DE60001949T2

DE60001949T2 - Nitrate von bis-platinum komplexen mit polyamin

Info

Publication number: DE60001949T2
Application number: DE60001949T
Authority: DE
Inventors: Ernesto Menta; Giovanni Da Re
Original assignee: Novuspharma SpA
Current assignee: Novuspharma SpA
Priority date: 1999-07-09
Filing date: 2000-07-05
Publication date: 2004-02-26
Anticipated expiration: 2020-07-06
Also published as: EP1194438B1; ITMI991508A1; EP1194438A1; WO2001004132A1; ATE236179T1; US6596889B1; ITMI991508A0; AU5825100A; DE60001949D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I),
worin n Null oder die ganze Zahl 1 ist.
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die die genannten Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
Die Verbindungen der Formel (I) sind bis-Platin-Komplexe mit Polyaminliganden mit einer Antitumor-Aktivität gegen Zellen, welche gegenüber cis-Platin resistent sind oder mit cis-Platin behandelbar sind.
TECHNISCHER HINTERGRUND
Die WO 98/03519 beschreibt bis-Platin-Komplexe mit Polyaminliganden (Spermin und Spermidin), die die gleichen sind wie diejenigen der Formel (I), aber mit Chloridanionen anstelle der Nitratanionen in das Salz übergeführt worden sind.
Die genannten Verbindungen werden durch die Formel A:
angegeben. Sie. haben eine potente cytotoxische Aktivität gegenüber cis-Platin-resistenten Tumorzellen wie die L1210/CnDP- und A2370/CDDP-Zellenlinien. Die in vitro-Aktivität wurde weiterhin in vivo in experimentellen Modellen von Mäusetumoren bestätigt.
Die beschriebenen Verbindungen haben jedoch keine idealen Eigenschaften hinsichtlich der Löslichkeit, der Stabilität und der Reinheit hinsichtlich der in Betracht gezogenen pharmazeutischen Verwendung.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der Formel (I), die die Nitrate der vorgenannten Verbindungen A und B sind, verbesserte Eigenschaften hinsichtlich der Löslichkeit, der Stabilität und der Reinheit haben, so dass sie besonders gut zur Formulierung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, vor allem für die parenterale Verabreichung, geeignet sind.
Die Verbindung gemäß der Erfindung der Formel (I), in der n den Wert 1 hat (Verbindung 1, Sperminderivat), und die Verbindung der Formel (I), in der n den Wert Null hat (Verbindung 2, Spermidinderivat), kann ausgehend von den entsprechenden A- und B-Chloridsalzen durch Umsetzung mit Alkalinitraten oder Silbernitraten in wässrigen Lösungen hergestellt werden.
Natriumnitrat wird vorzugsweise in hohen Konzentrationen, typischerweise im Bereich von 2 bis 5 M, und in Gegenwart von starken anorganischen Säuren wie HCl in Konzentrationen im Bereich von etwa 1 bis etwa 10 mM eingesetzt. Die Nitratsalze fallen in Form von kristallinen Feststoffen aus, die mit alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Lösungen gewaschen werden können. Die Herstellung der Chloridsalze von Verbindung A und Verbindung B als Ausgangsmaterialien wird in den Beispielen 16 bzw. 14 der WO 98/03519 beschrieben, auf die hierin Bezug genommen wird.
Die Verbindungen der Formel (I) sind bei der Verabreichung an Menschen und Tiere mit Tumoren, die mit cis-Platin behandelt werden können oder die gegen diese bei Dosen im Bereichen von 0,1 mg bis 1,2 g pro Quadratmeter Körperfläche resistent sind, dazu imstande, eine Regression der genannten Tumore zu induzieren.
Allgemeiner ausgedrückt können die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung der gleichen pathologischen Krankheitsbilder verwendet werden, bei denen cis-Platin eingesetzt wird. Dies schließt die Behandlung von Tumoren, die Sensibilisierung oder Verstärkung von Bestrahlungen [Douple et al., Cis-platin Current Status and Developments, Hg. A. W. Prestayk et al., Academic Press, 125 (1980); Douple et al., Platinum Metals Res., 29; 118 (1985)] und die Behandlung von parasitischen Erkrankungen wie die afrikanische Schlafkrankheit [Farrell et al., Biochem. Pharmacol., 33, 961 (1984)] ein.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der Formel (I) im Gemisch mit herkömmlichen Trägern und Excipizienten enthalten.
Die effektive Dosis der Verbindungen gemäß der Erfindung kann von den klinischen Experten nach herkömmlichen Methoden bestimmt werden. Die Beziehung zwischen den Dosen, die für Tiere von verschiedenen Arten und Größen und denjenigen, die für Menschen verwendet werden (auf der Basis von mg/m² Körperfläche), wird von Freirech et al. in Quantitative Comparison of Toxicity of Anticancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey and Man, Cancer Chemother. Rep., 50, N. 4, 219–244 (1986) beschrieben.
Gewöhnlich wird jedoch der Patient Dosen von 0,1 bis 1200 mg/kg Körpergewicht des Komplexes mit einem Dosierungsschema erhalten, das entsprechend verschiedenen Faktoren, die den klinischen Experten gut bekannt sind, variiert.
Das Dosierungsschema kann, wie es dem klinischen Experten gut bekannt ist, entsprechend dem Typ des zu behandelnden Tumors und dem Zustand des Patienten variiert werden.
Die Verbindungen der Erfindung werden auf dem parenteralen oder oralen Weg verabreicht.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen sterile Kochsalzlösungen, wie oben definiert, oder sterile Pulver für die extemporäre Herstellung der Lösungen sowie ölige Zubereitungen für die intramuskuläre (im) oder intraperitoneale (ip) Verabreichung.
Die Verbindungen der Erfindung werden vorzugsweise in Form von sterilen, wässrigen Lösungen, die gegebenenfalls Natriumchlorid in geeigneter Konzentration (0,1–0,9 mg/ml) enthalten, verabreicht. Die Lösungen werden vorzugsweise auf dem intravenösen (iv) oder intraarteriellen (ia) Weg verabreicht, obgleich in bestimmten Fällen auch andere Verabreichungsformen angewendet werden können.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Syrups oder ähnliche flüssige Formulierungen sowie feste Formulierungen wie Tabletten, Kapseln und dergleichen sein.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden nach bekannten Methoden, wie sie beispielsweise in Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ausg., Mack Pub., N.Y., USA, beschrieben werden, hergestellt.
Manchmal kann es sich als vorteilhaft erweisen, die Platinkomplexe der vorliegenden Erfindung zusammen mit einem oder mehreren Mitteln zu verabreichen, die die Antitumoraktivität erhöhen oder die unerwünschten Nebenwirkungen, die mit der Therapie mit Platinkomplexen einhergehen können, mildern. So können z. B. die Platinkomplexe gemäß der vorliegenden Erfindung zusammen mit reduziertem Glutathion verabreicht werden, wie es in der GB 2 174 905 und in der US 4 871 528 beschrieben wird.
Weiterhin kann es von Vorteil sein, die Platinkomplexe der vorliegenden Erfindung in Kombination mit anderen Platinkomplexen, die eine Antitumor-Aktivität haben, zu verabreichen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung besteht daher in pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem Platinkomplex, der eine Antitumor-Aktivität aufweist, enthalten.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Behandlung von Säugetieren mit Tumoren, die mit cis-Platin behandelt werden können oder die gegenüber cis-Platin resistent sind.
Die Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele illustriert.
BEISPIEL 1
Herstellung von bis{trans(Diammin)(chlor)platin(II)}-μ-(1,8-diamino-4-azaoctan-N¹,N⁸)dinitratsalz·HNO₃ (Verbindung 2)
Eine Lösung von bis{trans(Diammin)(chlor)platin(II)}-μ-(1,8-diamino-4-azaoctan-N¹,N⁸)dichloridsalz·HCl, hergestellt gemäß Beispiel 14 der WO 98/03519 (0,306 g, 0,391 mMol) in 8 mM HCl (15 ml) bei Raumtemperatur wird mit Aktivkohle (Norit A, 50 mg) versetzt und das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt. Die Holzkohle wird abfiltriert und das resultierende klare Filtrat wird auf 10°C abgekühlt. Eine 4 N NaNO₃-Lösung (1,5 ml, 5,87 mMol) wird zugesetzt und innerhalb von wenigen Minuten kommt ein weißer Feststoff zur Ausfällung. Das Gemisch wird 3 Stunden lang gerührt. Dann wird der ausgefällte Feststoff abfiltriert, mit H₂O/MeOH 1 : 1 (2 × 3 ml) und mit MeOH (3 ml) gewaschen und im Vakuum (35°C, 2 h) getrocknet, wodurch 0,25 g (Ausbeute 74%) bis{trans(Diammin)(chlor)platin(II)}-μ-(1,8-diamino-4-azaoctan-N¹,N⁸)dinitratsalz·HNO₃ (Verbindung 2) erhalten werden.
Analytische Werte
¹H-NMR (δ; D₂O): 1,75 (bt, 4H); 2,15 (m, 2H); 2,75 (M, 4H); 3,10 (bt, 4H)
HPLC: Rt (Verbindung 2) = 6 min (97,2 Flächen-%)
Elementaranalyse:
berechnet %: C 9,76; H 3,74; N 16,26; Cl 8,23; Pt 45,29
gefunden %: C 9,84; H 3,76; N 15,67; Cl 9,04; Pt 45,15
BEISPIEL 2
Herstellung von bis{trans(Diammin)(chlor)platin(II)}-μ-(1,12-diamino-4,9-diazadodecan-N¹,N¹²)dinitratsalz·2HNO₃ (Verbindung 1)
Eine Lösung von bis{trans(Diammin)(chlor)platin(II)}-μ-(1,12-diamino-4,9-diazadodecan-N¹,N¹²)dichloridsalz·2HCl, hergestellt gemäß Beispiel 16 der WO 98/03519 (0,71 g, 0,811 mMol) in 8 mM HCl (60 ml) bei Raumtemperatur wird mit Aktivkohle (Norit A, 50 mg) versetzt und das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt. Die Aktivkohle wird abfiltriert und das resultierende klare Filtrat wird auf 10°C abgekühlt. Es wird eine Lösung von 4 N NaNO₃ (3 ml, 12 mMol) hinzugegeben und innerhalb von wenigen Minuten kommt ein weißer Feststoff zur Ausfällung. Das Gemisch wird 13 Stunden lang gerührt. Dann wird der ausgefällte Feststoff abfiltriert, mit H₂O/MeOH 1 : 1 (2 × 3 ml) und mit MeOH (3 ml) gewaschen und im Vakuum (35°C, 2 h) getrocknet, wodurch 0,6 g (Ausbeute 75%) bis{trans(Diammin)(chlor)platin(II)}-μ-(1,12-diamino-4,9-diazadodecan-N¹,N¹²)dinitratsalz·2HNO₃ (Verbindung 1) erhalten werden.
Analytische Werte
¹H-NMR (δ; D₂O): 1,75 (m, 4H); 2,10 (bq, 4H); 2,80 (bq, 4H); 3,15 (bt, 8H)
HPLC: Rt (Verbindung 1) = 11 min (98,8 Flächen-%)
Elementaranalyse:
berechnet %: C 12,24; H 4,11; N 17,12; Cl 7,22; Pt 39,65
gefunden %: C 12,43; H 4,09; N 17,02; Cl 7,26; Pt 39,71
BEISPIEL 3

Die 1a zeigt das chromatographische Profil, erhalten mit bis{trans(Diammin)(chlor)platin(II)}-μ-(1,8-diamino-4-azaoctan-N¹,N⁸)dichloridsalz·HCl (Verbindung B, hergestellt gemäß Beispiel 14 der WO 98/03519), im Vergleich zu dem chromatographischen Profil der 1b, erhalten mit dem entsprechenden bis{trans(Diammin)(chlor)platin(II)}-μ-(1,8-diamino-4-azaoctan-N¹,N⁸)dinitratsalz·HNO₃ (Verbindung 2) von Beispiel 1, wobei das folgende chromatographische System verwendet wurde:

Säule:	Lichrospher RP 8 (5μm), 125 × 4 mm
Elutionsmittel A:	H₂O/CH₃CN 80/20 Natriumoctansulfonat (2,5 g/l) pH 2,7 mit 85% HP₃O₄
Elutionsmittel B:	H₂O/CH₃CN 45/55 Natriumoctansulfonat (2,5 g/l) pH 2,7 mit H₃PO₄ 85%
Gradient:	Elutionsmittel A/Elutionsmittel B 50/50 (0-24') zu Elutionsmittel A/Elutionsmittel B 25/75 (26'-50')
Fluss:	1 ml/min
Detektion	UV (225 nm)

BEISPIEL 4
Die 2a zeigt das chromatographische Profil, erhalten mit bis{trans(Diammin)(chloroplatin(II)}-μ-(1,12-diamino-4,9- diazadodecan-N¹,N¹²)dichloridsalz·2HCl (Verbindung A, hergestellt gemäß Beispiel 16 der WO 98/03519) im Vergleich zu dem chromatographischen Profil der 2b, erhalten mit dem entsprechenden bis{trans(Diammin)(chlor)platin(II)}-μ-(1,12-diamino-4,9-diazadodecan-N¹,N¹²)dinitratsalz·2HNO₃ (Verbindung 1) des Beispiels 2 unter Verwendung des im Beispiel 3 beschriebenen chromatographischen Systems.
BEISPIEL 5
In der folgenden Tabelle sind die HPLC-Werte betreffend die Stabilität der Verbindung 1 und der Verbindung A (hergestellt gemäß Beispiel 16 der WO 98/03519) nach dem 12-tägigen Erhitzen auf 40°C unter atmosphärischem Druck zusammengestellt.
Das angewendete chromatographische Verfahren ist dasjenige, das im Beispiel 3 und im Beispiel 4 beschrieben wurde. Die Werte der Retentionszeiten sind in Prozent Fläche ausgedrückt.

Claims

Verbindungen der Formel (I)
worin n Null oder die ganze Zahl 1 ist.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), umfassend Umsetzen der entsprechenden Chloride in Lösungen in starken anorganischen Säuren mit einer wässerigen Lösung eines Alkalimetall- oder Silbernitrats.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei die anorganische Säure Chlorwasserstoffsäure in einer Konzentration von 1 bis 10 mM ist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Alkalimetallnitrat Natriumnitrat ist.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) zusammen mit herkömmlichen Trägern und Exzipientien enthalten.
Verwendung der Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen für die Behandlung von Säugetieren, die von Tumoren befallen sind, welche mit cis-Platin behandelbar sind oder gegenüber cis-Platin resistent sind.