DE69627641T2

DE69627641T2 - Platin(iv)-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende carcinostatische mittel

Info

Publication number: DE69627641T2
Application number: DE69627641T
Authority: DE
Inventors: Yoshinori Kidani
Original assignee: Kidani Yoshinori Fujisawa
Current assignee: YUKI KIDANI, JP
Priority date: 1995-02-28
Filing date: 1996-02-28
Publication date: 2004-02-05
Anticipated expiration: 2016-02-29
Also published as: EP0812852B1; EP0812852A4; JP3715650B2; WO1996026949A1; DE69627641D1; US6008395A; AU4842996A; EP0812852A1

Description

Die Erfindung betrifft einen neuartigen Platin(IV)-Komplex, der eine starke Antitumorwirkung zeigt, ein Verfahren zu dessen Herstellung und ein carcinostatisches Mittel, welches diesen enthält.
Die Patentschrift EP-A-0328274 offenbart Pt(IV)-Komplexe, von denen es heißt, dass sie eine starke Antitumorwirkung zeigen.
Seit der Entwicklung und der praktischen Anwendung von Cisplatin als effektivem Antitumorwirkstoff wurden viele verschiedene Studien mit dem Ziel durchgeführt, einen neuen Platinkomplex zu finden, der eine stärkere Antitumorwirkung als Cisplatin besitzt, und dessen andere Eigenschaften neben der Antitumorwirkung zu verbessen, wie beispielsweise die Toxizität und andere unerwünschte Nebenwirkungen zu verringern.
Carboplatin ist als Platin(II)-Komplex bekannt, ebenso das kürzlich entwickelte Oxaliplatin. Hinsichtlich der Platin(IV)-Komplexe ist Iproplatin bekannt, und Tetraplatin war in der klinischen Erprobung, aufgrund seiner Nebenwirkungen, wie der Toxizität, wurde die klinische Entwicklung jedoch abgebrochen.
Jeder dieser Platinkomplexe ist für die parenterale Verabreichung und ist hydrophil. Um die Lebensqualität von Krebspatienten zu verbessern, hatte die Entwicklung einer oralen Zubereitung zur Behandlung von Krebspatienten im Endstadium große Bedeutung.
Die vorliegende Erfindung stellt Platin(IV)-Komplexe mit hoher Antitumoraktivität bereit, insbesondere zur oralen Verabreichung. Viele dieser Komplexe zeigen eine hohe Löslichkeit sowohl in Wasser als auch in organischen Lösungsmitteln, haben einen hohen Verteilungskoeffizienten und sind in stark saurer Lösung stabil.
Die vorliegende Erfindung stellt einen Platin(IV)-Komplex gemäß der allgemeinen Formel (I) bereit,

worin Y₁ eine C₂-C₈-Alkylmonocarbonsäure darstellt und Y₂ für Cl, Br oder I steht.
Die Erfindung wird durch die begleitenden Zeichnungen weiter illustriert, in denen
1 ein Reaktionsschema für das Herstellungsverfahren des erfindungsgemäßen Platin(IV)-Komplexes zeigt und
2 ein Diagramm ist, das ein Infrarotabsorptionsspektrum von C6-OHP-Cl als ein Mitglied der erfindungsgemäßen Platin(IV)-Komplexe zeigt.
Eine charakteristische Eigenart der vorliegenden Erfindung ist, dass eine Monocarbonsäure und ein Halogen gleichzeitig in trans-Position koordiniert sind.
Im folgenden sind die hier verwendeten Abkürzungen genannt.
cis, trans, cis: c-t-c Dach: 1,2-Cyclohexandiamin (cis-dach, R,S-dach; trans-d-dach, 1S, 2S-dach; trans-l-dach, 1R, 2R-dach)
C5-OHP: t, c, c- [Pt(OCOC₄H₉)₂(ox)(1R, 2R-dach)]
l-OHP: [Pt(ox)(1R, 2R-dach)]
C5-OHP·Cl : t, t, c, c- [PtCl(OCOC₄H₉)(ox)(1R, 2R-dach)]
C5-OHP·Br: t, t, c, c- [PtBr(OCOC₄H₉)(ox)(1R, 2R-dach)]
C5-OHP·I : t, t, c, c- [PtI(OCOC₄H₉)(ox)(1R, 2R-dach)]
C4-OHP: t, c, c- [Pt(OCOC₃H₇)₂(ox)(1R, 2R-dach)]
C4-OHP·Hal: t,t,c,c-[PtHal(OCOC₃H₇)(ox)(1R, 2R-dach)]
C6-OHP: t, c, c- [Pt(OCOC₅H₁₁)₂(ox)(1R, 2R-dach)]
C6-OHP·Hal: t,t,c,c-[PtHal(OCOC₅H₁₁)(ox)(1R, 2R-dach)]
l-OHP·Cl: t-[PtCl₂(ox)(1R, 2R-dach)]
l-OHP·Br: t-[PtBr₂(ox)(1R, 2R-dach)]
l-OHP·I: t-[PtI₂(ox)(1R, 2R-dach)]
C4-COOAg: Ag-butyrat
C5-COOAg: Ag-valerat
C6-COOAg: Ag-hexanat
C7-COOAg: Ag-heptanat
Hal: Cl, Br oder I
Ox: Oxalat
HPLC: High Performance Liquid Chromatography
Es wurde festgestellt, dass, wenn C4-OHP, C5-OHP, C6-OHP oder ähnliche Cn-OHP oral verabreicht wird, eine ihrer Carbonsäuren im stark sauren Magensaft (1N HCl, pH 0,1) schrittweise durch Cl substituiert wird.
Der erfindungsgemäße Platinkomplex kann durch folgende alternative Verfahren synthetisiert werden:

i) Eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
worin Y₂ für Cl, Br oder I steht, kann mit dem Silbersalz einer C₂-C₈-Alkylmonocarbonsäure reagieren, oder
ii) eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
wobei Y1 der Definition unter i) entspricht, kann mit Chlor-, Brom- oder Iodwasserstoff reagieren.

Wenn man C5-OHP 24 Stunden in einer starken Säure reagieren lässt und dann mittels HPLC trennt, kann [PtCl(OCOC₄H₉)(ox)(1R, 2R-dach)], nämlich C5-OHP·Cl hergestellt werden. Auf die gleiche Art und Weise kann [PtCl (OCOC₃H₇)(ox)(1R, 2R-dach)] , nämlich C4-OHP·Cl, [PtCl(OCOC₅H₁₁)(ox)(1R, 2R-dach)], nämlich C6-OHP·Cl, und [PtCl(OCOC₆H₁₃)(ox)(1R, 2R-dach)], nämlich C7-OHP·Cl, aus C4-OHP, aus C6-OHP beziehungsweise aus C7-OHP hergestellt werden.
Der erfindungsgemäße Platin-Komplex kann durch das folgende alternative Verfahren synthetisiert werden. Man lässt eine methanolische Lösung von l-OHP·Cl(oder Br oder I) als [PtCl₂ (oder Br₂ oder I₂) (ox) (1R, 2R-dach)] mit 1 M C5-COOAg (dieses kann als weißer Niederschlag durch Hinzufügen von Silbernitrat und danach Alkohol zu n-Valeriansäure erhalten werden; C4-COOAg, C6-COOAg, C7-COOAg und ähnliche Verbindungen können auf die gleiche Art und Weise synthetisiert und stattdessen verwendet werden) vorzugsweise 24 Stunden reagieren, vorzugsweise unter Rühren in der Dunkelheit bei Raumtemperatur.
Nach Abfiltrieren des dabei gebildeten AgCl wird das Methanol abgedampft, der Rückstand in Ethanol gelöst, Aktivkohle zur Lösung gegeben und abfiltriert und dann Wasser zum Filtrat gegeben, um den somit gebildeten Niederschlag durch Filtration zu sammeln. Auf die gleiche Weise kann C4-OHP·Cl, C6-OHP·Cl und C7-OHP·Cl hergestellt werden.
Durch Verwendung von l-OHP·Cl, l-OHP·Br oder l-OHP-I als Ausgangsmaterial und durch deren Reaktion mit C4-COOAg, C5-COOAg, C6-COOAg oder C7-COOAg kann eine große Menge an C4-OHP·Cl(oder Br oder I), C5-OHP·Cl(oder Br oder I), C6-OHP·Cl(oder Br oder I) oder C7-OHP·Cl(oder Br oder I) hergestellt werden. Gemäß dieses Verfahrens können verschiedene Arten von Komplexen aus C₁_₈COOAg hergestellt werden.
Die vorangehend genannten zwei Syntheseverfahren sind in 1 gezeigt.
Die erfindungsgemäßen Platin(IV)-Komplexe zeigen Antitumoraktivität, wenn sie zur Behandlung von malignen Tumoren oral verabreicht werden. Folglich können diese Komplexe in für orale Darreichung geeignete Dosierformen gebracht werden, beispielsweise als Tabletten, Pillen, Kapseln, als Einschlüsse in Liposomen und als sterile Lösungen, aber auch als Suppositorien, Einreibemittel, Salben oder Lösungen. Übliche pharmazeutische Träger, Additive, Bindemittel und/oder Füllstoffe können ebenfalls verwendet werden. Sie können auch als gefriergetrocknete Zubereitungen und Lösungen zur parenteralen Darreichung verwendet werden.
Als Füllstoffe, Verdünnungsmittel und Hilfsstoffe von Zubereitungen zur oralen Darreichung können ein oder mehrere Stoffe verwendet werden, zum Beispiel Lactose, Saccharose, Glucose, Sorbitol, Mannitol, Kartoffelstärke, Amylopektin, verschiedene andere Stärken, Cellulosederivate (zum Beispiel Carboxymethylcellulose oder Hydroxymethylcellulose) Gelatine, Magnesiumstearat, Polyvinylalkohol, Calciumstearat, Polyethylenglykol, Gummi arabicum, Talkum, Titandioxid, pflanzliche Öle wie beispielsweise Olivenöl, Erdnußöl, Sesamöl, Paraffinöle, neutrale Fettbasen, Ethanol, Propylenglykol, physiologische Kochsalzlösung, steriles Wasser oder Glycerol.
Als Füllstoffe zur Injektion können Zuckerlösungen, Pufferlösungen, Ethylenglycol, Polyethylenglycol und ähnliche verwendet werden.
Es ist wünschenswert, den erfindungsgemäßen Komplex in einer Menge von 0,01 bis 200 mg/kg, bevorzugt von 0,1 bis 100 mg/kg, mehr bevorzugt von 0,5 bis 50 mg/kg bei parenteraler Darreichung oder von 0,1 bis 2000 mg/kg, bevorzugt von 1 bis 1000 mg/kg, mehr bevorzugt 5 bis 500 mg/kg bei oraler Darreichung zu verwenden.
Der erfindungsgemäße Platin(IV)-Komplex zeigt keine medizinischen Probleme, wie beispielsweise Nierentoxizität, Kreuzresistenz und Mutagenität.
Zur Illustration sind unten Beispiele der vorliegenden Erfindung gegeben.
Beispiel 1: Bildung von C4-OHP·Cl
Eine Menge von 0,2 g C4-OHP wurde in 20 ml 1 N HCl gelöst und 12 Stunden bei 37°C in der Dunkelheit stehen gelassen. Nach der Reaktion wurde das Produkt abgetrennt und mittels HPLC gereinigt. Ausbeute: 18 mg als farbloses Pulver.
HPLC: Bei Verwendung von Cosmosil^TM 5C18 Säulen mit 10 mm i. d. × 5 cm (Schutzsäule) und 15 mm i. d. × 25 cm (Hauptsäule) wurden 0,8 ml der Probenlösung injiziert und bei 50°C mit 30% McOH bei einer Flußrate von 3 ml/min eluiert.
Beispiel 2: Bildung von C5-OHP·Cl
Eine Menge von 0,4 g C5-OHP wurde in 20 ml einer Mischung aus 30% McOH-1 N HCl aufgelöst und 30 Stunden bei 37°C in der Dunkelheit stehen gelassen. Nach der Reaktion wurde das Produkt abgetrennt und mittels HPLC gereinigt. Ausbeute: 35 mg als farbloses Pulver.
Die HPLC wurde unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 beschrieben ausgeführt.
Beispiel 3: Bildung von C6-OHP·Cl
Eine Menge von 0,4 g C6-OHP wurde in 17 ml einer Mischung aus 50% McOH-1 N HCl gelöst und 36 Stunden bei 37°C in der Dunkelheit stehen gelassen. Nach der Reaktion wurde das Produkt abgetrennt und mittels HPLC gereinigt. Ausbeute 35 mg als farbloses Pulver.
Die HPLC wurde unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 beschrieben ausgeführt.
Das Infrarotabsorptiosspektrum des so erhaltenen C6-OHP·Cl ist in 2 gezeigt, und die Ergebnisse der TLC-Analyse (Lösungsmittel zur Entwicklung: Butanol/Essigsäure/Wasser = 12 : 3 : 5) sind unten dargestellt.

Komplex R_f-Wert

l-OHP l-OHP·Cl (Ausgangsmaterial) C6-OHP·Cl C6-OHP 0,13 0,24 0,29 0,31
Beispiel 4: Synthese von C5-OHP·Br
Eine Menge von 1,12 g [PtBr₂(ox)(1R,2R-dach)], nämlich l-OHP·Br, wurde in 140 ml heißem McOH aufgelöst, die Lösung mit 0,42 g 1 M C5-COOAg gemischt und 48 Stunden bei Raumtemperatur in der Dunkelheit gerührt. Nach der Reaktion wurde der so gebildete AgBr-Niederschlag abfilt riert, das McOH zur Trockne eingedampft, der resultierende Rückstand in 30 ml Ethanol gelöst, Aktivkohle zur Lösung gegeben und abfiltriert, und dann wurde das Filtrat auf konzentriert und zur Trennung (von den Ausgangsstoffen und C5-OHP) und zur Reinigung einer Allox- oder Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Ausbeute: 0,85 g, 73%, als hellgelbes Pulver.
Beispiel 5: Synthese von C6-OHP·Br
Eine Menge an 1,12 g l-OHP·Br wurde in 140 ml McOH gelöst und die Lösung mit 0,44 g 1 M C6-COOAg gemischt und 48 Stunden bei Raumtemperatur in der Dunkelheit gerührt. Nach der Reaktion wurde das so gebildete AgBr abfiltriert, um die Reinigung durch die gleiche Behandlung wie in Beispiel 4 beschrieben auszuführen.
Ausbeute: 0,95 g, 80%, als hellgelbes Pulver.
Beispiel 6: Synthese von C5-OHP-I
Eine Menge von 0,65 g l-OHP·I wurde in 100 ml McOH gelöst, die Lösung mit 0,21 g 1 M C5-COOAg gemischt und 48 Stunden bei Raumtemperatur in der Dunkelheit gerührt. Danach wurde die gleiche Behandlung wie in Beispiel 4 wiederholt. Ausbeute: 0,45 g, 72%.
Beispiel 7: Synthese von C6-OHP·I
Eine Menge von 0,65 g l-OHP·I wurde in 100 ml McOH gelöst, die Lösung mit 0,22 g 1 M C6-COOAg gemischt und 48 Stunden bei Raumtemperatur in der Dunkelheit gerührt. Danach wurde die gleiche Behandlung wie in Beispiel 4 wiederholt. Ausbeute: 0,45 g, 71%.
Beispiel 8: Synthese von C5-OHP·Cl
Eine Menge von 0,47 g l-OHP·Cl wurde in 40 ml H₂O + McOH Lösung gelöst, die Lösung mit 0,21 g 1 M C5-COOAg gemischt und 48 Stunden bei Raumtemperatur in der Dunkelheit gerührt. Danach wurde die gleiche Behandlung wie in Beispiel 4 wiederholt. Ausbeute: 0,45 g, 85%.
Beispiel 9: Synthese von C6-OHP·Cl
Eine Menge von 0,47 g l-OHP·Cl wurde in 40 ml H₂O + McOH Lösung gelöst, die Lösung mit 0,19 g 1 M C6-COOAg gemischt und 48 Stunden bei Raumtemperatur in der Dunkelheit gerührt. Danach wurde die gleiche Behandlung wie in Beispiel 4 wiederholt. Ausbeute: 0,45 g, 85%.
Beispiel 10: Synthese von C4-OHP·Cl
Die Umsetzung von l-OHP·Cl und C4-COOAg wurde auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 8 und 9 beschrieben ausgeführt. Ausbeute: 0,45 g, 85%.
Die analytischen Daten der so erhaltenen Komplexe sind unten angegeben.
1. Elementaranalyse
2. Verteilungskoeffizient
Der Verteilungskoeffizient (PC partition coefficient) von jedem der so erhaltenen Komplexe in 1-Octanol/Wasser ist wie folgt:

Komplex PC

C4-OHP·Cl 3,6 × 10^-2

C5-OHP·Cl 2,4 × 10^-1

C6-OHP·Cl 8,4 × 10^-1

C7-OHP·Cl 2,7
3. Löslichkeit
Die Löslichkeit von jedem der so erhaltenen Komplexe in Wasser (ungefähr 20°C) ist unten gezeigt.

Komplex Löslichkeit (mM)

C4-OHP·Cl C5-OHP·Cl C6-OHP·Cl C7-OHP·Cl 147 41 9,6 2,2
4. Stabilität
Die Stabilität von jedem der so erhaltenen Komplexe in einer wässrigen Chlorwasserstofflösung bei 37°C ist unten in Form der Halbwertszeiten gezeigt.
Der Ausdruck N.D. gibt an, dass eine deutliche Abnahme der Konzentration nicht beobachtet wurde. Die Messungen wurden bei einer Komplexkonzentration von 50 μM bei 37°C in der Dunkelheit ausgeführt.
5. Reduktionseigenschaften
Die Testergebnisse bei der in-vitro-Reduktion der so erhaltenen Komplexe durch ein Salz der Ascorbinsäure sind unten hinsichtlich der Halbwertszeit dargestellt.
Die Messungen wurden bei einer Komplexkonzentration von 50 μM, pH 7,5 (50mM HEPES·NaOH Puffer) bei 37°C in der Dunkelheit ausgeführt.
Carcinostatischer Test
ip: Am Tag 0 wurden L 1210-Zellen (10⁵ Zellen/Maus) in den Bauchraum jeder CDF1-Maus transplantiert und jeder der Platinkomplexe wurde intraperitoneal am Tag 1, 5, und 9 verabreicht (QO4D × 03). Bei Verwendung von 5 Tieren in einer Gruppe wird T/C% (T: behandelt, C: Kontrolle) aus der Überlebensdauer in Tagen berechnet. Ein T/C%-Wert von 125 oder mehr wurde als wirksam beurteilt. Die Anzahl der überlebenden (oder tumortragenden) Tiere ist als n/5 dargestellt. Insgesamt wurden 10 Mäuse als Kontrolle verwendet. Die Ergebnisse sind unten dargestellt.
Carcinostatische Wirkung: ip-ip, L1210, drei Verabreichungen an den Tagen 1, 5 und 9
L 1210 (10⁵ Zellen/Maus), eine Gruppe = 5 CDF₁ Mäuse, ip-Verabreichung an den Tagen 1, 5 und 9.
po: Am Tag 0 wurden L 1210-Zellen (10⁵ Zellen/Maus) in den Bauchraum jeder CDF₁-Maus transplantiert und jeder der Platinkomplexe wurde an den Tagen 1, 3, 5, 7 und 9 (Q02D ×05) oder an Tag 1 bis 5 (QOlD × 05) oral verabreicht. Die orale Verabreichung wurde mit einer 10, 7,5 oder 5fach höheren Dosis als der optimalen Menge jedes Komplexes bei ip-Verasbreichung (T/C% von ip; 100 mg/kg, 75 mg/kg bzw. 50 mg/kg) durchgeführt. Ein Wert von 140 oder mehr wurde als wirksam bewertet. Die Ergebnisse sind unten dargestellt.
(Orale) carcinostatische Wirkung, L 1210, ip-po, alle zwei Tage Q02D × 05
L 1210 (10⁵ Zellen/Maus), eine Gruppe = 5 CDF₁ Mäuse.
Eine Suspension in Olivenöl wurde durch einen Katheter in den Magen verabreicht.

Claims

Platin(IV)-Komplex der allgemeinen Formel (I):
worin Y₁ eine C₂-C₈-Alkylmonocarbonsäure darstellt und Y₂ für Cl, Br oder I steht.
Carcinostatische Zubereitung, die als aktiven Wirkstoff eine effektive Menge des Platin(IV)-Komplexes gemäß Anspruch 1 enthält.
Komplex nach Anspruch 1 zur Verwendung als Carcinostatikum.
Verwendung eines Komplexes nach Anspruch 1 zur Herstellung einer carcinostatischen Zubereitung.
Verfahren zur Herstellung des Platin(IV)-Komplexes nach Anspruch 1, welches die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin Y₂ der Definition in Anspruch 1 entspricht, mit einem Silbersalz einer C₂-C₈-Alkylmonocarbonsäure umfaßt.
Verfahren zur Herstellung des Platin(IV)-Komplexes nach Anspruch 1, welches die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
worin Y₁ der Definition in Anspruch 1 entspricht, mit Chlor- Brom- oder Jodwasserstoff umfaßt.