DE3134671C2 - Verfahren zur Herstellung von im wesentlichen reinem cis-Dichlor-trans-dihydroxy-diisopropylamin-platin(IV) - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von im wesentlichen reinem cis-Dichlor-trans-dihydroxy-diisopropylamin-platin(IV)Info
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von
im wesentlichen reinem cis-Dichlor-trans-dihydroxy-
diisopropylamin-platin(IV), das für die chemotherapeutische
Behandlung von Krebs oder malignen Neoplasmen geeignet ist.
Im GB-Patent 15 78 323 wird unter anderem eine
Stoffzusammensetzung für die Behandlung von Krebs oder einem
malignen Neoplasma beschrieben und beansprucht, die eine Platin-
Komplexverbindung mit der Struktur enthält:
wobei X und Y Halogenidgruppen sind, die gleich oder
unterschiedlich und vorzugsweise beide Chlorid sind, die aber auch
ein anderes Halogenid oder Pseudohalogenid wie Cyanid, Cyanat,
Thiocyanat oder Azid oder auch andere ähnliche Gruppen sein
können, und A und B gleiche oder unterschiedliche verzweigtkettige
aliphatische Aminogruppen oder C-substituierte verzweigtkettige
aliphatische Aminogruppen sind, die dem Pt über ihre N-Atome
zugeordnet sind, wobei jede die allgemeine Formel hat:
CnR2n+1NH₂
wobei n von 3 bis 9 variieren kann und wobei alle R-Gruppen
entweder gleich oder unterschiedlich und vorzugsweise alle
Wasserstoff sind, die aber auch aus der Gruppe ausgewählt sein
können, die aus Wasserstoff-, Alkyl-, Aryl-, Alkaryl-,
Aralkyl-, Halogenid-, Pseudohalogenid-, Hydroxyl-,
Carbonyl-, Formyl-, Nitro-, Amido-, Amino-, Sulfonsäure-
Gruppen, Salzen der Sulfonsäure, Carboxylsäure-Gruppen,
Salzen der Carboxylsäuren und substituierten Alkyl-, Aryl-,
Alkaryl- und Aralkyl-Gruppen besteht.
Das Platin liegt vorzugsweise als Pt4+ vor, so daß sich ein
neutraler Komplex mit zwei Hydroxyl- und zwei Halogenid
liganden ergibt.
Obwohl R-Gruppen, die nicht Wasserstoff sind, normalerweise
nicht bevorzugt werden, können sie verwendet werden und nie
dere Alkylgruppen wie eine Methyl- oder Äthylgruppe oder
eine solubilisierende Gruppe wie eine Sulfonsäuregruppe ent
halten. Solubilisierende Gruppen, wie Carboxylsäure, Sulfon
säure und deren Salze, z. B. Natrium-, Kalium- oder Lithium
salze sind manchmal als Substituenten geeignet, wenn die
klinischen Bedingungen hohe Löslichkeit erfordern.
Durchweg wird bei der Beschreibung und den Patentansprüchen
des erwähnten Britischen Patentes der Ausdruck Halogenid in
der Bedeutung Halogenid (Chlorid, Bromid, Jodid oder Fluo
rid) oder Pseudohalogenid wie Cyanid, Cyanat, Thiocyanat
oder Azid verwendet.
Geeignete verzweigtkettige Aminoverbindungen, die für die
Gruppen A und B verwendet werden können, sollen Isopro
pylamin, Isobutylamin, Isoamylamin und 2-aminohexan sein.
Eine besondere Verbindung, die in den Bereich der GB-PS 15 78 323
fällt, ergibt sich, wenn A und B in der allgemeinen
Formel beide Isopropylamin sind und X und Y beide Chlorid
sind, so daß der Komplex dann cis-Dichlortrans-dihydroxy-bis
(isopropylamin)-Platin(IV) ist. Das Herstellungsverfahren
der GB-PS 15 78 323 enthält das Erhitzen einer Schlämme des
entsprechenden cis-Diamindichloroplatin(II)-Komplexes mit
einer Wasserstoffperoxidlösung; das halbstündige Kochen bis
zur Gelbfärbung, das Abschrecken, das Filtern, das Waschen
des Rückstandes mit Wasser und Äther und das Trocknen an der
Luft. Das resultierende Rohprodukt wird aus einer Wasser/
Wasserstoffperoxidlösungsmittelmischung umkristallisiert und
im Vakuum getrocknet. Aus den Zahlen der Elementaranalyse,
des Infrarotabsorptionsspektrums und der Röntgenstrah
lenkristallographie eines einzelnen Kristalles wurde die
Formel des entsprechenden 1 : 1-Hydrats bestimmt.
Die nachfolgende Arbeit hat gezeigt, daß der Komplex wie er
nach obiger Beschreibung hergestellt und umkristallisiert
wurde, tatsächlich als ein Addukt mit Wasserstoffperoxid im
Verhältnis von 2 Molekülen Komplex zu 1 Molekül H₂O₂ be
steht, aber die Anwesenheit von Wasserstoffperoxid wird als
nachteilig vom pharmakologischen Standpunkt aus betrachtet.
Versuche, es durch physikalische Mittel zu entfernen, schei
terten jedoch ständig wegen der Zersetzung des Komplexes,
der den Verlust der Hydroxylliganden einschloß.
Es wurde seither deshalb angenommen, daß es unmöglich ist,
den Komplex in im wesentlichen reiner Form herzustellen und
zu isolieren, d. h. die beträchtlichen Anteile von Wasser
stoffperoxid oder anderen lösenden Molekülen zu vermeiden.
Man fand nun heraus, daß der Komplex zuletzt doch in im we
sentlichen reiner Form hergestellt werden kann.
Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung
einer im wesentlichen reinen Platin-Komplexverbindung cis-
Dichlor-trans-dihydroxy-diisopropylamin-platin(IV), die folgende
Struktur hat:
wobei das Verfahren die Reaktion von cis-Dichlor-diisopro
pylamin-platin(II) mit Wasserstoffperoxid, die Isolierung
des gebildeten Produktes, die Lösung in N,N-Dimethylaceta
mid, die Isolierung der mit N,N-Dimethylacetamid entstan
denen 1 : 1-Adduktverbindung und anschließend das Entfernen
des N,N-Dimethylacetamids unter Vakuum bei einer Temperatur
unter 80°C, vorzugsweise unter 50°C, aus der 1 : 1-Adduktver
bindung umfaßt.
Man fand heraus, daß sich das durch die Verwendung von Dimethylacetamid bei
dem Verfahren gemäß der Erfindung bildende Zwischenprodukt ein 1 : 1-Ad
dukt darstellt, das beim
Entfernen des Wasserstoffperoxids erfolgreich ist, wo die Umkristalli
sierung unter Verwendung von Lösungsmitteln für gewöhnliche
Zwecke versagt hat. Wie oben aufgezeigt, bleibt Wasser er
folglos; ebenso Methanol trotz erheblichen numerischen Über
schusses an Lösungsmittelmolekülen gegenüber Wasserstoffper
oxidmolekülen, wohingegen anzunehmen gewesen wäre, daß sich
jedes dieser Lösungsmittel geeignet hätte wegen ihrer Pola
rität und ihrer Mischbarkeit mit Wasserstoffperoxid.
Das Zwischen-1 : 1-Addukt von cis-Dichlor-trans-dihydroxy
diisopropylamin-platin(IV) mit Dimethylacetamid ist
eine neue Stoffzusammensetzung, die isolierbar, stabil und
charakterisierbar ist.
Ausführungsformen der Erfindung werden nachfolgend mit Bezug
auf folgendes präparatives Beispiel beschrieben, das sich
(a) auf die Herstellung von rohem cis-Dichlor-trans-
dihydroxy-diisopropylamin-platin(IV) und (b) auf die Her
stellung des Zwischenaddukts mit Dimethylacetamid mit nach
folgender Isolation des im wesentlichen reinen Produktes be
zieht.
Umkristallisiertes cis-Pt (i-C₃H₇NH₂)₂Cl₂ (26,8 g) wurde in heißem
Wasser (50 ml) aufgeschlämmt und wäßriges Wasserstoffperoxid (100 Vol;
100 ml) unter Rühren hinzugefügt; (die Angabe 100 Vol; 100 ml
bedeutet, daß 100 ml an 100 volumigem Wasserstoffperoxid verwendet
wurde; die Volumenangabe ist dabei ein Maß für die Stärke der
Lösung und gibt an, wieviel Volumeneinheiten an Sauerstoff eine
bestimmte Lösungsmenge bei ihrer Zersetzung ergeben würde; im
vorliegenden Beispiel ergeben 100 cm³ dieser bestimmten Lösung bei
ihrer Zersetzung 10 000 cm³ Sauerstoff). Die Aufschlämmung wurde
eine halbe Stunde lang gekocht bis zum Farbumschlag nach gelb,
dann abgeschreckt und filtriert. Der Rückstand wurde mit Wasser
gewaschen, dann mit Äther gewaschen und dann an der Luft
getrocknet. Die Ausbeute betrug 10,5 g (35%).
Die Zahlen der Elementaranalyse waren wie folgt:
errechnet % C 16,55, H 4,87, N 6,43, O 11,03, Cl 16,28
gefunden % C 16,59, H 4,90, N 6,48, O 10,80, Cl 16,20
gefunden % C 16,59, H 4,90, N 6,48, O 10,80, Cl 16,20
Das Hydroxylstreckungsabsorptionsband (δ O-H) erschien bei
3515 cm-1.
Das wie oben hergestellte Rohprodukt (11 g) wurde in N,N-
Dimethylacetamid (etwa 1 l) gelöst und die Lösung durch ein
Glassinterfilter (Porenweite 4) filtriert, um jegliches
unlösliches vorhandenes Material zu entfernen. Die Lösung wurde dann zwei Stunden
lang auf 5°C abgekühlt, geimpft, um Übersättigung zu vermeiden und bei
-10°C einige Tage lang aufgehoben. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert, mit
Äther gewaschen und getrocknet.
Die Entfernung von N,N-Dimethylacetamid, um ein im wesentlichen reines Produkt zu
erhalten, wurde durch Erhitzen der Kristalle auf eine Temperatur von 50°C oder weni
ger bei einem Druck von 0,13 mbar während einiger Tage durchgeführt, oder bis die Ab
wesenheit von N,N-Dimethylacetamid feststand durch thermische gravimetrische Analyse
und/oder Gasflüssigkeitschromatographie.
Der Schritt des Lösens des Rohproduktes aus (a) in N,N-Dimethylacetamid kann bei
Umgebungs- bzw. Raumtemperatur ausgeführt werden, aber bevorzugt soll eine leicht
erhöhte Temperatur verwendet werden, d. h. nicht höher als 40°C.
Weitere wünschenswerte Reinigungsschritte schließen Umkristallisierung des Rohpro
duktes (Schritt(a) oben) aus verdünnter Wasserstoffperoxidlösung ein, gefolgt vom Trock
nen bei annähernd 50°C im Vakuum, und weiteres Filtern der N,N-Dimethylacetatamid (Schritt (b) oben) durch ein Silicagelbett (70-80 Mesh) ein, um ein Polyhydroxy
platin zu entfernen.
Analytische Daten für die Charakterisierung des Wasserstoffperoxidadduktes nach dem
bisherigen Stand der Technik der Verbindung nach dem Verfahren der Erfindung und des N,N-Dimethyl
acetamidadduktes sind wie unten beschrieben und wie in den beigefügten Zeichnungen
erläutert, wobei:
Fig. 1 ein IR-Spektrum des Wasserstoffperoxidadduktes nach dem bisherigen Stand
der Technik ist;
Fig. 2 ein IR-Spektrum des neuen Dimethylacetamidadduktes ist;
Fig. 3 ein IR-Spektrum der Verbindung nach dem Verfahren der Erfindung ist;
Fig. 4 ein Röntgenstrahlen-Puder-Diffraktionsmuster des Wasserstofffperoxidadduk
tes nach dem bisherigen Stand der Technik ist;
Fig. 5 ein Röntgenstrahlen-Puder-Diffraktionsmuster des neuen N,N-Dimethylacet
amidadduktes ist;
Fig. 6 ein Röntgenstrahlen-Puder-Diffraktionsmuster der Verbindung nach dem Verfahren der Er
findung ist;
Fig. 7 Chromatogramme verschiedener Verbindungen zeigt;
Fig. 8 die Ergebnisse thermischer gravimetrischer Analyse verschiedener Verbin
dungen zeigt und
Fig. 9 eine stereoskopische Ansicht des N,N-Dimethylacetamidadduktes ist.
Bei den folgenden Details wurde cis,trans,cis-[PtCl₂(OH)₂(iPrNH₂)₂]- die Verbindung
nach dem Verfahren der Erfindung - als einzelne Chargen A, B ,C, präpariert, die dann gründlich mit
einander gemischt wurden, um die zusammengesetzte Charge X zu ergeben. Die analy
tischen Daten waren wie folgt:
Physikalische Form: gelbes Pulver (alle Chargen)
Infrarot-Spektrum: siehe Fig. 1-3
Infrarot-Spektrum: siehe Fig. 1-3
| HPLC Massen-Probe: % Reinheit | |
| (bulk assay) | |
| Charge | |
| A | |
| 97,31 | |
| B | 100,17 |
| C | 97,63 |
| X | 98,27 |
Feuchtigkeitsgehalt: ≦ωτ0,25 Gew.-% (alle Chargen) durch TGA.
In der Zeichnung zeigen die Fig. 1, 2 und 3 Infrarotspektren verschiedener Verbindungen,
wobei der bemerkenswerteste Wert die unterschiedlichen Absorptionsmuster für die OH-
Streckungsbande im Bereich von 3500 cm-1 sind, was anzeigt, daß das Wasserstoffperoxid
addukt nach dem bisherigen Stand der Technik, das neue N,N-Dimethylacetamidaddukt
und die Verbindung nach dem Verfahren der Erfindung, die im wesentlichen in reiner Form vorliegt,
alle getrennt isolierbare und charakterisierbare Verbindungen sind. Die Fig. 4, 5 und 6
lassen denselben Schluß zu, wobei in diesem Fall die Röntgenstrahlen-Puder-Diffraktions
muster ersichtlich sind. Auf jeder Figur ist der 2QWinkel und auch die Trennung der Ebe
nen in mm gegeben.
Fig. 7 zeigt die Mengen an N,N-Dimethylacetamid (DMA), die in den Chargen A, B, C und
X vorhanden sind, wie sie durch Gas-Flüssigkeitschromatographie gemessen wurde.
Für einen gegebenen Bereich würde eine ähnliche Reaktion bei A, B, C oder X verglichen
mit dem Standard eine DMA-Konzentration von ca 1 Gew.-% repräsentieren.
Bezugnehmend auf Fig. 8, die die Ergebnisse thermaler gravimetrischer Analyse verschie
dener Verbindungen zeigt, gilt folgendes:
Linie 1 zeigt eine Wasserstoffperoxidadduktverbindung nach dem bisherigen Stand der Technik;
Linie 2 zeigt eine neue N,N-Dimethylacetamidadduktverbindung;
Linie 3 zeigt eine Verbindung nach dem Verfahren der Erfindung.
Linie 1 zeigt eine Wasserstoffperoxidadduktverbindung nach dem bisherigen Stand der Technik;
Linie 2 zeigt eine neue N,N-Dimethylacetamidadduktverbindung;
Linie 3 zeigt eine Verbindung nach dem Verfahren der Erfindung.
Zum einfacheren Verständnis sind die Linien über der Gewichts-%-Achse gekenn
zeichnet.
Man sieht, daß Linie 1 einen größeren Gewichtsverlust bei ca. 160°C anzeigt wegen
des Verlustes an trans-OH-Gruppen sowie H₂O₂, wohingegen die Linien 2 und 3 im
wesentlichen den gleichen Gewichtsverlust bei dieser Temperatur zeigen wegen des
Verlustes der trans-OH-Gruppen allein. In Linie 2 repräsentiert die Schrägstufe bis
an die Temperatur von ca. 150°C den Verlust an N,N-Dimethylacetamid und danach
werden die Verbindungen, die durch die Linien 2 und 3 dargestellt werden, als im
wesentlichen identisch angesehen.
Bezugnehmend auf Fig. 9 wurde die gezeigte stereoskopische Sicht von einer röntgen
strahlenkristallographischen Studie eines einzelnen Kristalls des N,N-Dimethylacetamid
addukts hergeleitet. Versuche, einen einzelnen Kristalls der im wesentlichen reinen
Verbindung nach dem Verfahren der Erfindung aus einem einzelnen Kristall N,N-Dimethylacetamid
adduktes zu isolieren, endeten in einer Agglomeration von Microkristallisaten, für
die das Röntgenstrahlen-Puder-Muster in Fig. 6 gezeigt ist.
Das im wesentlichen reine cis-Dichloro-trans-dihydroxy-bis(isopropylamin)Platin
(IV) kann im wesentlichen in der gleichen Weise wie in der GB-PS 15 78 323 mit Blick
auf das Wasserstoffperoxidaddukt nach dem bisherigen Stand der Technik gehandhabt
werden.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von im wesentlichen reinem cis-
Dichlor-trans-dihydroxy-diisopropylamin-platin(IV) der
Formel
dadurch gekennzeichnet, daß man
cis-Dichlor-diisopropylamin-platin(II) mit Wasserstoff
peroxid umsetzt, das dabei gebildete Produkt isoliert und
anschließend in N,N-Dimethylacetamid löst, die mit N,N-Di
methylacetamid entstandene 1 : 1-Adduktverbindung isoliert und
anschließend das N,N-Dimethylacetamid unter Vakuum bei einer
Temperatur unter 80°C aus der 1 : 1-Adduktverbindung entfernt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man das Dimethylacetamid bei einer Temperatur unter 50°C aus
der 1 : 1-Adduktverbindung entfernt.
3. Verwendung der nach Anspruch 1 und 2 hergestellten Ver
bindung zur therapeutischen Behandlung von Krebs oder malig
nen Neoplasmen.
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