ］で示さ
れる化合物と式［Ｉｃ］で示される化合物とは、高速液
体クロマトグラフィーにより分離精製することができる
。またこれらの化合物の［Ｉｂ］および［Ｉｃ］の構造
は、赤外吸収（ＩＲ）スペクトルにより確認される。 赤外吸収スペクトルにおいて、たとえば、Ｐｔ−Ｏ−Ｃ
Ｏ−Ｒ３に由来する吸収ピークは１６００〜１６３０ｃ
ｍ−１に、Ｌ−キシロピラノシドの−Ｏ−ＣＯ−Ｒ３に
由来する吸収ピークは１７００〜１７３０ｃｍ−１にみ
られる。 【００３５】上記方法（Ｂ）による、式［Ｉｂ］あるい
は式［Ｉｃ］で示される白金（ＩＶ）錯体の製造例を実
施例３〜６に示す。上述したような本発明に係る白金（
ＩＶ）錯体の構造は、元素分析、原子吸光分析、赤外吸
収スペクトル法、二次イオン質量分析法（ＳＩＭＳ）な
どの方法により確認することができる。 【００３６】また、得られた化合物の純度は、高速液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法および原子吸光分析
法により確認することができる。抗腫瘍剤本発明に係る
抗腫瘍剤には、上記した一般式［Ｉ］で表わされる白金
（ＩＶ）錯体が薬理活性成分として含まれている。 【００３７】このように新規な白金（ＩＶ）錯体が含ま
れた本発明に係る抗腫瘍剤は、人または各種動物の悪性
腫瘍に対する抗腫瘍剤として有効に作用する。悪性腫瘍
としては、たとえば睾丸腫瘍、膀胱癌、腎盂癌、尿道腫
瘍、前立腺癌、卵巣癌などが挙げられる。 【００３８】抗腫瘍剤の製剤化方法 本発明の抗腫瘍剤を製造するには、従来より公知の方法
を採用することができる。 【００３９】たとえば、上記の白金（ＩＶ）錯体と、必
要に応じて各種の補助剤（結合剤、崩壊剤、着色剤、香
料等）と、後述するような医薬用担体等とを混合するこ
とにより、本発明に係る抗腫瘍剤を得ることができる。 このような抗腫瘍剤の剤型は特に限定されず、固形製剤
、液状製剤、注射剤、または座剤など種々の剤型とする
ことができる。たとえば、本発明に係る抗腫瘍剤を人、
動物などに経口投与する場合には、錠剤、丸剤、顆粒剤
、散剤、カプセル剤などの固形製剤、または溶液、懸濁
液、乳剤等の液状製剤とすることができる。さらに非経
口投与する場合には、注射剤または座剤とすることがで
きる。 【００４０】このような抗腫瘍剤を調製する際には必要
により担体を用いることができ、例えば、丸剤、顆粒剤
、散剤、カプセル剤を調製する際には、乳糖、でんぷん
、デキストリン、白糖、結晶セルロース、カオリン、炭
酸カルシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウムなど
が好ましく用いられる。注射剤を調製する際には、蒸留
水、塩溶液などが好ましく用いられる。具体的には、抗
腫瘍剤を蒸留水に溶解させ、あるいは塩化ナトリウム、
塩化カリウムなどの含有された塩溶液、たとえば生理食
塩水に溶解させればよい。座剤を調製する際には、カカ
オ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチン、マクロゴールな
どが担体として用いられる。 【００４１】本発明に係る抗腫瘍剤（製剤）中に含まれ
る、上記した一般式［Ｉ］で表わされる白金（ＩＶ）錯
体の含有量は、患者の年齢、症状などにより適宜選択す
ることが望ましく、一概に限定されない。 【００４２】たとえば、本発明に係る抗腫瘍剤を腫瘍治
療の際に成人に経口投与する場合には、抗腫瘍剤中に含
まれる一般式［Ｉ］で表わされる化合物（抗腫瘍剤）の
投与量が、成人の体積１ｍ３当たり、通常、１日当たり
４００〜８００ｍｇとなるような量で、また非経口投与
する場合には、１日当たり１００〜４００ｍｇとなるよ
うな量で用いることが好ましい。このような量で抗腫瘍
剤を用いると、副作用を伴うことなく人の悪性腫瘍を緩
解させることができる。 【００４３】 【発明の効果】本発明によれば、上述したような新規な
白金（ＩＶ）錯体が提供される。本発明に係るこの白金
（ＩＶ）錯体を抗腫瘍剤として用いると、次のような効
果がもたらされる。 【００４４】まず第１に、マウス白血病（Ｌ−１２１０
）に対して高い抗腫瘍効果を示す。したがって、抗腫瘍
剤、たとえば、睾丸腫瘍、膀胱癌、腎盂癌、尿道腫瘍、
前立腺癌、卵巣癌などに対する抗腫瘍剤として有用であ
る。 【００４５】第２に、化学療法係数が大きいので、抗腫
瘍効果を発揮し得る薬剤投与量の幅が広く、安全に使用
することができる。第３に、腎臓毒性がほとんどなく、
副作用の心配がない。 【００４６】第４に、人畜に対する急性毒性が低く、安
全である。しかも、本発明に係る抗腫瘍剤を用いた場合
の抗腫瘍効果は、ＣＤＤＰと同等あるいはそれ以上であ
り、また類似の白金錯体（例：特開平１−２９４６８４
号公報記載の白金（ＩＶ）化合物）の効果を凌ぐもので
ある。また本発明に係る抗腫瘍剤の副作用は、市販のＣ
ＤＤＰなどよりも少なく、安全性に優れている。 【００４７】次に本発明に係る、上記した一般式［Ｉ］
で表わされる白金（ＩＶ）錯体（以下、化合物（Ｉ）と
もいう）、および抗腫瘍剤について、実施例に基づき、
さらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に
何ら制限されるものではない。 【００４８】 【実施例】本発明に係る白金（ＩＶ）錯体の製造例を実
施例１〜実施例６に示す。 【００４９】 【実施例１】ＰｔＣｌ２（ＯＨ）２（エチル３，４−ジ
アミノ−３，４−ジデオキシ−Ｌ−キシロピラノシド）
（化合物Ｎｏ．１）の製造［方法（Ａ）］ ＰｔＣｌ２（エチル３，４−ジアミノ−３，４−ジデオ
キシ−Ｌ−キシロピラノシド）［前記した式（ＩＩ）に
おいてＲ：エチル基］４．３ｇを水２７０ｍｌに懸濁し
、これに３０％過酸化水素水７７ｍｌを少しずつ添加し
た後、遮光下、６０〜７０℃で５時間攪拌した。その後
、氷冷して、生じた固体を濾取し、冷水、エタノールお
よびエーテルで洗浄後、減圧下に乾燥して標記化合物３
．９ｇ（収率８５％）を得た。 得られた化合物の物
性値を測定した。 ｍ．ｐ．：＞２５０℃ ＩＲ：νｍａｘ ３４５０、３０９５、２９００、１
５７０、１０４０、５４０ｃｍ−１（ＫＢｒ錠剤法によ
り測定）ＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７７ 【００５０】 【実施例２】ＰｔＣｌ２（ＯＨ）２（ｎ−プロピル３，
４−ジアミノ−３，４−ジデオキシ−Ｌ−キシロピラノ
シド）（化合物Ｎｏ．２）の製造［方法（Ａ）］ＰｔＣ
ｌ２（プロピル３，４−ジアミノ−３，４−ジデオキシ
−Ｌ−キシロピラノシド）［前記した式（ＩＩ）におい
てＲ：ｎ−プロピル基］３．０ｇを水２２５ｍｌに懸濁
し、これに３０％過酸化水素水５２ｍｌを少しずつ添加
した後、遮光下、６０〜７０℃で５時間攪拌した。その
後、氷冷して、生じた固体を濾取し、冷水、エタノール
およびエーテルで洗浄後、減圧下に乾燥して標記化合物
２．６ｇ（収率８１％）を得た。 【００５１】得られた化合物の物性値を測定した。 ｍ．ｐ．：＞２５０℃ ＩＲ：νｍａｘ ３４５０、３０８０、２９００、１
５６５、１０４０、５４０ｃｍ−１（ＫＢｒ錠剤法によ
り測定）ＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９１ 【００５２】 【実施例３】ＰｔＣｌ２（Ｏ２ＣＨ）２（エチル３，４
−ジアミノ−３，４−ジデオキシ−Ｌ−キシロピラノシ
ド（化合物Ｎｏ．３）の製造［方法（Ｂ）］ 実施例１で得られた化合物ＮＯ．１の化合物０．７ｇを
ギ酸１０ｍｌ中、遮光下、５０〜６０℃で２時間攪拌し
た。氷冷後、濾過して濾液を濃縮すると生成物が析出し
た。生じた固体をエーテルで洗浄しながら濾別し、乾燥
して粗生成物０．５５ｇを得た。この粗生成物を高速液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて分取し、化合物
Ｎｏ．３の化合物０．３２ｇ（収率４１％）を得た。 【００５３】得られた化合物の物性値を測定した。ＨＰ
ＬＣの条件を以下に記す。 カラム：μＢｏｎｄａｓｐｈｅｒｅ １５μ Ｃ１
８−１００オングストローム
３０ｍｍ×３０ｃｍ （Ｗａｔｅｒｓ製） 流 速
：４０ｍｌ／ｍｉｎ 溶出液：ＣＨ３ ＣＮ：Ｈ２Ｏ（５：９５） 高
速液体クロマトグラフ：Ｗａｔｅｒｓ ６００Ｅ
Ｓｙ
ｓｔｅｍ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ Ｒｅｔｅｎｔｉｎ
ｔｉｍｅ（ｍｉｎ）：１５．２ ｍ．ｐ．：＞２
５０℃ ＩＲ：νｍａｘ ３４００、３１５０、２９８０
、１６２０、１２２０、
１１３０ｃｍ−１（ＫＢｒ錠剤法により測定） Ｓ
ＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５３３【００５４】 【実施例４】ＰｔＣｌ２（Ｏ２ＣＣＨ３）２（エチル２
−アセチル−３，４−ジアミノ−３，４−ジデオキシ−
Ｌ−キシロピラノシド（化合物Ｎｏ．４）の製造［方法
（Ｂ）］実施例１で得られた化合物Ｎｏ．１の化合物０
．７ｇを無水酢酸１５ｍｌ中、遮光下、５０〜６０℃で
９２時間攪拌した。氷冷後、濾過して濾液を濃縮すると
固体が析出した。これをヘキサンで洗浄しながら濾取し
、乾燥して粗生成物０．８ｇを得た。この粗生成物を実
施例３と同じ条件（ただし、溶出液のみＣＨ３ＣＮ：Ｈ
２Ｏ（２０：８０）とした。）でＨＰＬＣ分取し、化合
物Ｎｏ．４の化合物０．２３ｇ（収率２６％）を得た。 【００５５】得られた化合物の物性値を測定した。 Ｒｅｔｅｎｔｉｎ ｔｉｍｅ（ｍｉｎ）：１５．
９ ｍ．ｐ．：＞２５０℃ ＩＲ：νｍａｘ ３４５０、３１７０、１７３０、
１６２０、１２８０、 １
０４０ｃｍ−１（ＫＢｒ錠剤法により測定） ＳＩＭＳ
：（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝６０３ 【００５６】 【実施例５】ＰｔＣｌ２（Ｏ２ＣＣＨ３）２（ｎ−プロ
ピル−３，４−ジアミノ−３，４−ジデオキシ−Ｌ−キ
シロピラノシド（化合物Ｎｏ．５）およびＰｔＣｌ２（
Ｏ２ＣＣＨ３）２（プロピル２−アセチル−３，４−ジ
アミノ−３，４−ジデオキシ−Ｌ−キシロピラノシド（
化合物Ｎｏ．６）の製造［方法（Ｂ）］実施例２で得ら
れた化合物Ｎｏ．２の化合物２．０ｇを無水酢酸１００
ｍｌ中、遮光下、５０〜６０℃で１６時間攪拌した。次
いで氷冷後、過剰の冷水に注ぎ、無水酢酸を分解した。 これを濃縮し、乾燥して粗生成物２．４ｇを得た。この
粗生成物を実施例４と同じ条件で高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）分取し、化合物Ｎｏ．５の化合物０
．２８ｇ（収率１２％）と化合物Ｎｏ．６の化合物１．
１２ｇ（収率４５％）を得た。 【００５７】得られた化合物の物性値を測定した。
化合物Ｎｏ．５
化合物Ｎｏ．６ Ｒｅｔｅｎｔｉｎ
ｔｉｍｅ（ｍｉｎ）： １１．１
３２．６ ｍ．ｐ．：
＞２５０℃ ＞２５０℃ ＩＲ：
νｍａｘ（ＫＢｒ錠剤法で測定） ３４
００、３１２０、２９３０ ３４００、３１４
０、２９３０
１６１０、
１２８０、１０３０ １７３０、１６１０、１
２８０
９２５ｃｍ−１
１０４０、９３０ｃｍ−１ Ｓ
ＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋
５７５
６１７【００５８】 【実施例６】ＰｔＣｌ２（Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３＝
）２（ｎ−プロピル−３，４−ジアミノ−３，４−ジデ
オキシ−Ｌ−キシロピラノシド（化合物Ｎｏ．７）およ
びＰｔＣｌ２（Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２（ｎ−プ
ロピル２−ブチリル−３，４−ジアミノ−３，４−ジデ
オキシ−Ｌ−キシロピラノシド（化合物Ｎｏ．８）の製
造［方法（Ｂ）］実施例２で得られた化合物Ｎｏ．２の
化合物２．０ｇを無水酪酸１００ｍｌ中、遮光下、６０
〜７０℃で４６時間攪拌することにより均一溶液を得た
。氷冷下、過剰のヘキサンを加え析出した固体を濾別し
、乾燥して粗生成物１．７ｇを得た。この粗生成物を実
施例３と同じ条件（ただし、溶出液のみＣＨ３ＣＮ：Ｈ
２Ｏ（６０：４０）とした。）で高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）分取し、化合物Ｎｏ．７の化合物０
．３８ｇ（収率１５％）を化合物Ｎｏ．８の化合物０．
７１ｇ（収率２５％）を得た。 【００５９】得られた化合物の物性値を測定した。
化合物Ｎｏ．７
化合物Ｎｏ．８ Ｒｅｔｅｎｔｉｎ ｔｉｍ
ｅ（ｍｉｎ）： ６．４
１４．５ ｍ．ｐ．：
＞２５
０℃ ＞２５０℃ ＩＲ：νｍａ
ｘ （ＫＢｒ錠剤法で測定） ３４００、３１３
０、２９３０ ３４００、３１３０、２９３０
１６２０、１２００、１
０３０ １７３０、１６２０、１２００
９３０ｃｍ−１
１０３０、９３０ｃｍ−１ ＳＩＭＳ：（Ｍ
＋Ｈ）＋
６３１ ７０１本発
明の抗腫瘍剤の製剤化方法 次に本発明に係る化合物［Ｉ］を抗腫瘍剤として使用す
る場合の実施例を示すが、本発明は以下の実施例に制限
されるものではない。 【００６０】 【実施例７】 注射剤 化合物Ｎｏ．７の化合物３００ｍｇ含有するようにバイ
アルに無菌的に分配し、凍結乾燥して水分を除き、使用
時に生理食塩水を１００ｍｌ添加して注射剤とした。 【００６１】 【実施例８】 錠剤 化合物Ｎｏ．６の化合物５０ｇ、乳糖９６ｇ、結晶セル
ロース２７ｇ、トウモロコシデンプン５ｇ、ステアリン
酸マグネシウム２ｇの混合物（合計１８０ｇ）を直接打
錠して、直径８ｍｍ、重量１８０ｍｇの錠剤とした。 【００６２】次に、本発明の白金（ＩＶ）錯体の抗腫瘍
剤としての作用効果などについて試験を行なった。結果
を次に示す。 【００６３】 【試験例１】 マウス白血病（Ｌ−１２１０）に対す
る抗腫瘍性試験 １）平均生存日数、生存率 ＣＤＦ１マウス（雄、５〜６週令）の腹腔内に癌細胞（
Ｌ−１２１０）を１０５個移植し、１日後から各薬剤を
１日１回の割合で５日間連続して腹腔内に投与した。 また薬剤無投与群（対照群）は生理食塩水のみを薬剤投
与群と同様に投与した。そして、癌細胞移植後の平均生
存日数を求め、対照群との対比で生存率（Ｔ／Ｃ×１０
０）を算出し、効果を測定した。 【００６４】 Ｔ：薬剤投与群の死亡に至るまでの日数Ｃ
：無投与対照群の死亡にいたるまでの日数結果は表３に
示すとおり、化合物Ｎｏ．１、Ｎｏ．３、Ｎｏ．６およ
びＮｏ．７は対照剤のＣＤＤＰ（市販品）と同等か、よ
り優れた抗腫瘍効果を示した。 ２）化学療法係数 さらに、薬剤無投与群に対して、１３０％生存率を示し
たときの投与量（Ｔ／Ｃ×１００３０：第３表から算出
）と、最大生存率を示した時の最大投与量（Ｔ／Ｃ×１
００ｍａｘ：第３表を参照）を求め、これから次式によ
り化学療法係数（ＣＩ）を算出し、効果の判定を行なっ
た。ＣＩ値が大きい程有効である。 【００６５】 結果は表４に示すとおり、化合物Ｎｏ．１、Ｎｏ．
６およびＮｏ．７はＣＤＤＰ（市販品）より大きい値を
示し、有効幅が広いことが判明した。 【００６６】 【試験例２】 毒性試験 （１）供与動物 ＣＤＦ１ 系マウス（雄）を用い、一群５匹（４週令）
を使用した。 （２）試験方法 上記マウスの腹腔内に、各化合物およびＣＤＤＰを投与
した。注射の溶剤には生理食塩水を用いた。 【００６７】投与後１４日目まで観察し、ＬＤ５０ を
求めた。その結果は表５に示すように、各化合物は、Ｃ
ＤＤＰ（市販剤）より毒性が弱いことが判明した。 【００６８】 【試験例３】 腎臓毒性試験 ＣＤＦ１ マウス（雄、５週令）に、抗腫瘍試験（試験
例１）で最大の延命増加率を示した最大投与量（化合物
Ｎｏ．１：２５ｍｇ／ｋｇ，化合物Ｎｏ．６：２５ｍｇ
／ｋｇ，化合物Ｎｏ．７：２５ｍｇ／ｋｇ）の３倍量の
薬剤を、１回腹腔内に投与し、その４日後の血液を採取
して血中尿素窒素濃度（ＢＵＮ）を求めた。 【００６９】また、薬剤投与日の体重と薬剤投与４日後
の体重を測定し、その比率（投与４日後の体重／投与日
の体重＝体重比）を求めた。なお、薬剤無投与対照群は
、生理食塩水をマウス１匹当り０．２５ｍｌ腹腔内に投
与した。その結果を表６に示す。 【００７０】表６から明らかなように、本発明の化合物
Ｎｏ．１、Ｎｏ．６およびＮｏ．７は、対照剤のＣＤＤ
Ｐ（市販品）に比べ、血中のＢＵＮ値は極めて低く、生
理食塩水と同等で、腎臓毒性が低いことがわかった。 【００７１】
表３ ──────────────
──────────────────────投与薬
剤 投与量 供試 平均
生 延命率 ３０日生存数
（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ） 匹数
存日数 （Ｔ／Ｃ％） ／総数
────────────────────────
────────────化合物Ｎｏ．１
１００．０ ４ ５．０
６３ ０／４
５０．０
４ １８．９ ２３６
０／４
２５．０ ４ ＞３０．０
＞３７５ ４／４
１２．５
４ ＞３０．０ ＞３７５
４／４
６．３ ４ ＞３０．０
＞３７５ ４／４
３．１
４ ＞３０．０ ＞３７５
４／４
１．６ ４ １１．
９ １４９ ０／４
０．８
４ ９．８ １２２
０／４─────────────
───────────────────────化合
物Ｎｏ．２ ５０．０ ４
６．２ ７８
０／４
２５．０ ４ ９．３
１１６ ０／４
１２．５
４ ＞３０．０ ＞３７５
４／４
６．３ ４ ＞３０．０
＞３７５ ４／４
３．１
４ １２．１ １５１
０／４
１．６ ４ ９．５
１１９ ０／４───
─────────────────────────
────────化合物Ｎｏ．３ １００
．０ ４ ３．９
４９ ０／４
５０．０ ４
１７．４ ２１７
０／４ ２
５．０ ４ ＞３０．０
＞３７５ ４／４
１２．５ ４
＞３０．０ ＞３７５
４／４
６．３ ４ ＞３０．０
＞３７５ ４／４
３．１ ４
＞３０．０ ＞３７５
４／４
１．６ ４ １３．７
１７１ ０／４
０．８
４ ７．５ ９４
０／４─────────────────
───────────────────化合物Ｎｏ．
４ １００．０ ４
８．８ １１０
０／４ ５０．
０ ４ １８．９
２３６ ０／４
２５．０ ４
＞３０．０ ＞３５０
４／４ １２
．５ ４ ＞３０．０
＞３５０ ４／４
６．３ ４
１７．４ ２１８
０／４
３．１ ４ ９．８
１２２ ０／４───────
─────────────────────────
────化合物Ｎｏ．５ １００．０
４ ６．６ ８３
０／４
５０．０ ４ １
１．５ １４４ ０／
４ ２５．０
４ ２１．０ ２６
３ ０／４
１２．５ ４ ＞
３０．０ ＞３５０ ４
／４ ６．３
４ ＞３０．０ ＞３
５０ ４／４
３．１ ４
＞３０．０ ＞３５０
４／４ １．
６ ４ ２２．２
２７８ ０／４
０．８ ４
１１．４ １４２
０／４ ０
．４ ４ ８．９
１１１ ０／４
────────────────────────
────────────化合物Ｎｏ．６
１００．０ ４ ５．０
６３ ０／４
５０．０
４ １８．１ ２２６
０／４
２５．０ ４ ＞３０．０
＞３７５ ４／４
１２．５
４ ＞３０．０ ＞３７５
４／４
６．３ ４ ＞３０．０
＞３７５ ４／４
３．１
４ ＞３０．０ ＞３７５
４／４
１．６ ４ ２０．
１ ２５１ ０／４
０．８
４ ８．６ １０７
０／４─────────────
───────────────────────化合
物Ｎｏ．７ １００．０ ４
２．１ ２６
０／４
５０．０ ４ ７．２
９０ ０／４
２５．０
４ ＞３０．０ ＞３７５
４／４
１２．５ ４ ＞３０．０
＞３７５ ４／４
６．３
４ ＞３０．０ ＞３７５
４／４
３．１ ４ ＞３０．０
＞３７５ ４／４
１．６
４ １３．４ １６７
０／４
０．８ ４ ９．６
１２０ ０／４──
─────────────────────────
─────────化合物Ｎｏ．８ ２
５．０ ４ ７．２
９０ ０／４
１２．５ ４
１２．３ １５４
０／４
６．３ ４ １４．１
１７６ ０／４
３．１ ４
１０．２ １２８
０／４──────────────────
──────────────────ＣＤＤＰ
１０．０ ４
６．８ ８５ ０
／４（対照剤） ５．０
４ ＞３０．０ ＞３７５
４／４
２．５ ４ ＞３０．０
＞３７５ ４／４
１．３
４ ＞３０．０ ＞３７５
４／４
０．６３ ４ ＞３０．
０ ＞３７５ ４／４
０．３１
４ １３．０ １６３
０／４
０．１６ ４ ９
．０ １１２ ０／４
─────────────────────────
───────────【００７２】
表４ ───────────────
─────────────────────被験薬剤
Ｔ／Ｃ×１００３０ Ｔ
／Ｃ×１００ｍａｘ 化学療法係数
（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）
（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）
ＣＩ──────────────────────
──────────────化合物Ｎｏ．１
０．９６ ２５．０
２６．０化合物Ｎｏ．２
１．９ １
２．５ ６．６化合物
Ｎｏ．３ １．１
２５．０ ２２．
７化合物Ｎｏ．４ ３．３
２５．０
７．６化合物Ｎｏ．５ ０．４９
１２．５
２５．５化合物Ｎｏ．６ ０
．４２ ２５．０
５９．５化合物Ｎｏ．７
０．４２ ２５．０
５９．５化合物Ｎｏ．８
３．３ ６
．３ １．９ＣＤＤＰ
（対照薬剤） ０．２０
５．０ ２５．０─
─────────────────────────
──────────【００７３】
表５
─────────────────────
投与薬剤 ＬＤ５
０（ｍｇ／ｋｇ） ─
────────────────────
化合物Ｎｏ．１ １２
５ 化合物Ｎｏ．
２ ７３
化合物Ｎｏ．３
１００
化合物Ｎｏ．４ ２
２５ 化合物Ｎｏ
．５ １８５
化合物Ｎｏ．６
１１８
化合物Ｎｏ．７
７１ 化合物Ｎ
ｏ．８ ４８
ＣＤＤＰ（対照薬剤）
２０
─────────────────────
【００７４】
Claims (2)
- 【請求項１】一般式［Ｉ］ 【化１】 ［式［Ｉ］中、Ｒは低級アルキル基であり、Ｒ１および
Ｒ２はそれぞれ水素原子または低級アルキルカルボニル
基である。］で表わされる白金（ＩＶ）錯体。 - 【請求項２】一般式［Ｉ］ 【化２】 ［式［Ｉ］中、Ｒは低級アルキル基であり、Ｒ１および
Ｒ２はそれぞれ水素原子または低級アルキルカルボニル
基である。］で表わされる白金（ＩＶ）錯体を活性成分
として含有することを特徴とする抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2405888A JPH04224596A (ja) | 1990-12-25 | 1990-12-25 | 白金錯体および抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2405888A JPH04224596A (ja) | 1990-12-25 | 1990-12-25 | 白金錯体および抗腫瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04224596A true JPH04224596A (ja) | 1992-08-13 |
Family
ID=18515490
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2405888A Pending JPH04224596A (ja) | 1990-12-25 | 1990-12-25 | 白金錯体および抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04224596A (ja) |
-
1990
- 1990-12-25 JP JP2405888A patent/JPH04224596A/ja active Pending
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