DE3305248A1 - Verfahren zur herstellung von reinem cis-platin-(ii)-diammin-dichlorid - Google Patents

Verfahren zur herstellung von reinem cis-platin-(ii)-diammin-dichlorid

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Description

·---:.■■::,: 83 109 PH
Degussa Aktiengesellschaft Weissfrauenstrasse 9, 6000 Frankfurt/Main
Verfahren zur Herstellung von reinem cis-Platin-(II)-diammin-dichlorid
cis-Platin-(II)-diammin-dichlorid, welches unter der USAN-Bezeichnung (United States Addopted Name) Cisplatin bekannt ist, wird in großem Umfang als antitumorwirksame Substanz verwendet. Das nach den bekannten Herstellungsverfahren erhalteriene Cisplatin ist jedoch stets stark verunreinigt und erst nach umständlichen und verlustreichen Reinigungen für eine medizinische Anwendung geeignet.
Die bis jetzt beste bekannte Reinigungsmethode besteht in einer Umkristallisation von Cisplatin aus Dimethylacetamid in Gegenwart von 0,1N HCl (J. D. Hoeschele,
T. A. Butler, J. A. Roberts, C. E. Guyer, Radiochim. Acta, 3±, 27 (1982)). Diese Umkristallisation ist jedoch mit beträchtlichen Verlusten an Cisplatin verbunden (15 - 20 %). Außerdem erfüllt auch das hiernach erhaltene Cisplatin noch nicht die Reinheitskriterien, die an ein Arzneimittel gestellt werden.
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von gereinigtem Cisplatin, welches direkt als Arzneimittelwirkstoff verwendet werden kann.
Insbesondere kommt das erfindungsgemäß gereinigte Cisplatin für die Bekämpfung von Krebs in Frage.
-δ-Die Erfindung betrifft die durch die Patentansprüche definierten Gegenstände.
Das erfindungsgemäße Verfahren liefert in einfacher Weise ein außerordentlich reines Cisplatin.
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Cisplatin hat beispielsweise im UV-Spektrum ein Maximum bei 301 nm sowie 360 nm und ein Minimum bei 246 nm. Der Extinktionskoef f izient £ bei 301 nm ist ==132 M-1Cm""1, bei 360 nm = 24,8 und bei 246 nm = '27,1. Das UV-Absorptionsspektrum wurde mit einem Cary 17 D Spektrophotometer unter Verwendung von 1 cm Zellen aufgenommen. Das UV-Spektrum ist in Fig. 1a und Fig. 1b abgebildet. Es wurden jeweils 50 mg des erfindungsgemäßen Cisplatin in 50 ml 0,1N HCl gelöst. Bei dem Produkt gemäß Fig. 1a wurde das Dimethylformamid unter Hochvakuum (1 μbar) bei 20° C entfernt (Dauer 20 Stunden). Bei dem Produkt gemäß Fig. 1b wurde das Dimethylformamid durch einfaches Stehenlassen an der Luft bei 20° C beziehungsweise 40° C (jeweils 65 Stunden) entfernt.
Beispielsweise ist für das erfindungsgemäße Cisplatin das Absorptionsverhältnis der Absorption des Maximums bei 301 nm zu der Absorption des Minimums bei 246 nm, 4,9 (4,86); dasjenige des Maximuns von 301 nm zu dem Maximum von 360 nm 5,3 (5,31). Die Entfernung des Dimethylformamids erfolgte hierbei unter 1 pbar bei 20° C während 20 Stunden.
Das IR-Spektrum des erfindungsgemäßen Cisplatin (in Nujol) ist in Fig. 2 wiedergegeben.
Als Ausgangssubstanz für die erfindungsgemäße Reinigung kann ein auf üblichem Wege erhaltenes Cisplatin verwendet werden. Als Herstellungsverfahren für Cisplatin kommen zum Beispiel die folgenden Methoden in Betracht:
Methode von G. B. Kauffman, D. O. Cowan, Inorg. Synth., 2, 239 (1963); S. C. Dhara, Indian J. Chem. , j}, 193 (1970)? V. V. Lebedinskii, G. A. Golovnya, Chem. Abstr., 4£, 5257 (1950).
Die überführung des verunreinigten Cisplatin in das Addukt mit Ν,Ν-Dimethylformamid erfolgt durch Lösen von Cisplatin in Ν,Ν-Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 12 und 30° C, vorzugsweise 15 bis 25° C, insbesondere 18 bis 22° C.
Es werden beispielsweise 2 g Cisplatin in 85 bis 120 ml, vorzugsweise 85 bis 90 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst. Das Lösen erfolgt zweckmäßig unter Rühren. Die Cisplatinkristalle können beispielsweise vorher zu einem Pulver
zerrieben worden sein; es können jedoch auch unzerkleinerte Kristalle von Cisplatin verwendet werden. Die so erhaltene Lösung wird filtriert (Filtergröße G4) und das Filtrat verschlossen längere Zeit (10 bis 120, vorzugsweise 10 bis 40 Stunden) bei -10° bis +5°, vor-
zugsweise 0 bis 30C aufbewahrt. Das Addukt scheidet sich in Form von transparenten, zitronengelben Kristallen ab. Die Kristalle werden abfiltriert oder abgesaugt und mit wenig Ν,Ν-Dimethylformamid (3 bis 10 ml, vorzugsweise 5 ml bezogen auf 2 g Cisplatin) gewaschen.
Aus dem so erhaltenen Addukt wird das Dimethylformamid vorzugsweise durch Verdunsten entfernt. Beispielsweise wird das Addukt längere Zeit (beispielsweise 10 bis 70
Stunden, insbesondere 10 bis 30 Stunden) bei einer 30
Temperatur zwischen 15 bis 40° C, vorzugsweise 18 bis 25, insbesondere 20 bis 22° C unter Vakuum (130 mbar bis 1 nbar, vorzugsweise 20 mbar bis 1 μbar) aufbewahrt. Insbesondere kommt Hochvakuum (zum Beispiel 1 μbar bis 1 nbar) in Frage. Zur vollständigen Entfernung des Dimethylformamids benötigt man bei Verwendung von Hochvakuum beispielsweise 10 bis 30 Stunden bei Raumtemperatur (20° C).
Falls man bei einem niedrigeren Vakuum als Hochvakuum arbeitet (beispielsweise unter Mittelvakuum 133 bis 1,33 mbar), benötigt man gegebenenfalls zur vollständigen Entfernung des Dimethylformamids mehr als 30 Stunden. Dasselbe trifft zu, wenn die Entfernung des Dimethylformamids unter Normaldruck (1013 mbar) erfolgt, was ebenfalls möglich ist. Die restlose Entfernung des Dimethylformamids ist also auch zwischen beispielsweise Normaldruck und 130 mbar möglich. Beim einfachen Entfernen des Dimethylformamids durch Stehenlassen an der Luft unter Normaldruck ist es zweckmäßig dafür zu sorgen, daß der Feuchtigkeitsgehalt der Luft nicht zu hoch ist; beispielsweise sollte die Luft eine relative Feuchte zwischen 40 und 50 %, beziehungsweise unter 40 % haben.
Falls man die Entfernung des Dimethylformamids unter Normaldruck bei 20° C oder auch 40° C vornimmt, erhält man beispielsweise ein Cisplatin, bei dem im UV-Spektrum das Absorptionsverhältnis der Absorption 301 (beziehungsweise 299) nm/246 nm = 4,63 und das Absorptionsverhältnis der Absorption 301 (beziehungsweise 299) nm/355 nm = 5,75 ist. (Das zweite, sehr flache Maximum ist jetzt etwas verschoben und liegt bei 355 nm; siehe Fig. 1b.)
Das erfindungsgemäß erhaltene Cisplatin ist papierchromatographisch einheitlich, das heißt es entsteht
stets ein einziger einheitlicher Fleck im Papierchromatogramm (unabhängig davon, ob die Entfernung des Dimethylformamids unter Vakuum oder Normaldruck erfolgt). Versuchsbedingungen: Papier 2043b der Firma Schleicher ου und. Schüll, Westdeutschland; das Cisplatin wird in wenig Dimethylformamid gelöst; Laufmittel Aceton/HjO (9:1); Temperatur 20° C; Entwicklung über Joddampf; R^ ca. 0,4 (siehe auch F. Basolo «t al, J. Chromatogr.
Zur Feststellung, ob noch Ν,Ν-Dimethylformamid in dem Cisplatin vorhanden ist, kann man Proben entnehmen und beispielsweise anhand des IR-Spektrums (Nujol) auf Anwesenheit von noch vorhandenem Amid prüfen. Falls noch
Dimethylformamid vorhanden ist, wird das Stehenlassen unter Normaldruck beziehungsweise die Vakuumbehandlung fortgesetzt und zwar so lange, bis im IR-Spektrum keine Spuren von N,NHDimethy1formamid mehr nachweisbar sind. Ergibt sich aus dem UV-Spektrum zu diesem Zeitpunkt ein
Verhältnis A3oinm:A246nm ^ 4'7' so wird ^β Behandlung beendet (A =,Absorption). Ein weiterer Hinweis auf die Abwesenheit von Dimethylformamid ergibt sich aus dem Hochdruck-Flüssigkeitschromatogramra (UV 220 nm) einer Suspension des Produkts in einer 0,1M wässerigen Lösung von NaCl. Suspendiert man ein Cisplatin-Produkt, welches Ν,Ν-Dimethylformamid enthält in möglichst viel einer 0,1M NaCl-Lösung, so löst sich alles vorhandene Dimethylformamid in dem Wasser, während das Cisplatin teilweise ungelöst bleibt. Der Dimethylformamid-peak kann dann
quantitativ bestimmt werden. Das Hochdruck-Flüssigkeitschromatogramm kann beispielsweise mit einem hierfür üblichen Gerät aufgenommen werden (zum Beispiel Philips Pye Unicam; Säule LiChrosorb RP 18; Eluent: Destilliertes Wasser; Flußgeschwindigkeit 1,2 ml/Minute; Druck 220 bar; Detector: UV 220 nm; Schreiber: Empfindlichkeit 0,64, Geschwindigkeit 3 cm/Minute; Proben 15-20 mg Cisplatin χ Dimethylformamid (x = 1 bis 0) in 1 ml 0,1 M Kochsalz-Lösung suspendiert).
Die Identifizierung des Dimethylformamid-peaks erfolgt 30
durch Vergleich mit reinem Dimethylformamid in 0,1 M Kochsalz-Lösung.
Beispiel
2 g Cisplatin, welches nach S. C. Dhara, Indian J. Chem., j3, 193 (1970) hergestellt wurde, wird in 90 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur (zum Beispiel 20° C) gelöst und die Lösung filtriert. Das gelbe Filtrat wird in einer verschlossenen Flasche 15 Stunden bei 30C aufbewahrt, wobei sich helle, zitronengelbe, transparente Kristalle abscheiden. Nach Filtrieren werden die Kristalle mit einer geringen Menge Dimethylformamid (5 ml) gewaschen und dann kurz auf einem Filterpapier an der Luft getrocknet. Man erhält 1,5 g (60 % bezogen auf den Platingehalt) des Addukts von Cisplatin mit N,N-DimethyIformamid Pt(NH3J2Cl2^C3H7NO
Beim Stehen an der Luft verlieren die Kristalle allmählich die Transparenz und ergeben das gelbe Cisplatin (ohne Dimethylformamid). Eine quantitative Entfernung des Dimethylformamids wird bei 20° C unter Hochvakuum (zum Beispiel 1 μbar) während 20 Stunden erzielt (das Hochvakuum wird durch eine Quecksilberdiffusionspumpe erzeugt).
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Claims (1)

  1. 83 109 PH
    3JUOZ4ö 15.02.1983
    Degussa Aktiengesellschaft
    Weissfrauenstrasse 9, 6000 Frankfurt/Main
    Verfahren zur Herstellung von reinem cis-Platin-(II)-diammin-dichlorid
    Patentansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung von reinem cis-Platin-(II)-diammin-dichlorid,
    dadurch gekennzeichnet,
    daß man ein nach bekannten Herstellungsmethoden erhaltenes cis-Platin-(II)-diammin-dichlorid durch Umsetzung mit Ν,Ν-Dimethylformamid in ein Addukt dieses Amids überführt und anschließend das Ν,Ν-Dimethylformamid entfernt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1,
    dadurch gekennzeichnet,
    daß die Herstellung des Addukts durch Lösen des cis-Platin-(II)-diammin-dichlorids in Ν,Ν-Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 12 und 30° C
    ^O und anschließendem Stehen der Lösung bei einer Temperatur zwischen 0 und 5° C erfolgt.
    Verfahren nach Anspruch 1,
    dadurch gekennzeichnet,
    daß die Entfernung des Ν,Ν-Dimethylformamids im Vakuum erfolgt.
    4. cis-Platin-dIJ-diammin-dichlorid nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche.
    5. Arzneimittel,
    dadurch gekennzeichnet,
    daß es als Wirkstoff cis-Platin-(II)-diammin-dichlorid nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche zusammen mit einem üblichen pharmakologischen Träger- und/oder einem Verdünnungsmittel enthält. '
    2® 6. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekenn ζ elehnet,
    daß cis-Platin-illJ-diammin-dichlorid nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen ° oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise sonstigen
    Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen ' verarbeitet wird beziehungsweise in eine anwendbare Form gebracht wird.
    Verwendung von cis-Platin-fllJ-diammin-dichlorid gemäß einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln.
    8. Verwendung von cis-Platin-dIJ-diammin-dichlorid gemäß einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche als Arzneimittelwirkstoff.
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