DE3134671A1

DE3134671A1 - Platin-komplexverbindung

Info

Publication number: DE3134671A1
Application number: DE19813134671
Authority: DE
Inventors: Derek Ronald Reading Berkshire Hepburn; Paul Cedric Hydes
Original assignee: Johnson Matthey PLC
Current assignee: Johnson Matthey PLC
Priority date: 1980-09-03
Filing date: 1981-09-02
Publication date: 1982-06-16
Anticipated expiration: 2001-09-03
Also published as: DK388281A; HU185951B; IL63658A0; AT375626B; NL190326B; FI68627C; KE3729A; SG42787G; PH22094A; DK150474C; IE812027L; LU83599A1; MY8700553A; ES8302015A1; CS229919B2; ES505090A0; GB2085440B; FI812696L; AU541255B2; GR75317B

Description

Anmelder; JOHNSON MATTHEY PUBLIC LIMITED COMPANY, 43 Hatton Garden, London, ECIN 8EE, England

Bezeichnung der Erfindung:

Platin - Komplexverbindung

Beschreibung:

Die Erfindung bezieht sich auf Stoff zusammensetzungen, die Platin enthalten, und' insbesondere auf Zusammensetzungen, die für die chemotherapeutische Behandlung ' von Krebs oder malignen Neoplasmen geeignet sind.

Im GB-Patent 1578 323 ist eine Stoff zusammensetzung beschrieben und beansprucht, die eine Platin - Komplexverbindung mit .der Struktur enthält:

OH

. X

Pt

OH

wobei X und Y Halogenydgruppen sind, die gleich oder unterschiedlich und vorzugsweise beide Chlorid sind, aber auch andere Halogenide oder Pseudohalogenide sein können.

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wie Cyanat, Thiozyanat und Azid, und A und B gleiche- oder unterschiedliche verzweigtkettige aliphatische Aminogruppen sind, die dem Pt durch ihre N-atome zugeordnet sind.

In der erwähnten GB-PS wird auch eine Stoffzui>ammensetzung für die Behandlung von Krebs oder einem malignen Neoplasma beschrieben und beansprucht, die eine Platin Komplexverbindung mit der Struktur enthält:

OH

wobei X und Y Halogenidgruppen sind, die gleich oder unterschiedlich und vorzugsweise beide Chlorid sind, die aber auch ein anderes Halogenid oder Pseudohalogenid wie Cyanid, Cyanat, Thiocyänat oder Azid oder auch andere ähnliche Gruppen sein können, und A und B gleiche oder unterschiedliche verzweigtkettige aliphatische Aminoqruppen oder C-substituierte verzweigtkettige aliphatische Aminogruppen sind, die dem Pt über ihre N-atome zugeordnet sind, wobei jede die allgemeine Formel hat:

^Cn^R2n₊l^NH2·

wobei η von 3 bis 9 variieren kann und wobei alle R-gruppen entweder gleich oder unterschiedlich und vorzugsweise alle Wasserstoff sind, die aber auch aus der Gruppe ausgewählt sein können, die aus Wasserstoff-, Alkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl-, Halogenid-

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Pseudohalogenid-, Hydroxyl-, Carbonyl-, Formyl-, Nitro-, Amido-, Amino-, Sulfonsäure-Gruppen, Salzen der Sulfonsäure, Carboxylsäure-Gruppen, Salzen der Carboxylsäuien und substituierten Alkyl-, Aryl-, Alkaryl- und Aralkyl-Gruppen besteht.

Das Platin liegt vorzugsweise als Pt ⁺ vor, so daß sich ein neutraler Komplex mit zwei Hydroxyl- und zwei HalogenidHganden ergibt. · '

Obwohl R-Gruppen, die nicht Wasserstoff sind, normalerweise nicht bevorzugt werden, können sie verwendet werden und niedere Alkylgruppen wie eine Methyl- oder Ä'thylgruppe oder eine solubiüsierende Gruppe wie eine Sulfonsäuregruppe enthalten. Solubisierende Gruppen, wie Carboxylsäure, Sulfonsäure und deren Salze, z.B. die Natrium-, Kalium_r oder Lithiumsalze sind manchmal als Substitutenteri geeignet, wenn die klinischen Be- ' dingungen hohe Löslichkeit erfordern.

Durchweg wird bei der Beschreibung und den Patentansprüchen des erwähnten Britischen Patentes der Ausdruck Halogenid in der Bedeutung Halogenid (Chlorid, Bromid, Jpdid oder Fluorid) oder Pseudohalogenid v/ie Cyanid, Cyanat, Thiocyanat oder Azid verwendet. · . ·

Geeignete verzweigtkettige Aminoverbindungen, diefür die Gruppen A und B verwendet werden können, sollen Isopropylamin, Isobutylamin, Isoamylamin und 2-Aminohexan

sein. . ■

Eine besondere Verbindung, die in den Bereich der GB-PS 1378 323 fällt, ergibt sicfi, wenn A und B in der allgemeinen Formel beide Isopropylamin sind und X und Y beide

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OQ ι)

Chlorid sind, so daß der Komplex dann cis-Dichlorotrans-dihydroxy-bis (isopropylamin) Platin (IV) ist. Das Herstellungsverfahren der GB-PS J 578 325 enthält das Erhitzen einer Schlämme des entsprechenden cis-Diamindichloroplatin (II)-Komplexes mit einer Wasserstoffperoxidlösung; das halbstündige Kochen,bis zur Gelbfärbung, das Abschrek- - ken, das Filtern, das Waschen des Rückstandes mit Wasser und Äther und das Trocknen, •an der Luft. Das resultierende Rohprodukt wird aus einer Wasser/Wasserstoffperoxidlösungsmittelmischung umkristallisiert und im Vakuum getrocknet. Aus den Zahlen der Elementaranalyse, des Infrarotabsorptionsspektrums und der Röntgenstrahlenkristallographie eines einzelnen Kristalles wurde die Formel des entsprechenden 1:1 Hydrats bestimmt.

Die nachfolgende Arbeit hat gezeigt, daß der Komplex wie er nach obiger Beschreibung hergestellt und umkristallisiert wurde, tatsächlich als ein Addukt mit Wasserstoffperoxid im Verhältnis von 2 Molekülen Komplex zu 1 Molekül HXL· besteht, aber die Anwesenheit von Wässerstoffperoxid wird als nachteilig vom pharmakologischen Standpunkt aus betrachtet. Versuche, es durch physikalische Mittel zu entfernen, scheiterten jedoch, ständig wegen der Zersetzung des Komplexes, der den Verlust der Hydroxylliganden einschloß. .

Es wurde seither deshalb angenommen, daß es unmöglich ist, den Komplex in im wesentlichen reiner Form herzustellen und zu isolieren, d.h. die beträchtlichen Anteile von Wasserstoffperoxid oder anderen lösenden Molekülen zu vermeiden.

Man fand nun heraus, daß der Komplex zuletzt doch in im wesentlichen reiner Form hergestellt werden kann. · " .

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«e or β ft ti

-JT-

Gemäß der Erfindung sieht man deshalb eine Platin - Komplexverbindung in im wesentlichen reiner Form vor, die die Struktur hat:

OH

CK

Pt

er

OH

,NHp-I(CH₃).;

Die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung eignet sich für die chemotherapeutische Behandlung von Krebs oder malignen Neoplasmen. . '

Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren für die Herstellung einer Platin - Komplrxverbindung in im wesentlichen reiner Form, die die Struktur hat;

OH

■Pt

,NH₂CH(CH₃)₂

OH

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■ wobei das Verfahren die Reaktion von cis-Dichlorid (isöpropylamin) Platin (II) mit Wasserstoffperoxid, die Isolierung des Produkts, die Lösung des erwähnten Produkts in Ν,Ν-Dimethylacetamid, die Isolierung des resultierenden Produktes, das ein 1:1 . Addukt der erwähnten Verbindung mit Ν,ΙΜ- Dimethylacetamid enthält, und danach das Entfernen des erwähnten Ν,Ν-Dimethylacetanids unter Vakuum bei einer Temperatur niiidrifjer als 80 C, vorzugsweise; niedriger als ^l>0 C, umfaßt.

• Man fand heraus, daß die Verwendung von Dimethylacetamid bei dem Verfahren gemäß der Erfindung, um das zwischen -1:1- Addukt (intermediate 1:1 adduct) zu erhalten, erfolgreich beim Entfernen des Wasserstoffperoxids ist, wo die Umkristallisierung unter Verwendung von Lösungsmitteln für gewöhnliche Zwecke versagt hat. Wie oben aufgezeigt, bleibt Wasser erfolglos; ebenso Methanol trotz erheblichen numerischen Überschusses an Lösungsmitteil nolek'ül en gegenüber Wasserstoffoxidmolekülen, wohingegen anzunehmen gewesen wäre, daß sich jedes dieser Lösungsmittel geeignet hätte wegen ihrer Po- ■

• larität und ihrer Mischbarkeit mit Wasserstoffperoxid.

Das Zwischen - 1:1 - Addukt von cis-Dichloro-trans-dihydroxy-bis (isöpropylamin) Platin (IV)mit Dimethylacetamid ist an sich eine neue Stoffzusammensetzung, die isolierbar, stabil und charakterisier bar ist.

Äusführungsformen der Erfindung werden nachfolgend mit Bezug auf folgendes präparatives Beispiel beschrieben,, das sich (a) auf die Herstellung von rohen cis-Dichloro-transdihydroxy-bis (isopropylamin) Pt (IV) und (b) auf die Herstellung des Zwischenaddukts mit Dimethylacetanid mit nachfolgender Isolation des im wesentlichen reinen Produktes bezieht. " ·

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BEISPIEL
(a) Herstellung des Rohproduktes

Umkristallisiertes cis-Pt (i-C->H-.NH₀)Xl₀ (26.8g) wurde in heißem. Wasser (50 ml) aufgeschlämmt und wässriges Wasserstoffperoxid (100 VoI; 100 ml) unter Rühren hinzugefügt. Die Aufschlämmung wurde eine halbe Stunde lang gekocht bis zum Farbumschlag nach gelb, dann abgeschreckt und filtriert. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, dann mit Äther gewaschen und dann an der Luft getrocknet. Die Ausbeute betrug 10,5g (35%). ' ■ ■

Die Zahlen der Elementaranalyse waren wie folgt: . _

	C	• H	N	O	Cl
errechnet %	16,55	4,87	6,43	11.03	16,28
gefunden %	16,59	4,90	6,48	10.80	16,20

Das Hydroxylstreckungsabsorptionsband Ö O-H) erschien bei 3515 cm" '.

(b) Herstellung des Addukts und Isolierung de)s im wesentlichen reinen Produkte;;?

Das wie oben hergestellte Rohprodukt (Hg) wurde in N,N- Üimethylacetamid (etwa ]., gelöst und die Lösung durch ein Glassinterfilter (Porenweite 4) filtriert, um jegliches

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unlösliches vorhandenes Material zu entfernen. Die Lösung wurde dann zwei Stunden lang auf 5°C abgekühlt, geimpft (seeded), um Übersättigung zu vermeiden und bei -1O⁰C einige Tage lang aufgehoben. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet.

Die Entfernung von N,N- Dimethylacetarnid, um ein im wesentlichen reines Produkt zu erhalten, wurde durch Erhitzen der Kristalle auf eine Temperatur von 50 C oder weniger bei einem Druck von 0,1 Torr während einiger Tage durchgeführt, oder bis die Abwesenheit von Ν,Ν-Dimehylacetamid feststand durch thermische gravimetrische Analyse und/oder Gasflüssigkeitschrbmatographie.

Der Schritt des Lösens -des Rohproduktes aus (a) in N,N- Dimethylacetamid kann bei Umgebungs- bzw. Raumtemperatur ausgeführt werden, aber bevorzugt soll eine leicht erhöhte Temperatur verwendet werden, d.h. nicht höher als 4O⁰C

Weitere wünschenswerte Reinigungsschritte schließen LJmkristallisierung des Rohproduktes (Schritt (a) oben) aus verdünnter Wasserstoffperoxidlösung ein, gefolgt vom Trocknen bei annähernd 50°C im Vakuum, und weiteres Filtern der N₅N- Dimethylacetatamidlösung (Schritt (b) oben) durch ein Silicagelbett (70-80 Maschen) ein, um eine Polyhydroxyplatinart zu entfernen.

Analytische Daten für die Charakterisierung des Wasserstoffperoxidadduktes nach dem bisherigen Stand der Technik der Verbindung gemäß der Erfindung und des N,N-Dimethylacetamidadduktes sind wie unten beschrieben und wie in den beigefügten Zeichnungen . erläutert, wobei:

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/ii ■ . ■ ■ ·

Fig. 1 ein IR-Spektrum des Wasserstoff peroxidadduktes nach dem bisherigen· Stand

der Technik ist;

Fig. 2 ein IR-Spektrum des neuon Dimethylacetamidadduktes ist;·

Fig. 3 ein IR-Spektrüm dor Verbindung gemäß der Erfindung i;;t;

Fig. 4 ' ein Röntgenstrahlen-Puder-Diffraktionsrnuster des Wasserstoffperoxidadduktes nach dem bisherigen Stand der Technik ist;

Fig. 5 ein Röntgenstrahlen-Puder-Diffraktionsmuster des neuen N,N- Dimethylacet-

amidadduktes ist; . '

Fig. 6 ein Röntgenstrahlen-Puder-Diffraktionsmuster der Verbindung gemäß der Erfindung ist;

Fig. 7 Chromatogramme verschiedener Verbindungen zeigt;

Fig. 8 die Ergebnisse thermischer gravimetrischer Analyse verschiedener Verbindungen zeigt und . ■

Fig. 9 eine stereoskopische Ansicht des N,N~Dimethylacetamidadduktes ist.

Bei den folgenden Details wurde eis, trans, CiS-[PtCJL(OH)? GPrNl-L)₇] - die Verbindung gemäß der Erfindung - als einzelne Chargen A,B,C, präpariert, die dann gründlich miteinander gemischt wurden, um die zusammengesetzte Gharge.X zu ergeben. Die analytischen Daten waren wie folgt:

Physikalische Form: gelbes Pulver (alle Chargen) .

Infrarot-Spektrum: siehe Fig. 1-3

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Elementar-Analyse: Charge	C	H	N	O	Cl	. Pt
	(%)	(%)	(%)	(%)	.(%)■	(%)
Ä	17.27	4.84 '	6.79	8.20	16.58	46.43
B	17.26	4.87	6.76	7.88	16.85 ·	46.47
C	17.17	4.80	6.76	7.80	16.86	46.45
X	17.13	4.81	6.71	7.75	16.81	46.45
Theoretisch	17.23	4.82 .	6.70	7.65	16.95	46.65
HPLC Massen-Probe: % Reinheit
(bulk assay)

Charge

	A	97.31
	■ B	100.17
	C	97.63
•	X	98.27
Verunre in igungs-
spieqel:	Charge

	A	Gew.%	DMA
	B	Peroxidwert	< 0.06
	C.	0.05	< 0.09
	X	0.03	0.15
		0.05	0.024
		0.06
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Feuchtigkeitsgehalt; < 0.25 Gew.% (alle Chargen) durch TGA.

In der Zeichnung zeigen die Fig. 1,2 und 3 Infrarotspektren verschiedener Verbindungen, wobei der bemerkenswerteste Wert die unterschiedlichen Absorptionsmuster für die OH- . Streckungsbande im Bereich von 3500 cm" sind, was anzeigt, daß das Wnsserstoffperoxidaddukt nach dem bisherigen Stand der Technik, das neue N,N-Dimethylacetamidaddukt und die Verbindung gemäß der Erfindung, die im wesentlichen in reiner Form vorliegt, alle getrennt isolierbare und charakterisierbare Verbindungen sind. Die Fig. 4, 5 und 6 . lassen den selben Schluß zu, wobei in diesem Fall die Röntgenstrahlen-Puder-Diffräktionsmuster erischtlich sind. Auf jeder Figur ist der 2QWinkel und auch die Trennung der Ebenen in R gegeben. ■ ·

Fig. 7 zeigt die Mengen an N₅N- Dimethylacetamid (DMA), die in den Chargen A₅B₅C und X vorhanden sind, wie sie durch Gas-Flüssigkeitschromatographie gemessen.wurde.

Für einen gegebenen Bereich würde eine ähnliche Reaktion bei A,R,C odor X vorqjiohen mit dem Standard eine DMA-Konzentration von ca lGew.% repräsentieren.

Bezugnehmend auf Fig. 8, die die Ergebnisse thermaler gravimetrischer Analyse verschiedener Verbindungen zeigt, gilt folgendes:

Linie 1 zeigt eine Wasserstoffperoxidadduktverbindung nach dem bisherigen Stand der Technik; · '.

Linie 2 zeigt eine neue N,N- Dimethylacetarnidadduktverbindung;

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I inio 3 zuiyt eine Verbindung genuin der Erfindung. Zum einfacheren Verständnis sind die Linien über der Gewichts-%-Achse gekennzeichnet.

Man sieht, daß Linie 1 einen größeren Gewichtsverlust bei ca. 160 C anzeigt wegen des Verlustes an trans-OH-Gruppen sowie H_O_?, wohingegen die Linien 2 und 3 im wesentlichen den gleichen Gewichtsverlust bei dieser Temperatur zeigen wegen des Verlustes der trans-OH-Gruppen allein. In Linie 2 repräsentiert die Schrägstufe bis ■ an die Temperatur von ca. 150°C den Verlust an N,N- Dimethylacetamid und danach werden die Verbindungen, die durch die Linien 2 und 3 dargestellt werden, als im wesentlichen identisch angesehen.

Bezugnehmend-auf Fig. 9 wurde die gezeigte stereoskopische Sicht von einer röntgenstrahlenkristaliographischen Studie eines einzelnen Kristalls des N₅N- Dimethylacetamidaddukts hergeleitet. Versuche, einen einzelnen Kristall der im wesentlichen reinen Verbindung gemäß der Erfindung aus einem einzelnen Kristall N₅N- Dimethylacetamid-.adduktes zu isolieren, endeten in einer Agglomeration von Microkristallisaten, für die das Röntgenstrahlen-Puder-Muster in Fig. 6 gezeigt ist.

Das im wesentlichen reine eis-Dichlaro-trans-dihydroxy-bis (isopropylamin) Platin (IV) kann im wesentlichen in der gleichen Weist3 wie in der GB-PS 1578 323 mit Blick auf das Wasserstoffperoxidaddukt nach dem bisherigen Stahd der Technik gehandhabt werden. ·

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Claims

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• .1 21 P

Anmelder: JOHNSON MATTHEY PUBLIC LIMITED COMPANY, 43 Hatton Garden, London, ECIN 8EE₅ England .

Bezeichnung der Erfindung;

Platin - Komplexverbindung

Patentansprüche:

s ·

L. Platin-Kornplßxverbindung in im wesentlichen reiner Form,.dadurch gekennzt?ich-

net, daß sie die Struktur hat:

OH

VPt

OH

NH₁CH(CH₃),

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2. Verfahren für die Herstellung einer Platin-Komplexverbindung in im wesentlichen reiner Form mit folgender Struktur:

QH

Cl

Cl

Pt

OH

dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion von cis-Dichloro-di_(isopropylamin) Platin (II) mit Wasserstoffperoxid, die Isolierung des Produkts, die Lösung des erwähnten Produktes in' N,N- Dimethylacetamid, die Isolierung des resultierenden Produktes, das ein 1:1 Addukt der erwähnten Verbindung mit N,N,- Dimethylacetamid enthält, und danach die Entfernung des erwähnten N,N- Dimethylacetamids unter Vakuum bei einer Temperatur unter 80 C enthält.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das N₅N- Dimethyld unter"Vakuum bei einer TempßraLiir von unter 50 C entfernt wird.
4. Stoffzusammensetzung., dadurch gekennzeichnet, daß sie ein 1:1 Addukt von cis-Dichloro-trans-dihydroxy-bis (isopropylamin) Platin (IV) mit Dimethylacetamid enthält·.

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