DE3782831T2

DE3782831T2 - (gem-heterocyclodimethanamin-n,n')platin komplexe.

Info

Publication number: DE3782831T2
Application number: DE8787101031T
Authority: DE
Inventors: Panayota Bitha; Ralph Grassing Child; Joseph John Hlavka; Yang-I Lin
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1986-01-31
Filing date: 1987-01-26
Publication date: 1993-05-06
Anticipated expiration: 2007-01-27
Also published as: IE870245L; IE59743B1; US4880790A; HUT44573A; EP0232784A2; KR900004404B1; FI84271C; PH24310A; DK50587A; FI870416A; KR870007191A; IE870244L; JPS62246564A; HU204062B; AU6816787A; DK50587D0; DE3782831D1; GR3006594T3; AU597932B2; NO870398L

Description

Diese Erfindung betrifft neue organische Verbindungen der Formeln:
worin n und n' ganze Zahlen von 0-3 sind;
A ist O, , N-Alkyl(C&sub1;-C&sub5;) oder NCO-Alkyl(C&sub1;-C&sub5;);
L und L' sind Halogenid, Nitrat, Sulfat oder ein monobasisches Carboxylat, wie Acetat, Hydroxyacetat und Propionat oder L und L' können zusammengenommen ein dibasisches Carboxylat sein, ausgewählt aus:
oder L und L' können zusammengenommen ein dreibasisches Carboxylat sein, ausgewählt aus
oder L und L' sind zusammengenommen Ascorbinsäure und X ist ausgewählt aus Halogen und Hydroxy, unter der Bedingung, daß, wenn A = O, n und n' nicht beide die ganze Zahl 1 sein dürfen und L und L' nicht Halogenid, Nitrat, Acetat, Malonat oder 1,1-Cyclobutandicarboxylat sein dürfen.
Die Verbindungen dieser Erfindung können hergestellt werden nach den folgenden Reaktionsschemen: Ablaufplan (A)
Gemäß Ablaufplan A wird Tribrompentaerythrit (1) mit Kaliumhydroxid in Methanol bei Rückflußtemperatur umgesetzt, was 3,3-Bis(brommethyl)oxetan (2) ergibt, das mit Ammoniak in Methanol unter abgeschlossenen Bedingungen, dann mit Natriummethoxid und schließlich mit Chlorwasserstoffsäure umgesetzt wird und 3,3-Oxetandimethanamindihydrochlorid (3) ergibt. Die Umsetzung von (3) mit Natriumacetat und Kaliumtetrachlorplatinat in Wasser ergibt das Produkt (4).
Das Produkt (4) kann dann mit Silbernitrat in Wasser umgesetzt werden, was das Nitratderivat (5) ergibt, das dann mit einer zweiwertigen organischen Säure HL-L'H in Gegenwart von 2 Äquivalenten Natriumhydroxid umgesetzt wird und das Produkt (6) ergibt. Ablaufplan (B)
Gemäß Ablaufplan B werden Dichlorethylether (7) und Malonsäurenitril (8) mit Kaliumcarbonat in Acetonitril am Rückfluß umgesetzt und ergeben Tetrahydro-4H-pyran-4,4- dicarbonitril (9), das dann mit 1N Boran in Tetrahydrofuran umgesetzt wird, gefolgt von einer Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure, was Tetrahydro-4H-pyran-4,4- dimethanamin-dihydrochlorid (10) ergibt, das dann mit Natriumacetat und Kaliumtetrachlorplatinat in Wasser umgesetzt wird und das Produkt (11) ergibt. Ablaufplan C
In Ablaufplan C wird die Verbindung (13) erhalten durch Behandeln von (12) mit Chlorgas in verdünnter Chlorwasserstoffsäure. Ablaufplan D
Gemäß Ablaufplan D wird die Verbindung (15) erhalten durch Behandeln von (14) mit Wasserstoffperoxid.
Die neuen komplexierten Verbindungen dieser Erfindung haben die, Eigenschaft, das Wachstum von Tumoren in Säugetieren zu hemmen, wie die folgenden Tests zeigen.

Test auf lymphozytische Leukämie P388

Die benutzten Tiere waren BDF/1-Mäuse, die alle das gleiche Geschlecht hatten, mindestens 18 g wogen und alle innerhalb eines Gewichtsbereiches von 3 g lagen. Es gab 5 oder 6 Tiere pro Testgruppe. Die Tumortransplantation erfolgte durch intraperitoneale Injektion von 0,5 ml einer verdünnten Aszites-Flüssigkeit, die 10&sup6; Zellen lymphozytischer Leukämie P388 enthielt. Die Testverbindungen wurden an den Tagen 1, 5 und 9 mit Bezug auf die Tumor-Inokulation in verschiedenen Dosen intraperitoneal verabreicht. Die Tiere wurden gewogen und die Überlebenden auf einer regulären Basis für 30 Tage aufgezeichnet. Die mittlere Überlebenszeit und das Verhältnis der Überlebenszeit für die behandelten (T)/Kontroll (C)-Tiere wurden errechnet. Die positive Kontroll- bzw. Vergleichsverbindung war Cisplatin. Die Ergebnisse dieses Tests mit repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung erscheinen in Tabelle I. Tabelle 1 Test auf lymphozytische Leukämie P388 Verbindung Dosis Mittlere Überlebenszeit (Tage) (3,3-Oxetandimethanamin-N,N')-[propandioato(2-)-O¹,O³]-platin Kontrolle Cisplatin Tabelle I (Fortsetzung) Verbindung Dosis Mittlere Überlebenszeit (Tage) [1,1,2-Ethantricarboxylato(2-)-O¹,O¹](3,3-oxetandimethanamin-N,N')platin Kontrolle Cisplatin Bis(butanoato-O)(3,3-oxetandimethanamin-N,N')-platin [3,4-Dihydroxy-3-cyclobuten-1,2-diaonato(2-)-O³,O&sup4;](3,3-oxetandimethanamin-N,N')-platin (3,3-Oxetandimethanamin-N,N')[[2,2'-oxybis[acetato]](2-)-O¹,O¹]platin (3,3-Oxetandimethanamin-N,N')[propandioato(2-)-O¹,O³]-platin Tabelle I (Fortsetzung) Verbindung Dosis Mittlere Überlebenszeit (Tage) (3,3-Oxetandimethanamin-N,N')[pentandioato(2-)-O¹,O&sup5;]-platin Kontrolle Cisplatin

Melanotisches Melanom B16

Die benutzten Tiere waren C57BC/6-Mäuse, die alle das gleiche Geschlecht hatten, mindestens 17 g wogen und alle innerhalb eines Gewichtsbereiches von 3 g lagen. Es gab 10 Tiere pro Testgruppe. 1 g des melanotischen Melanoms B&sub1;&sub6;-Tumors wurde in 10 ml kalt gewogener bzw. ausgeglichener (cold balanced) Salzlösung homogenisiert, und ein Teil von 0,5 ml des Homogenisats wurde jeder der Testmäuse intraperitoneal implantiert. Die Testverbindungen wurden an den Tagen 1 bis 9 mit Bezug auf die Tumor-Inokulation in verschiedenen Dosen intraperitoneal verabreicht. Die Tiere wurden gewogen und die Überlebenden auf einer regulären Basis für 60 Tage aufgezeichnet. Die mittlere Überlebenszeit und das Verhältnis der Überlebenszeit für die behandelten (T)/Kontroll (C)-Tiere wurden errechnet. Die positive Kontroll- bzw. Vergleichsverbindung war Cisplatin. Die Ergebnisse dieses Tests erscheinen in Tabelle II. Tabelle II Test auf melanotisches Melanom B16 Verbindung Dosis Mittlere Überlebenszeit (Tage) (3,3-Oxetandimethanamin-N,N')[propandioato(2-)-O¹,O³]-platin Kontrolle Cisplatin Bis(butanoato-O)(3,3-oxetandimethanamin-N,N')-platin

Test auf Colon 26 Adenokarzinom

Die benutzten Tiere waren Balb/C-Mäuse, die alle das gleiche Geschlecht hatten, mindestens 17 g Wogen und alle innerhalb eines Gewichtsbereiches von 3 g lagen. Es gab 5 oder 6 Mäuse pro Testgruppe, wobei 3 Gruppen von 5 oder 6 Tieren als unbehandelte Kontrollen bzw. Vergleichstiere für jeden Test benutzt wurden. Die Tumor-Implantation erfolgte durch intraperitoneale (oder subkutane) Injektion von 0,5 ml eines 2%igen Colon 26 Tumorbreis in Eagle's MEM-Medium, das Antibiotika enthielt. Die Testverbindungen wurden an den Tagen 1, 5 und 9 (mit Bezug auf die Tumor-Implantationsdosen) intraperitoneal verabreicht. Die Mäuse wurden gewogen und die Toten auf einer regulären Basis für 30 Tage aufgezeichnet. Die mittleren Überlebenszeiten und das Verhältnis der Überlebenszeit für behandelte (T)/Kontroll (C)-Tiere wurden errechnet. Die positive Kontroll- bzw. Vergleichsverbindung war Cisplatin. Die Ergebnisse dieses Tests von repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung erscheinen in Tabelle III. Tabelle III Test auf Colon 26 Adenokarzinom Verbindung Dosis Mittlere Überlebenszeit (Tage) (3,3-Oxetandimethanamin-N,N')[propandioato(2-)-O¹,O³]-platin Kontrolle Cisplatin Bis(butanoato-O)(3,3-oxetandimethanamin-N,N')-platin [3,4-Dihydroxy-3-cyclobuten-1,2-diaonato(2-)-O³,O&sup4;](3,3-oxetandimethanamin-N,N')-platin

Test auf lymphozytische Leukämie L1210

Die benutzten Tiere waren BDF&sub1;- oder CD&sub2;F&sub1;-Mäuse, die alle das gleiche Geschlecht hatten, mindestens 17 g wogen und alle innerhalb eines Gewichtsbereiches von 3 g lagen. In jeder Testgruppe waren 6 Mäuse und 18 in Kontrollbzw. Vergleichsgruppen. Das Turmortransplantat erfolgte durch intraperitoneale Injektion von 0,5 ml lymphozytischer Leukämie L1210 bei einer Konzentration von 10&sup5; Zellen/Maus. Die Testverbindungen wurden an den Tagen 1, 5 und 9 (mit Bezug auf die Tumor-Inokulation) in verschiedenen Dosen verabreicht. Die Mäuse wurden gewogen und die Überlebenden auf einer regulären Basis für 30 Tage aufgezeichnet. Die mittlere Überlebenszeit und das Verhältnis der Überlebenszeit für die behandelten (T)/- Kontroll (C)-Tiere wurden errechnet. Die positive Kontroll- bzw. Vergleichsverbindung war Cisplatin, das in den angegebenen Dosen intraperitoneal verabreicht wurde. Die Ergebnisse dieses Tests repräsentativer Verbindungen dieser Erfindung erscheinen in Tabelle IV. Tabelle IV Test auf lymphozytische Leukämie L1210 Verbindung Dosis Mittlere Überlebenszeit (Tage) (3,3-Oxetandimethanamin-N,N')[propandioato(2-)-O¹,O³]-platin Kontrolle Cisplatin Bis(butanoato-O)(3,3-oxetandimethanamin-N,N')-platin [3,4-Dihydroxy-3-cyclobuten-1,2-diaonato(2-)-O³,O&sup4;](3,3-oxetandimethanamin-N,N')-platin

M5076 Sarkom

Das M5076 Retikulumzellen-Sarkom wurde als subkutane Implantate in weiblichen C57B2/6-Mäusen ausgebreitet. In den Versuchen auf Antitumor-Aktivität wurden BDF&sub1;-Mäuse beiden Geschlechtes intraperitoneal mit 0,5 ml eines 10%igen Tumorbreies inokuliert. Die Testverbindungen wurden intraperitoneal an den Tagen 1, 5, 9, 13 und 17 mit Bezug auf die Tumorinokulation am Tage Null verabreicht. Die mittlere Überlebenszeit in Tagen wurde für jede benutzte Dosis des Mittels am Tage 60 bestimmt und das Verhältnis der Überlebenszeit für behandelte(T)/Kontroll(C)- Tiere wurde errechnet.
Die Ergebnisse dieses Tests repräsentativer Verbindungen dieser Erfindung erscheinen in Tabelle V, verglichen mit den Ergebnissen, die mit Cisplatin erhalten wurden. Tabelle V M5076 Sarkomtest Verbindung Dosis Mittlere Überlebenszeit (Tage) (3,3-Oxetandimethanamin-N,N')[propandioato(2-)-O¹,O³]-platin Kontrolle Cisplatin Bis(butanoato-O)(3,3-oxetandimethanamin-N,N')-platin Tabelle V (Fortsetzung) Verbindung Dosis Mittlere Überlebenszeit (Tage) [3,4-Dihydroxy-3-cyclobuten-1,2-diaonato(2-)-O³,O&sup4;](3,3-oxetandimeth-anamin-N,N')-platin Kontrolle Cisplatin
Die Erfindung schließt neue Verbindungen und das Verfahren zum Induzieren der Regression und/oder Linderung von Leukämie und verwandten Krebserkrankungen in Säugetieren unter Einsatz der neuen Verbindungen dieser Erfindung ein, wenn diese in Mengen im Bereich von etwa 1 mg bis etwa 1,2 g/m² Körperoberfläche pro Tag verabreicht werden. Die Wechselbeziehung der Dosierungen für Tiere verschiedener Größe und Art sowie Menschen (bezogen auf mg/m² Oberfläche) ist von Freireich E.J. et al in "Quantitative Comparison of Toxicity of Anticancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey and Man" "Cancer Chemother. Rep.", 50, Nr. 4, 219 bis 244, Mai 1966 beschrieben. Eine bevorzugte Dosierung für optimale Ergebnisse würde im Bereich von etwa 3 mg/m²/Tag bis etwa 200 mg/m²/Tag liegen und solche Dosiseinheiten werden für insgesamt etwa 5 mg bis etwa 360 mg der aktiven Verbindung für einen Patienten von etwa 70 kg Körpergewicht in 24 Stunden verabreicht. Diese Dosierungsmenge kann eingestellt werden, um die optimalen therapeutischen Ergebnisse zu erhalten. So können zum Beispiel mehrere Teildosen täglich verabreicht werden, oder man kann die Dosis proportional verringern, wie durch die Umstände (Notfälle) der therapeutischen Situation angezeigt. Die aktive Verbindung kann intravenös, intramuskulär oder subkutan verabreicht werden.
Die aktiven Verbindungen können parenteral verabreicht werden. Lösungen oder Dispersionen der aktiven Verbindung können in Wasser zubereitet werden, das geeigneterweise mit einem oberflächenaktiven Mittel, wie Hydroxypropylcellulose, vermischt ist. Dispersionen können auch zubereitet werden in Glycerin, flüssigen Polyethylenglykolen und deren Mischungen in Ölen. Unter gewöhnlichen Lagerungs- und Verwendungsbedingungen enthalten diese Zubereitungen ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
Die pharmazeutischen Formen, die für injizierbaren Gebrauch geeignet sind, schließen sterile wässerige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die unvorbereitete Zubereitung steriler injizierbarer Lösungen oder Dispersionen ein. In allen Fällen muß die Form steril und zu dem Ausmaß flüssig sein, daß sie leicht spritzbar ist. Sie muß unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein und gegen die verunreinigende Wirkung von Mikroorganismen, wie Bakterien und Pilze, geschützt sein. Der Träger kann ein Lösungs- oder Dispersionsmedium sein, das zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (z. B. Glycerin, Propylenglykol, flüssiges Polyethylenglykol), geeignete Mischungen davon und vegetarische Öle enthält. Das richtige Fließvermögen kann zum Beispiel durch Einsatz eines Überzuges, wie Lezithin, durch Beibehalten der erforderlichen Teilchengröße im Falle von Dispersionen und durch den Einsatz von oberflächenaktiven Mitteln aufrechterhalten werden. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann mittels verschiedener antibakterieller und pilzabweisender Mittel erfolgen, z. B. Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, Thiomersal und ähnliche. In vielen Fällen ist es bevorzugt, isotone Mittel einzuschließen, z. B. Zucker oder Natriumchlorid. Die verlängerte Absorption der injizierbaren Zusammensetzungen kann erhalten werden durch den Einsatz von Mitteln, die die Absorption verzögern, zum Beispiel Aluminiummonostearat und Gelatine, in den Zusammensetzungen. Sterile injizierbare Lösungen werden zubereitet durch Einarbeiten der aktiven Verbindung in der erforderlichen Menge in das geeignete Lösungsmittel zusammen mit verschiedenen der anderen oben aufgeführten Bestandteile, wie erforderlich, gefolgt von einer filtrierten Sterilisierung. Im allgemeinen werden Dispersionen zubereitet durch Einarbeiten der verschiedenen sterilisierten Bestandteile in einen sterilen Träger, der das grundlegende Dispersionsmedium und die erforderlichen anderen Bestandteile von den oben aufgeführten enthält. Im Falle von sterilen Pulvern zur Zubereitung steriler injizierbarer Lösungen sind die bevorzugten Herstellungsverfahren das Trocknen im Vakuum und das Gefriertrocknen, die ein Pulver des aktiven Bestandteils plus jedes zusätzlichen erwünschten Bestandteils aus einer vorher steril gefilterten Lösung ergeben.
Der Begriff "pharmazeutisch akzeptabler Träger" schließt irgendein und alle Lösungsmittel, Dispersionsmedien, Überzüge, antibakterielle und pilzabweisende Mittel, isotone und die Absorption verzögernde Mittel und ähnliche ein. Der Einsatz solcher Medien und Mittel für pharmazeutisch aktive Substanzen ist bekannt. Außer, daß irgendein konventionelles Medium oder Mittel mit dem aktiven Bestandteil unverträglich ist, ist sein Einsatz in den therapeutischen Zubereitungen vorgesehen. Es können auch zusätzliche aktive Bestandteile in die Zusammensetzungen eingeführt werden.
Es ist besonders vorteilhaft, parenterale Zusammensetzungen in Form von Dosierungseinheiten zu formulieren, um die Einfachheit der Verabreichung und die Gleichmäßigkeit der Dosierung sicherzustellen. Der Begriff "Dosierungseinheits-Form", wie er hier benutzt wird, bezieht sich auf physisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosierungen für das zu behandelnde Säugetier bzw. den Menschen geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Materials enthält, die berechnet ist, die erwünschte therapeutische Wirkung zusammen mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger zu erzeugen. Die Spezifikation für die neuen Dosierungseinheits-Formen der Erfindung sind (a) durch die einzigartigen Charakteristika des aktiven Materials und die im Einzelfall zu erzielende therapeutische Wirkung und (b) die Begrenzungen diktiert und von diesen direkt abhängig, die es auf diesem Gebiet für das Vermengen eines aktiven Materials zur Behandlung von Krankheit in Lebewesen in einem Krankheitszustand gibt, bei dem die körperliche Gesundheit, wie hier detailliert offenbart, beeinträchtigt ist.
Der hauptsächliche aktive Bestandteil wird für die bequeme und wirksame Verabreichung in wirksamen Mengen eines geeigneten, pharmazeutisch akzeptablen Trägers in Dosierungseinheits-Form vermengt, wie oben offenbart. Eine Einheitsdosierungsform kann zum Beispiel die hauptsächlich aktive Verbindung in Mengen im Bereich von etwa 2 mg bis etwa 2 g enthalten, wobei etwa 5 bis etwa 360 mg bevorzugt sind. Ausgedrückt in Anteilen, ist die aktive Verbindung im allgemeinen in Mengen von etwa 2 bis etwa 100 mg/ml Träger vorhanden. Im Falle von Zusammensetzungen, die zusätzliche aktive Bestandteile enthalten, werden die Dosierungen unter Bezugnahme auf die übliche Dosis und Verabreichungsart der genannten Bestandteile bestimmt.
Regression und Linderung von Krebserkrankungen werden zum Beispiel mittels intraperitonealer Verabreichung erzielt. Es kann eine einzige intravenöse Dosierung oder es können wiederholte tägliche Dosierungen verabreicht werden. Tägliche Dosierungen von bis zu etwa 5 oder 10 Tagen genügen häufig. Es ist auch möglich, eine tägliche Dosis oder eine Dosis jeden zweiten oder weniger häufigen Tag ausfallen zu lassen. Wie sich aus den angegebenen Dosierungsmengen ergibt, ist die Menge des verabreichten hauptsächlichen aktiven Bestandteils eine genügende Menge, um die Regression oder Linderung der Leukämie oder ähnlichem zu unterstützen, ohne daß zu starke nachteilige Nebenwirkungen cytotoxischer Natur bei der die Krebskrankheit aufweisenden Person auftreten.
In der vorliegenden Anmeldung bedeutet "Krebskrankheit" Blutmalignitäten, wie Leukämie sowie Malignitäten fester oder nicht fester Körperteile, wie Melanokarzinome, Lungenkarzinome und Tumore der weiblichen Brust. Unter "Regression und Linderung" wird ein Anhalten oder Verzögern des Wachstums des Tumors oder einer anderen Krankheitsmanifestation verstanden, verglichen mit dem Verlauf der Krankheit ohne Behandlung.
Die Erfindung wird detaillierter unter Bezugnahme auf die folgenden, nicht beschränkenden spezifischen Beispiele beschrieben.

Beispiel 2

[1,1,2-Ethantricarboxylato(2-)-O¹,O¹]- (3,3-oxetandimethanamin-N,N')platin

764 mg von Dichlor(3,3-oxetandimethanamin-N,N')platin in 5 ml Wasser wurden mit einer Lösung von 612 mg Silbernitrat in 5 ml Wasser behandelt. Diese Lösung wurde 1/2 Stunde lang gerührt, dann filtriert und das Filtrat mit einer Lösung von 324 mg Diglykolsäure, 4 ml IN Natriumhydroxid und 5 ml Wasser behandelt. Diese Mischung rührte man 2 Tage lang und filtrierte dann. Das Filtrat wurde 7 Tage lang gekühlt. Der entstandene Feststoff wurde gesammelt, mit Methanol gewaschen und getrocknet und ergab 50 mg des erwünschten Produktes, Schmelzpunkt (F) 275 bis 280ºC.

Beispiel 3

Bis(butanoato-O)- (3,3-oxetandimethanamin-N,N')platin

764 mg von Dichlor(3,3-oxetandimethanamin-N,N')platin in 5 ml Wasser wurden mit einer Lösung von 680 mg Silbernitrat in 5 ml Wasser behandelt. Diese Lösung wurde 1/2 Stunde lang gerührt, dann filtriert und das Filtrat mit 352 mg Butancarbonsäure in 4 ml 1N Natriumhydroxid und 5 ml Wasser behandelt. Die Mischung wurde gerührt, über Nacht stehen gelassen und dann filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne konzentriert, in Wasser zerrieben und getrocknet, wobei man 300 mg des erwünschten Produktes, F 205 bis 210ºC (Zersetzung), erhielt.

Beispiel 4

[3,4-Dihydroxy-3-cyclobuten-1,2-dionato(2-)-O³,O&sup4;)- (3,3-oxetandimethanamin-N,N')platin

764 mg von Dichlor(3,3-oxetandimethanamin-N,N')platin wurden mit 680 mg Silbernitrat umgesetzt, wie in Beispiel 2 beschrieben. Das Filtrat wurde mit einer Lösung von 228 mg 3,4-Dihydroxy-3-cyclobuten-1,2-dicarbonsäure in 4 ml 1N Natriumhydroxid und 5 ml Wasser behandelt. Man ließ die Reaktionsmischung 2 Stunden stehen, sammelte dann die Feststoffe, wusch mit Wasser und trocknete, wobei 100 mg des erwünschten Produktes als ein gelber Feststoff, F 275 bis 280ºC (Zersetzung), erhalten wurden.

Beispiel 6

(3,3-Oxetandimethanamin-N,N')- [[2,2'-oxybis[acetato]](2-)-O¹,O¹]platin

Eine Mischung von 764 mg Dichlor(3,3-oxetandimethanamin- N,N')platin und 696 mg des Disilbersalzes der Diglykolsäure in 50 ml Wasser wurde im Dunklen über Nacht gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und ergab 880 mg des erwünschten Produktes als ein farbloses Glas, F 225 bis 228ºC.

Beispiel 7

(3,3-Oxetandimethanamin-N,N')- [propandioato-(2-)-O¹,O³]platin-heptahydrat

Eine Mischung von 764 mg Dichlor(3,3-oxetandimethanamin- N,N')platin und 680 mg Silbernitrat in Wasser wurde 1/2 Stunde lang gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit 208 mg Malonsäure und 4 ml 1N Natriumhydroxid behandelt. Man ließ diese Mischung 3 Tage lang stehen und sammelte die entstandenen Kristalle, wobei man 700 mg des erwünschten Produktes, F 275 bis 285ºC (Zersetzung), erhielt.

Beispiel 8

(3,3-Oxetandimethanamin-N,N')- [propandioato-(2-)-O¹,O³]platin-dihydrat

Das Verfahren des Beispiels 7 wurde wiederholt. Das kristalline Produkt wurde aus 10 ml Wasser rekristallisiert und ergab 360 mg des erwünschten Produktes, F 275 bis 280ºC (Zersetzung).

Beispiel 9

(3,3-Oxetandimethanamin-N,N')- [pentandioato-(2-)O¹,O&sup5;]platin

Eine Mischung von 382 mg Dichlor(3,3-oxetandimethanamin- N,N')platin und 345 mg Glutarsäure in 30 ml Wasser wurde im Dunklen über Nacht gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und ergab 410 mg des erwünschten Produktes als einen farblosen Feststoff, F 220 bis 222ºC (Zersetzung).

Beispiel 11

(3,3-Oxetandimethanamin-N,N')- [[2,2'-sulfonylbis[acetato]]-(2-)-O¹,O¹]platin

1,14 g von Dichlor(3,3-oxetandimethanamin-N,N')platin wurden, in 75 ml Wasser suspendiert und mit 1,18 g Sulfonyldiessigsäuredisilbersalz behandelt. Die Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde bis zu etwa 50 ml konzentriert, 48 Stunden lang stehen gelassen und der erhaltenen Feststoff gesammelt, wobei man 470 mg des erwünschten Produktes als einen blaß purpurnen Feststoff ohne definierten Schmelzpunkt unter 300ºC erhielt.

Beispiel 12

Dichlor- (tetrahydro-4H-pyran-4,4-dimethanamin-N,N')platin

Eine Mischung von 28,6 g Dichlorethylether, 13,2 g Malonsäurenitril, 25,28 g Kaliumcarbonat und 800 ml Acetonitril wurde auf einem Dampfbad 24 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und filtriert, während sie noch heiß war. Das Filtrat wurde verdampft, und der Rest unter Behandlung mit Holzkohle aus 100 ml Methanol kristallisiert, wobei 9,5 g Tetrahydro-4H-pyran-4,4-dicarbonitril als farblose Platten, F 110 bis 112ºC, erhalten wurden.
180 ml von 1N Boran in Tetrahydrofuran wurden rasch, aber tropfenweise zu einer Lösung von 8,18 g Tetrahydro-4H- pyran-4,4-dicarbonitril in 150 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben. Diese Mischung wurde erwärmt, dann in einem Eisbad auf Raumtemperatur abgekühlt und 64 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. 100 ml Ethanol wurden tropfenweise hinzugegeben, die Mischung dann 4 Stunden lang gerührt und zur Trockne verdampft. Der Rest wurde mit 100 ml Wasser aufgenommen, mit 50 ml 6N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und 3 mal mit Ether extrahiert. Die verbliebene wässerige Schicht wurde zur Trockne verdampft. Der Rest wurde in 300 ml Methanol gekocht und filtriert, während er noch heiß war. Das Filtrat wurde mit 200 ml Ether behandelt und gekühlt. Der sich ergebende Feststoff wurde gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet und ergab 8,31 g Tetrahydro-4H-pyran-4,4-dimethanamin-dihydrochlorid, F 258 bis 262ºC (Zersetzung).
Eine Mischung von 2,17 g der obigen Verbindung und, 1,64 g Natriumacetat in 50 l Wasser wurde mit 4,15 g Kaliumtetrachlorplatinat behandelt. Die Reaktionsmischung wurde wiederholt filtriert, um aufeinanderfolgende Produkte aus schwarzen bis roten Kristallen zu entfernen. Als sich keine Ausscheidungen mehr bildeten, ließ man die Mischung über Nacht stehen. Die goldfarbenen Kristalle wurden gesammelt und ergaben 400 mg des erwünschten Produktes, F 280 bis 282ºC (Zersetzung).

Beispiel 13

[1,1-Cyclobutandicarboxylato(2-)-O¹,O¹]- (tetrahydro-4H-pyran-4,4-dimethanamin-N,N')platin

Eine Mischung von 0,82 g Dichlor(tetrahydro-4H-pyran-4,4- dimethanamin-N,N')platin und 0,716 g des Disilbersalzes von 1,1-Cyclobutandicarbonsäure in 75 ml Wasser wurde über Nacht im Dunklen gerührt, dann filtriert und mit Wasser gewaschen. Kombiniertes Filtrat und Waschflüssigkeit wurden zur Trockne verdampft und ergaben 0,72 g des erwünschten Produktes, F 290 bis 295ºC (Zersetzung).

Beispiel 14

[[2,2'-Oxybis[acetato]](2-)-O¹,O¹]- (tetrahydro-4H-pyran-4,4-dimethanamin-N,N')platin

Das Verfahren des Beispiels 13 wurde wiederholt, wobei anstelle des Disilbersalzes von 1,1-Cyclobutandicarbonsäure 0,7 g des Disilbersalzes von 2,2'-Oxybisessigsäure eingesetzt wurden und 1,0 g des erwünschten Produktes, F 218 bis 220ºC (Zersetzung), ergaben.

Beispiel 15

[Propandioato(2-)-O¹,O³]- (tetrahydro-4H-pyran-4,4-dimethanamin-N,N')platin

Das Verfahren von Beispiel 13 wurde wiederholt, wobei anstelle des Disilbersalzes von 1,1-Cyclobutandicarbonsäure 0,64 g des Disilbersalzes von Malonsäure eingesetzt wurden und 0,57 g des erwünschten Produktes, F 250 bis 255ºC, ergaben.

Beispiel 16

[3,4-Dihydroxy-3-cyclobuten-1,2-dionato-(2-)-O³,O&sup4;]- (tetrahydro-4H-pyran-4,4-dimethanamin-N,N')platin

Das Verfahren des Beispiels 13 wurde wiederholt, wobei 0,66 g des Disilbersalzes von 3,4-Dihydroxy-3-cyclobuten- 1,2-dicarbonsäure anstelle von 1,1-Cyclobutandicarbonsäure eingesetzt wurden und 0,3 g des erwünschten Produktes, F 180 bis 185ºC (Zersetzung), ergaben.

Beispiel 17

(Tetrahydro-4H-pyran-4,4-dimethanamin-N,N')tetrachlorplatin

1,8 g Dichlor(tetrahydro-4H-pyran-4,4-dimethanamin-N,N')platin wurden in 40 ml 0,5N Chlorwasserstoffsäure suspendiert und auf 100ºC erhitzt. Ein langsamer Strom von Chlorgas wurde durch die Reaktionsmischung geblasen. Innerhalb weniger Minuten erhielt man eine klare Lösung. Das Hindurchblasen von Chlorgas wurde 2 Stunden lang fortgesetzt. Stickstoff wurde durch die Reaktionsmischung geblasen, um Chlorgas zu entfernen und die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft. Der gelbe Rest wurde in 250 ml Methanol aufgenommen und die Lösung filtriert. Das Filtrat wurde verdampft und ergab 1,0 g des erwünschten Produktes als einen gelben Feststoff.

Beispiel 18

[1,1-Cyclobutandicarboxylato(2-)-O',O']- (tetrahydro-4H-pyran-4,4-dimethanamin-N,N')dihydroxyplatin

1,2 g [1,1-Cyclobutandicarboxylato-(2-)-O¹,O¹](tetrahydro-4H-pyran-4,4-dimethanamin-N,N')platin wurden in 5 ml destilliertem Wasser suspendiert. Es wurden 25 ml eines 30%igen Wasserstoffperoxides hinzugegeben. Für 1/2 Stunde wurde bei Raumtemperatur gerührt, danach für 1 Stunde am Rückfluß. Die Suspension wurde abgekühlt und die feste Substanz filtriert, mit Wasser gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet und ergab 0,4 g des erwünschten Produktes.

Beispiel 19

[L-Threo-3-hexulosonato(2-)-C²,O&sup5;-γ-lacton]- (tetrahydro-4H-pyran-4,4-dimethanamin-N,N')platin

Eine Lösung von 1,36 g Silbernitrat in 10 ml Wasser wurde zu einer Suspension von 1,64 g Dichlor-(tetrahydro-4H- pyran-4,4-dimethanamin-N,N')platin in 100 ml Wasser hinzugegeben und 4 Stunden lang im Dunklen gerührt und danach filtriert. Das Filtrat wurde mit einer Lösung von 1,58 g des Natriumsalzes von L-Ascorbinsäure in 10 ml Wasser vermischt und dann filtriert. Das Filtrat wurde im Dunklen über Nacht gerührt und dann nochmals filtriert. Dieses Filtrat wurde zur Trockne verdampft, der Rest in 5 ml Wasser gelöst und zu 200 ml Methanol hinzugegeben. Die resultierende Suspension wurde 2 Stunden lang gekühlt und der Feststoff gesammelt, was 1,07 g des erwünschten Produktes ergab.

Beispiel 20

Tetrahydro-4H-thiopyran-4,4-dimethanamin-1,1-dioxid

Eine Mischung von 38,2 g Bis(2-chlorethyl)sulfon, 13,2 g Malonsäurenitril, 55,28 g Kaliumcarbonat und 800 ml Acetonitril wurde auf einem Dampfbad 24 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und dann, während sie noch heiß war, filtriert. Das Filtrat wurde verdampft und der Rest unter Holzkohlebehandlung aus 100 ml Ethanol kristallisiert und ergab 10,6 g Tetrahydro-4H-thiopyran-4,4-dicarbonitril- 1,1-dioxid als farblose Kristalle.
180 ml 1N Boran in Tetrahydrofuran wurden rasch aber tropfenweise zu einer Lösung von 11,05 g Tetrahydro-4H- thiopyran-4,4-dicarbonitril-1,1-dioxid in 150 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben. Diese Mischung wurde erwärmt, dann in einem Eisbad auf Raumtemperatur abgekühlt und dann 64 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. 100 ml Ethanol wurden tropfenweise hinzugegeben, dann die Mischung 4 Stunden lang gerührt und zur Trockne verdampft. Der Rest wurde in 100 ml Wasser aufgenommen, mit 50 ml 6N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und 3 mal mit Ether extrahiert. Die verbliebene wässerige Schicht wurde zur Trockne verdampft. Der Rest wurde in 300 ml Methanol gekocht und, während er noch heiß war, filtriert. Das Filtrat behandelte man mit 200 ml Ether und kühlte. Der resultierende Feststoff wurde gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet und ergab 9,1 g des erwünschten Produktes.

Beispiel 21

Dichlor- (tetrahydro-4H-thiopyran-4,4-dimethanamin-N,N')platin

Eine Mischung von 2,65 g Tetrahydro-4H-thiopyran-4,4- dimethanamin-1,1-dioxid und 1,64 g Natriumacetat in 50 ml Wasser wurde mit 4,15 g Kaliumtetrachlorplatinat behandelt. Die Reaktionsmischung wurde wiederholt filtriert, um aufeinanderfolgende schwarze bis rote Kristallausfällungen zu entfernen. Nachdem sich keine weiteren Niederschläge mehr bildeten, ließ man die Mischung über Nacht stehen. Die goldfarbenen Kristalle wurden gesammelt und ergaben 430 mg des erwünschten Produktes.

Beispiel 22

[1,1-Cyclobutandicarboxylato(2-)O¹,O¹]- (tetrahydro-4H-thiopyran-4,4-dimethanamin-1,1-dioxid-N,N')platin

Eine Mischung von 916 mg Dichlor(tetrahydro-4H-thiopyran- 4,4-dimethanamin-N,N')platin und 716 mg des Disilbersalzes von 1,1-Cyclobutandicarboxylsäure in 75 l Wasser wurde im Dunklen über Nacht gerührt, dann filtriert und mit Wasser gewaschen. Kombiniertes Filtrat und Waschflüssigkeit wurden zur Trockne verdampft und ergaben 820 mg des erwünschten Produktes.

Beispiel 23

1-Methyl-4,4-piperidindimethanamin-trihydrochlorid

Eine Mischung von 31,2 g Bis(chlorethyl)methylamin, 13,2 g Malonsäurenitril, 55,28 g Kaliumcarbonat und 800 ml Acetonitril wurden 964 Stunden lang auf einem Dampfbad am Rückfluß erhitzt und filtriert, während sie noch heiß war. Das Filtrat verdampfte man und kristallisierte den Rest unter Holzkohlebehandlung aus 100 ml Ethanol und erhielt 10,6 g 1-Methylpiperidin-4,4-dicarbonitril als farblose Kristalle.
180 ml 1N Boran in Tetrahydrofuran wurden rasch aber tropfenweise zu einer Lösung von 8,95 g 1-Methylpiperidin-4,4-dicarbonitril in 150 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben. Diese Mischung wurde erwärmt, dann in einem Eisbad auf Raumtemperatur gekühlt und 64 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. 100 ml Ethanol gab man tropfenweise hinzu, rührte die Mischung dann 4 Stunden lang und verdampfte sie zur Trockne. Der Rest wurde in 100 ml Wasser aufgenommen, mit 50 ml 6N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und 3 mal mit Ether extrahiert. Die verbliebene wässerige Schicht wurde zur Trockne verdampft. Den Rest siedete man in 300 ml Methanol und filtrierte ihn, während er noch heiß war. Das Filtrat wurde mit 200 ml Ether behandelt und gekühlt. Der resultierende Feststoff wurde gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet und ergab 8,51 g des erwünschten Produktes.

Beispiel 24

Dichlor (1-methylpiperidindimethanamin-N,N')platin

Eine Mischung von 2,67 g 1-Methyl-4,4-piperidindimethanamin-dihydrochlorid und 2,46 Natriumacetat in 50 ml Wasser behandelte man mit 4,15 g Kaliumtetrachlorplatinat. Die Reaktionsmischung wurde wiederholt filtriert, um aufeinanderfolgende Ausfällungen von schwarzen bis roten Kristallen zu entfernen. Nachdem sich keine weiteren Niederschläge mehr bildeten, ließ man die Mischung über Nacht stehen. Die goldfarbenen Kristalle wurden gesammelt und ergaben 410 mg des erwünschten Produktes.

Beispiel 25

[1,1-Cyclobutandicarboxylato(2-)-O¹,O¹]- (1-methylpiperidindimethanamin-N,N')platin

Eine Mischung von 850 mg Dichlor(1-methylpiperidindimethanamin-N,N')platin und 716 mg des Disilbersalzes von 1,1-Cyclobutandicarbonsäure in 75 l Wasser wurde im Dunkeln über Nacht gerührt, dann filtriert und mit Wasser gewaschen. Kombiniertes Filtrat und Waschflüssigkeit wurden zur Trockne verdampft und ergaben 780 mg des erwünschten Produktes.

Beispiel 26

1-Acetyl-4,4-piperidindimethanamin-dihydrochlorid

Eine Mischung von 36,8 g N,N-Bis(chlorethyl)acetamid, 13,2 g Malonsäurenitril, 55,28 g Kaliumcarbonat und 800 ml Acetonitril wurden 24 Stunden lang auf einem Dampfbad am Rückfluß erhitzt und dann, während sie noch heiß war, filtriert. Das Filtrat wurde verdampft und der Rest unter Holzkohlebehandlung aus 100 ml Ethanol kristallisiert und ergab 10,7 g 1-Acetyl-4,4-piperidin-4,4-dicarbonitril als farblose Kristalle.
180 ml 1N Boran in Tetrahydrofuran wurden rasch, aber tropfenweise zu einer Lösung von 10,6 g 1-Acetyl-4,4- piperidin-4,4-dicarbonitril in 150 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben. Diese Mischung wurde erwärmt, dann in einem Eisbad auf Raumtemperatur abgekühlt und dann 64 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. 100 ml Ethanol wurden tropfenweise hinzugegeben, danach die Mischung 4 Stunden lang gerührt und zur Trockne verdampft. Der Rest wurde in 100 ml Wasser aufgenommen, mit 50 ml 6N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und 3 mal mit Ether extrahiert. Die verbliebene wässerige Schicht wurde zur Trockne verdampft. Den Rest siedete man in 300 ml Methanol und filtrierte ihn, während er noch heiß war. Das Filtrat wurde mit 200 ml Ether behandelt und gekühlt. Der resultierende Feststoff wurde gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet und ergab 9,1 g des erwünschten Produktes.

Beispiel 27

Dichlor(1-acetyl-4,4-piperidindimethanamin- N,N')platin

Eine Mischung von 2,58 1-Acetyl-4,4-piperidin-dimethanamin-dihydrochlorid und 1,64 g Natriumacetat in 50 ml Wasser wurde mit 4,15 g Kaliumtetrachlorplatinat behandelt. Die Reaktionsmischung wurde wiederholt filtriert, um aufeinanderfolgende Ausfällungen schwarzer bis roter Kristalle zu entfernen. Nachdem keine weiteren Niederschläge mehr gebildet wurden, ließ man die Mischung über Nacht stehen. Die goldfarbenen Kristalle wurden gesammelt und ergaben 420 mg des erwünschten Produktes.

Beispiel 28

[1,1-Cyclobutandicarboxylato(2-)-O¹,O¹]- (1-acetyl-4,4-piperidindimethanamin-N,N')platin

Eine Mischung von 906 mg Dichlor(1-acetyl-4,4-piperidindimethanamin-N,N')platin und 716 mg des Disilbersalzes von 1,1-Cyclobutandicarboxylsäure in 75 ml Wasser wurde im Dunkeln über Nacht gerührt, dann filtriert und mit Wasser gewaschen. Kombiniertes Filtrat und Waschflüssigkeit wurden zur Trockne verdampft und ergaben 750 mg des erwünschten Produktes.

Claims

1. Eine Verbindung ausgewählt aus solchen der Formeln:

worin n und n' ganze Zahlen von 0-3 sind;

A ist O, , N-alkyl(C&sub1;-C&sub5;) oder NCO-alkyl(C&sub1;-C&sub5;);

L und L' sind Halogenid, Nitrat, Sulfat oder ein monobasisches Carboxylat, wie Acetat, Hydroxyacetat und Propionat oder L und L' können ein dibasisches Carboxylat sein

oder L und L' können zusammengenommen ein dreibasisches Carboxylat sein, ausgewählt aus

oder L und L' sind zusammengenommen Ascorbinsäure und X ist ausgewählt aus Halogen und Hydroxy, mit der Ausnahme von Verbindungen der obigen Formel (I), worin n = 1, n' = 1, A = 0 und L und L' = Halogenid, Nitrat, Acetat, Malonat oder 1,1-Cyclobutandicarboxylat.

2. Die Verbindung nach Anspruch 1, Dichlor-(tetrahydro-4H- pyran-4,4-dimethanamin-N,N')platin.

3. Die Verbindung nach Anspruch 1, [I,I-Cyclobutandicarboxylato(2-)O¹,O¹](tetrahydro-4H-pyran-4,4-dimethanamin- N,N')platin.

4. Die Verbindung nach Anspruch 1, [[2,2'-Oxybis[acetato]](2-)O¹,O¹](tetrahydro-4H-pyran-4,4- dimethanamin-N,N')platin.

5. Die Verbindung nach Anspruch 1, [Propandioato(2-)- O¹,O³](tetrahydro-4H-pyran-4,4-dimethanamin-N,N')platin.

6. Die Verbindung nach Anspruch 1, [3,4-Dihydroxy-3-cyclobuten-1,2-dionato(2-)-O³,O&sup4;(tetrahydro-4H-pyran-4,4-dimethanamin-N,N')platin.

7. Die Verbindung nach Anspruch 1, Tetrahydro-4H-pyran-4,4- dimethanamin-N,N')tetrachlorplatin.

8. Die Verbindung nach Anspruch 1, [I,I-Cyclobutandicarboxylato (2-)-O¹,O¹](tetrahydro-4H-pyran-4,4-dimethanamin- N,N')dihydroxyplatin.

9. Eine Zubereitung in Dosiseinheitenform umfassend von etwa 1 mg bis etwa 1,2 g/m² der Säugetierkörperoberfläche von einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.

10. Verbindung ausgewählt aus solchen der Formel

worin n und n' ganze Zahlen von 0-3 sind und A ist O oder unter der Bedingung, daß, wenn A = 0 ist, n und n' nicht die ganze Zahl 1 sind.