HU204062B - Process for producing (geminal heterocyclo-bis/aminomethyl/-n,n')-platinum complexes and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing (geminal heterocyclo-bis/aminomethyl/-n,n')-platinum complexes and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU204062B HU204062B HU87308A HU30887A HU204062B HU 204062 B HU204062 B HU 204062B HU 87308 A HU87308 A HU 87308A HU 30887 A HU30887 A HU 30887A HU 204062 B HU204062 B HU 204062B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- bis
- aminomethyl
- platinum
- oxetane
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 title claims description 57
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 114
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 72
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- -1 malonic acid nitrile Chemical class 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- AWBRMHWEYUNFBK-UHFFFAOYSA-N 1,1,3-tribromo-2,2-bis(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(C(O)Br)C(O)(Br)Br AWBRMHWEYUNFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 7
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 7
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N Bis(2-chloroethyl)ether Chemical compound ClCCOCCCl ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical group OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- BZWZQQPETNQTFG-UHFFFAOYSA-N oxane-4,4-dicarbonitrile Chemical compound N#CC1(C#N)CCOCC1 BZWZQQPETNQTFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 3
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims 1
- VIGDYDHHUOBOMH-UHFFFAOYSA-N methanamine hydrochloride Chemical compound Cl.NC.NC VIGDYDHHUOBOMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 20
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 34
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 15
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QOPMHMFIIMJWET-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(bromomethyl)oxetane Chemical compound BrCC1(CBr)COC1 QOPMHMFIIMJWET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- VCBOVIRRWXUOOY-UHFFFAOYSA-L C1(CCC1)(C(=O)[O-])C(=O)[O-].[Ag+2] Chemical compound C1(CCC1)(C(=O)[O-])C(=O)[O-].[Ag+2] VCBOVIRRWXUOOY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYHCYRMBGZAUPN-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)oxan-4-yl]methanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCC1(CN)CCOCC1 VYHCYRMBGZAUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 230000000684 melanotic effect Effects 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- BPNKLNLWOMIWAQ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxothiane-4,4-dicarbonitrile Chemical compound O=S1(=O)CCC(C#N)(C#N)CC1 BPNKLNLWOMIWAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N Diglycolic acid Chemical compound OC(=O)COCC(O)=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- IHRWNBMVADZHFO-UHFFFAOYSA-N 1-[4,4-bis(aminomethyl)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCC(CN)(CN)CC1 IHRWNBMVADZHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUYAMNYBNTVQJG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(2-chloroethylsulfonyl)ethane Chemical compound ClCCS(=O)(=O)CCCl LUYAMNYBNTVQJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVMUQALROVXUFE-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine-4,4-dicarbonitrile Chemical compound CN1CCC(C#N)(C#N)CC1 WVMUQALROVXUFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- CPCNYLSVMMJWRJ-UHFFFAOYSA-N NC[Pt] Chemical compound NC[Pt] CPCNYLSVMMJWRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000009937 cyclo 3 Substances 0.000 description 1
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-L cyclobutane-1,1-dicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LGQRIMRZKJJQTC-UHFFFAOYSA-L disilver;propanedioate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]C(=O)CC([O-])=O LGQRIMRZKJJQTC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- RWLDAJMGAVDXSH-UHFFFAOYSA-N ethane-1,1,2-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)C(O)=O RWLDAJMGAVDXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical class OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002343 gold Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QCWXUDBGALHWKK-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-chloroethyl)acetamide Chemical compound ClCCN(C(=O)C)CCCl QCWXUDBGALHWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-N squaric acid Chemical compound OC1=C(O)C(=O)C1=O PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- FBEIPJNQGITEBL-UHFFFAOYSA-J tetrachloroplatinum Chemical compound Cl[Pt](Cl)(Cl)Cl FBEIPJNQGITEBL-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- ORXDFZVXVSSTPU-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium tetrachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[K+].[K+].[K+] ORXDFZVXVSSTPU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F17/00—Metallocenes
- C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
A leírás terjedelme: 16 oldal (ezen belül 5 ábra)
HU 204062 Β
A találmány tárgya eljárás (geminális-heterociklo-dimetán-amin-N,N’)-platina-komplexek és ezeket tartalmazó 58708-1846-GI gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek újak, és az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol n és n’jelentése egész szám, értéke 1 vagy 2,
A jelentése oxigénatom,
L és L’ jelentése halogénatom vagy 2-5 szénatomos egyértékű, telített alifás karboxilátcsoport, vagy
L és L’ együttesen (a), (b), (c), (d), (e), (f) vagy (h) képletú csoportot, vagy egy aszkorbinsavmaradékot képvisel,
X jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport, p értéke 0 vagy 2.
A vegyületek az A, B, C vagy D reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatók elő.
Az A reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint az (1) képletú tribróm-pentaeritritolt kálium-hidroxiddal reagáltatjuk metanolban az elegy fonási hőmérsékletén, így (2) képletú 3,3-bisz(bróm-metil)-oxetánt kapunk, amelyet metanolban ammóniával reagáltatunk lezárt edényben, azután nátrium-metoxiddal és végül sósavval reagáltatjuk, így a (3) képletú 3,3-bisz(aminometifi-oxetánt kapjuk. A (3) képletú vegyületet nátrium-acetáttal és kálium-tetraklór-platináttal reagáltatjuk vízben, így a (4) képletú vegyületet kapjuk, amelyet ezüst-nitráttal reagáltatunk vízben, így az (5) képletú niírátszármazékot kapjuk, amelyet kétértékú szerves savval reagáltatunk 2 ekvivalens nátrium-hidroxid jelenlétében, így a (6) képletú terméket kapjuk.
A B reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint a (7) képletú diklór-etil-étert és a (8) képletú malonsav-nitrilt kálium-karbonáttal reagáltatjuk acetonitrilben, az elegy forrási hőmérsékletén, így a (9) képletú 4,4-diciano-tetrahidro-4H-piránt kapjuk, amelyet 1 n boránnal reagáltatunk tetrahidrofuránban, majd sósavval kezeljük, így a (10) képletú 4,4-bisz(amino-metil)-tetrahidro-4H-pírán-dihidrokloridot kapjuk, amelyet nátriumacetáttal és kálium-tetraklór-platináttal reagáltatunk vízben, így a (11) képletú terméket kapjuk.
A C reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint a (12) képletú vegyületet klórgázzal reagáltatjuk hígított sósavban, és így a (13) képletú terméket kapjuk.
A D reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint a (14) képletú vegyületet hidrogén-peroxiddal is kezelhetjük, és így a (15) képletú terméket kaphatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek gátolják a daganatok növekedését emlősökben, amint ezt a következő kísérletekkel kimutattuk.
megmértük és a túlélőket feljegyeztük 30 napon át. Számítottuk a közepes túlélési időt és a kezelt állatok túlélési idejét a kontrollállatokéra vonatkoztatva. Pozitív kontrollként cisplatint alkalmaztunk. Az eredményeket az I táblázat tartalmazza.
Limfocita Leukémia P388-teszt A kísérletekben azonos nemű, 18-21 g testtomegú
BDF/1 egereket használtunk. Egy-egy csoport öt vagy hat állatból állott. A tumor transzplantálását 106 Iímfocita leukémia P388-sejtet tartalmazó hígított hasúri folyadék 0,5 ml-ének intraperitoneális injektálásával végeztük. A vizsgált vegyületeket iníraperitoneálisan adagoltuk a tumor inokulálása után az első, ötödik és kilencedik napon, különböző dózisokban. Az állatokat
I. táblázat
Limfocita Leukémia P388-teszt
| 0 Vegyület | Dózis (mg/kg) | Közepes túlélési idő (nap) | T/C400 (%) |
| dikIór-[oxetán-3,3- | |||
| -bisz(amino-meíil)- | 12,5 | 21 | 193 |
| -N,N’]-pIatina | 6,2 | 18 | 165 |
| 3,1 | 15 | 138 | |
| ) kontroll | - | 10,9 | - |
| cisplatin | 1 | 20,5 | 188 |
| 0,25 | 15 | 138 | |
| 0,06 | 11,5 | 106 | |
| [oxetán-3,3-bisz(amino- | 50 | 25 | 253 |
| i -metil)-N,N’Hpropán- | 25 | 21 | 212 |
| -dioáto(2-)-OI,O3]- | 12,5 | 19 | 192 |
| -platina | 6,2 | 12,5 | 126 |
| 3,1 | 13,5 | 136 | |
| 1,5 | 11,5 | 116 | |
| kontroll | — | 9,9 | - |
| cisplatin | 1 | 20 | 202 |
| 0,25, | 12,5 | 126 | |
| 0,06 | 11 | lll | |
| bisz[acetáto-O]- | 12,5 | 21,5 | 217 |
| -[oxetán-3,3-bisz(amino- | 6,2 | 17 | 172 |
| -metil)-N,N’]-platina | 3,1 | 11,5 | 116 |
| 1,5 | 11 | 111 | |
| kontroll | - | 9,9 | - |
| cisplatin | 1 | 20 | 202 |
| 0,25 | 12,5 | 126 | |
| 0,06 | 11 | lll | |
| [1,1,2-etán-trikarboxi- | 50 | 18,5 | 162 |
| láto(2-)O1,O1]- | 25 | 16 | 140 |
| -[oxetán-3,3-bisz(amino- | 12,5 | 16,5 | 145 |
| -metil)-N,N’J-platina | 6,2 | 13 | 114 |
| 3,1 | 12,5 | 110 | |
| 1,5 | 12 | 105 | |
| kontroll | - | 11,4 | - |
| cisplatin | 1 | 16 | 140 |
| 0,25 | 11 | 97 | |
| bisz[butanoáto-O]- | 25 | 24 | 218 |
| -[oxetán-3,3-bisz(amino- | 12,5 | 19 | 173 |
| -metiI)-N,N’]-platina | 6,2 | 18 | 164 |
| 3,1 | 15 | 136 | |
| kontroll | - | 11 | - |
| cisplatin | 1 | 14,5 | 132 |
| 0,25 | 13,5 | 123 | |
| [3,4-dihidroxi-3-ciklo- | 25 | 12,5 | 114 |
| butén-1,2-diaonáto(2-)- | 123 | 21,5 | 195 |
| -O3,O4J-[oxetán-3,3- | 6,2 | 15,5 | 141 |
HU 204 062 Β
| Vegyület Dózis Közepes T/C400 | ||
| (mg/kg) | túlélési idő (nap) | (%) |
| -bisz(amino-metil)- 3,1 | 13 | 118 |
| -N,N’]-platina | ||
| kontroll | 11 | - |
| cisplatin ’ 1 | 14,5 | 132 |
| 0,25 | 13,5 | 123 |
| [1,1-ciklobután-di- 50 | 24 | 218 |
| karboxiláto(2-)-O1,O1]- 25 | 20 | 182 |
| -[oxetán-3,3-bisz(amino- 12,5 | 16,5 | 150 |
| -metil)-N,N’]-platina 6,2 | 11,5 | 105 |
| 3,1 | 12 | 109 |
| kontroll | 11 | - |
| cisplatin 1 | 14,5 | 132 |
| 0,25 | 13,5 | 123 |
| [oxetán-3,3-bisz(amino- 12,5 | 20,5 | 186 |
| -metil)-N,N’]-([2,2’- 6,2 | 12,5 | 114 |
| -oxi-bisz(acetáto)]- 3,1 | 13 | 118 |
| (2-)-0,01 }-platina | ||
| kontroll | 11 | - |
| cisplatin 1 | 14,5 | 132 |
| 0,25 | 13,5 | 123 |
| [oxetán-3,3-bisz(amino- 100 | 17 | 155 |
| -metil)-N,N’]-[propán- 50 | 21,5 | 195 |
| -dioáto(2-)-O1,O3]- 25 | 14,5 | 132 |
| -platina 6,2 | 12 | 109 |
| 3,1 | 12 | 109 |
| kontroll - | 11 | - |
| clisplatin 1 | 14,5 | 132 |
| 0,25 | 13,5 | 123 |
| [oxetán-3,3-bisz(amino- 100 | 10,5 | 105 |
| -metil)-N,N’]-[pentán- 50 | 18,5 | 185 |
| -dioáto(2-)-01,03]- '25 | 16 | 160 |
| -platina 12,5 | 14 | 140 |
| 6,2 | 13 | 130 |
| 3,1 | 12 | 120 |
| kontroll | 10 | - |
| cisplatin 1,25 | 25,5 | 255 |
| 0,62 | 20,5 | 205 |
Melanotikus Melanoma B16 A kísérletekben azonos nemű, 17-20 g testtömegű
C57BC/6 egereket használtunk. Egy-egy csoportban 10 állat volt. 1 g melanotikus melanoma B16-tumort homogenizáltunk 10 ml hideg, egalizált sóoldattal, és ebből 0,5 ml aliquot homogenáttal injektáltuk intraperitoneálisan az állatokat. A vizsgált vegyületeket intraperitoneálisan adagoltuk a tumor inokulálása után az 1-9. napig különböző dózisokban. Az állatokat megmértük, és a túlélőket feljegyeztük 60 napon át. Számítottuk a kezelt (T) állatok túlélési idejét a kontroll (C) állatokéra vonatkoztatva. Kontrollvegyületként cisplatint alkalmaztunk. Az eredményeket a Π. táblázat tartalmazza.
Π. táblázat
Melanotikus Melanoma B16-teszt
| Vegyület 1 | Dózis (mg/kg) | Közepes túlélési idő (nap) | T/C‘100 (%) |
| [oxetán-3,3-bisz(amino- | 25 | 30 | 176 |
| -metil)-N,N’]-[propán- | 12 | 30 | 176 |
| -dioáto(2-)-O1,03- | 6 | 27,5 | 162 |
| -platina | |||
| kontroll | - | 17 | - |
| cisplatin | 0,5 | 22,5 | 132 |
| 0,25 | 25 | 147 | |
| bisz[acetáto-O]-[oxetán- | 3 | 23 | 135 |
| -3,3 -bisz(amino-metil)- | 1,5 | 19 | 112 |
| -N,N’]-platina | 0,8 | 24,5 | 144 |
| kontroll | - | 17 | - |
| cisplatin | 0,5 | 22,5 | 132 |
| 0,25 | 25 | 147 | |
| bisz[butanoáto-O]- | 3 | 26 | 153 |
| -[oxetán-3,3-bisz(amino- | |||
| -metil)-N,N’]-platina | |||
| kontroll | - | 17 | - |
| cisplatin | 0,5 | 22,5 | 132 |
| 0,25 | 25 | 147 | |
| [1,1-ciklobután-di- | 12 | 20,5 | 121 |
| karboxiláto(2-)-01,01]- | 6 | 26 | 153 |
| -[oxetán-3,3-bisz(amino- | 3 | 20 | 118 |
| -metil)-N,N’]-platina | 1,5 | 20,5 | 121 |
| kontroll | - | 17 | ; - |
| cisplatin | 0,5 | 22,5 | 132 |
| 0,25 | 25 | 147 | |
| diklór-[oxetán-3,3- | 1,5 | 26 | 137 |
| -bisz(amino-metil)- | 0,8 | 21,5 | 113 |
| -N,N’]-platina | |||
| kontroll | - | 19 | - |
| cisplatin | 0,4 | 29,5 | 155 |
| 0,2 | 25,5 | 134 | |
| 0,1 | 20,5 | 108 |
Colon 26 Adenocarcinoma-teszt A kísérletekben azonos nemű, 17-20 g testtömegű
Balb/C egereket használtunk. Egy-egy csoportban öt vagy hat állat és minden tesztben három kezeletlen kontrollcsoport volt. Tumorimplantátumként 0,5 ml 2%-os Colon 26-tumor, antibiotikumot tartalmazó Eagle MÉM közeggel készült oldatát injektáltuk intraperitoneálisan (vagy szubkután). A vizsgált vegyületeket intraperitoneálisan adagoltuk az első, ötödik és kilencedik napon (a tumor implantálása után). Az állatokat megmértük és az elhullást feljegyeztük 30 napon át. Számítottuk a közepes túlélési időt és a kezelt (T) állatok túlélési idejét a kontroll (C) állatokra vonatkoztatva. Kontrollvegyületként cisplatint alkalmaztunk. Az eredményeket a III. táblázat tartalmazza.
HU 204062 Β
Hl. táblázat
Colon 26 Adenocarcinoma-teszt
| Vegyület | Dózis (mg/kg) | Közepes túlélési idő (nap) | T/C400 (%) | 5 |
| [oxetán-3,3-bisz(amino- | 50 | 27,5 | 172 | |
| -metiI)-N’,N’]-[propán- | 25 | 30 | 188 | |
| -dioáto(2-)-O1,O3]- | 12 | 26 | 163 | 10 |
| -platina | 6 | 21 | 131 | |
| kontroll | - | 16 | - | |
| cisplatin | 1 | 25 | 156 | |
| 0,5 | 18 | 113 | ||
| 0,25 | 18 | 113 | 15 | |
| bisz[acetáto-O]-[oxetán- | 12 | 19,5 | 118 | |
| -3,3-bisz(amino-metil)- | 6 | 22,5 | 136 | |
| -N,N’]-pIatina | 3 | 19 | 115 | |
| 1,5 | 17,5 | 106 | ||
| kontroll | - | 16,5 | - | 20 |
| 0,5 | 15,5 | 94 | ||
| 0,25 | 17 | 103 | ||
| bisz[butanoáto-Ol- | 12 | 22 | 157 | |
| -[oxetán-3,3-bisz(amino- | 6 | 18,5 | 132 | |
| -metil)-N,N’]-platina | 4 | 15,5 | 111 | 25 |
| kontroll | - | 14 | - | |
| cisplatin | 1 | 16,5 | 118 | |
| 0,5 | 20,5 | 146 | ||
| 0,25 | 24 | 171 | ||
| 0,125 | 17 | 121 | 30 | |
| [3,4-dihidroxi-3-ciklo- | 3 | 16~ | 114 | |
| butén-1,2-dionáto(2-)- | ||||
| -O3,O4j-[oxetán- | ||||
| 3,3-bisz(amino-metil)- | ||||
| -NJ^’j-platína | 35 | |||
| kontroll | - | 14 | - | |
| cisplatin | 1 | 16,5 | 118 | |
| 0,5 | 20,5 | 146 | ||
| 0,25 | 24 | 171 | ||
| 0,125 | 17 | 121 | 40 | |
| [1,1 -ciklobután-dikar- | 50 | 20 | 143 | |
| boxiláto(2-)-O1,O1]- | 25 | 21 | 150 | |
| -[oxetán-3,3-bisz(amino- | 12 | 20,5 | 146 | |
| -metil)-N,N’]-platina | 6 | 19 | 136 | |
| kontroll | - | 14 | - | 45 |
| cisplatin | 1 | 16,5 | 118 | |
| 0,5 | 20,5 | 146 | ||
| 0,25 | 24 | 171 | ||
| 0,125 | 17 ' | 121 | I | |
| 50 |
a túlélőket feljegyeztük 30 napon át Számítottuk a közepes túlélési időt, és a kezelt állatok túlélési idejét a kontrollállatokéra vonatkoztatva. KontroIIvegyületként cisplatint alkalmaztunk intraperítoneálisan adagolva a megjelölt dózisokban. Az eredményeket a IV. táblázat tartalmazza. _
IV. táblázat
Limfocíta Leukémia L12I0-teszt
LimfocitaLeukémiaL1210-teszt A kísérletekben azonos nemű, 17-20 g testtömegu
BDF1-CD2F1 egereket használtunk. Minden csoportban hat állat volt és a kontrollcsoportban 18. Tumortranszp- 55 Iantátumként intraperítoneálisan injektáltunk 0,5 ml Iimfocita leukémia L1210-oldatot 105 sejt/egér koncentrációban. A vizsgált vegyűleteket az első, ötödik és a kilencedik napon adagoltuk (a tumor inokuláíása után) különböző dózisokban. Az állatokat lemértük, és 60
| j - Vegyület | Dózis (mg/kg) | Közepes túlélési idő (nap) | T/C400 (%) |
| ϊ di!dór-[oxetán-3,3- | 6,2 | 10 | 111 |
| -bisz(amino-metil)- | 3,1 | 12,5 | 139 |
| -N^N’j-platina | |||
| kontroll | - | 9 | - |
| cisplatin | 2,5 | 14 | 156 |
| ) | 1,25 | 12,5 | 139 |
| [oxetán-3,3-bisz(amino- | 50 | 13,5 | 150 |
| -metil)-N,N’]-[propán- | 25 | 10,5 | 117 |
| -dioáto(2-)-O1,O3]- | 12,5 | 9,5 | 106- |
| -platina | |||
| kontroll | - | 9 | - |
| cisplatin | 5 | 19 | 211 |
| 2,5 | 13,5 | 150 | |
| 1,25 | 10 | 111 | |
| bísz[acetáto-O]-[oxetán- | 12,5 | 13 | 144 |
| -3,3-bisz(amino-meíil)- | 6,2 | 11 | 122 |
| -N,N’j-platina | 3,1 | 9,5 | 106 |
| kontroll | - | 9 | - |
| cisplatin | 5 | 19 | 211 |
| 2,5 | 13,5 | 150 | |
| 1,25 | 10 | 111 | |
| bisz[butanoáto-O]- | 25 | 14,5 | 161 |
| [oxetán-3,3-bisz(amino- | 12,5 | 12,5 | 139 |
| -metil)-N,N’]-platina | 6,2 | 9,5 | 106 |
| kontroll | - | 9 | - |
| cisplatin | 5 | 16 | 178 |
| 2,5 | 12,5 | 139 | |
| 1,25 | 10 | 111 | |
| [3,4-dihidroxi-3-ciklo- | 25 | 10,5 | 117 |
| butén-1,2-dionáto(2-)- | 12,5 | 13 | 144 |
| -03,04]-[oxetán- | 6,29, | 5 | 106 |
| -3,3-bisz(amino-metil)- | 3,1 | 9,5 | 106 |
| -N,N’]-platina | |||
| kontroll | - | 9 | - |
| cisplatin | 5 | 16 | 178 |
| 2,5 | 12,5 | 139 | |
| 1,25 | 10 | 111 | |
| [1,1-ciklobután-di- | 50 | 14 | 156 |
| karboxiláto(2-)-01,01]- | 25 | 13 | 144 |
| -[oxetán-3,3-bisz(amino- | 12,5 | 10 | 111 |
| -metil)-N,N’]-pIatina | |||
| kontroll | - | 9 | - |
| cisplatin | 5 | 16 | 178 |
| 2,5 | 12,5 | 139 | |
| 1,25 | 10 | 111 |
HU 204 062 Β
M5076 Sarcoma
Az M5076 retikuláris sejtszarkómát szubkután inplantátumként szaporítottuk nőnemű C57B2/6 egerekben. Az antitumor aktivitásvizsgálatához BDFi egereket inokuláltunk intraperitoneálisan 0,5 ml 10%-os tumorszuszpenzíóval. A vizsgált vegyületeket intraperitoneálisan adagoltuk a tumor inokulálása után az első, ötödik, kilencedik, tizenharmadik és tizenhetedik napon. A közepes túlélési időt minden hatóanyag esetén a hatvanadik napon meghatároztuk, és számítottuk a kezelt állatok túlélési idejét a kontrollállatokéra vonatkoztatva. Kontrollvegyületként cisplatint alkalmaztunk. Az eredményeket az V. táblázat tartalmazza.
V. táblázat
M5076 Sarcoma-teszt
| Vegyület | Dózis (mg/kg) | Közepes T/0100 | |
| túlélési idő (nap) | (%) | ||
| [oxetán-3,3-bisz(amino- | 25 | >60 | >240 |
| -metil)-N,N’]-[propán- | 12 | 51,5 | 204 |
| -dioáto^-j-OtiO3]- | 6 | 55,5 | 222 |
| -platina | 3 | 44,5 | 178 |
| kontroll | - | 25 | - |
| cisplatin | 0,8 | >60 | >240 |
| bisz[acetáto-OJ-[oxetán- | 6 | >60 | >240 |
| -3,3-bisz(amino-metil)- | 3 | 59,5 | 238 |
| -N,N’]-platina | 1,5 0,8 | 50 44,5 | 200 178 |
| kontroll | - | 25 | - |
| cisplatin | 0,8 | >60 | >240 |
| bisz[butanoáto-O]- | 12 | 45 | 180 |
| -[oxetán-3,3 -bisz(amino- | 6 | 37,5 | 150 |
| -metil)-N,N’]-platina | 3 1,5 | 37,5 35 | 150 140 |
| kontroll | - | 25 | - |
| cisplatin | 0,8 | >60 | >240 |
| [3,4-dihidroxi-3-ciklo- | 6 | 43 | 172 |
| butén-1,2-dionáto(2-)- | 3 | 36 | 144 |
| -O3,O4]-[oxetán- | 1,5 | 35 | 140 |
| -3,3-bisz(amino-metil)- -N,N’]-platina | 0,8 | 34,5 | 138 |
| kontroll | - | 25 | - |
| cisplatin | 1,6 0,8 | >60 31,5 | >240 126 |
| [1,1-ciklobután-di- | 25 | 60 | 240 |
| karboxiláto(2-)-O1,O1]- | 12 | 55 | 220 |
| -[oxetán-3,3-bisz(amino- | 6 | 54 | 216 |
| -metil)-N,N’]-platina | 3 | 41,5 | 166 |
| kontroll | - | 25 | - |
| cisplatin | 1,6 0,8 | >60 31,5 | >240 126 |
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak olyan gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként, amelyek emlősökben leukémia és azzal rokon rákok visszaszorítására alkalmazhatók. A kezelésben a vegyületeket naponta 1 mg és 1,2 g közötti mennyiségben kell alkalmazni a testfelület négyzetméterére számítva. A különböző méretű és fajú állatoknak, valamint az embernek történő adagolás (mg/m2 testfelületre számítva) közötti összefüggést a következő irodalmi hely ismerteti: Freireich, E. J. és munkatársai, Quantitative Comparison of Toxicity of Anticancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey and Mán. Cancer Chemother. Rep., 50, No. 4, 219-244, 1966. május. Az előnyös mennyiség 3-200 mg'naponta a testfelület négyzetméterére számítva, olyan mennyiségben, hogy egy 70 kg testtömegű felnőtt ember számára naponta kb. 5-360 mg hatóanyagot alkalmazzunk. Az adagolás mennyiségét az optimális hatás eléréséhez kell igazítani. így például a dózist naponta több részletben adagolhatjuk, vagy a dózis részlegesen csökkenthető a kezelés körülményeinek megfelelően. A hatóanyagot adagolhatjuk intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután úton.
A hatóanyagot alkalmazhatjuk parenterálisan is. Ilyen célból a hatóanyag oldatát vagy diszperzióját állítjuk elő vízzel, célszerűen egy felületaktív anyaggal, mint például hidroxi- propil-cellulózzal keverve. Diszperziókat készíthetünk glicerinnel, folyékony polietilénglikollal vagy ezek elegyével olajban. Az ilyen készítmények rendszerint tartalmaznak konzerválóanyagot is a mikroorganizmusok növekedésének megelőzése céljából.
Injektálásra alkalmas gyógyszerkészítmények a steril vizes oldatok vagy diszperziók és a steril injektálható oldatok vagy diszperziók előállítására szolgáló steril porok. A készítménynek minden esetben sterilnek kell lennie és annyira folyékonynak, ami a könnyű fecskendezhetőséget lehetővé teszi. Az előállítás és tárolás körülményei között stabilaknak kell lenniük, s biztosítva kell legyen, hogy mikroorganizmusokkal, mint például baktériumokkal vagy gombákkal ne fertőződjenek. A hordozóanyag lehet egy oldószer vagy diszpergálóközeg, amely tartalmazhat pl. vizet, etanolt, poliolt (pl. glicerint, propilénglikolt, folyékony polietilénglikolt) vagy ezek alkalmas keverékét, valamint növényi olajokat. A megfelelő folyékony rendszer fenntartható például úgy, hogy egy „bevonóanyagot” alkalmazunk, mint például lecitint, vagy diszperziók esetén a megfelelő részecskeméretet tartjuk fenn egy felületaktív anyag alkalmazásával. A mikroorganizmusok hatása különböző antibakteriális és gombaellenes szerek alkalmazásával kiküszöbölhető, például klór-butanol, fenol, szorbinsav, timerozál, stb. alkalmazásával. Sok esetben előnyös izotóniás szerek, mint például cukrok vagy nátrium-klorid alkalmazása. Az injektálható készítmények elnyújtott felvétele elérhető úgy, hogy a készítményben a felvételt elnyújtó szereket, például aluminium-monosztearátot vagy zselatint alkalmazunk. Steril injektálható oldatokat úgy készítünk, hogy a hatóanyagot az alkalmas oldószer kívánt mennyiségében elkeverjük a különböző fent említett más komponensekkel együtt, majd sterilre szűrjük. A diszperziókat általában úgy készítjük, hogy a különböző sterilizált hatóanyagokat a steril hordozóanyaggal elkever5
HU 204062 Β jük, amely tartalmazza az alapvető diszpergálóközeget és kívánt esetben a többi fent felsorolt komponenst A steril injektálható oldatok előállítására szolgáló steril porok esetén előnyösen úgy járunk el, hogy a hatóanyagot és a további kívánt komponenseket tartalmazó, ^előzőleg sterilre szúrt oldatot vákuumszárításnak vagy fagyasztva szárításnak vetjük alá.
A „farmakológiailag elfogadható hordozó” kifejezés alatt bármilyen oldószert, diszpergálóközeget, bevonóanyagot, antibakteriális és gombaellenes hatóanyagot, izotóníás és felvételt elnyújtó hatóanyagot, stb.-t értünk. Az ilyen közegek és szerek alkalmazása a farmakológiái hatóanyagok mellett a szakterületen ismert megoldás. Kivéve azt az esetet, amikor valamely szokásos közeg vagy szer a hatóanyaggal összeférhetetlen, ezek alkalmazására a találmány szerinti eljárás kiterjed.
Különösen előnyös a parenterális kompozíciót dózisegység formájában elkészíteni az adagolás egységességének megkönnyítése érdekében. A dózisegység kifejezés alatt olyan fizikailag diszkrét egységet értünk, amely alkalmas arra, hogy az adagolás egységességét biztosítsa a kezelendő emlős számára. Minden egység előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amelynek mennyiségét úgy határozzuk meg, hogy a kívánt terápiás hatás létrejöjjön a kívánt farmakológiai hordozóanyaggal együtt. A találmány szerinti eljárással előállított dőzisegység jellemzői függnek egyrészt (a) a hatóanyag egyedi jellemzőitől és az elérendő terápiás hatástól, másrészt (b) azoktól a korlátoktól, amelyek a technika állása szerint az ilyen hatóanyagot tartalmazó azon készítményekre vonatkoznak, amelyek élő szervezetek betegségének kezelésére szolgálnak.
A találmány szerinti eljárás értelmében a hatóanyag hatásos mennyiségét a szokásos farmakológiailag elfogadható hordozóanyagokkal összekeverve dőzisegységek formájában készítjük el. Egy dózisegység a hatóanyagot például 2 mg és 2 g közötti mennyiségben, előnyösen 5-360 mg mennyiségben tartalmazza. Rész- ‘ arány formájában kifejezve a hatóanyag általában 2100 mg/ml koncentrációban van jelen a hordozóanyagra vonatkoztatva. Abban az esetben, ha a készítmény második hatóanyagot is tartalmaz, a dózist az ilyen komponensek adagolására vonatkozóan a szokásos 2 módon kell meghatározni.
A rák visszafejlesztése és csökkentése például úgy érhető el, hogy a találmány szerinti eljárással előállított készítményt intraperitoneálisan alkalmazzuk. Alkalmazható egyetlen intravénás adag vagy naponta ismét- í lődő adagok. Általában az 5-10 napi adagolás megfelelő. Lehet azonban egy napi dózist is szétosztani vagy egy dózist több vagy kevesebb napra szétosztani. Amint az adagolás szabályaiból látható, a hatóanyag adagolt mennyisége annyi, amely elegendő a leukémia 5 vagy más rákok visszaszorítására és csökkentésére a citotoxikus mellékhatások fellépése nélkül. A rák kifejezés alatt a jelen esetben a vér rosszindulatú betegségeit értjük, így például a leukémiát, valamint más kisebb vagy nagyobb immunitással rendelkező rosszin- 6 dulatú betegségeket, mint például melanokarcinóma, tüdőrák és emlőrák. A csökkentés és visszaszorítás kifejezés alatt a tumor vagy a betegség más megjelenésének megállítását vagy visszafejlődését értjük a keze5 letlen betegség lefolyásához viszonyítva.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa
DiJdór-[oxetán-3,3-bisz(amino-metil)-NJl’]-platina
162 g tríbróm-pentaeritritol, 28,6 g kálium-hidroxid és 910 ml metanol elegyét 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot éterrel íriíuráljuk, majd leszűr5 jük. Á szúrletet vákuumban ledesztilláljuk, így 62,88 g
3,3-bisz(bróm-metil)-oxetánt kapunk (ή).: 70-73 C,
130-200 Pa).
9,76 g 3,3-bisz(bróm-metil)-oxetánt 30 ml metanolban elegyítünk, jégfürdőn lehűtjük és 13 g száraz am0 móniagázt abszorbeáltatunk benne. A reakcióedényt lezárjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 40 óra hoszszat keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékból 2,60 g-ot 10 ml metanollal elegyítünk, és 1,08 g nátrium-metoxid 15 ml metanollal készült oldatával kezel5 jük. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük, 15 percig keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot izopropanollal trituráljuk, és leszűrjük. A szűrletet 20 ml 6 n izopropanolos sósavval kezeljük, fél óra hosszat keverjük, a kivált szilárd terméket összegyűjtjük, izopropanollal ) mossuk, szárítjuk, és így 1,32 g oxetán-3,3-bisz(aminometil)-dihidrokloridot kapunk, op.: 236 ’C (bomlik).
945 g oxetán-3,3-bisz(amino-metil)-dihidrokloridot 40 ml vízben oldva 820 mg nátrium-acetáttal 2,075 g kálium-tetraklőr-platináttal kezelünk. Az elegyet 3 óra > hosszat keverjük, majd leszűrjük. A szúrletet éjszakán át állni hagyjuk, ezután a kívánt szilárd terméket összegyűjtjük, így 440 mg cím szerinti terméket kapunk sárga kristály formájában, op.: 270-273 °C.
I 2. példa [l,12-Etán-trikarboxiláto(2-)-Ol,Ol]-[oxetán-33-bisz(amino-metil)-N34']-platina
764 mg diklór-[oxetán-3,3-bisz(amino-metiI)N,N’]-platina 5 ml vízzel készült elegyét 612 mg ezüst-nitrát 5 ml vízzel készült oldatával kezeljük. Az oldatot fél óra hosszat keverjük, majd leszűrjük, a szűrletet 324 mg diglikolsav, 4 ml 1 n nátrium- hidroxid és 5 ml víz oldatával kezeljük. Az elegyet 2 napig keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet 7 napig hűtőben tároljuk. Akivált szilárd terméket összegyűjtjük, metanollal mossuk, megszárítjuk, így 50 mg cím szerinti terméket kapunk, op.: 275-280’C.
3. példa
Bisz[butanoáto-O]-[oxetán-3,3-bisz(amino-metil)-N34’]-platina
764 mg diklór-[oxetán-3,3-bisz(amino-metiI)N,N’]-platina 5 ml vízzel készült oldatát 680 mg ezüst-nitrát 5 ml vízzel készült oldatával kezeljük. Az oldatot fél óra hosszat keverjük, majd leszűrjük, és a
HU 204062 Β szűrletet 352 mg butánsav és 4 ml 1 n nátriumhidroxid és 5 ml víz elegyével kezeljük. Az elegyet keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk, ezután leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, majd vízzel trituráljuk, megszárítjuk, így 300 mg cím szerinti terméket kapunk, op.: 205-210 ’C (bomlik).
4. példa [3,4-Dihidroxi-3-ciklobutén-l,2-dion(2-)-O3,Oa']-[oxetán-3,3-bisz(amino-metil)-N(Ν']-platina 764 mg diklór-[oxetán-3,3-bisz(amino-metil)N,N’]-platinát és 680 mg ezüst-nitrátot a 2. példa szerinti módon reagáltatunk. A szűrletet 228 mg 3,4-dihidroxi-3-ciklobutén-l,2-dion, 4 ml 1 n nátrium-hidroxid és 5 ml víz oldatával kezeljük. A reakcióelegyet 2 óra hosszat állni hagyjuk, a szilárd terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, így 100 mg cím szerinti terméket kapunk sárga szilárd tennék formájában, op.: 275-280 ’C (bomlik).
5. példa [l,l-Ciklobután-dikarboxiláto(2-)-Ol,Ol]-[oxetán-3,3-bisz(amino-metil)-N,N’]-platina
760 mg diklór-[oxetán-3,3-bisz(amino-metil)N,N’]-platina és 716 mg ezüst-l,l-ciklobután-dikarboxilát és 50 ml víz elegyét 64 óra hosszat sötétben keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, így 780 mg cím szerinti terméket kapunk, op.: 280-290 ’C (bomlik).
6. példa [Oxetán-3,3-bisz(amino-metil)-N,N’]-{[2,2’-oxi-bisz(acetáto)](2-)-Ol,Ol}-platina
764 mg diklór-[oxetán-3,3-bisz(amino-metil)-NN’]platina és 696 mg diglikolsav-ezüstsó 50 ml vízzel készült elegyét éjszakán át sötétben keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, így 880 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen, üvegszerű anyag formájában, op.: 225-228 ’C.
7. példa [Oxetán-3,3-bisz(amino-metil)-N,N’]-[propán-dioáto(2-)-Ol,03]-platina-heptahidrát
764 mg diklór-[oxetán-3,3-bisz(amino-metil)N,Ν’] -platina és 680 mg ezüst-nitrát vízzel készült elegyét fél óra hosszat keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet 208 mg malonsav és 4 ml 1 n nátriumhidroxid elegyével kezeljük. Az elegyet 3 napig állni hagyjuk, a kivált kristályokat összegyűjtjük, így 700 mg cím szerinti terméket kapunk, op.: 275285 ’C (bomlik).
8. példa [Oxetán-3,3-bisz(amino-metil)-NN’]-[propán-dioáto(2-)-Ol,Ö3]-platina-dihidrát
A 7. példa szerinti eljárást ismételjük. A kristályos terméket 10 ml vízből átkristályosítjuk, így 360 mg cím szerinti terméket kapunk, op.: 275-280 ’C (bomlik).
9. példa [Oxetán-3,3-bisz( amino-metil)-N,N’]-[pentán-dioátofó-j-O^O5] -platina
382 mg diklór-[oxetán-3,3-bisz(amino-metil)-N,N’]platina és 345 mg glutársav-diezüstsó 30 ml vízzel készült elegyét éjszakán át sötétben keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, így 410 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen, szilárd anyag formájában, op.: 220-222 ’C (bomlik).
10. példa
Bisz[acetáto-0]-[oxetán-3,3-bisz(amino-metil)-NfC]-platina
764 mg diklór-[oxetán-3,3-bisz(amino-metil)N,N’]-platina és 668 mg ezüst-acetát 50 ml vízzel készült elegyét 2 napig keveijük, majd leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, így 800 mg cím szerinti terméket kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában, op.: >200 ’C.
11. példa [Oxetán-3,3-bisz(amino-metil)-N,N’]-{[2,2’-szulfonil-bisz(acetáto)](2-)-Ol,O1’}-platÍna
1,14 g diklór-[oxetán-3,3-bisz(amino-metil)-N,N’]platina 75 ml vízzel készült szuszpenzióját 1,18 g szulfonil-diecetsav-ezüstsóval kezeljük. Az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet kb. 50 ml-re bepároljuk, 48 óra hosszat állni hagyjuk, a kivált szilárd anyagot összegyűjtjük, így 470 mg cím szerinti terméket kapunk halványvörös, szilárd anyag formájában, amelynek 300 ’C alatt nincs határozott olvadáspontja.
12. példa
Diklór-[tefrahidro-4H-pirán-4,4-bisz(amino-metil)-N,N’] -platina
28,6 g diklór-etil-éter, 13,2 g malonsav-nitril, 55,28 g kálium-karbonát és 800 ml acetonitril elegyét 24 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd forrón leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot 100 ml etanolból aktív szenes kezeléssel kristályosítjuk, így 9,5 g
4,4-diciano-tetrahidro-4H-piránt kapunk színtelen pelyhek formájában, op.: 110-112 ’C.
180 ml tetrahidrofurános 1 n boránt cseppenként gyorsan hozzáadunk 8,18 g 4,4-diciano-tetrahidro-4H-pirán 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. Az elegyet felmelegítjük, majd jeges vizes fürdőn szobahőmérsékletre hutjük, majd 64 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Cseppenként hozzáadunk 100 ml etanolt, majd az elegyet 4 óra hosszat keverjük, és szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml vízzel feloldjuk, 50 ml 6 n sósavval megsavanyítjuk, és éterrel háromszor extraháljuk. A vizes fázist szárazra pároljuk, a maradékot 300 ml metanollal felforraljuk, fonón szűrjük. A szűrletet 200 ml éténél kezeljük, és lehűtjük. A kapott szilárd terméket összegyűjtjük, éterrel mossuk, megszárítjuk, így 8,31 g 4,4bisz(amino-metil)-tetrahidro-4H-pirán-dihidrokloridot kapunk, op.: 258-262 ’C (bomlik).
2,17 g fenti termék és 1,64 g nátrium-acetát 50 ml vízzel készült elegyét 4,15 g kálium-tetraklór-plati7
HU 204062 Β náttal kezeljük. A reakcióelegyet többször leszűrjük a feketétől a vörösig terjedő színű kristályok teljes eltávolítása érdekében. Amikor már több csapadék nem képződik, az elegyet éjszakán át állni hagyjuk. Az aranyszínű kristályokat összegyűjtjük, így 400 mg 5 cím szerinti terméket kapunk, op.: 280-282 eC (bomlik).
13. példa [1,1 -CikIobután-dikarboxiláto(2-)-Ol,O1]- 10
-[t&trahidro-4H-pirán-4,4-bisz(amino-metil)-N,N’]-platina
0,82 g diklór-[tetrahidro-4H-pirán-4,4-bisz(aminometil)-N>N’]-platma és 0,716 g ezüst-l,l-ciklobutándikarboxilát 75 ml vízzel készült elegyét éjszakán át sötétben keverjük, majd leszűrjük, és vízzel mossuk.
Az egyesített szűrleteket és mosófolyadékokat szárazra pároljuk, így 0,72 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 290-295 ’C (bomlik).
14. példa {[22'-Oxi-bisz(acetáto)](2-)-0\Oxf-[tetrahidro--4H-pirán-4,4-bisz(amino-metil)-Nd4'l-platina A 13. példa szerinti eljárást ismételjük, ezüstsóként =0,7 g ezüst-2,2’-oxi-biszacetátot használunk, így 1,0 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 218-220 ’C (bomlik).
- 15. példa • [Propán-dioáto(2-)-Ol,Oz]-[tetrahidro-4H-pirán-4,4-bisz(amino-metil)-N(N’]-platina A 13. példa szerinti eljárást ismételjük, ezüstsóként 0,64 g ezüst-malonátot használunk! így 0,57 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 250-255 °C.
16. példa [3,4-Dihidroxi-3-ciklobutéti-l,2-dion(2-')-Öi,0‘']-[tetrahidro-4H-pirán-4,4-bisz(atnino-metil)-N,N']-platina
A 13. példa szerinti eljárást ismételjük, ezüstsóként 40 0,66 g ezüst-3,4-dihidroxi-3-ciklobutén-l,2-diont használunk, így 0,3 g cím. szerinti terméket kapunk, op.: 180-185 ’C (bomlik).
17. példa [Tetrahidro-4H-pirán-4,4-bisz(amino-metil)-N,N’]·
-tetraklór-platina
1,8 g düdőr-[tetrahidro-4H-pirán-4,4-bisz(aminometil)-NN’]-platina 40 ml 0,5 n sósavval készült szuszpenziőját 100 ’C-ra hevítjük. A reakciőelegyen lassan klórgázt buborékoltatunk keresztül. Néhány perc alatt tiszta oldatot kapunk. A klórgáz buborékoltatását 2 őrá hosszat végezzük. Ezután a reakciőelegyen a klórgáz eltávolítása céljából nitrogéngázt buborékoltatunk keresztül, majd az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A kapott sárga maradékot 250 ml metanollal felöljük, az oldatot leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 1,0 g cím szerinti terméket kapunk sárga, szilárd anyagformájában, op.: >200 ’C.
18. példa [l,l-Ciklobután-dikarboxiláto(2-)-0’0’]-[tetrahidro-4H-pirán-4,4-bisz(amino-metil)-N,N’]-dihidroxi-platina
1,2 g [l,l-ciklobután-dikarboxiláto(2-)-O1)Oí]-[tetrahidro-4H-pirán-4,4-bisz(amino-metil)-N,N’]-platina 5 ml desztillált vízzel készült szuszpenziójához 25 ml 30%-os hidrogén-peroxidot adunk. A reakcióelegyet fél óra hosszat szobahőmérsékleten, majd visszafolyatás hőmérsékletén 1 óra hosszat keverjük. A szuszpenziőt lehűtjük, és a szilárd fázist leszűrjük, vízzel mossuk, vákuumban megszáritjuk, így 0,4 g cím szerinti terméket kapunk.
19. példa [L-Treo-3-hexulozonáto(2-)C2,05-y-lakton]-[tetrahidro-4H-pirán-4,4-bisz(amino-metil)-N,N']-platina
1,36 g ezüst-nitrát 10 ml vízzel készült oldatát hozzáadjuk 1,64 g diklór-[tetrahidro-4H-pirán-4,4-bisz(aminometiI)-N,N’]-platina 100 ml vízzel készült szuszpenziójához, és 4 óra hosszat sötétben keverjük, majd leszűrjük. Aszűrletet 1,58 gL-aszkorbinsav-nátriumsó lOml vízzel készült oldatával keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet egy éjszakán át sötétben keveq’ük, majd újra leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot 5 ml vízben feloldjuk, és 200mletanolhoz adjuk. Akapott csapadékot 2 óra hosszat hűtőben tároljuk, a szilárd fázist leszűrjük, így 1,07 g cím szerinti terméket kapunk, op.: >200 °C
20. példa
Tetráhidro-4H-tiopirán-4,4-bisz(amino-metil)-l,l-dioxid
382gbisz(2-klőr-etil)-szulfon, 13,2gmalonsav-nitril, 55,28 g kálium-karbonát és 800 ml acetonitril elegyét 24 óra hosszat visszafolyatő hűtő alatt forraljuk, majd ίοσόη leszűqük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot 100 ml etanolból aktív szenes kezeléssel kristályosítjuk, így 10,6 g tetrahídro-4H-tiopirán-4,4-dikarbonitril-l ,1-dioxidot kapunk színtelen kristályok formájában.
180 ml tetrahidrofurános 1 n boránt cseppenként gyorsan hozzáadunk 11,05 g tetrahidro-4H-tiopirán-4,4-dikarbonitril-l,l-dioxid 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. Az elegyet felmelegítjük, majd jeges vizes fürdőn szobahőmérsékletre hűtjük, majd 64 óra hosszat szobahőmérsékleten keveq’ük. Cseppenként hozzáadunk 100 ml etanolt, az elegyet 4 óra hosszat keveq'ük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml vízzel feloldjuk, 50 ml 6 n sósavval megsavanyítjuk, és éterrel háromszor extraháljuk. A vizes fázist szárazra pároljuk, a maradékot 300 mlmetanollal forraljuk, és forrón leszűrjük. A szűrletet 200 ml éterrel kezeljük, és lehűtjük. A kapott szilárd terméket összegyűjtjük, éterrel mossuk, megszárítjuk, így 9,1 g cím szerinti terméket kapunk.
21. példa
Difdór-[tetrahidro-4H-tiopirán-4,4-bisz(amino-metil)-N,N’ -1,1 -dioxid] -platina
2,65 g tetrahidro-4H-tiopirán-4,4-bisz(amino-metil)1,1-dioxid és 1,64 g nátrium-acélát 50 ml vízzel ké60
HU 204062 Β szült elegyét 4,15 g kálium- tetraklór-platináttal kezeljük, A reakcióelegyet ismételten leszűrjük a feketétől vörösig terjedő színű kristályok eltávolítására. Amikor több csapadék már nem képződik, az elegyet éjszakán át állni hagyjuk. Az aranyszínű kristályokat leszűrjük, így 430 mg cím szerinti terméket kapunk.
22. példa [1,1 -Ciklobután-dikarboxildto(2-)-O1,O1]·[ te trahidro-4H-tiopirán-4,4 -bisz(amino-metil)-Ν,Ν’-1,1 -dioxid] -platina
916 mg diklór-(tetrahidro-4H-tiopirán-4,4-bisz(amino-metil)-N,N’)-platina és 716 mg ezüst-1,1-ciklobután-dikarboxilát 75 ml vízzel készült elegyét éjszakán át sötétben keverjük, leszűrjük és vízzel mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot szárazra pároljuk, így 820 mg cím szerinti terméket kapunk.
23. példa l-Metil-4,4-bisz(amino-metil)-piperidin-trihidroklorid
31,2 g bisz(klór-etil)-metil-amin, 13,2 g malonsavnitril, 55,28 g kálium-karbonát és 800 ml acetonitril elegyét 24 óra hosszat visszafolyatő hűtő alatt forraljuk, majd forrón leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot 100 ml etanolból aktív szenes kezeléssel kristályosítjuk, így 10,6 g l-metil-4,4-diciano-piperidint kapunk színtelen kristályok formájában.
180 ml tetrahidrofurános 1 n boránt cseppenként gyorsan hozzáadunk 8,95 g l-metil-4,4-diciano-piperidin 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. A reakcióelegyet felmelegítjük, majd jeges fürdőn szobahőmérsékletre hűtjük, és szobahőmérsékleten 64 óra hosszat keverjük. Cseppenként hozzáadunk 100 ml etanolt, majd 4 óra hosszat keverjük, ezután szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml vízzel feloldjuk, 50 ml 6 n sósavval megsavanyítjuk, és éterrel háromszor extraháljuk. A vizes fázist szárazra pároljuk, a maradékot 300 ml metanollal forraljuk, és forrón leszűijük. A szűrletet 200 ml éterrel kezeljük és leszűrjük. A kapott szilárd terméket összegyűjtjük, éterrel mossuk, megszárítjuk, így 8,51 g cím szerinti terméket kapunk.
24. példa
Diklór-(1 -metil-piperidin-4,4-bisz(amino-metil)-N,N’)-platina
2,67 g l-metil-4,4-bisz(amino-metil)-piperidin-trihidroklorid és 2,46 g nátrium-acetát 50 ml vízzel készült elegyét 4,15 g kálium-tetraklór-platináttal kezeljük. A reakcióelegyet többször leszűrjük a feketétől vörösig terjedő színű kristályok eltávolítására. Amikor már több csapadék nem képződik, a reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk. A kivált aranyszínű kristályokat leszűrjük, így 410 mg cím szerinti terméket kapunk.
25. példa [l,l-Ciklobután-dikarboxiláto(2-)-01,01]-[l-metil-piperidirL-4,4-bisz(amino-metil)-N,N’ ]-platina
850 mg diklór-[l-metil-piperidin-4,4-bisz(aminometil)-N,N’]-platina és 716 mg ezüst-1,1-ciklobutándikarboxilát 75 ml vízzel készült elegyét éjszakán át sötétben keverjük, majd leszűrjük, és vízzel mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot szárazra pároljuk, így 780 mg cím szerinti terméket kapunk.
26. példa
-Acetil-4,4-bisz(amino-metil)-piperidin-dihidroklorid
36,8 g N,N-bisz(klór-etil)-acetamid, 13,2 g malonsav-nitril, 55,28 g kálium-karbonát és 800 ml acetonitril elegyét 24 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd forrón leszűrjük. A szúrletet bepároljuk, a maradékot 100 ml etanolból aktív szenes kezeléssel kristályosítjuk, így 10,7 g l-acetil-4,4-diciano-piperidint kapunk színtelen kristályok formájában.
180 ml tetrahidrofurános 1 n boránt cseppenként gyorsan hozzáadunk 10,6 g l-acetil-4,4-diciano-piperidin 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. Az elegyet felmelegítjük, majd jeges fürdőn szobahőmérsékletre lehűtjük, és szobahőmérsékleten 64 óra hoszszat keverjük. Cseppenként hozzáadunk 100 ml etanolt, majd az elegyet 4 óra hosszat keverjük, ezután szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml vízzel feloldjuk, 50 ml 6 n sósavval megsavanyítjuk, és éterrel háromszor extraháljuk. A vizes fázist szárazra pároljuk, a maradékot 300 ml metanollal forraljuk és forrón leszűrjük. A szűrletet 200 ml éterrel kezeljük, és lehűtjük. A kapott szilárd terméket összegyűjtjük, éterrel mossuk, megszárítjuk, így 9,1 g cím szerinti terméket kapunk.
27. példa
Diklór-[1 -acetil-piperidin-4,4-bisz(amino-metil)-Ν,Ν’]-platina
2,58 g l-acetil-4,4-bisz(amino-metil)-piperidin-dihidroklorid és 1,64 g nátrium-acetát 50 ml vízzel készült elegyét 4,15 g kálium- tetraklór-platináttal kezeljük. A reakcióelegyet többször ismételten leszűrjük a feketétől vörösig terjedő színű kristályok eltávolítására. Amikor már több csapadék nem képződik, a reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk. Akivált aranyszínű kristályokat összegyűjtjük, így 420 mg cím szerinti terméket kapunk.
28. példa [1,1 -Ciklobután-dikarboxiláto(2-)-Oi ,O']-[l-acetil-piperidin-4,4-bisz(amino-metil)-N,N’] -platina
906 mg diklór-(l-acetil-4,4-piperidin-dimetán-aminN,N’)-platina és 716 mg ezüst-1,1-ciklobután-dikarboxilát 75 ml vízzel készült elegyét éjszakán át sötétben keverjük, majd leszűrjük, és vízzel mossuk. Az egyesített szűrleteket és mosófolyadékokat szárazra pároljuk, így 750 mg cím szerinti terméket kapunk.
29. példa [l,l,2-Etán-trikarboxiláto(2-)-01,01]-[tetrahidro-4H-pirán-4,4-bisz(amino-metil)-N,Ν’]-platina
1,36 g (8 mmól) ezüst-nitrát 10 ml vízzel készült oldatát 1,64 g (4 mmól) diklór-[tetrahidro-4H-pirán4,4-bisz(amino-metil)-N,N’]-platina 100 ml vízzel ké9
HU 204062 Β szült szuszpenziójához adjuk, és sötétben 3 óra hosszat keverjük. Az ezüst-kloridot leszűrjük, és a tiszta szűrlethez hozzáadjuk 0,65 g (4 mmól) 1,1,2-etán-trikarbonsav 8 ml (8 mmól) 1 n NaOH-dal készült oldatát. A reakcióelegyet egy éjszakán át sötétben keverjük, majd a zavaros oldatot kb. 50 ml-re bepároljuk. A csapadék egy kis részét leszmjük és megszárítjuk, így 0,71 g (18,8%) cím szerinti terméket kapunk. Vízoldhatósága 17,5 mg/ml.
Elemzési eredmények a Cn^oNzUzPt képletre: C(%) H(%)N(%) Pt(%) számított: 28,85 4,03 5,61 39,06 talált: 27,84 3,83 5,40 38,00.
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (0 általános képletű (geminális-heterocikIo-dimetán-amin-N,N’)-platina-komplexek előállítására, ahol n és n’jelentése egész szám, értéke 1 vagy 2,A jelentése oxigénatom,L és L’ jelentése halogénatom vagy 2-5 szénatomos egyértékű, telített, alifás karboxilátcsoport, vagyL és L’ együttesen (a), (b), (c), (d), (e), (0 vagy (h) képletű csoportot, ahol m értéke 2-4, vagy egy aszkorbinsavmaradékot képvisel,X jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport, p értéke 0 vagy 2, azzal jellemezve, hogya) tribróm-pentaeritritolt kálium-hidroxiddal kezelünk, a kapott megfelelő oxetánt ammóniával és metanollal, majd nátrium-metoxiddal és végül sósavval reagáltatjuk, a kapott 3,3-oxetán-bisz(metil-amin)-hidrokloridot nátrium-acetáttal és tetraklór-platínáttal reagáltatjuk, vagyb) egy dihaIogén-[oxetán-3,3-bisz(amino-meti0NN’I-platinát ezüst-nitráttal, majd egy H-L-L’-H általános képletű vagy egy L-H általános képletű savval reagáltatunk, vagyc) egy dihalogén-[oxetán-3,3-bisz(amino-metil)NN’J-platinát egy H-L-L’-H általános képletű sav ezüstsójával reagáltatunk, vagyd) diklór-etil-étert és malonsav-nitrilt kálium-karbonáttal reagáltatunk, a kapott 4,4-diciano-tetrahidro-4Hpiránt boránnal, majd sósavval kezeljük, a kapott 4,4bisz(amino-metil)-tetrahidro-4H-piránt nátrium-acetáttal és kálium-tetraklór-platináttal reagáltatjuk, vagye) egy dihalogén-[tetrahidro-4H-pirán-4,4-bisz(aniino-metil)-N,N’]-platinát egy H-L-L’-H általános képletű sav ezűstsójával reagáltatunk, vagyf) egy dihalogén-[tetrahÍdro-4H-pirán-4,4-bisz(amino-metil)-NN’]-platinát halogéngázzal kezelünk.
- 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (0 általános képletű vegyületet - a képletben A, η, η’, X, p, L és L’ jelentése az 1. igénypont szerinti - a győgyszerkészítésben szokásos hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/824,404 US4880790A (en) | 1986-01-31 | 1986-01-31 | (Gem-heterocyclodimethanamine-N,N')platinum complexes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT44573A HUT44573A (en) | 1988-03-28 |
| HU204062B true HU204062B (en) | 1991-11-28 |
Family
ID=25241319
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU87308A HU204062B (en) | 1986-01-31 | 1987-01-30 | Process for producing (geminal heterocyclo-bis/aminomethyl/-n,n')-platinum complexes and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4880790A (hu) |
| EP (1) | EP0232784B1 (hu) |
| JP (1) | JPS62246564A (hu) |
| KR (1) | KR900004404B1 (hu) |
| AT (1) | ATE82980T1 (hu) |
| AU (1) | AU597932B2 (hu) |
| CA (1) | CA1297113C (hu) |
| DE (1) | DE3782831T2 (hu) |
| DK (1) | DK50587A (hu) |
| ES (1) | ES2052499T3 (hu) |
| FI (1) | FI84271C (hu) |
| GR (1) | GR3006594T3 (hu) |
| HU (1) | HU204062B (hu) |
| IE (2) | IE59743B1 (hu) |
| NO (1) | NO870398L (hu) |
| NZ (1) | NZ219093A (hu) |
| PH (1) | PH24310A (hu) |
| ZA (1) | ZA87713B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4870070A (en) * | 1987-08-10 | 1989-09-26 | American Cyanamid Company | Water soluble platinum complexes of novel malonate derivatives |
| JP4899385B2 (ja) * | 2005-09-06 | 2012-03-21 | 宇部興産株式会社 | ３−アミノメチルオキセタン化合物の製法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2195426B1 (hu) * | 1972-08-09 | 1975-10-17 | Lipha | |
| NL7807334A (nl) * | 1978-07-06 | 1980-01-08 | Tno | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een genees- middel met toepassing van een dergelijk platina-dia- minecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede al- dus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| NL8204067A (nl) * | 1982-10-21 | 1984-05-16 | Tno | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiaminecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| US4500465A (en) * | 1982-06-28 | 1985-02-19 | Engelhard Corporation | Solubilized platinum (II) complexes |
| DE3432320A1 (de) * | 1984-09-03 | 1986-03-13 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Cis-platin-komplexe mit einem pentaerythritderivat als liganden, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes pharmazeutisches mittel |
| JPS63112591A (ja) * | 1986-10-29 | 1988-05-17 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規白金錯体 |
| JPH112591A (ja) * | 1997-06-11 | 1999-01-06 | Taihei Kogyo Co Ltd | サンプル片採取装置におけるサンプル切断位置の制御方法 |
-
1986
- 1986-01-31 US US06/824,404 patent/US4880790A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-01-26 DE DE8787101031T patent/DE3782831T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-26 ES ES87101031T patent/ES2052499T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-26 EP EP87101031A patent/EP0232784B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-26 AT AT87101031T patent/ATE82980T1/de active
- 1987-01-29 CA CA000528454A patent/CA1297113C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-29 NZ NZ219093A patent/NZ219093A/xx unknown
- 1987-01-30 FI FI870416A patent/FI84271C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-01-30 PH PH34790A patent/PH24310A/en unknown
- 1987-01-30 IE IE24587A patent/IE59743B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-01-30 AU AU68167/87A patent/AU597932B2/en not_active Ceased
- 1987-01-30 HU HU87308A patent/HU204062B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-30 IE IE870244A patent/IE870244L/xx unknown
- 1987-01-30 ZA ZA87713A patent/ZA87713B/xx unknown
- 1987-01-30 NO NO870398A patent/NO870398L/no unknown
- 1987-01-30 DK DK050587A patent/DK50587A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-01-31 KR KR1019870000830A patent/KR900004404B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-01-31 JP JP62021639A patent/JPS62246564A/ja active Pending
-
1989
- 1989-05-26 US US07/358,544 patent/US6281365B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-12-19 GR GR920400691T patent/GR3006594T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0232784A2 (en) | 1987-08-19 |
| DK50587A (da) | 1987-08-01 |
| AU597932B2 (en) | 1990-06-14 |
| FI870416A (fi) | 1987-08-01 |
| HUT44573A (en) | 1988-03-28 |
| DE3782831T2 (de) | 1993-05-06 |
| IE59743B1 (en) | 1994-03-23 |
| EP0232784A3 (en) | 1989-05-31 |
| GR3006594T3 (hu) | 1993-06-30 |
| PH24310A (en) | 1990-05-29 |
| CA1297113C (en) | 1992-03-10 |
| FI84271C (fi) | 1991-11-11 |
| EP0232784B1 (en) | 1992-12-02 |
| NZ219093A (en) | 1990-03-27 |
| US4880790A (en) | 1989-11-14 |
| AU6816787A (en) | 1987-08-06 |
| FI870416A0 (fi) | 1987-01-30 |
| KR870007191A (ko) | 1987-08-17 |
| IE870244L (en) | 1987-07-31 |
| ZA87713B (en) | 1987-09-30 |
| DK50587D0 (da) | 1987-01-30 |
| FI84271B (fi) | 1991-07-31 |
| NO870398D0 (no) | 1987-01-30 |
| ATE82980T1 (de) | 1992-12-15 |
| ES2052499T3 (es) | 1994-07-16 |
| KR900004404B1 (ko) | 1990-06-25 |
| NO870398L (no) | 1987-08-03 |
| IE870245L (en) | 1987-07-31 |
| JPS62246564A (ja) | 1987-10-27 |
| US6281365B1 (en) | 2001-08-28 |
| DE3782831D1 (de) | 1993-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4562275A (en) | Antitumor platinum complexes | |
| AU641850B2 (en) | Trans-Pt (IV) complexes | |
| US4115418A (en) | 1,2-diaminocyclohexane platinum (ii) complexes having antineoplastic activity | |
| US4329299A (en) | Composition of matter containing platinum | |
| CS239911B2 (en) | Processing of complexed diamino platinum | |
| HU224716B1 (en) | Platinum complex, its preparation and therapeutic application | |
| US5041578A (en) | Water soluble 1,2-diaminocyclohexane platinum (IV) complexes as antitumor agents | |
| KR890004925B1 (ko) | 지방족 트리카르본산 백금 착화물의 제법 | |
| US20050209321A1 (en) | Platinum carboxylate anticancer compounds | |
| US5028726A (en) | Platinum amine sulfoxide complexes | |
| US4675336A (en) | Platinum complexes of amines with dibasic acids | |
| HU203246B (en) | Process for producing antitumoural platinum(iv)-diamine complex and pharmaceutical compositions comprising such compound as active ingredient | |
| HU204062B (en) | Process for producing (geminal heterocyclo-bis/aminomethyl/-n,n')-platinum complexes and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4994591A (en) | Platinum complexes derived from b-silyamines | |
| EP0232785B1 (en) | Hydroxylated 1,2-diaminocyclohexane platinum complexes | |
| NO855043L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av platinakomplekser. | |
| US4831170A (en) | Pharmaceutically active phospino-hydrocarbon-group VIII-metal complexes, antitumor compositions containing these complexes, and a process for preparing said compounds or antitumor compositions | |
| US6001872A (en) | Water soluble transplatinum complexes with anti-cancer activity and method of using same | |
| FI83086C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av komplex med tumormotverkande effekt. | |
| EP0357109A2 (en) | Platinum-(II)-diamine complex, method for the preparation of this compound, preparation with an anti-tumour action which contains this compound and also shaped preparations with an anti-tumour action | |
| JPH0248590A (ja) | 新規なマロネート誘導体の水溶性白金錯体 | |
| US5101054A (en) | Novel fluorine-containing platinum complex | |
| US4866092A (en) | Platinum complexes of amines with novel dibasic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |