JPS62246564A - （ｇｅｍ−ヘテロシクロジメタンアミン−Ｎ，Ｎ’）白金錯塩 - Google Patents

（ｇｅｍ−ヘテロシクロジメタンアミン−Ｎ，Ｎ’）白金錯塩

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JPS62246564A
JPS62246564A JP62021639A JP2163987A JPS62246564A JP S62246564 A JPS62246564 A JP S62246564A JP 62021639 A JP62021639 A JP 62021639A JP 2163987 A JP2163987 A JP 2163987A JP S62246564 A JPS62246564 A JP S62246564A
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ラルフ・グラツシング・チヤイルド
パナヨタ・ビサ
ジヨセフ・ジヨン・フラブカ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１式： 式中、ｎおよびｎｏは０〜３の整数であり。
Ａは０．０＝Ｓ＝Ｏ，Ｎ−アルキル（ＣＩ−Ｃｓ）およ
びＮＣ０−アルキル（０重−Ｃｓ）から成る群より選択
され、ＬおよびＬｏはハライド、ナイトレート、サルフ
ェート、および−塩基性カルボキシレート、例えば、ア
セテート、ヒドロキシアセテートおよびプロピオネート
から成る群より選択されるか、あるいはＬおよびＬｏは
一緒になって から成る群より選択される二塩基性カルボキシレートで
あることができるか、あるいはＬおよびＬｏは、−緒に
なって、 から成る群より選択される三塩基性カルボキシレートで
あることができるか、あるいはＬおよびＬ９は、−緒に
なって、アスコルビン酸であり、モしてＸはハロゲンお
よびヒドロキシから成る群より選択される、 の新規な有機化合物に関する。
本発明の化合物は、次の反応図に従って調製することが
できる： （１）（ヵ い−） フローチャー）Ａに従い、トリブロモペンタエリスリト
ール（１）を水酸化カリウムとメタノール中で還流温度
において反応させて、３，３−ビス（ブロモメチル）オ
キセタン（２）を生成し、これをアンモニアとメタノー
ル中で密閉条件下に反応させ、次いでナトリウムメトキ
シドおよび最後に塩酸と反応させて、３．３−オキサテ
ンジメタンアミンニ塩酸ｉＪ！（３）を生成する。（３
）を酢酸ナトリウムおよびカリウムテトラクロロプラチ
ネートと水中で反応させると、生成物（４）が得られる
。
次いで、生成物（４）を硝酸と水中で反応させて硝酸塩
誘導体（５）を生成し１次いでこれを二塩基性有ａ酸Ｈ
Ｌ−Ｉ、’　Ｈと２当量の水酸化ナトリウムの存在下に
反応させて生成物（６）を生成する。
フローチャ・−トＢ フローチャートＢに従い、ジクロロエチル（７）および
マロンニトリル（８）を炭酸カリウムとアセトニトリル
中で還流温度において反応させてテトラヒドロ−４Ｈ−
ピラン−４，４−ジカルボニトリル（９）を生成し、次
いでこれをＩＮのポランとテトラヒドロフラン中で反応
させ、次いで塩酸で処理すると、テトラヒドロ−４Ｈ−
ピラン−４，４−ジメタンアミンニ塩酸塩（ｌＯ）が生
成し、次いでこれを酢酸ナトリウムおよびカリウムテト
ラクロロプラチネートと水中において反応させて生成物
（１１）を生成する。
凹 狽 フローチャートＣにおいて、化合物１３は１２を塩素ガ
スで希塩酸中で処理することによって誘導される。
フローチャートＤ 服 フローチャートＤにおいて、化合物１５は１４を過酸化
水素で処理することによって誘導される。
本発明の新規な錯化化合物は、下の試験によって確立さ
れるように、哺乳動物における腫瘍の生長を阻止する性
質を有する。
リンパ球　白血病Ｐ３３８−験 使用した動物はＢＤＦ／１マウスであり、すべて１つの
性であり、最小体重が１８ｇであり、そしてすべて３ｇ
のｆｆｉ量範囲内であった。試験群につき５匹または６
匹の動物が存在した。１０６細胞のリンパ球白血病Ｐ３
８８を含有する希薄腹水の５ｍｌを腹腔内に注射するこ
とによって、腫瘍を移植した。試験化合物は、種々の投
与量で、腫瘍接種に関して第１日、第５日および第９日
に腹腔内投与した。動物の体重を測定し、そして正規の
基準に基づいて生存個体数を３０日間記録した。メジア
ン生存時間および処置した（Ｔ）／対照（Ｃ）の動物つ
いての生存比を計算した。陽性の対照化合物はシスプラ
チン（ｑｉｓｐｌａｔｉｎ）であった０本発明の代表的
化合物を使用したこの試験の結果を表Ｉに記載する。
無黒色素性黒腫Ｂ１６ 使用した動物はＣ５７ＢＣ／６マウスであり、すべて同
一の性であり、最小体重が１７ｇであり、そしてすべて
３ｇの重量範囲内であった。試験群につき１０匹の動物
が存在した。無黒色素性黒腫Ｂ１６１！瘍の１ｇの部分
をｌｏｍｌの冷たい均衡化した塩溶液中で均質化し、そ
して０．５ｍｌのホモジネートを試験マウスの各々に腹
腔内的に移植した。試験化合物は、種々の投与量で、腫
瘍接種に関してｆｊＳ１〜９日に腹腔内投与した。動物
の体重を測定し、そして正規の基準に基づいて生存個体
数を６０日間記録した。メジアン生存時間および処芒し
た（Ｔ）／対照（Ｃ）の動物ついての生存比を計算した
。陽性の対照化合物はシスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉ
ｎ）であった０本発明の代表的化合物を使用したこの試
験の結果を表Ｈに記載する。
結腸２６腺癌試験 使用した動物はＢａ１ｂ／Ｃマウスであり、すべて１つ
の性であり、最小体重が１７ｇであり、そしてすべて３
ｇの重量範囲内であった。試験群につき５匹または６匹
の動物が存在し、５匹または６匹の動物の３群を各試験
のために未処置対照として使用した。抗体を含有するイ
ーグル（Ｅａｇ　ｌ　ｅ）ＭＥＭ培地中の２％の結１１
２６腫瘍ブライの０．５ｍｌを腹腔内（または皮下）に
注射することによって、腫瘍を移植した。試験化合物は
第１日、第５日および第９日に（腫瘍接種に関して）腹
腔内投与した。動物の体重を測定し、そして正規の基準
に基づいて死亡個体数を３０日間記録した。メジアン生
存時間および処置した（Ｔ）／対照（Ｃ）の動物ついて
の生存比を計算した。
陽性の対照化合物はシスプラチン（Ｃｉ　ｓ　ｐ　１　
ａｔ　ｉ　ｎ）であった０本発明の代表的化合物を使用
したこの試験の結果を表■に記載する。
リンパ球　山崩病Ｌ１２１０試験 使用した動物はＣＤ、Ｆ、マウスのＢＤＦ、であり、す
べて１つの性であり、最小体重が１７ｇであり、モして
すべて３ｇの重量範囲内であった。各試験群中に６匹動
物が存在し、そして対照群中に１８匹の動物が存在した
。１０５細胞／マウスの濃度でリンパ球性白血病Ｌ１２
１０の０゜５ｍｌを腹腔内に注射することによって、ｌ
ｌ！瘍を移植した。試験化合物は１種々の投与量で、ｔ
ｔＳ１日、第５日および第９日（腫瘍接種に関して）に
腹腔内投与した。動物の体重を測定し、そして正規の基
準に基づいて生存個体数を３０日間記録した。メジアン
生存時間および処置した（Ｔ）／対照（Ｃ）の動物つい
ての生存比を計算した。陽性の対照化合物はシスプラチ
ン（Ｃｔｓｐｌａｔｉｎ）であり、そしてこれを示す量
で腹腔内に与えた０本発明の代表的化合物を使用したこ
の試験の結果を表■に記載する。
Ｍ５０７６匹腫 Ｍ５０７６網状細胞の肉腫をＣ５７Ｂ２／６雌マウスに
皮下移植物として増殖した。抗腫瘍活性についてのアッ
セイにおいて、いずれかの性のＢＤＦｚマウスの０．５
ｍｌの１０％の腫瘍ブライを腹腔内（ｉｐ）接種した。
試験化合物は１種々の投与量で、腫瘍接種の第０日に関
して第１日、第５日、第９日、第１３日および第１７日
に腹腔内投与した。これらの日におけるメジアン生存時
間を第６０日に使用した各薬物について決定した。メジ
アン生存時間および処置した（Ｔ）／対照（Ｃ）の動物
ついての生存時間比を計算した。
本発明の代表的化合物を使用したこの試験の結果を、シ
スプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）を使用して得られた
結果と比較して、表Ｖに記載する。
本発明は、体の表面積の１ｍ’につき約１ｍｇ〜約１．
２ｇ７日の範囲の量で投与したとき１本発明の新規は化
合物を使用して、哺乳動物における白血病および関連す
る癌の後退および／または軽減を誘発する新規な組成物
および方法を包含する０種々の大きさおよび種の動物お
よび人間についての投与量の相関関係（ｍｇ／ｍ’表面
積に基づく）は、フレイライヒ（Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ）
、Ｅ、Ｊ、ら、マウス、イヌ、サルおよびヒトにおける
抗癌剤の毒性の定量的比較（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ
　　Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　　ｏｆＴｏｘｉｃｉｔｙ　
　ｏｆ　　Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　　Ａｇｅｎｔｓ　　
ｉｎ　　Ｍｏｕｓｅ、Ｒａｔ。
Ｈａｍｓｔｅｒ、Ｄｏｇ、Ｍｏｎｋｅｙ　　ａｎｄＭａ
ｎ）、癌化学療法の報告（ｃａｎｃｅｒＣｈｅｍｔｈｅ
ｒ、　　Ｒｅｐ、）５Ｇ、Ｎｏ　。
４．２１９−２４４．１９６６年５月、に記載されてい
る。最適の結果のための好ましい投与量は約３ｍｇ／ｍ
’／日〜約２００ｍｇ／ｍ’／日であろう、そして１体
重約７０ｋｇの患者について合計的５ｍｇ〜約３６０ｍ
ｇの活性化合物が２４時間以内に投与されるような投与
単位を使用する。この投与の養生法は最適な治療の応答
が得られるように調節することができる１例えば、いく
つかに分割した投与量を毎日投与することができるか、
あるいは投与量は治療の場合の要求により示されるよう
に比例的に減少することができる。
活性化合物は静脈内に、筋肉内に、あるいは皮下に投与
することができる。
活性化合物は非経口的に投与することができる。活性化
合物の溶液または分散液は水を使用して、適当に界面活
性剤１例えば、ヒドロキシプロピルセルロースを混合し
て、調製することができる０分散液は、また、グリセロ
ール、液状ポリエチレングリコール、およびそれらの油
中混合物を使用して調製することができる。貯蔵および
使用の通常の条件下に、これらの調製物は微生物の生長
を防止するための防腐剤を含有する。
注射の用途に適当な製薬学的形態は、無菌の溶液または
分散液および、無菌の溶液または分散液の測地の調製の
ための無菌の粉末を包含する。すべての場合において、
この形態は無菌でありかつ注射可能性が存在する程度に
流動性でなくてはならない、それは製造および貯蔵の条
件下に安定でなくてはならず、そして微生物１例えば、
バクテリアおよび菌・カビの汚染作用に対して保存され
なくてはならない、坦体は、例えば、水、エタノール、
ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコ
ール、液状ポリエチレングリコール）、それらの混合物
および植物油を含有する溶媒または分散媒質であること
ができる。適切な流動性は１例えば、レシチンのような
被膜の使用により１分散液の場合において必要な大きさ
の維持により、および界面活性剤の使用により維持する
ことができる。微生物の作用の防止は、種々の抗バクテ
リア剤および抗菌拳カビ剤、例えば、パラベン類、クロ
ロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサルな
どによって発生させることができる。多くの場合におい
て１等張剤１例えば。
糖類または塩化ナトリウムを含めることは好ましいであ
ろう、注射可能な組成物の吸収の延長は、吸収を遅延す
る物質、例えば、アルミニウムモノステアレートおよび
ゼラチンを組成物中に使用することによって達成するこ
とができる。無菌の注射可能な溶液は、活性化合物を必
要量で適当な溶媒中に、必要に応じて、上に列挙した種
々の他の成分と一緒に混入し１次いで滅菌濾過すること
によって調製される。一般に、分散液は種々の滅菌した
活性成分を、基本媒質と上に列挙したものからの必要な
他の成分を含有する適当な無菌ビヒクル中に混入するこ
とによって調製される。無菌の注射可能な溶液を調製す
るため粉末の場合において、好ましい調製方法は真空乾
燥および凍結乾燥であり、これらは活性成分中追加の所
望成分の粉末を前もって滅菌濾過したそれらの溶液から
生成する。
ここで使用するとき、「製薬学的に許容されうる坦体」
は任意のかつすべての溶媒１分散媒質、被膜、抗バクテ
リア剤、抗菌・カビ剤、等張剤および吸収遅延剤などを
包含する。製薬学的に活性な物質のためのこのような媒
質および薬剤の使用は、この分野においてよく知られて
いる。慣用の媒質または薬剤が活性成分と不適合性であ
る場合を除いて、治療組成物中のその使用は考えられる
。補助的活性成分を組成物に混入することもできる。
投与が容易でありかつ投与が均一であるようにするため
に、投与単位形態で非経口的組成物を配合することは殊
に有利である。ここで使用するとき、投与単位形態は、
処置すべき哺乳動物の患者のための単一の投与に適する
物理的に明確な単位を意味し、各単位は所望の治療効果
を生成するために計算した前もって決定した量の活性物
質を必要な製薬学的坦体と一緒に含有する０本発明の新
規な投与単位の形ｉ凪のための規格は、（ａ）活性物質
の独特の特性および達成すべき特定の治療効果、および
（ｂ）体の鰭康がここに詳細に開示するように損なわれ
ている病気の状態を有する、生きている患者における病
気を処置するために、このような活性物質を配合する分
野において固有の制限によって支配され、かつそれらに
直接依存する。
主要な活性成分を、便利なかつ効果的な投与のために、
有効量で、前述の投与単位形態で適当な製薬学的に許容
されうる坦体と配合する。投与単位形態は１例えば、主
要な活性化合物を約２ｍｇ〜約２ｇ、好ましくは約５〜
約３６０　ｍ　ｇの量で含有することができる。比率で
表わすと、活性化合物は一般に坦体１ｍｌにつき約２〜
約２００ｍｇで存在する。補助活性成分を含有する組成
物の場合において、投与量は前記成分の通常の投与量お
よび投与方法を参照して決定される。
癌の退行および権限は、例えば、腹腔内投与を用いて達
成される。約５日または１０日までの毎日の投与はしば
しば適する。１回の毎日の投与ま°たは１日置きの投与
またはこれより頻度の低い投与が、また、可能である。
投与の養生法から理解できるように、主要な活性成分の
投与量は、癌を有する宿主への細胞毒性の過度の悪い副
作用の不存在下に、白血病などの後退および軽減を促進
するために十分な量である。ここで使用するとき、癌の
病気は血液の悪性腫瘍１例えば、白血病、ならびに他の
充質および非充質の悪性腫瘍、例えば、無点色素性黒腫
、肺癌および乳癌を意味する。退行および軽減は、処置
の不存在における病気に比較して、腫瘍の生長または病
気の他の徴候を退行または軽減することを意味する。
本発明を次の非限定的な特定の実施例により詳述する。
１６２ｇのトリブロモペンタエリスリトール。
２８．６ｇの水酸化カリウムおよび９１０ｍ１のメタノ
ールの混合物を６時間還流加熱し、次いで濾過した。濾
液を蒸発乾固し、残留物をエーテルで粉砕し１次いで濾
過した。濾液を真空蒸留すると、６２．８８ｇの３．３
−ビス（ブロモメチル）オキセタン（７０−７３℃、１
．０−１．５ｍｍ）が得られた。
３０　ｍ　ｌのメタノール中の３，３−ビス（ブロモメ
チル）オキセタンの９．７６ｇの部分を水浴中で冷却し
、そして１３ｇの乾燥アンモニアを吸収させた。この反
応を密閉し、そして混合物を室温において４０時間攪拌
し１次いで蒸発乾固した。この残留物の２−６０ｇの部
分を１０ｍ１のメタノール中でスラリー化し、そして１
５ｍ１のメタノール中の１．０８ｇのナトリウムメトキ
シドの溶液で処理した。この混合物を水浴中で冷却し、
１５分間攪拌し１次いで蒸発乾固した。残留物をインプ
ロパツールで粉砕し、そして濾過した。濾液をインプロ
パツール中の６Ｎの塩酸の２Ｇｍ１で処理し、０．５時
間攪拌し、固体を集め、インプロパツールで洗浄し、そ
して乾燥すると、１．３２ｇの３．３−オキセタンジメ
タンアミンニ塩酸塩、融点２３６℃、が得られた。
４０ｍ１の水中の３．３−オキセタンジメタンアミンニ
塩酸塩の９４５ｍｇの部分を、８２０ｍｇの酢酸ナトリ
ウムおよび２．０７５ｇのカリウムテトラクロロプラチ
ネートで処理した。この混合物を３時間攪拌し１次いで
濾過した。濾液を一夜放置し、次いで生ずる固体を集め
ると、４４０ｍｇのしょも生成物が黄色結晶、融点２７
０−２７３℃、として得られた。
５ｍｌの水中のジクロロ（３，３−オキセタンジメタン
アミン−Ｎ、Ｎ”）白金の７６４ｍｇの部分を、５ｍｌ
の水中の６１２ｍｇの硝酸銀の溶液で処理した。この溶
液を０．５時間攪拌し１次いで濾過し、モして濾液を４
ｍｌのＩＮの水酸化ナトリウムおよび５　ｍ　ｌの水中
の３２４ｍｇのジグリコール酸の溶液で処理した。この
混合物を２日間攪拌し１次いで濾過した。濾液を７ＥＩ
間冷蔵した。生ずる固体を集め、メタノールで洗浄し、
そして乾燥すると、５０ｍｇの所望生成物、融点２７５
−２８０℃、が得られた。
５ｍｌの水中のジクロロ（３，３−オキセタンジメタン
アミン−Ｎ、Ｎ”）白金の７６４ｍｇの部分を、５ｍｌ
の水中の６８０ｍｇの硝酸銀の溶液で処理した。この溶
液を０．５時間攪拌し、次いで濾過し、モして濾液を４
ｍｌのＩＮの水酸化ナトリウムおよび５ｍｌの水中の３
２４　ｍ　ｇのブタン酸の溶液で処理した。この混合物
を攪拌し。
次いで一夜放置し、次いで濾過した。濾液を濃縮乾固し
１次いで水中で粉砕し、そして乾燥すると、３００　ｍ
　ｇの所望生成物、融点２０５−２１０℃（分解）、が
得られた。
ジクロロ（３，３−オキセタンジメタンアミン−Ｎ　、
　Ｎ　’）白金（７）７６４ｍｇ（７）部分を、６８０
ｍｇの硝酸銀と、実施例２に記載するようにして反応さ
せた。濾液を４ｍｌのＩＮの水酸化ナトリウムおよび５
ｍｌの水中の２２８ｍｇの３．４−ジヒドロキシ−３−
シクロブテン−１，２−ジカルボン酸の溶液で処理した
。この反応を２時間放置し、次いで固体を集め、水で洗
浄し、そして乾燥すると、１００ｍｇの所望生成物、融
点２７５−２８０℃（分解）、が得られた。
衷ム例１ ［１，ｌ−シクロブタンジカルポキシラト（２５０ｍｌ
の水中の７６０ｍｇのジクロロ（３。
３−才キセタンジメタンアミン−Ｎ、Ｎ”）白金および
７１６ｍｇの１．１−シクロブタンジカルボン酸の二鎖
塩の懸濁液を、暗所で６４時間攪拌し、次いで濾過した
。濾液を濃縮乾固すると、７８０ｍｇの所望生成物、融
点２８０−２９０℃（分解）、が得られた。
５０　ｍ　ｌの水中の７６４　ｍ　ｇのジクロロ（３゜
３−オキセタンジメタンアミン−Ｎ、Ｎ’）白金および
６９６ｍｇのジグリコール酸の二鎖塩の混合物を、暗所
で一夜攪拌し１次いで濾過した。濾液を蒸発乾固すると
、８８０ｍｇの所望生成物、融点２２５−２２８℃、が
得られた。
水中の７６４ｍｇのジクロロ（３，３−オキセタンジメ
タンアミン−Ｎ、Ｎ”）白金および６８０ｍｇの硝酸銀
の混合物を、０．５時間攪拌し、次いで濾過した。濾液
を２０８ｍｇのマロン酸および４ｍｌのＩＮの水酸化ナ
トリウムで処理した。この混合物を３日間放置し、そし
て生ずる結晶を集めると、７００ｍｇの所望生成物、融
点２７５−２８５℃（分解）、が得られた。
実施例７の手順を反復した。結晶質生成物を１０ｍ１の
水から再結晶化すると、３６０ｍｇの所望生成物、融点
２７５−２８０”Ｏ（分解）、が得られた。
３０ｍ１の水中の３８２ｍｇのジクロロ（３゜゛３−オ
キセタンジメタンアミンーＮ、Ｎ’）白金および３４５
ｍｇのグルタル酸の混合物を、暗所で一夜攪拌し、次い
で濾過した。ｌ［！液を蒸発乾固すると、４１０ｍｇの
所望生成物が無色固体、融点２２０−２２２℃（分解）
、として得られた。
５０ｍ１の水中の７６４ｍｇのジクロロ（３゜３−オキ
セタンジメタンアミン−Ｎ、Ｎ’）白金および６６８ｍ
ｇの酢酸銀の混合物を、２日間攪拌し１次いで濾過した
。濾液を濃縮乾固すると、８００ｍｇの所望生成物が淡
黄色固体、融点〉２００℃、として得られた。
ジクロロ（３，３−オキセタンジメタンアミン−Ｎ　、
　Ｎ　’）白金の１．１４ｇの部分を７５　ｍ　ｌの水
中に懸濁させ、そして１．１８ｇのスルホニルニ酢酸の
二鎖塩で処理した。この混合物を室温で４時間攪拌し、
次いで濾過した。濾液を約５０ｍ１に濃縮し、４８時間
放置し、そして生ずる固体を集めると、４７０ｍｇの所
望生成物が淡い紫色の固体として得られ、これは３００
℃より低い不明確な融点を有した。
２８．６ｇのジクロロエチルニーエル、１３゜２ｇのマ
ロノニトリル、５５．２８ｇの炭酸カリウムおよび８０
０ｍ１のアセトニトリルの混合物を水蒸気浴上で２４時
間還流させ１次いで熱時濾過した。濾液を蒸発させ、そ
して残留物を木炭で処理してエタノールから結晶化する
と、９．５ｇのテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４，４−
ジカルボニトリルが無色の板、融点１１０−１１２℃。
として得られた。
テトラヒドロフラン中のＩＮのボランの１８０ｍ１の部
分を、１５０ｍ１のテトラヒドロフラン中の８．１８ｇ
のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４，４−ジカルボニト
リルの溶液に、急速であるが、滴々添加した。この混合
物を加温し、次いで水浴中で室温に冷却し１次いで室温
で６４時間攪拌した。エタノールのｌｏＯｍｌの部分を
滴々添加し、次いでこの混合物を４時間攪拌し、そして
蒸発乾固した。残留物を１００ｍ１の水中に取り、５０
ｍ１の６Ｎの塩酸で酸性化し、そしてエーテルで３回抽
出した。残る水相を蒸発乾固した。残留物を３００ｍ１
のメタノール中で沸騰させ、そして熟時濾過した。濾液
を２００ｍ１のエーテルで処理し、そして冷却した。得
られる固体を集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥する
と、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４，４−ジメタンア
ミン、二塩酸塩、融点２５８−２６２℃（分解）が得ら
れた。
５０ｍ１の水中の２．１７ｇの上の化合物およ゛び１．
６４ｇの酢酸ナトリウムの混合物を、４゜１５ｇのカリ
ウムテトラクロロプラチネートで処理した。この反応混
合物を反復濾過して、黒ないし赤色の結晶の連続的収穫
物を除去した。それ以上沈殿が形成しなくなったとき、
この混合物を一夜放置した。黄金色結晶を集めると、４
００ｍｇの所望生成物、融点２８０−２８２℃（分解）
。
が得られた。
一’ｌ　−Ｏｌ　　、０’　］　　（］テトラヒドロー
４Ｈ−ビランー４４−ジメタンアミン−Ｎ　　Ｎ’　　
白金 ７５ｍ１の水中の０．８２ｇのジクロロ（テトラヒドロ
−４Ｈ−ビラｙ−４，４−ジメタンアミン−Ｎ、Ｎ’）
白金および０．７１６ｇの１．１−シクロブタンジカル
ボン酸の二鎖塩の混合物を暗所で一夜攪拌し、次いで濾
過し、そして水で洗浄した０合わせた濾液および洗液を
蒸発乾固すると、０．７２ｇの所望生成物、融点２９Ｇ
−２９５℃（分解）、が得られた。
金 １．１−シクロブタンジカルボン酸の二鎖塩のの代わり
に２，２°−オキシビス酢酸の二鎖塩の０．７ｇを使用
して、実施例１３の手順を反復すると、１．０ｇの所望
生成物、融点２１８−２２０℃（分解）、が得られた。
ｌ、ｌ−シクロブタンジカルボン酸の二鎖塩のの代わり
にマロン酸の二鎖塩の０．６４ｇを使用して、実施例１
３の手順を反復すると、０．５７ｇの所望生成物、融点
２５０−２５５℃（分解）、が得られた。
１．１−シクロブタンジカルボン酸の代わりに３．４−
ジヒドロキシ−３−シクロブテン−１゜２−ジカルボン
酸の二鎖塩の０．６６ｇを使用して、実施例１３を反復
すると、０．３ｇの所望生成物、融点１８０−１８５℃
（分解）、が得られた。
実施例１７ １．８ｇの部分のジクロロ（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラ
ン−４，４−ジメタンアミン−Ｎ。
Ｎ’）白金を４０ｍ１の０．５Ｎの塩酸中に懸濁させ、
そして１００℃に加熱した。塩素ガスの遅い流れを反応
混合物中に通して泡立てる。数分以内に、透明溶液が得
られる。塩素ガスの泡立てを２時間続ける。窒素を反応
混合物に泡立てて通入して塩素ガスを除去し、そして溶
液を蒸発乾固する。ｖＬ色残留物を２５０ｍ１のメタノ
ール中に取り、そして溶液を濾過する。ｉ１！液を蒸発
させると、１．０ｇの所望生成物が黄色固体として得ら
れる。
衷Ａ五１１ １．１−シクロブタンジカルポキシラト（２−）　−０
１，０１］　　（］テトラヒドロー４Ｈ−ピ１２ｇの［
１，１−シクロブタンジ力ルポキシラト（２−）−０１
，０１］　　（］テトラヒドロー４Ｈ−ビランー４４−
ジメタンアミン−Ｎ。
Ｎ’）白金を５ｍｌの蒸留水中に懸濁させる。２５ｍ１
の３０％の過酸化水素を添加する。Ｗｉ拌を０．５時間
室温で実施し、その後１時間還流下に実施する。懸濁液
を冷却し、そして固体物質を濾過し、水で洗浄し、そし
て減圧乾燥すると、０゜４ｇの所望生成物が得られる。
１０　ｍ　ｌの水中の１．３６ｇの硝酸銀の溶液を１０
０　ｍ　ｌの水中の１．６４ｇのジクロロ（テトラヒド
ロ−４Ｈ−ピラフ−４，４−ジメタンアミン−Ｎ、Ｎ’
）白金の懸濁液に添加し、そして暗所で４時間攪拌し１
次いで濾過した。濾液を１０ｍ１の水中の１．５８ｇの
し一７スコルビン酸ナトリウム塩の溶液と混合し１次い
で濾過した。ｉｌ！液を暗所で一夜攪拌し、次いで再び
濾過した。この濾液を蒸発乾固し、残留物を５ｍｌの水
中に溶解し、そして２００ｍ１のエタノールに添加した
。生ずる懸濁液を２時間冷蔵し、そして固体を集めると
、１．０７ｇの所望生成物が得られた０元素分析：Ｃ（
３０，９３％）、Ｈ（４，９０％）、Ｎ（５，０１％）
、ＰＬ　（３７，４０％）。
３８．２ｇのビス（２−クロロエチル）スルホン、１３
．２ｇのマロノニトリル、５５．２８ｇの炭酸カリウム
および８００ｍ１の７セトニトリルの混合物を水蒸気浴
中で２４時間還流し１次いで熱時濾過する。濾液を蒸発
させ、そして残留物を木炭処理して１００　ｍ　ｌのエ
タノールから結晶化すると、１０．６ｇのテトラヒドロ
−４Ｈ−チオピラン−４，４−ジカルボニトリル、１．
１−ジオキシドが無色結晶として得られる。
テトラヒドロフラン中のＩＮのポランの１８０ｍ１の部
分を、１５０ｍ１のテトラヒドロフラン中の１１．５ｇ
のテトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４，４−ジカルボ
ニトリル、ｉ、ｉ−ジオキシドの溶液に、急速に、滴々
添加する。この混合物を加温し１次いで水浴中で室温に
冷却し１次いで室温で６４時間攪拌する。１００ｍ１の
部分のエタノールを滴々添加し、次いでこの混合物を４
時間攪拌し１次いで蒸発乾固する。残留物を１００ｍ１
の水中に取り、５０ｍ１のＩＮの塩酸で酸性化し、そし
てエーテルで３回抽出する。残留する水層を蒸発乾固す
る。残留物を３００ｍ１のメタノール中で沸騰させ、そ
して熱時濾過する。濾液を２００ｍ１のエーテルで処理
し、そして冷却する。生ずる固体を集め、エーテルで洗
浄し、そして乾燥すると、９．１ｇの所望生成物が得ら
れる。
５０ｍ１の水中の２．６５ｇのテトラヒドロ−４Ｈ−チ
オピラン−４，４−ジメタンアミン。
１．１−ジオキシドおよび１．６４ｇの混合物を、４．
１５ｇのカリウムテトラクロロプラチネートで処理する
。この反応混合物を反復濾過して、黒ないし赤色の結晶
の連続的収穫物を除去する。それ以上沈殿が形成しなく
なったとき、この混合物を一夜放置する。黄金色の固体
集めると、４３０ｍｇの所望生成物が得られる。
−）　−０ｔ　　、　Ｑｌ　　　（テトラヒドロ−４Ｈ
−チオピラン−４，４−ジメタンアミン−Ｎ。
７５ｍ１の水中の９１６ｍｇのジクロロ（テトラヒドロ
−４Ｈ−チオピラン−４，４−ジメタンアミン−Ｎ、Ｎ
’）白金および７１６ｍｇの１゜１−シクロブタンジカ
ルボン酸の二銀塩の混合物を暗所で一夜攪拌し、次いで
濾過し、そして水で洗浄する０合わせた濾液および洗液
を蒸発乾固すると、８２０ｍｇの所望生成物が得られる
。
３１．２ｇ（７）ビス（クロロエチル）メチルアミン、
１３．２ｇのマロノニトリル、５５．２８ｇの炭醸カリ
ウムおよび８００ｍ１のア七ト二トリルの混合物を水蒸
気浴中で２４時間還流し、次いで熱時濾過する。濾液を
蒸発させ、そして残留物を木炭処理して１００ｍ１のエ
タノールから結晶化すると、１０．６ｇの１−メチルピ
ペリジン−４，４−ジカルボニトリルが無色結晶として
得られる。
テトラヒドロフラン中のＩＮのポランの１８０ｍ１の部
分を、１５０ｍ１のテトラヒドロフラン中の８．９５ｇ
の１−メチルピペリジン−４Ｈ−チオピラン−４，４−
ジカルボニトリルの溶液に、急速に１滴々添加する。こ
の混合物を加温し、次いで水浴中で室温に冷却し２次い
で室温で６４時間攪拌する。１００ｍ１の部分のエタノ
ールを滴々添加し、次いでこの混合物を４時間攪拌し、
次いで蒸発乾固する。残留物を１００　ｍ　ｌの水中に
取り、酸性化し、そして残留物を木炭で処理して１００
ｍ１のメタノールから結晶化すると、ｌｏ、８ｇの１−
メチルピペリジン−４，４−ジカルボニトリルが無色結
晶として得られる。
テトラヒドロフラン中のＩＮのポランの１８０ｍ１の部
分を、１５０ｍ１のテトラヒドロフラン中の８．９５ｇ
の１−メチルピペリジン−４Ｈ−チオピラン−４，４−
ジカルボニトリルの溶液に、急速に、′ｔ４々添加する
。この混合物を加温し、次いで水浴中で室温に冷却し、
次いで室温で６４時間攪拌する。ｌｏｏｍｌの部分のエ
タノールを滴々添加し１次いでこの混合物を４時間攪拌
し、次いで蒸発乾固する。残留物を１００ｍ１の水中に
取り、５０ｍ１の６Ｎの塩酸で酸性化し、そしてエーテ
ルで３回抽出する。残留する水層を蒸発乾固する。残留
物を３００ｍ１のメタノール中で沸騰させ、そして熱時
濾過する。ａｒ液を２００ｍ１のエーテルで処理し、そ
して冷却する。生ずる固体を集め、エーテルで洗浄し、
そして乾燥すると、８．５１ｇの所望生成物が得られる
。
衷族思ヱＡ ５０　ｍ　ｌの水中の２．６７ｇの１−メチル−４，４
−ピペリジンジメタンアミン、二塩酸塩および２．４６
ｇの酢酸ナトリウムの混合物を、４．１５ｇのカリウム
テトラクロロプラチネートで処理する。この反応混合物
を反復濾過して、黒ないし赤色の結晶の連続的収穫物を
除去する。それ以上沈殿が形成しなくなったとき、この
混合物を一夜放置する。黄金色の固体束めると、４１０
ｍｇの所望生成物が得られる。
Ｘ急班ヱ１ ７５ｍ１ｃ７）水中の７１６ｍｇのジクロロ（１−メチ
ルピペリジンジメタンアミン−Ｎ、Ｎ’）白金および７
１６ｍｇの１．１−シクロブタンジカルボン酸の二銀塩
の混合物を暗所で一夜攪拌し、次いで濾過し、そして水
で洗浄する０合わせた濾液および洗液を蒸発乾固すると
、７８０　ｍ　ｇの所望生成物が得られる。
主Ｚエニ隻厘１ ３６．８ｇのビス（クロロエチル）アセタミド、１３．
２ｇのマロンニトリル、５５．２８ｇの炭酸カリウムお
よび８００ｍ１のアセトニトリルの混合物を水蒸気浴中
で２４時間還流し１次いで熱時濾過する。濾液を蒸発さ
せ、そして残留物を木炭処理して１００ｍ１のエタノー
ルから結晶化すると、１０７６ｇの１−７セチルー４，
４−ピペリジン−４，４−ジカルボニトリルが無色結晶
として得られる。
テトラヒドロフラン中のＩＮのポランの１８０ｍ１の部
分を、１５０ｍ１のテトラヒドロフラン中の１０．６ｇ
の１−７セチルー４，４−ピペリジン−４Ｈ−チオピラ
ン−４，４−ジカルボニトリルの溶液に、急速に、滴々
添加する。この混合物を加温し１次いで水浴中で室温に
冷却し１次いで室温で６４時間攪拌する。１００ｍ１の
部分のエタノールを滴々添加し、次いでこの混合物を４
時間攪拌し１次いで蒸発乾固する。残留物を１００ｍ１
の水中に取り、５０ｍ１の６Ｎの塩酸で酸性化し、そし
てエーテルで３回抽出する。残留する水層を蒸発乾固す
る。残留物を３００ｍ１のメタノール中で沸騰させ、そ
して熱時濾過する。１１！液を２００ｍ１のエーテルで
処理し、そして冷却する。生ずる固体を集め、エーテル
で洗浄し、そして乾燥すると、９．１ｇの所望生成物が
得られる。
５０ｍ１の水中の２．５８ｇの１−７セチルーー４，４
−ピペリジンジメタンアミン、二塩酸塩および１．６４
ｇの酢酸ナトリウムの混合物を、４．１５ｇのカリウム
テトラクロロプラチネートで処理する。この反応混合物
を反復濾過して、黒ないし赤色の結晶の連続的収穫物を
除去する。それ以上沈殿が形成しなくなったとき、この
混合物を一夜放置する。黄金色の固体束めると、４２０
ｍｇの所望生成物が得られる。
衷施且ヱ１ ７５ｍ１（７）水中の９０６ｍｇのジクロロ（１−７セ
チルー４，４−ピペリジンジメタンアミン−Ｎ、Ｎ’）
白金および７１６ｍｇのｉ、ｉ−シクロブタンジカルボ
ン酸の二銀塩の混合物を暗所で一夜攪拌し、次いで濾過
し、そして水で洗詐する０合わせた濾液および洗液を蒸
発乾固すると。
７５０　ｍ　ｇの所望生成物が得られる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼および ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ｎおよびｎ′は０〜３の整数であり、ＡはＯ、Ｏ
    ＝Ｓ＝Ｏ、Ｎ−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿５）およびＮＣ
    Ｏ−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿５）から成る群から選択さ
    れ、ＬおよびＬ′はハライド、ナイトレート、サルフェ
    ート、および一塩基性カルボキシレート、例えば、アセ
    テート、ヒドロキシアセテートおよびプロピオネートか
    ら成る群より選択されるか、あるいはＬおよびＬ′は ▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでｍ＝２−５
    ） ▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
    式、表等があります▼ から成る群より選択される二塩基性カルボキシレートで
    あることができるか、あるいはＬおよびＬ′は、一緒に
    なって、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、および ▲数式、化学式、表等があります▼ から成る群より選択される三塩基性カルボキシレートで
    あることができるか、あるいはＬおよびＬ′は、一緒に
    なって、アスコルビン酸であり、そしてＸはハロゲンお
    よびヒドロキシから成る群より選択される、 の化合物から選択される化合物。 ２、ジクロロ（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４，４−
    ジメタンアミン−Ｎ，Ｎ′）白金である特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ３、［１，１−シクロブタンジカルボキシラト（２−）
    −Ｏ＾１，Ｏ＾１］（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４
    ，４−ジメタンアミン−Ｎ，Ｎ′）白金である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ４、［［２，２′−オキシビス［アセタト］］（２−）
    −Ｏ＾１，Ｏ＾１］（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４
    ，４−ジメタンアミン−Ｎ，Ｎ′）白金である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ５、［プロバンジオアト（２−）−Ｏ＾１，Ｏ＾３］（
    テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４，４−ジメタンアミン
    −Ｎ，Ｎ′）白金である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ６、［３，４−ジヒドロキシ−３−シクロブテン−１，
    ２−ジオナト（２−）−Ｏ＾３，Ｏ＾４］（テトラヒド
    ロ−４Ｈ−ピラン−４，４−ジメタンアミン−Ｎ，Ｎ′
    ）白金である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４，４−ジメタン
    アミン−Ｎ，Ｎ′）テトラクロロ白金である特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ８、［１，１−シクロブタンジカルボキシラト（２−）
    −Ｏ＾１，Ｏ＾１］（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４
    ，４−ジメタンアミン−Ｎ，Ｎ′）ジヒドロキシ白金で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、特許請求の範囲第１項記載の化合物の有効腫瘍細胞
    崩壊量を温血動物に投与することを特徴とする温血動物
    における腫瘍を処置する方法。 １０、哺乳動物の体の表面積の１ｍ＾２につき約１ｍｇ
    〜約１．２ｇの特許請求の範囲第１項記載の化合物と製
    薬学的に許容されうる担体とを含んでなることを特徴と
    する投与単位形態の組成物。 １１、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ｎおよびｎ′は０〜３の整数であり、そしてＡは
    Ｏ、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ、Ｎ−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿５）およ
    びＮＣＯ−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿５）から成る群より
    選択され、ただしＡがＯであるとき、ｎおよびｎ′は整
    数１ではない、 の化合物から選択される化合物。
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