DE68918878T2 - Pt(IV) Komplexe. - Google Patents
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Description
- Seit der Entwicklung und Verwendung von cis-Platin als ein wirksames Antitumormittel ist in großem Umfang nach Platinkomplexen gesucht worden, die ähnliche oder bessere Antitumoraktivität zeigen könnten, während Verbesserungen anderer Eigenschaft erhalten werden, z.B. verringerte Toxizität oder verringerte andere unerwünschte Nebenwirkungen.
- Eine Vielfalt von cis-Platin-Analogen ist ausführlich untersucht worden, einschließlich Komplexe von Pt(IV) wie cis-trans-cis-PtCl&sub2;(OH)&sub2;(i-prNH&sub2;)&sub2; (US-A-4 394 319) und PtCl&sub4;(DACH) (US-A- 4 550 187). Die meisten bis heute beschriebenen Pt-Antitumorverbindungen sind hydrophil in der Hinsicht, daß sie sich leichter in Wasser lösen als in üblichen organischen Lösungsmitteln wie Aceton, Methylenchlorid usw. Beispiele solcher hydrophilen Komplexe umfassen cis-Platin selbst und Carboplatin. Kürzlich ist von einer Vielfalt von fettlöslichen Pt-Komplexen berichtet worden (z.B. Bis(caprato)DACH-Pt), die in Wasser schlecht löslich sind, sich aber leicht in organischen Lösungsmitteln lösen (siehe Maeda et al., JPN, J. Cancer Res. 77, 523-525 (1986)).
- In der US-A-4 466 924 sind ferner bestimmte 1-Amino-2-aminomethylcyclopentan-platin(II)- und -(IV)-Komplexe beschrieben worden. In diesem Patent wird allgemein über die Möglichkeit des Einschlusses von Acetat-, Oxalat-, Malonat- oder Carboxylat-Substituenten, die an das Pt-Atom gebunden sind, berichtet, an das außerdem Bisdiamin-Liganden gebunden sind, die einen Teil eines Ringsystems bilden, das mit einem alicyclischen Rest verschmolzen (kondensiert) ist. In dem Patent sind jedoch keine spezifischen Beispiele solcher Komplexe angegeben. Hall et al. (Journal of Clinical Haematology and Oncology, Band 7, Nr. 1, 1977, Seiten 231-237) beschreiben allgemein eine Reihe von Analogen von 1,2-Diaminocycloalkan-platin(II)- und -(IV)-Verbindungen, wobei die Platin(IV)-Verbindungen trans-OH- oder -Cl-Gruppen aufweisen.
- Die vorliegende Erfindung liefert Pt(IV)-Komplexe, die ein hohes Maß an Antitumoraktivität zeigen, insbesondere wenn sie oral verabreicht werden. Viele dieser Komplexe zeigen ein hohes Maß an Löslichkeit sowohl in Wasser als auch in organischen Lösungsmitteln und diese Löslichkeitseigenschaft vom dualen Typ kann signifikant zu dem hohen Ausmaß an Antitumoraktivität beitragen, die von diesen Komplexen gezeigt wird, wenn sie oral verabreicht werden (siehe J. Blanchard, Am. J. Pharm., 135 (1975) und M. Orme, Br. J. Amaesth., 56, 59 (1984)).
- Die erfindungsgemäßen Komplexe können durch die folgende Formel I strukturell veranschaulicht werden:
- in der A und A' unabhängige Gruppen sind, die ausgewählt sind aus Ammin (d.h. NH&sub3;), primären, sekundären oder tertiären, geradkettigen, verzweigtkettigen oder cyclischen C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylaminen, aromatischen, heteroaromatischen oder heterocyclischen Resten oder funktionalisierte Aminen, R und R¹ ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Alkylamino oder Alkoxy oder funktionalisierten Derivaten derselben und X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen oder Alkylmono- oder -dicarboxylat.
- Die A- und A'-Substituenten können gleich oder verschieden sein. In der einfachsten Ausführungsform sind sowohl A als auch A' NH&sub3;. Einer oder beide von diesen Substituenten können ein C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkylamin sein, einschließlich geradkettige, verzweigtkettige oder cyclische Alkylamine, oder ein aromatischer, heteroaromatischer oder heterocyclischer Rest sein, z.B. Anilin-, Pyridyl-, Aziridin- oder Morpholingruppen, funktionalisierte Amine sein wie NH&sub2;(CH&sub2;)&sub3;CO&sub2;C&sub2;H&sub5;, X¹CO&sub2;-c-C&sub6;H&sub1;&sub0;CH&sub2;NH&sub2;, X¹CO&sub2;CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2; oder dergleichen, wobei X¹ ein niederes Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl usw. ist.
- Als weitere spezifische Beispiele von A und/oder A' können primäre oder sekundäre Amine genannt werden wie n-Propylamin (n-C&sub3;H&sub7;NH&sub2;), Isopropylamin (i-C&sub3;H&sub7;NH&sub2;), Cyclopropylamin (c-C&sub3;H&sub5;NH&sub2;), Cyclobutylamin (c-C&sub4;H&sub7;NH&sub2;), Isobutylamin (i-C&sub4;H&sub9;NH&sub2;), tertiäres Butylamin (t-C&sub4;H&sub9;NH&sub2;), Neopentylamin, tert. Amylamin, Isoamylamin (i-C&sub5;H&sub1;&sub1;-NH&sub2;), Cyclopentylamin (c-C&sub5;H&sub9;NH&sub2;), Cyclohexylamin (c-C&sub6;H&sub1;&sub1;NH&sub2;), Cycloheptylamin (c-C&sub7;H&sub1;&sub3;NH&sub2;) und die korrespondierenden sekundären Alkylamine, z.B. Di-n-propylamin. Es ist klar, daß die Alkylgruppe oder die Alkylgruppen in dem Alkylamin geradkettig, verzweigtkettig oder cyclisch sein kann bzw. können. Gemischte Alkylamingruppe sind ebenfalls mitumfaßt.
- Die R- und R¹-Substituenten können ebenfalls gleich oder verschieden sein. Repräsentative Beispiele für die R- und R¹-Substituenten umfassen geradkettige oder verzweitkettige Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen wie CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;, n-C&sub3;H&sub7;, i-C&sub3;H&sub7;, n-C&sub4;H&sub9;, t-C&sub4;H&sub9;, i-C&sub4;H&sub9;, n-C&sub5;H&sub1;&sub1;, n-C&sub6;H&sub1;&sub3; oder n-C&sub7;H&sub1;&sub5;, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, Ethenyl, Propenyl oder andere Alkenylgruppen, Phenyl, Tolyl, Naphthyl oder ähnliche monocyclische oder dicyclische Arylgruppen, Benzyl oder Phenethyl oder ähnliche Aralkylgruppen, niedere Alkylaminogruppen (primäres Amino) mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methylamino (CH&sub3;NH-), Ethylamino (C&sub2;H&sub5;NH-), und niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methoxy, Ethoxy usw. R und R¹ können auch eine funktionalisierte Gruppe wie eine Alkoxyalkylgruppe (z.B. Methoxymethyl), Tosylaminogruppe oder dergleichen sein. Die oben wie für Formel I angegebene Definition von R und R¹ soll solche funktionalisierten oder substituierten Gruppen einschließen.
- Repräsentative Beispiele von X-Substituenten sind Cl, Br oder ein anderes Halogen oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-monocarboxylat wie Acetat oder ein -dicarboxylat wie Malonat oder Cyclobutan-1,1- dicarboxylat. Die X-Substituenten können wie die R-/R¹- und A/A'- Substituenten gleich oder verschieden sein. Sie können auch kombiniert in Form eines chelatisierenden Dicarboxylatrestes vorliegen.
- Es ist klar, daß die angegebenen Substituenten für A, A', X, R und R¹ selbst substituiert sein können. Wenn R und/oder R¹ beispielsweise Alkyl sind, kann die Alkylgruppe mit Halogen substituiert sein, um einen Chlormethylsubstituenten zu liefern.
- Eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, bei denen A NH&sub3; ist, A' niederes Alkyl(C&sub1;-C&sub7;)amino ist, X Chlor ist und R und R¹ niederes Alkyl (C&sub1;-C&sub7;)- oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen sind. Speziell bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen A' Cyclopentylamin (c-C&sub5;H&sub9;NH&sub2;) oder Cyclohexylamin (c-C&sub6;H&sub1;&sub1;NH&sub2;) ist und R und R' beide Propyl sind.
- Andere Untergruppen von Verbindungen der Formel (I) umfassen diejenigen, bei denen A NH&sub3; ist, A' Alkylamino ist, X Chlor ist und R und R¹ niederes Alkylamino oder niederes Alkoxy sind.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die dafür notwendigen Ausgangsmaterialien können nach allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden. Ausgangsverbindungen vom Typ Pt(OH)&sub2;Cl&sub2;AA' und Pt(OH)&sub2;Cl&sub2;A&sub2; werden geeigneterweise durch Umsetzung von H&sub2;O&sub2; mit den korrespondierenden Pt(II)dichlorverbindungen hergestellt (R.J. Brandon, J.C. Dabrowiak, J. Med. Chem., 27:861 (1984)). Die Synthese der Pt(II)dichlorverbindungen ist in der Literatur beschrieben (siehe M.J. Cleare, J.D. Hoeschele, Plat. Met. Rev., 17:2 (1973) und T.A. Connors et al., Chem. Biol. Interact., 11:145 (1975)). Die Komplexe, in denen X Halogen ist, können beispielsweise hergestellt werden, indem eine Verbindung Pt(OH)&sub2;X&sub2;AA', z.B. Pt(OH)&sub2;Cl&sub2;(i-PrNH&sub2;)&sub2;, mit dem geeigneten Anhydrid, Isocyanat oder Pyrocarbonat umgesetzt wird. Die Reaktion kann durch einfaches Mischen der Reaktanten miteinander bei Raumtemperatur (20 bis 25º C) und anschließende Kühlung zur Kristallisierung des gewünschten Produkts durchgeführt werden. Eine im allgemeinen ähnliche Herstellung anderer Pt-Komplexe der Formel PtCl&sub2;(RCO&sub2;)&sub2;(i-PrNH&sub2;)&sub2;, in der R CF&sub3;, CF&sub2;CF&sub3; oder CF&sub2;CF&sub2;CF&sub3; ist, ist zuvor berichtet worden, aber diese Komplexe wurden als in Wasser praktisch unlöslich befunden (siehe Cowens et al., Int. J. of Mass Spectrometry and Ion Physics, 48, 177-180 (1983)).
- Die Komplexe, bei denen X in Formel I Carboxylat ist, können hergestellt werden, indem das Zwischenprodukt, das durch Wasserstoffperoxidoxidation von [Pt(H&sub2;O)&sub2;(R¹NH&sub2;)(R²)²&spplus;] hergestellt worden ist, das wiederum aus PtI&sub2;(R¹NH&sub2;)(R²) und Silbernitrat hergestellt worden ist, acyliert wird.
- Wie angegeben ist, zeigen die erfindungsgemäßen Komplexe Antitumoraktivität, wenn sie oral zur Behandlung von bösartigen Tumoren verabreicht werden. Dementsprechend können die Komplexe zu Tabletten, Pillen, Kapseln, sterilen Suspensionen, Lösungen oder dergleichen formuliert werden, die zur oralen Verabreichung geeignet sind. Herkömmliche pharmazeutische Träger, Additive, Bindemittel und/oder Excipienten können ebenfalls verwendet werden.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht aber nicht eingeschränkt, wobei in den Beispielen "c-t-c" als Abkürzung für "cis-trans-cis" verwendet wird, um die Stereochemie von Liganden um das octaedrische Pt-Zentrum herum zu bezeichnen, wenn sie in der beschriebenen Reihenfolge paarweise gruppiert sind, und "c-CxHy" verwendet wird, um einen cyclischen Alkylrest mit der durch die Fußnote x bezeichneten Ringgröße zu benennen.
- c-t-c-PtCl&sub2;(O&sub2;CCH&sub3;)&sub2;(NH&sub3;(c-C&sub5;H&sub9;NH&sub2;) Verbindung Nr. 33
- 0,31 g c-t-c-PtCl&sub2;(OH)&sub2;(NH&sub3;)(c-C&sub5;H&sub9;NH&sub2;) wurden in 7 ml Essigsäureanhydrid gerührt, bis der Feststoff gelöst war. Die Lösung wurde auf 5º C abgekühlt und das Produkt kristallisierte. Durch Zugabe von Ether wurde zusätzliches Produkt erhalten. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 0,33 g, 87 % bezogen auf Pt. Das Produkt wurde aus heißem Ethylacetat/Hexan erneut auskristallisiert.
- c-t-c-PtCl&sub2;(O&sub2;CCH&sub3;)&sub2;(NH&sub3;(n-C&sub3;H&sub7;NH&sub2;) Verbindung Nr. 9
- Das Produkt wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren synthetisiert, wobei aber c-t-c-PtCl&sub2;(OH)&sub2;(NH&sub3;)(n-C&sub3;H&sub7;NH&sub2;) anstelle des Pt-Reaktanten von Beispiel 1 verwendet wurde.
- c-t-c-PtCl&sub2;(O&sub2;CCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;(NH&sub3;(n-C&sub3;H&sub7;NH&sub2;) Verbindung Nr. 10
- Das Produkt dieses Beispiels wurde synthetisiert, indem Propionsäureanhydrid und 2 g c-t-c-PtCl&sub2;(OH)&sub2;(n-C&sub3;H&sub7;NH&sub2;)&sub2; verwendet wurden. Die Reaktion ergab 0,87 g Produkt (33 %).
- c-t-c-PtCl&sub2;(O&sub2;CCH&sub2;CH&sub3;)&sub2;(NH&sub3;)(t-C&sub4;H&sub9;NH&sub2;) Verbindung Nr. 23
- Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von Propionsäureanhydrid und 1 g c-t-c-PtCl&sub2;(OH)&sub2;(NH&sub3;)(t-C&sub4;H&sub9;NH&sub2;) wiederholt, um 0,30 g Produkt (23 %) zu ergeben.
- c-t-c-PtCl&sub2;(O&sub2;CC(CH&sub3;)&sub3;)&sub2;(i-C&sub3;H&sub7;NH&sub2;)&sub2; Verbindung Nr. 6
- Das Produkt wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren synthetisiert, wobei Pivalinsäureanhydrid und 1 g c-t-c- PtCl&sub2;(OH)&sub2;(i-C&sub3;H&sub7;NH&sub2;)&sub2; verwendet wurden und sich 0,82 g Produkt (59 %) ergaben.
- c-t-c-PtCl&sub2;(O&sub2;CCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;(i-C&sub3;H&sub7;NH&sub2;)&sub2; Verbindung Nr. 5
- Das Produkt wurde nach dem in den vorangegangenen Beispielen beschriebenen Verfahren synthetisiert und aus der Lösung durch Zugabe von überschüssigem Hexan und Abkühlung auf 0º C ausgefällt. Die Reaktanten, Buttersäureanhydrid und 1 g c-t-c- PtCl&sub2;(OH)&sub2;(i-C&sub3;H&sub7;NH&sub2;)&sub2;, ergaben 0,85 g Produkt (64 %).
- c-t-c-PtCl&sub2;(O&sub2;CC&sub6;H&sub5;)&sub2;(i-C&sub3;H&sub7;NH&sub2;)&sub2; Verbindung Nr. 7
- c-t-c-PtCl&sub2;(OH)&sub2;(i-C&sub3;H&sub7;NH&sub2;)&sub2; (2 g, 0,0048 Mol) wurde in Benzoesäureanhydrid (10,82 g), Pyridin (0,15 ml) und Toluol (5 ml) gelöst. Das Produkt, das nach mehreren Stunden ausfiel, wurde gesammelt, mit reichlichen Mengen Ether gewaschen, um das überschüssige Benzoesäureanhydrid zu lösen, und im Vakuum getrocknet. Das Produkt wurde aus heißem Ethylacetat/Hexan erneut auskristallisiert. Die Reaktion ergab 1,25 g (41 %).
- c-t-c-PtCl&sub2;(O&sub2;CC&sub2;H&sub5;)&sub2;(i-C&sub3;H&sub7;NH&sub2;)&sub2; Verbindung Nr. 4
- 1 g c-t-c-PtCl&sub2;(OH)&sub2;(i-C&sub3;H&sub7;NH&sub2;)&sub2; wurde in Dichlormethan (50 ml) und Triethylamin (0,72 g, 3 Äq) suspendiert. Propionylchlorid (0,63 ml, 3 Äq) in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Nach 15 Minuten Rühren wurde Wasser (20 ml) zugesetzt, die Mischung filtriert und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen (2 x 20 ml), über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Ether erneut auskristallisiert. Die Ausbeute an c-t-c- PtCl&sub2;(O&sub2;CC&sub2;H&sub5;)&sub2;(i-C&sub3;H&sub7;NH&sub2;)&sub2; betrug 0,18 g, 14 %.
- c-t-c-PtCl&sub2;(O&sub2;CCH(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;NH&sub3;(c-C&sub6;H&sub1;&sub1;NH&sub2;) Verbindung Nr. 43b
- (S)-(+)-2-Methylbuttersäure (0,982 g) und Triethylamin (0,971 g) wurden in trockenem Dimethylacetamid (10 ml) gelöst und auf 0º C abgekühlt. Zu der Lösung wurde Isobutylchlorformiat (1,3 g) in Dimethylacetamid (2 ml) tropfenweise zugesetzt, dann wurde die Lösung 2 Stunden lang bei 4º C gerührt, anschließend mit c-t-c- PtCl&sub2;(OH)&sub2;NH&sub3;(c-C&sub6;H&sub1;&sub1;NH&sub2;) (1 g) suspendiert in Dimethylacetamid (10 ml) versetzt und die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden Wasser (10 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) zugesetzt, die organische Schicht gesammelt und die wäßrige Schicht mit weiterem CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigtem NaHCO&sub3; (2x10 ml) gewaschen und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das resultierende orange Öl wurde aus Ethylacetat/Ether auskristallisiert. Die gelben Kristalle (500 mg) von c-t-c- PtCl&sub2;(O&sub2;CCH(CH)&sub3;CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;NH&sub3;(c-C&sub6;H&sub1;&sub1;NH&sub2;) enthielten, wie durch Mikroanalyse gezeigt wurde, 1 Mol Dimethylacetamid/Pt. Die Gegenwart von Dimethylacetamid wurde durch IR-Spektroskopie bestätigt.
- c-t-c-PtCl&sub2;(O&sub2;CH)&sub2;(NH&sub3;(c-C&sub6;H&sub1;&sub1;NH&sub2;) Verbindung Nr. 37
- c-t-c-PtCl&sub2;(OH)&sub2;(NH&sub3;(c-C&sub6;H&sub1;&sub1;NH&sub2;) (140 mg) wurden in Ameisensäure (96 %-ig, 2ml) gelöst und auf 50º C erhitzt. Nach 1 Stunde wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, der resultierende weiße Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen (3 x 5 ml) und getrocknet, um c-t-c-PtCl&sub2;(O&sub2;CH)&sub2;NH&sub3;(c-C&sub6;H&sub1;&sub1;NH&sub2;) (80 mg, 50 %) zu ergeben.
- c-t-c-PtBr&sub2;(O&sub2;C-n-C&sub3;H&sub7;)&sub2;NH&sub3;(c-C&sub6;H&sub1;&sub1;HN&sub2;) Verbindung Nr. 66
- cis-PtI&sub2;(NH&sub3;)(c-C&sub6;H&sub1;&sub1;NH&sub2;) (8,01 g) wurde in einer Mischung aus Wasser (50 ml) und Ethanol (10 ml) suspendiert. Es wurde Silbernitrat (4,7 g, 1,95 Äq) zugesetzt und die Mischung wurde über Nacht im Dunklen gerührt. Das ausgefallene Silberjodid wurde durch Filtration entfernt und HBr (48 %-ige wäßrige Lösung, 30 ml) wurde zugesetzt. Nach 1,5-stündigem Rühren wurde gelbes cis-PtBr&sub2;(NH&sub3;)(c-C&sub6;H&sub1;&sub1;NH&sub2;) (6,9 g) durch Filtration gesammelt und getrocknet.
- Der Dibromkomplex (6,9 g) wurde durch Behandlung mit H&sub2;O&sub2;, 3 Äq/Pt in Wasser (15 ml) und Aceton (10 ml) 3 Stunden lang bei 60 bis 70º C oxidiert. Beim Kühlen kristallisierte PtBr&sub2;(OH)&sub2;NH&sub3;(c-C&sub6;H&sub1;&sub1;NH&sub2;) aus und wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 5,05 g, 67 %. Diese Verbindung (1,5 g) wurde in Buttersäureanhydrid (15 ml) 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt, um eine hellgelbe Lösung zu ergeben, die zwischen Dichlormethan (20 ml) und Wasser (20 ml) aufgeteilt wurde. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das resultierende gelbe Öl wurde mit Hexan verrieben, um c-t-c- PtBr&sub2;(O&sub2;C-n-CH&sub3;H&sub7;)&sub2;NH&sub3;(c-C&sub6;H&sub1;&sub1;NH&sub2;) (0,39 g, 20 %) als gelbes Pulver zu ergeben.
- c-t-c-PtCl&sub2;(O&sub2;CCH&sub3;)(O&sub2;C-n-C&sub3;H&sub7;)NH&sub3;(c-C&sub6;H&sub1;&sub1;NH&sub2;) Verbindung Nr. 72
- 3,35 g c-t-c-PtCl&sub2;(OH)&sub2;NH&sub3;(c-C&sub6;H&sub1;&sub1;NH&sub2;) wurden in einer Mischung aus Dichlormethan (15 ml) und Diethylether (15 ml) gerührt. Eine Mischung aus Buttersäuranhydrid (2,29 g, 1,8 Äg/Pt) und Essigsäureanhydrid (0,164 g, 0,2 Äq/Pt) wurde zugesetzt und die Mischung wurde 20 Stunden lang gerührt. Der resultierende weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 3,30 g. Dünnschichtchromatographie (TLC) (Kieselgel, Elution mit Ethylacetat:Dichlormethan, 1:1) zeigte, daß der Feststoff eine Mischung aus zwei Verbindungen war. 0,9 der obigen Mischung wurde in 1 : 1 Ethylacetat : Dichlormethan gelöst und auf einer Kieselgelsäule chromatographiert. Die erste Verbindung, die eluiert wurde, war c-t-c- PtCl&sub2;(O&sub2;C-n-C&sub3;H&sub7;)&sub2;NH&sub3;(c-C&sub6;H&sub1;&sub1;NH&sub2;) (450 mg). Die zweite Verbindung, die eluiert wurde (50 mg), war das gewünschte Produkt c-t-c- PtCl&sub2;(O&sub2;CCH&sub3;)(O&sub2;C-n-C&sub3;H&sub7;)NH&sub3;(c-C&sub6;H&sub1;&sub1;NH&sub2;), was durch Mikroanalysen, NMR- und IR-Spektroskopie bestätigt wurde. TLC ergab bei dieser Probe einen einzelnen Fleck, Rf 0,3.
- c-t-c-PtCl&sub2;(O&sub2;CCH&sub3;)(O&sub2;C-n-C&sub4;H&sub9;)(NH&sub3;)(c-C&sub6;H&sub1;&sub1;NH&sub2;) Verbindung Nr. 73
- c-t-c-PtCl&sub2;(OH)&sub2;(NH&sub3;)(c-C&sub6;H&sub1;&sub1;NH&sub2;) wurde in einer Mischung aus Dichlormethan (10 ml), Ether (15 ml), Valeriansäureanhydrid (1,8 Äg/Pt) und Essigsäureanhydrid (1,2 Äq/Pt) suspendiert und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24 Stunden wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und 30 Minuten lang in Dichlormethan (20 ml) gerührt. Nicht-umgesetztes c-t-c- PtCl&sub2;(OH)&sub2;NH&sub3;(c-C&sub6;H&sub1;&sub1;NH&sub2;) (0,65 g) wurde durch Filtration gesammelt und die in CH&sub2;Cl&sub2; lösliche Fraktion wurde im Vakuum verdampft. Das Rückstandsöl (0,4 g) wurde auf einer 7" x 1" Durchmesser aufweisenden Säule aus Kieselgel, wobei mit 1 : 1 Ethylacetat/Dichlormethan eluiert wurde, chromatographiert. Es wurden drei Fraktionen gesammelt. Die erste Fraktion, c-t-c- PtCl&sub2;(O&sub2;C-n-C&sub4;H&sub9;)&sub2;(NH&sub3;)(c-C&sub6;H&sub1;&sub1;NH&sub2;) (0,092 g) war mit einer Probe von Verbindung 42 identisch, die durch Acylierung mit reinem Valeriansäureanhydrid hergestellt wurde. Die dritte Fraktion, c-t-c-PtCl&sub2;(O&sub2;CCH&sub3;)&sub2;)(NH&sub3;)(c-C&sub6;H&sub1;&sub1;NH&sub2;) (0,082 g) war mit einer authentischen Probe von Verbindung 38 identisch. Die Mittelfraktion (0,168 g) war c-t-c-PtCl&sub2;(O&sub2;CCH&sub3;)(O&sub2;C-n-C&sub4;H&sub9;)(NH&sub3;)(c-C&sub6;H&sub1;&sub1;NH&sub2;), was durch Mikroanalyse, IR- und NMR-Spektroskopie bestätigt wurde und war gemäß TLC rein.
- c-t-c-PtCl&sub2;(O&sub2;CNHCH&sub3;)&sub2;(t-C&sub4;H&sub9;NH&sub2;) Verbindung Nr. 26
- c-t-c-PtCl&sub2;(OH)&sub2;(NH&sub3;)(t-C&sub4;H&sub9;NH&sub2;) wurde in n-Methylisocyanat (10 ml/g) 2 Stunden lang gerührt. Das Produkt wurde gesammelt, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. 1 g c-t-c- PtCl&sub2;(OH)&sub2;(NH&sub3;)(t-C&sub4;H&sub9;NH&sub2;-Ausgangsmaterial ergaben 1,26 g Produkt (97 %).
- cis-Pt(O&sub2;CCH&sub3;)&sub4;(NH&sub3;)(i-C&sub3;H&sub7;NH&sub2;) Verbindung Nr. 68
- 6,11 g cis-PtI&sub2;(NH&sub3;)(i-C&sub3;H&sub7;NH&sub2;) wurden zu einer gerührten Lösung von AgNO&sub3; (3,86 g, 1,95 Äq.) in Wasser (10 ml) gegeben. Das Rühren wurde 1 Stunde lang fortgesetzt und es wurde Holzkohle (ungefähr 200 mg) zugesetzt und 10 Minuten lang weitergerührt. Nach einer Filtration wurde H&sub2;O&sub2; (30 %, 20 ml) zu dem Filtrat gegeben und die Reaktionsmischung wurde 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Ruß (1 g) zugesetzt und die Mischung wurde über Nacht gerührt, um überschüssiges H&sub2;O&sub2; zu entfernen. Der Kohlenstoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde mit Aceton (200 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gekühlt (-20º C). Der resultierende hellgelbe Feststoff wurde gesammelt, mit Aceton und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dieser Feststoff wurde zu Essigsäureanhydrid (20 ml) und Kaliuinacetat (4 g) gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt und dann 1 Woche lang stehengelassen, bevor sie in Wasser gegossen wurde (100 ml). Die Mischung wurde 5 Minuten lang gerührt und dann mit Chloroform (4 x 25 ml) extrahiert. Die kombinierten Chloroformextrakte wurden mit gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; (2 x 50 ml) und gesättigtem wäßrigem NaCl (50 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Beim Rotationsverdampfen blieb etwas Essigsäureanhydrid zurück, so daß Ethanol (20 ml) zugesetzt wurden 5 Minuten lang reagierengelassen wurde und entfernt wurde. Dieses Verfahren wurde wiederholt, bis alles Essigsäureanhydrid als Ethylacetat und Essigsäure entfernt war. Das resultierende Öl wurde aus Ether/Hexan kristallisiert, was gelbe Nadeln ergab, 0,57 g, 11 % Ausbeute.
- c-t-c-Pt(CBDCA)(O&sub2;CCH&sub3;)&sub2;(NH&sub3;)&sub2; Verbindung Nr. 69
- c-Pt(CBDCA)(NH&sub3;)&sub2; (4,45 g) wurde 10 Minuten lang in einer Mischung von Wasserstoffperoxid (30 %, 20 ml) auf 80º C erhitzt. Beim Abkühlen kristallisierte c-t-c-Pt(CBDCA)(OH)&sub2;(NH&sub3;)&sub2; aus. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 3,38 g, 70 %).
- c-t-c-Pt(CBDCA)(OH)&sub2;(NH&sub3;)&sub2; (1 g) wurde in Essigsäureanhydrid (10 ml) suspendiert und 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Ether (20 ml) zugesetzt und der weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet, um c-t-c-Pt-(CBDCA)(O&sub2;CCH&sub3;)&sub2;(NH&sub3;)&sub2; (0,99 g, 82 %) zu ergeben. (CBDCA = Cyclobutan-1,1-dicarboxylat)
- c-t-c-PtCl&sub2;(O&sub2;COC&sub2;H&sub5;)&sub2;NH&sub3;(NH&sub2;-n-C&sub3;H&sub7;) Verbindung Nr. 8
- Eine Suspension von 1,25 g c-t-c-PtCl&sub2;(OH)&sub2;NH&sub3;(NH&sub2;-n-C&sub3;H&sub7;) in 15 ml Diethylpyrocarbonat wurde im Dunkeln bei Raumtemperatur gerührt, bis ein IR-Spektrum des Feststoffs nicht länger eine PtOH- Streckschwingung bei 3520 cm&supmin;¹ zeigte (10 Tage). Das feste Produkt (1,1 g, 63 % Ausbeute) wurde gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet.
- Die für beispielhafte Verbindungen der Erfindung erhaltenen Daten sind in der Tabelle 1 angegeben: Tabelle 1. Mikroanalytische Daten Analyse % berechnet % gefunden hergestellt gemäß Beispiel Tabelle 1. (Fortsetzung) Analyse % berechnet % gefunden hergestellt gemäß Beispiel Tabelle 1. (Fortsetzung) Analyse % berechnet % gefunden hergestellt gemäß Beispiel Tabelle 1. (Fortsetzung) Analyse % berechnet % gefunden hergestellt gemäß Beispiel Tabelle 1. (Fortsetzung) Analyse % berechnet % gefunden hergestellt gemäß Beispiel Pyridin Morpholin Tabelle 1. (Fortsetzung) Analyse % berechnet % gefunden hergestellt gemäß Beispiel Tabelle 1. (Fortsetzung) Analyse % berechnet % gefunden hergestellt gemäß Beispiel Tabelle 1. (Fortsetzung) Analyse % berechnet % gefunden hergestellt gemäß Beispiel
- (a) enthält 1 H&sub2;O aus der Kristallisation pro Pt-Komplex
- (b) enthält 1 Dimethylacetamid aus der Kristallisation pro Pt-Komplex
- (c) enthält 1 Aceton aus der Kristallisation pro Pt-Komplex
- (d) enthält 1/2 H&sub2;O aus der Kristallisation pro Pt-Komplex
- (e) enthält 1 Hexan aus der Kristallisation pro Pt-Komplex
- (g) CBCDA = 1,1-Cyclobutandicarboxylat.
- Erfindungsgemäße Komplexe wurden in einem Standardtestverfahren auf Antitumoraktivität getestet, wobei der ADJ/PC6-Tumor in Mäusen verwendet wurde. Die Komplexe wurden parenteral (I.P.) oder oral (P.O.) verabreicht. Die LD&sub5;&sub0;- und ED&sub9;&sub0;-Werte in mg/kg wurden mit den in Tabelle 2 gezeigten Ergebnissen bestimmt: Tabelle 2. Antitumoraktivität in ADJ/PC6 Antitumoraktivität Tabelle 2. (Fortsetzung) Antitumoraktivität
- Die T.I.-Werte zeigen eine brauchbare Aktivität für die Komplexe, insbesondere bei oraler Verabreichung, wobei die T.I.-Werte signifikant höher waren als bei parenteraler (I.P.) Verabreichung.
Claims (7)
1. Pt(IV)-Komplex der Formel
in der A und A' unabhängige Gruppen sind ausgewählt aus
Ammin, primären, sekundären und tertiären, geradkettigen,
verzweigtkettigen und cyclischen C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylaminen,
aromatischen, heteroaromatischen oder heterocyclischen Resten und
funktionalisierten Aminen, R und R¹ Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl,
Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Alkylamino oder Alkoxy sind und X
Halogen, Alkylmonocarboxylat oder -dicarboxylat ist.
2. Pt(IV)-Komplex nach Anspruch 1, bei dem X Cl ist, A NH&sub3;
ist, A' ein Cycloalkylamin ist und R und R¹ C&sub1;-C&sub7;-Alkyl
sind.
3. Pt(I)-Komplex nach Anspruch 2, bei dem A' Cyclopentylamin
oder Cyclohexylamin ist und R und R' beide Propyl sind.
4. Pt(IV)-Komplex nach Anspruch 1, bei dem X Cl ist, A NH&sub3;
ist, A' ein C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylamin ist und R und R¹ geradkettiges
oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkylamin mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen sind.
5. Pt(IV)-Komplex nach Anspruch 1, bei dem X Cl ist, A und A'
beide Alkylamin mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sind und R
und R¹ Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstof fatomen sind.
6. Pt(IV)-Komplex nach Anspruch 1, bei dem X ein Monocarboxylat
oder ein chelatisierendes Dicarboxylat ist, R und R' beide
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind, A NH&sub3; ist und A' C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylamin ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur oralen oder
parenteralen Verabreichung geeignet ist und als aktiven
Bestandteil eine wirksame Menge eines Komplexes gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 6 umfaßt.
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