FI120493B - Parannuksia platinakomplekseihin - Google Patents
Parannuksia platinakomplekseihin Download PDFInfo
- Publication number
- FI120493B FI120493B FI960660A FI960660A FI120493B FI 120493 B FI120493 B FI 120493B FI 960660 A FI960660 A FI 960660A FI 960660 A FI960660 A FI 960660A FI 120493 B FI120493 B FI 120493B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amine
- platinum
- complex according
- group
- carboxylate
- Prior art date
Links
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 title abstract description 8
- -1 carbonate ester Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 16
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- BNZSQNHMCVRXBB-UHFFFAOYSA-N [Pt].CC1=NC=CC(=C1)C Chemical compound [Pt].CC1=NC=CC(=C1)C BNZSQNHMCVRXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- OKJFNDYGMXIQPF-UHFFFAOYSA-N [Pt+4].CC1=NC=CC(=C1)C Chemical compound [Pt+4].CC1=NC=CC(=C1)C OKJFNDYGMXIQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 3
- IWBFMNLPFLCMBG-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine;platinum Chemical compound [Pt].CC1=CC=CC=N1 IWBFMNLPFLCMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCLRUNIZLOTOPA-UHFFFAOYSA-N [Pt].CC1=NC=CC(Cl)=C1Cl Chemical compound [Pt].CC1=NC=CC(Cl)=C1Cl QCLRUNIZLOTOPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LIPPGHVACMTZIG-UHFFFAOYSA-N [Pt].ClC1=C(C(=NC2=CC=CC=C12)C)Cl Chemical compound [Pt].ClC1=C(C(=NC2=CC=CC=C12)C)Cl LIPPGHVACMTZIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FATQPTDMVDYEQP-UHFFFAOYSA-N [Pt].ClC1=C(C(=NC=C1)C(C)C)Cl Chemical compound [Pt].ClC1=C(C(=NC=C1)C(C)C)Cl FATQPTDMVDYEQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 abstract 1
- XKHCXFBIZREUJD-UHFFFAOYSA-N chloro hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OCl XKHCXFBIZREUJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(C)=C1 JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- HIWBPDCLEFXVKA-UHFFFAOYSA-L [Pt+2].CC1=NC=CC(=C1)C.C1(CCC1)(C(=O)[O-])C(=O)[O-] Chemical compound [Pt+2].CC1=NC=CC(=C1)C.C1(CCC1)(C(=O)[O-])C(=O)[O-] HIWBPDCLEFXVKA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GGGSPETTXZWRKS-UHFFFAOYSA-N [Pt].ClC=1C(=C(C(=NC1)C)Cl)C Chemical compound [Pt].ClC=1C(=C(C(=NC1)C)Cl)C GGGSPETTXZWRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 190000008236 carboplatin complexes Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N quinaldine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC=C21 SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CC=N1 NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFYPDUUXDADWKC-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylpyridine Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=N1 PFYPDUUXDADWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKTIAZVXWYFNJG-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=NC=CC(Cl)=C1Cl RKTIAZVXWYFNJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000766026 Coregonus nasus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229910019032 PtCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- BPRUMWFDSCNJDH-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].CC1=NC=CC(Cl)=C1Cl Chemical compound [Pt+2].CC1=NC=CC(Cl)=C1Cl BPRUMWFDSCNJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBXFXAGRWJNJSX-UHFFFAOYSA-N [Pt+4].ClC=1C(=C(C(=NC1)C)Cl)C Chemical compound [Pt+4].ClC=1C(=C(C(=NC1)C)Cl)C LBXFXAGRWJNJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000007052 brain toxicity Effects 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 231100000976 cerebrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-L cyclobutane-1,1-dicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007682 dermal toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- YMIIPTKPOXUSSC-UHFFFAOYSA-L dipotassium;cyclobutane-1,1-dicarboxylate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 YMIIPTKPOXUSSC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000438 skin toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 231100000974 spleenotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Photolithography (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Studio Devices (AREA)
Description
Parannuksia platinakomplekseihin Tämä keksintö koskee parannuksia platinakomplekseihin ja erityisesti uudenlaisia platinakomplekseja, joilla 5 on syöpäsolujen vastainen aktiivisuus.
Yhden Pt(II)-kompleksin, sisplatiinin [PtCl2(NH3)2] aktiivisuus syöpäsoluja vastaan keksittiin noin 20 vuotta sitten, ja tästä kompleksista on tullut tärkeä lääkeaine. On kuitenkin pitkään tiedetty, että sisplatiiniin liittyy 10 kaksi suurta epäkohtaa, vakava myrkyllisyys (erityisesti munuaismyrkyllisyys, pahoinvointi ja oksentelu ja hermomyr-kyllisyys) ja monien kasvainten (joko luontainen tai aluksi havaitun lupaavan vasteen jälkeen kehittynyt) resistenssi- taipumus. On tutkittu monia platinakomplekseja pyrittäessä 15 voittamaan sisplatiinin rajoitukset.
Tämä keksintö tarjoaa käyttöön cis-platinakomplek-sin, jolla on yleinen kaava Ia tai Ib,
B
X A X. A
^p. Ia Ib
^A A
B
joissa 20 kukin ryhmä A on poistuva ryhmä, joka voi olla sama tai eri ryhmä ja joksi soveltuu halogeeniatomi, erityisesti klooriatomi, tai hydroksidi- tai karboksylaattiryhmä, tai ryhmät A muodostavat yhdessä kaksihampaisen karboksylaatti-tai sulfaattiligandin, 25 kukin ryhmä B, joka voi olla sama tai eri ryhmä, on halogeeniatomi tai hydroksidi-, karboksylaatti-, karbamaat-ti- tai karbonaattiesteriryhmä, Z on substituoitu amiini, jossa substituentti estää steerisesti Pt-atomin pääsyn kasvainsolun DNA-säikeeseen, 30 jolloin Z on tyydyttymätön syklinen amiini, joka on yhdis- 2 tetty Pt: hen amiinin typpiatomin kautta, joka syklinen amiini voi sisältää yhden tai useamman muun heteroatomin ja jolloin mainitulla Z:lla on substituentti atomissa, joka on amiinin typpiatomin vieressä, 5 X on NH3 tai mono- tai dialkyylisubstituoitu NH3.
Kompleksilla on edullisesti kaava Ia.
Olemme havainneet, että erityisesti kun Z on tyy-dyttymätön syklinen amiini, jossa rengas voi sisältää yhden tai useamman heteroatomin, ja erityisimmin kun Z on pyridii-10 ni ja sillä on amiinityppiatomin viereiseen atomiin sitoutunut substituentti, kompleksi näyttää oleva steerisesti estetty.
Syklinen amiini voi olla 5- tai 6-jäseninen mono-syklinen tai 8-10 -jäseninen polysyklinen, erityisesti 15 bisyklinen, amiini, esimerkiksi fuusioituneiden renkaiden muodostama järjestelmä, jossa amiini koordinoituu pyri-diinirenkaan typpiatomin kautta. Mainitunlaisten fuusioituneista renkaista koostuvien bisyklisten järjestelmien ollessa kyseessä toinen rengas voi olla fenyleenirengas tai 20 sisältää yhden tai useampia heteroatomeja, erityisesti typpi- tai happiatomeja.
Substituoitujen syklisten amiinien ollessa kyseessä substituentti voi olla alempi alkyyliryhmä tai alkoksyyli-ryhmä, jossa 1-4 hiiliatomia (erityisesti metyyli- tai 25 metoksyyliryhmä), halogeeniatomi {erityisesti kloori- tai bromiatomi) tai aryyliryhmä (erityisesti bentsyyliryhmä). Itse substituentti voi olla substituoitu alemmalla alkyyli-ryhmällä tai halogeeniatomilla. Termillä "alempi alkyyli" tarkoitetaan alkyyliryhmäa, jossa on 1 - 6 hiiliatomia.
30 Syklisessä amiinissa voi olla muita substituentteja joko koordinoituvan typpiatomin vieressä tai muualla renkaassa. Muihin substituentteihin kuuluvat elektroneja puoleensa vetävät tai elektroneja luovuttavat substituentit, kuten nitro- ja alkoksyyliryhmät, esimerkiksi metoksyyliryhmä. Jos 35 syklinen amiini on fuusioituneiden renkaiden muodostama järjestelmä, jossa fuusioitunut rengas on syklisen amiinin 3 asemiin 2 ja 3 liittynyt aromaattinen rengas, ei muuta sub-stituenttia tarvita, vaikka läsnä voi olla substituentti.
Poistuva ryhmä A voidaan valita ammattimiesten hyvin tuntemien ryhmien joukosta.
5 Kukin ryhmä A on edullisesti sama ja klooriatomi, tai ryhmät A muodostavat yhdessä syklobutaani-1,1-dikarbok-sylaatti- tai -sulfaattiryhmän. Kaavan Ib mukaisten Pt(IV)-kompleksien ollessa kyseessä kukin ryhmä B on edullisesti sama ja edullisesti hydroksidiryhmä.
10 Olemme osoittaneet, että tämän steerisesti estetty jen kompleksien muodostaman uuden ryhmän jäsenillä on erilaiset kemialliset ominaisuudet kuin analogeilla, jotka eivät ole estettyjä, ja niillä on erilainen biologinen profiili. Näihin ominaisuuksiin liittyviä testejä kuvataan 15 jäljempänä.
Kaavojen Ia ja Ib mukaiset kompleksit ovat uudenlaisia, ja niitä voidaan valmistaa alan kirjallisuudessa kuvattuja vastaavilla menetelmillä. Ammiini-/alkyyliamiini-sekaligandeja sisältävien platinakompleksien valmistusta 20 käsittelevät yleisesti esimerkiksi P. D. Braddock et ai.
julkaisussa Chem. Biol. Interactions II (1975) 145. Viit taamme myös julkaisuun EP 328 274 (Johnson Matthey).
Tarvittavat lähtöaineet ovat sinänsä tunnettuja.
Keksinnön mukaisilla komplekseilla on aktiivisuus 25 syöpäsoluja vastaan in vitro; joitakin komplekseja on testattu myös in vivo, ja myös niillä on ollut kiinnostava aktiivisuus. Komplekseilla näyttää olevan erilainen aktiivisuus, erityisesti sisplatiinihoidolle resistenttien syöpäsolujen suhteen, kuin olemassa olevilla kaupallisesti 30 syövänvastaisilla platinakomplekseilla, ja siksi nämä kompleksit on indikoituja käytettäviksi kasvainten hoidossa.
Tämän keksinnön yhden lisäpuolen mukaisesti tarjotaan kaavan Ia tai Ib mukainen kompleksi käytettäväksi lääketieteessä ja erityisesti syövän hoidossa. Tämän keksinnön 35 yhtenä lisäpuolena on vielä kaavan Ia tai Ib mukaisen kompleksin käyttö syövän hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmis- 4 tuksessa. Vaihtoehtoisesti tarjotaan käyttöön menetelmä syövän hoitamiseksi, jossa annetaan hoidon tarpeessa olevalle potilaalle farmaseuttisesti vaikuttava määrä kaavan Ia tai Ib mukaista kompleksia.
5 Aktiivisia komplekseja voidaan antaa hyvin tunnet tujen periaatteiden mukaisesti formuloitujen farmaseuttisten koostumusten muodossa. Niinpä tämän keksinnön yksi li-säpuoli tarjoaa vielä käyttöön farmaseuttisen koostumuksen, joka käsittää kaavan Ia tai Ib mukaista yhdistettä seoksena 10 farmaseuttisesti hyväksyttävän laimennus- tai kantaja- aineen ja mahdollisesti yhden tai useamman muun terapeuttisen aineen kanssa. Mainitunlaiset koostumukset voivat olla injektioliuosten tai -suspensioiden muodossa, kapseli-, tabletti-, rae- tai muuna kiinteänä koostumuksena, oraali-15 seen antoon tarkoitettuna liuoksena tai suspensiona tai formuloituina pessaareiksi tai peräpuikoiksi tai minkä tahansa edellä mainitun hitaasti vapauttavaksi muodoksi. Soveltuvat laimennusaineet, kantajat, jatkeaineet ja muut komponentit ovat tunnettuja. Voi myös olla toivottavaa for-20 muloida paikalliseen antoon tarkoitettu koostumus, kuten salva tai voide, tai transdermaalisesti laastarin avulla annettava koostumus.
Keksinnön mukaiset farmaseuttiset koostumukset voivat sisältää tavanomaisin farmaseuttisin menetelmin määri-25 tettyjä annoksia, mielellään sellaisia, että ne tarjoavat käyttöön aktiivisia yhdisteitä annostusalueella, joka on ihmisillä 0,1 - 100 mg/painokilo vuorokaudessa, yhdessä kerta-annoksessa tai joukossa pienempiä kerta-annoksia. Edullinen annostusalue on 1 - 30 mg/painokilo vuorokaudes-30 sa.
Keksinnön mukaisia komplekseja voidaan antaa yksinään tai yhdistettyinä toiseen kemoterapia-aineeseen, kuten sisplatiiniin, joko kertahoitona tai hoitokuurina, osana yhdistelmähoitoa yhdessä muiden lääkeaineiden kanssa sivu-35 vaikutusten poistamiseksi tai vähentämiseksi tai biologisen 5 hyötyosuuden parantamiseksi tai yhdistettynä muihin hoitoihin, kuten sädehoitoon.
Haluamatta sitoutua mihinkään teoriaan näyttää siltä, että keksinnön mukaisilla komplekseilla on lisääntynyt 5 selektiivisyys syöpäsoluissa olevan DNA:n suhteen verrattuna estämättömiin analogeihin, erityisesti sisplatiiniin. Tobe et ai. (Wadley Medical Bulletin 7, 1, 114 - 115) ovat raportoineet, että lähellä platina-atomia olevien suurikokoisten substituenttien eteerisillä efekteillä on merkittä-10 vä vaikutus siellä tapahtuviin substituutioreaktioihin. Tuolloin ei ollut tutkittu systemaattisesti tapaa, jolla primaarisen amiiniryhmän substituentin muuttuminen vaikuttaa siihen, millä nopeudella ja missä määrin Pt-kompleksi sitoutuu DNA:hän. Ei ole olemassa todistettua tietoa siitä, 15 voisivatko mainitunlaiset vaikutukset olla suotuisia vai haitallisia platinakompleksien kasvaintenvastaiselle aktiivisuudelle. Tämän keksinnön mukaisesti tuodaan steerinen este mahdollisimman lähelle platina-atomia käyttämällä substi-tuoituja heterosyklisiä ligandeja amiinien sijasta, ja kek-20 sinnön mukaisilla komplekseilla otaksutaan olevan odottamattomia etuja. Tarkemmin määriteltynä keksinnön mukaisilla komplekseilla on pienentynyt resistenssikerroin (resistens-sikerroin on kompleksin syöpäsolukantalinjan vastaisen aktiivisuuden suhde aktiivisuuteen kyseisen solulinjan sel-25 laista johdannaista vastaan, jossa on kehittynyt sispla- tiiniresistenssi). Esimerkiksi CHl-ksenograftissa {Institute of Cancer Research, Sutton, Surrey), joka on johdettu sisplatiinille herkästä solulinjasta, sispaltiinilla on merkittävä aktiivisuus suurimpana siedettynä annoksena, mut-30 ta kasvain kasvaa kuitenkin uudelleen. Uuden kompleksin [PtCl2(NH3) (2~metyylupridiini)] teho on hieman pienempi, mikä tarkoittaa, että tarvitaan suurempi annos kuin sispla-tiinin ollessa kyseessä, mutta tällä kompleksilla on hoitava vaikutus eikä kasvain kasva uudelleen.
35 Otaksutaan, että sisplatiini, ja kaikki kasvainten- vastaisesti vaikuttavat Pt-kompleksit, sitoutuvat syö- 6 päsoluissa olevaan DNA:han ja aiheuttavat DNA-säikeiden silloittumista. Noin 10 % kaikista sidoksista on säikeiden-välisiä ristisidoksia. Tietyillä keksinnön mukaisilla komplekseille tehdyt testit osoittavat, ettei havaittavissa 5 olevaa säikeidenvälistä silloittumista tapahdu. Tämä on osoitus erilaisesta vaikutusmekanismista.
Keksintöä kuvataan nyt seuraavin valmistusesimer- kein.
Esimerkki 1 10 (SP-4-3) -ammiinidikloro(2-metyylipyridiini) platina- ill) KC1 (2,2 g, 29,5 mmol) ja K [PtCl3 (NH3) ] (10 g, 28 mmol) liuotettiin veteen (100 ml) ja lisättiin KI (13,90 g, 84 mmol) vedessä (15 ml) samalla sekoittaen. Sit-15 ten lisättiin 2-metyylipyridiini (2,8 g, 30 mmol). Kun oli sekoitettu 3 tuntia, otettiin talteen keltainen (SP-4-3)-ammiinidijodi(2-metyylipyridiini)platina(II)-saostuma suodattamalla, pestiin se vedellä ja sitten metanolilla ja kuivattiin alipaineessa (saanto 8,06 g). Tämä kiinteä aine 20 lisättiin sekoittaen AgN03:n (4,78 g, 28,1 mmol) liuokseen vedessä (50 ml) ja jatkettiin sekoitusta 6 tuntia pimeässä. Kun oli tehty suodatus hopeahalogenidien poistamiseksi, suo-dos käsiteltiin väkevällä HCl:lla (4,5 ml, noin 49,5 mmol) ja sitä sekoitettiin 3 vuorokautta. Tuloksena oleva keltai-25 nen kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja sitten asetonilla ja kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin (SP-4-3)-ammiinidikloro(2-metyylipyridiini)-platina (II) (5,78 g, 52 %) .
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CgHio^C^Pt: 30 Teoreettinen: C 19,5; H 2,7; N 7,4; Cl 18,9 %
Mitattu: C 19,4; H 2,7; N 7,3; Cl 18,9 % 7 Käyttämällä vastaavia menetelmiä valmistettiin seu-raavat yhdisteet:
Ligandi Z Saanto (%) Alkuaineanalyysi, 5 mitattu (teoreettinen) (%) C H H Cl
Esimerkki 2-etyylipyridiini 41 21,5 3,2 7,3 18,0 2 (21,5) (3,1) (7,2) (18,2) 10 Esimerkki 2-metyylikinoliini 17 28,4 3,0 6,5 3.6,6 3 (28,0) (2,8) (6,5) (16,6)
Esimerkki 2,4-dimetyylipyridiini 37 21,4 3,2 7,1 18,1 4 (21,5) (3,1) (7,2) (18,2)
Esimerkki 2-isopropyylipyridiini 48 23,9 3,6 6,8 17,3 15 5 (23,8) (3,5) (6,9) (17,6)
Esimerkki 2,6-dimetyylipyridiini 14 21,5 2,85 7,3 18,4 6 (21,5) (3,1) (7,2) (18,2)
Esimerkki 7 20 (OC-6-43)-ammiinidiklorodihydrokso(2,4-dimetyyli pyridiini)platina{IV)
Esimerkin 4 tuotetta, [(SP—4 —3)ammiinidikloro(2,4-dimetyylipyridiini)platina(II)]:a (2,0 g), heptaania (5 ml), vettä (2,9 ml) ja HjC^a [30-prosenttinen (paino/ tila-25 vuus), 2,9 ml] sekoitettiin voimakkaasti ja kuumennettiin palautusjäähdyttimen alla 2 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen keltainen kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin H20:llä ja kuivattiin, jolloin saatiin (OC-6-43)-ammiinidiklorodihydrokso(2,4-dimetyylipyridiini)platina(IV) 30 (1,74 g, 77 %)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C7Hi4N202Cl2Pt:
Teoreettinen: C 19,81; H 3,30; N 6,60; Cl 16,75 %
Mitattu: C 19,77; H 3,03; K 6,52; Cl 16,57 % 8
Esimerkki 8 OC-6-43)-ammiinibisbutyraattodikloro(2,4-dimetyyli- pyridiini)platina (IV)
Esimerkin 7 tuote, (OC-6-43)-ammiinidiklorodihyd-5 rokso(2, 4-dimetyylipyridiini)platina(IV), (1,5 g) suspendoi- tiin voihappoanhydridiin (5,6 g) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 vuorokautta. Vaaleankeltainen kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin perusteellisesti MeOHrlla ja kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin (0C-6-10 43)-ammiinibisbutyraattodikloro(2,4- dimetyylipyridiini)platina (IV) (1,17 g)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CisHae^O^ClzPt:
Teoreettinen: C 31,9; H 4,6; N 5,0; Cl 12,6 %
Mitattu: C 31,4; H 4,5; N 4,9; Cl 12,5 % 15 Esimerkki 9 Ämmiini(syklobutaani-1,1-dikarboksylaatto)(2,4-dimetyylipyridiini) platina (II)
Lisättiin 2,4-dimetyylipyridiini (1,65 g) K[PtCl3(NH3) ] :n (5,0 g), KC1: n (1,1 g) ja KI: n (6,95 g) liu-20 okseen vedessä (60 ml) . Kun oli sekoitettu 3 tuntia huoneenlämpötilassa, otettiin keltainen sakka talteen suodattamalla, pestiin se vedellä ja sitten metanolilla ja kuivattiin alipaineessa. Tämä yhdiste lisättiin AgN03:n (2,94 g, 1,95 mmol) liuokseen vedessä (30 ml) ja asetonissa (5 ml) 25 ja sekoitettiin pimeässä 5 tuntia. Seos suodatettiin hopea-halogenidien poistamiseksi ja suodos lisättiin pisaroittaan dikaliumsyklobutaani-1,1-dikarboksylaatin (13,2 mmol) lämpimään (60 °C) liuokseen. Liuos pidettiin 2 tuntia lämpötilassa 60 °C ja jätettiin sitten huoneenlämpötilaan yöksi. 30 Liuote poistettiin alipaineessa ja valkoinen kiinteä aine liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään lämmintä EtOH:a, suodatettiin ja säilytettiin lämpötilassa -20 °C. Valkoinen kiteinen aine erotettiin 4 tunnin kuluttua suodattamalla, pestiin kylmällä etanolilla ja kuivattiin (saanto 0,81 g). 35 NMR osoitti halutun yhdisteen yhdessä EtOH/Pt:n (noin 0,9 mol) kanssa. [NMR: CD3OD, δ 8,7 d (1 H), 7,3 s (1 H) , 9 7,1 d (1 H), 3,6 q (CH3CH2OH) , 3,1 s (3 H) , 2,9 m (4 H) , 2,4 s (3 H), 1,9 m (2 H) , 1,2 t (CH3CH2OH) ] .
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CisHie^O^Pt:
Teoreettinen: C 35,3; H 4,7; N 5,6 % 5 Mitattu: C 34,8; H 5,1; N 5,3 % IR: 1629 cm-1 (sitoutunut karboksylaatti).
Keksinnön mukaisia komplekseja testattiin soluviljelmässä kasvatettuja ihmisen syöpäsolulinjoja vastaan vakiintuneiden testausmenettelyjen mukaisesti [joita kuvaavat 10 Kelland et al.t Cancer Research 53 (kesäkuu 1993) 2581 - 2586]. Tulokset esitetään jäljempänä taulukossa 1 verrattuina kaupallisiin sisplatiini- ja karboplatiinikompleksei-hin. Tulokset annetaan pitoisuuksina (pmol/l), jotka tarvittiin saavuttamaan 50 %:n lasku solujen proliferaatiossa; 15 sisplatiinille resistenttien solulinjojen yhteydessä saadut resistenssikertoimet annetaan suluissa. HX62 ja SKOV3 ovat luontaisesti resistenttejä sisplatiinille, ja solulinjois-ta, joista on kehitetty resistenttejä sisplatiinille, käytetään merkintää R, kuten linjan 41MR yhteydessä. HX62:n ja 20 SKOV3:n yhteydessä, joille solulinjoille ei ole herkkää vastinetta, resistenssikertoimet on saatu jakamalla linjan 41M, joka on luontaisesti sisplatiinille herkkä linja, ICso-arvolla.
Ei ole tietenkään yllättävää, että resistenssiker-25 toimet ovat kohtalaisen korkeita itse sisplatiinin ollessa kyseessä, mutta on nähtävissä, että myös toinen kaupallinen kompleksi, karboplatiini, on vähemmän tehokas sisplatiinille resistenttien solulinjojen suhteen. Resistenssikertoimet näyttävät olevan tämän keksinnön mukaisten kompleksien yh-30 teydessä pienempiä kuin kaupallisten aineiden yhteydessä ja tämän arvioidaan olevan edullista.
10
Taulukko 1
Yhdiste HX62 SKOV3 41M 41MR CHI CHIR A2780 A2780R
5 Sisplatiini 15,5 4,3 0,41 1,9 0,12 0,44 0,35 7,8 (37,8) (10,5) (4,6) (3,7) (22)
Karboplstiini 85 37,7 3,3 8,8 1,3 6 2,6 37,4 (26) (11) (2,7) (4,6) (14)
Esimerkki 1 40 17,5 4,1 5 1,9 3,7 1,28 4,4 10 (9,8) (4,3) (1,2) (1,9) (3,4)
Esimerkki 2 36 20 3,4 5,7 1,4 3,6 4,4 11,0 (10) (2,9) (1,7) (2,6) (2,5)
Esimerkki 4 4,9 14,0 4,25 1,9 2,3 5,3 6,6 18,0 (1) (3) (0,4) (2,3) (2,7) 15 Esimerkki 5 49 20 6,1 5,6 2,4 4,2 3,9 14 (8) (3,3) (0,9) (1,7) (3,6)
Esimerkki 6 62 46 33 28 20 35 35 77 (2) (1,4) (0,84) (1,74) (2,2)
Esimerkki 7 72 47 8 17,5 3,1 8,9 14 30 20 (9) (5,9) (2,2) (2,5) (2,1)
Esimerkin 1 mukaista yhdistettä käytetään toksiko logisissa tutkimuksissa ja farmakologisissa tutkimuksissa Balb C -hiirissä.
Tulokset esitetään taulukossa 2.
25
Taulukko 2
Esimerkki 1 Sisplatiini
Kasvain LD50 ED90 TI LD50 ED90 TI
30 ___________ ADJ/PC6
Kerta-annos (i.p.) 43 3 14,3 11,3 1,6 7,1
Kerta-annos (p.o.) 560 6,2 90,3 140 24 5,8 Päivittäin, 21 0,8 26,3 2,4 0,2 11,7 35 5 kertaa (i.p.) LD50 (mg/kg) ; annos, joka tappaa 50 % eläimistä 11 EDgo (mg/kg); annos, joka pienentää kasvainmassaa 90 % TI, terapeuttinen indeksi, LD50/EDgo
Merkitseviä histologisia todisteita maksa-, munuais-, perna-, ruuansulatuskanava-, aivo- tai ihomyrkylli-5 syydestä ei havaittu hiirissä, jotka saivat LDio~arvoa vastaavan annoksen esimerkin 1 mukaista yhdistettä. Merkittäviä eroja alkalisen fosfataasin (ALP), alaniiniaminotrans-feraasin (ALT), suoliston disakkaridien, maltoosin, sakkaroosin trehaloosin, urean ja kreatiniinin pitoisuuksissa ei 10 esiintynyt käsiteltyjen hiirten (LDso~arvoa vastaava annos) ja vertailuhiirten välillä.
Claims (16)
1. Cis-platinakompleksi, jolla on yleinen kaava Ia tai Ib, I; x A x\ / Ia ΡΙ,^ Ib Z^ N\ ί/\ A B 5 tunnettu siitä, että kukin ryhmä A on poistuva ryhmä, joka voi olla sama tai eri ryhmä, tai ryhmät A muodostavat yhdessä kaksiham-paisen karboksylaatin tai sulfaatin, 10 kukin ryhmä B, joka voi olla sama tai eri ryhmä, on halogeeni, hydroksi, karboksylaatti, karbamaatti tai karbo-naattiesteri, Z on substituoitu amiini, jossa substituentti estää steerisesti Pt-atomin pääsyn kasvainsolun DNA-säikeeseen, 15 jolloin Z on tyydyttymätön syklinen amiini, joka on yhdistetty Pt:hen amiinin typpiatomin kautta, joka syklinen amiini voi sisältää yhden tai useamman muun heteroatomin ja jolloin mainitulla Z:lla on substituentti atomissa, joka on amiinin typpiatomin vieressä, ja 20 X on NH3.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kompleksi, tunnettu siitä, että Z on 5- tai 6-jäseninen monosyklinen tai 8 - 10-jäseninen polysyklinen amiini.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kompleksi, tun-25 nettu siitä, että Z on bisyklinen amiini, jolla on fuusioitunut rengassysteemi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kompleksi, tunnettu siitä, että Z on syklinen amiini, joka on fuusioitunut rengassysteemi, jossa fuusioitunut rengas on aromaat- 30 tinen rengas syklisen amiinin asemissa 2 ja 3. 13
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kompleksi, tunnettu siitä, että Z on pyridiinirengas.
6. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-5 mukainen kompleksi, jolloin mainittu substituentti on alkyyliryhmä, 5 jossa on 1 - 4 hiiliatomia, alkoksiryhmä, jolla on 1 - 4 hiiliatomia, aryyliryhmä tai halogeeni.
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen kompleksi, tunnettu siitä, että Z on pyridiini, joka on substituoitu 2-asemassa 1-4 hiiliatomin alemmalla alkyyli- tai alkok- 10 siryhmällä.
8. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mukainen kompleksi, tunnettu siitä, että kukin ryhmä A on halogeeni, hydroksi tai karboksylaatti tai ryhmät A muodostavat yhdessä kaksihampaisen karboksylaatin tai sulfaatin.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen kompleksi, tun nettu siitä, että jokainen A on kloori tai molemmat A:t yhdessä muodostavat kaksihampaisen karboksylaatin.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kompleksi, tunnettu siitä, että se on valittu seuraavista: (SP-4-3)-ammii- 20 nidikloro(2-metyylipyridiini)platina(II); (SP-4-3)-ammiinidi- kloro(2-etyylipyridiini)platina(II); (SP-4-3) -ammiinidikloro-(2-metyylikinoliini)platina(II); (SP-4-3)-ammiinidikloro(2,4 — dimetyylipyridiini)platina(II); (SP-4-3)-ammiinidikloro(2- isopropyylipyridiini)platina(II) ; (SP-4-3)-ammiinidiklo- 25 ro(2,6-dimetyylipyridiini)platina(II); (OC-6-43)-ammiinidi- klorodihydrokso(2,4-dimetyylipyridiini)platina(IV); (OC-6- 43) -ammiinibisbutyraattodikloro(2,4-dimetyylipyridiini)platina (IV) ja ämmiini(syklobutaani-1,1-dikarboksylaatto) (2, 4-dimetyylipyridiini)platina(II).
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen kompleksi, tun nettu siitä, että se on (SP-4-3)-ammiinidikloro(2-metyylipyridiini) platina (II) .
12. Farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se käsittää aktiivisena aineosana minkä tahansa edel-35 tävän patenttivaatimuksen mukaista kompleksia seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävän laimennus- tai kantaja-aineen 14 ja mahdollisesti yhden tai useamman muun terapeuttisen aineen kanssa.
13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se on kerta-annosmuodossa.
14. Patenttivaatimuksen 12 tai 13 mukainen koostu mus, tunnettu siitä, että se on tarkoitettu oraaliseen antoon.
15. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-11 mukainen kompleksi käytettäväksi lääketieteessä.
16. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-11 mu kaisen kompleksin käyttö syövän hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistuksessa. 15
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9502799 | 1995-02-14 | ||
| GBGB9502799.1A GB9502799D0 (en) | 1995-02-14 | 1995-02-14 | Improvements in platinum complexes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI960660A0 FI960660A0 (fi) | 1996-02-14 |
| FI960660A FI960660A (fi) | 1996-08-15 |
| FI120493B true FI120493B (fi) | 2009-11-13 |
Family
ID=10769529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI960660A FI120493B (fi) | 1995-02-14 | 1996-02-14 | Parannuksia platinakomplekseihin |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5665771A (fi) |
| EP (1) | EP0727430B1 (fi) |
| JP (1) | JP3219235B2 (fi) |
| KR (1) | KR100339866B1 (fi) |
| AT (1) | ATE202111T1 (fi) |
| AU (1) | AU707814B2 (fi) |
| CA (1) | CA2169019C (fi) |
| DE (1) | DE69613254T2 (fi) |
| DK (1) | DK0727430T3 (fi) |
| ES (1) | ES2157399T3 (fi) |
| FI (1) | FI120493B (fi) |
| GB (1) | GB9502799D0 (fi) |
| GR (1) | GR3036513T3 (fi) |
| HK (1) | HK1011997A1 (fi) |
| NO (1) | NO307569B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ280946A (fi) |
| PT (1) | PT727430E (fi) |
| TW (1) | TW432068B (fi) |
| ZA (1) | ZA96885B (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6001872A (en) * | 1999-03-05 | 1999-12-14 | Virginia Commonwealth University | Water soluble transplatinum complexes with anti-cancer activity and method of using same |
| US6518428B1 (en) * | 1999-04-13 | 2003-02-11 | Anormed, Inc. | Process for preparing amine platinum complexes |
| US6413953B1 (en) * | 1999-04-13 | 2002-07-02 | Anormed Inc. | Pt(IV) antitumor agent |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| AUPQ641100A0 (en) * | 2000-03-23 | 2000-04-15 | Australia Nuclear Science & Technology Organisation | Methods of synthesis and use of radiolabelled platinum chemotherapeutic ag ents |
| GB0011903D0 (en) * | 2000-05-18 | 2000-07-05 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
| US6894049B1 (en) * | 2000-10-04 | 2005-05-17 | Anormed, Inc. | Platinum complexes as antitumor agents |
| CA2456348A1 (en) * | 2001-08-23 | 2003-03-06 | Yechezkel Barenholz | Platinum complexes and their uses in therapy |
| WO2007021852A2 (en) * | 2005-08-11 | 2007-02-22 | Virginia Commonwealth University | Transplatinum complexes with n2o2 donor sets as cytotoxic and antitumor agents |
| US8168661B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8173686B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-08 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8168662B1 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8178564B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-15 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| RU2009133446A (ru) * | 2007-02-09 | 2011-03-20 | Пониард Фармасьютикалз, Инк. (Us) | Стабилизированная дозированная форма пикоплатина для перорального применения |
| US20110033528A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized picoplatin oral dosage form |
| AU2008214199A1 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-14 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Encapsulated picoplatin |
| TW200916094A (en) * | 2007-06-27 | 2009-04-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Stabilized picoplatin dosage form |
| US20100260832A1 (en) * | 2007-06-27 | 2010-10-14 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for ovarian cancer |
| JP2010533714A (ja) * | 2007-07-16 | 2010-10-28 | ポニアード ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ピコプラチンのための経口製剤 |
| JP2011511072A (ja) * | 2008-02-08 | 2011-04-07 | ポニアード ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 結腸直腸癌を治療するためのピコプラチンおよびベバシツマブの使用 |
| CN101775040B (zh) * | 2009-12-31 | 2012-05-09 | 南京臣功制药有限公司 | 吡铂的制备方法 |
| US9771387B2 (en) | 2013-07-16 | 2017-09-26 | Placon Therapeutics | Platinum compounds having a heterocycle ligand, nanoparticles, and uses thereof |
| CN106943343B (zh) * | 2016-01-06 | 2020-05-12 | 山东新时代药业有限公司 | 一种甲啶铂注射液及其制备方法 |
| WO2017192290A1 (en) | 2016-05-04 | 2017-11-09 | The Wistar Institute Of Anatomy And Biology | Methods of treating cancers overexpressing carm1 with ezh2 inhibitors and platinum-based antineoplastic drugs |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1432562A (en) | 1972-04-10 | 1976-04-22 | Rustenburg Platinum Mines Ltd | Platinum co-ordination compounds |
| KR840007599A (ko) * | 1983-01-21 | 1984-12-08 | 마쓰바라 이찌로오 | 백금 착화합 유기물의 제조방법 |
| US4533502A (en) * | 1983-02-22 | 1985-08-06 | Rochon Fernande D | Platinum (II) compounds and their preparation |
| EP0167310B1 (en) * | 1984-06-27 | 1991-05-29 | Johnson Matthey Public Limited Company | Platinum co-ordination compounds |
| JPS61238795A (ja) * | 1985-04-16 | 1986-10-24 | エンゲルハード・コーポレーシヨン | 白金トリアミン抗腫瘍剤 |
| EP0273315B1 (en) * | 1986-12-18 | 1992-03-18 | SHIONOGI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA trading under the name of SHIONOGI & CO. LTD. | Ammine-n-heterocyclic-platinum complexes and antitumor agents |
| US4812193A (en) * | 1986-12-22 | 1989-03-14 | Gauron Richard F | Inset panel fastener and method of using |
| DE68918878T2 (de) * | 1988-02-02 | 1995-02-23 | Johnson Matthey Inc | Pt(IV) Komplexe. |
| GB8806044D0 (en) * | 1988-03-14 | 1988-04-13 | Johnson Matthey Plc | Platinum coordination compounds |
| GB9105037D0 (en) * | 1991-03-09 | 1991-04-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
| US5624919A (en) * | 1993-09-14 | 1997-04-29 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Trans platinum (IV) complexes |
| GB9408218D0 (en) * | 1994-04-26 | 1994-06-15 | Johnson Matthey Plc | Improvements in platinum complexes |
| US6518428B1 (en) * | 1999-04-13 | 2003-02-11 | Anormed, Inc. | Process for preparing amine platinum complexes |
| CA2456348A1 (en) * | 2001-08-23 | 2003-03-06 | Yechezkel Barenholz | Platinum complexes and their uses in therapy |
| ES2327346T3 (es) * | 2004-09-01 | 2009-10-28 | Platco Technologies (Proprietary) Limited | Preparacion de complejos de platino (ii). |
| WO2007021852A2 (en) * | 2005-08-11 | 2007-02-22 | Virginia Commonwealth University | Transplatinum complexes with n2o2 donor sets as cytotoxic and antitumor agents |
-
1995
- 1995-02-14 GB GBGB9502799.1A patent/GB9502799D0/en active Pending
-
1996
- 1996-01-29 DE DE69613254T patent/DE69613254T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-29 EP EP96300601A patent/EP0727430B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-29 AT AT96300601T patent/ATE202111T1/de active
- 1996-01-29 PT PT96300601T patent/PT727430E/pt unknown
- 1996-01-29 DK DK96300601T patent/DK0727430T3/da active
- 1996-01-29 ES ES96300601T patent/ES2157399T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-31 AU AU42258/96A patent/AU707814B2/en not_active Expired
- 1996-02-05 ZA ZA96885A patent/ZA96885B/xx unknown
- 1996-02-07 TW TW085101525A patent/TW432068B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-02-07 CA CA002169019A patent/CA2169019C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-07 NZ NZ280946A patent/NZ280946A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-02-07 US US08/597,953 patent/US5665771A/en not_active Ceased
- 1996-02-12 KR KR1019960003292A patent/KR100339866B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-02-13 NO NO960569A patent/NO307569B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-02-14 FI FI960660A patent/FI120493B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-02-14 JP JP02693596A patent/JP3219235B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-12-10 HK HK98113066A patent/HK1011997A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-04 GR GR20010401373T patent/GR3036513T3/el unknown
-
2009
- 2009-05-08 US US12/437,889 patent/USRE41209E1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI960660A (fi) | 1996-08-15 |
| FI960660A0 (fi) | 1996-02-14 |
| GR3036513T3 (en) | 2001-12-31 |
| NO307569B1 (no) | 2000-04-25 |
| NO960569D0 (no) | 1996-02-13 |
| DE69613254T2 (de) | 2001-09-20 |
| DE69613254D1 (de) | 2001-07-19 |
| GB9502799D0 (en) | 1995-04-05 |
| ES2157399T3 (es) | 2001-08-16 |
| AU707814B2 (en) | 1999-07-22 |
| CA2169019A1 (en) | 1996-08-15 |
| AU4225896A (en) | 1996-08-22 |
| DK0727430T3 (da) | 2001-09-03 |
| EP0727430A1 (en) | 1996-08-21 |
| PT727430E (pt) | 2001-11-30 |
| ATE202111T1 (de) | 2001-06-15 |
| HK1011997A1 (en) | 1999-07-23 |
| US5665771A (en) | 1997-09-09 |
| NZ280946A (en) | 1997-05-26 |
| KR100339866B1 (ko) | 2002-11-07 |
| CA2169019C (en) | 2003-02-04 |
| JP3219235B2 (ja) | 2001-10-15 |
| EP0727430B1 (en) | 2001-06-13 |
| NO960569L (no) | 1996-08-15 |
| JPH08259581A (ja) | 1996-10-08 |
| TW432068B (en) | 2001-05-01 |
| KR960030940A (ko) | 1996-09-17 |
| USRE41209E1 (en) | 2010-04-06 |
| ZA96885B (en) | 1996-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI120493B (fi) | Parannuksia platinakomplekseihin | |
| EP0155705B1 (en) | Antitumor platinum complexes | |
| AU2004264421B2 (en) | Platinum complexes for the treatment of tumors | |
| HU184922B (en) | Process for preparing platinum/iv./-diamine complexes and pharma ceutical compositions containing thereof | |
| JPH04327596A (ja) | 新規トランス−Ｐｔ（ＩＶ）化合物 | |
| US6894049B1 (en) | Platinum complexes as antitumor agents | |
| JP7304128B2 (ja) | 白金耐性の克服における使用のためのテキサフィリン－白金（ｉｖ）コンジュゲート及び組成物 | |
| EP1224192B1 (en) | Half-sandwich ruthenium (ii) compounds comprising nitrogen containing ligands for treatment of cancer | |
| US4843161A (en) | Platinum-intercalative complexes for the treatment of cancer | |
| EP1294732B1 (en) | Ruthenium (ii) compounds for use in the therapy of cancer | |
| JPH02500745A (ja) | 抗腫瘍活性をもつ１，２‐ジアミノシクロヘキサン‐プラチナ錯体 | |
| EP3564246B1 (en) | A gold(iii) complex, a conjugate of the gold(iii) complex, a pharmaceutical composition comprising the gold(iii) complex and uses and a process for preparing the gold(iii) complex | |
| FI83086C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av komplex med tumormotverkande effekt. | |
| AU776071B2 (en) | Ruthenium dimeric complexes suitable as antimetastatic and antineoplastic agents | |
| GB2304712A (en) | Complex | |
| NZ218072A (en) | Phosphino-hydrocarbon-group viii metal complexes and pharmaceutical compositions | |
| ES2257178B1 (es) | Compuestos de platino de formula trans-(ptc12(isopropilamina)(4-(hidroximetil)-piridina)) y trans-(ptc12(isopropilamina)(3-hidroximetil)-piridina y su aplicacion como farmaco antitumoral. | |
| EP2404925A1 (en) | New all trans platinum (IV) complexes, their preparation and their use as antitumor agents | |
| WO2001077121A1 (en) | Gold complexes | |
| JPH04178396A (ja) | 白金錯体および抗腫瘍剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: ANORMED INC. |
|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 120493 Country of ref document: FI |
|
| MA | Patent expired |