NO855043L

NO855043L - Fremgangsmaate for fremstilling av platinakomplekser.

Info

Publication number: NO855043L
Application number: NO855043A
Authority: NO
Inventors: Panayota Bitha; Ralph Grassing Child; Joseph John Hlavka; Yang-I Lin
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1984-12-17
Filing date: 1985-12-16
Publication date: 1986-06-18
Also published as: NZ214504A; DK582185A; AU5124885A; FI854971A; PT81657A; FI854971A0; ES8701772A1; AU575454B2; EP0186085A2; GR853043B; DK582185D0; ES549986A0; HUT43081A; EP0186085A3; PT81657B

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av platinakomplekser av organiske forbindelser. Noen av disse forbindelser forekommer i både lineær og cyklisk form og kan representeres ved enten formel (1) eller formel (2): hvor er hydrogen, alkyl (C^-C^), hydroksymetyl eller aminometyl; , R-,°9R4er hver valgt fra gruppen bestående av hydroksy og amino, med det forbehold at minst én av R2 / R^0<3 R^må være hydroksy; R^er valgt fra gruppen bestående av

og -CHO; n er et helt tall fra 2-4; og R^ er metyl, hydroksymetyl eller aminometyl; og hvor i begge formlene (1) og (2),

A er en gruppe med formlene:

hvor R7er en enkeltbinding, en metylengruppe eller grupper med formlene:

hvor L og L<1>er like eller forskjellige og er hver halogenid, nitrat, sulfat eller en enverdig organisk syre så som glucuron-syre.

Ikke-komplekserte forbindelser som forekommer i enten lineær eller cyklisk form, omfatter de følgende: 2-amino-2-deoksy- -D-glukopyranose

a-D-lyxopyranosylamin

D-mannopyranosylamin

2,3-diamino-2,3-dideoksy-a-D-glukopyranose

D-ribopyranosylamin

D-galaktopyranosylamin

D-arabinopyranosylamin

6-amino-6-deoksy-a-D-glukopyranose

2,6-diamino-2,6-dideoksy-a-D-glukopyranose

2-amino-2-deoksy-D-glukopyranosylamin

D-xylopyranosylamin

2,3-diamino-2,3-dideoksy-D-glukopyranose.

Ikke-komplekserte forbindelser som forekommer bare i den lineære form representert ved formel (2), omfatter de følgende: 1,2-diamino-1,2-dideoksy-D-glucitol

2-amino-2-deoksy-D-glukonsyre

1,2-diamino-1,2-dideoksy-D-mannitol

2-amino-2-deoksy-D-glukose

Dessuten omfatter oppfinnelsen fremstilling av forbindelsen 2-deoksy-D-streptamin, forbindelse med platina-bromklorid (1:1) som har formelen:

Dessuten angår forbindelsen også fremstilling av forbindelsen 2-deoksy-D-streptamin koblet til én av di- eller tri-karboksylsyrene representert ved delen av ovenstående formel.

Generelt kan forbindelsene fremstilles ved omsetning av et 2.3- diamino-2,3-dideoksy-sukker med kaliumtetraklorplatinat i vandig medium, for å danne platinaklorid-sukker-komplekset,

som derefter omsettes med den passende di- eller tri-karboksyl-syre i vandig medium.

De nye komplekserte forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen har den egenskap at de hemmer veksten av trans-planterte tumorer i pattedyr slik som det er fastlagt ved de følgende undersøkelser.

Lymfocytisk leukemi P388 test

De anvendte dyr var BDF/1 mus, alle av ett kjønn, minimums-vekt 18 g og alle innenfor et vektområde på 3 g. Det var 5 eller 6 dyr pr. testgruppe. Tumortransplantasjonen fant sted ved intraperitoneal injeksjon av 0,5 ml fortynnet ascitisk væske inneholdende 10 celler av lymfocytisk leukemi P388. Prøvefor-bindelsene ble administrert intraperitonealt på dagene 1, 5 og 9 i forhold til tumorinnpodningen, i forskjellige doser.

Dyrene ble veiet, og de overlevende ble registrert på regulær måte i 30 dager. Middels overlevelsestid og forholdet mellom overlevelsestid for behandlede (T)/kontroll (C) dyr ble beregnet. Den positive kontrollforbindelse var enten cis-platina eller 1.4- dihydroksy-5,8-bis[2-(2-hydroksyetylamino)etyl]amino]antra-kinon-dihydroklorid (US-patent 4.197.249). Resultatene av denne undersøkelse med representative forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen er angitt i Tabell I.

Melanotisk melanom B16

De anvendte dyr var C57BC/6 mus, alle av samme kjønn,

vekt minimum 17 g og alle innenfor et vektområde på 3 g.

Det var 10 dyr pr. prøvegruppe. En 10 g porsjon av melanotisk melanom B16 tumor ble homogenisert i en 10 ml kald, balansert saltoppløsning, og en 0,5 ml porsjon av homogenatet ble implantert intraperitonealt i hver av prøvemusene. Prøve-forbindelsene ble administrert intraperitonealt på dagene 1 til 9, i forhold til tumorinnpodning, i forskjellige doser.

Dyrene ble veiet og overlevende ble registrert på regulær måte

i 60 dager. Den midlere overlevelsestid for behandlede (T)/- kontroll (C) dyr ble beregnet. Den positive kontrollforbindelse var Cisplatina. Resultatene fra dette forsøk er vist i Tabell II.

Colon 26 Adenocarcinoma Test

De anvendte dyr var Balb/C mus, alle av samme kjønn, vekt minimum 17 g og alle innenfor et vektområde på 3 g. Det var 5 eller 6 mus pr. prøvegruppe, idet tre grupper på 5 eller 6 mus ble anvendt som ubehandlede kontroller ved hvert forsøk. Tumorimplantasjonen ble foretatt ved intraperitoneal (eller subkutan) injeksjon av 0,5 ml av en 2 % Colon 26 tumor-væske i Eagle 1s MEM medium inneholdende antibiotika. Prøveforbindelsene ble administrert intraperitonealt på dagene 1, 5 og 9 (i forhold til de implanterte tumor-doser). Musene ble veiet, og døds-fall ble nedtegnet på regulær måte i 30 dager. Den midlere overlevelsestid og forholdet for overlevelsestid for behandlede (T)/kontroll (C) dyr ble beregnet. Den positive kontrollforbindelse var Cisplatina. Resultatene fra dette forsøk med representative forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen er gjengitt i Tabell III.

Lymfocytisk leukemi LI 210 Test

De anvendte dyr var BDF^eller CD^ F^ mus, alle av ett kjønn, vekt minimum 17 g og alle innenfor et vektområde på 3 g. Det var 6 mus i hver forsøksgruppe og 18 i kontrollgrupper. Tumortransplantasjonen ble foretatt ved intraperitoneal injeksjon av 0,5 ml lymfocytisk leukemi L1210 i en konsentrasjon på 10^ celler pr. mus. Prøveforbindelsene ble administrert på dagene 1, 5 og 9 (i forhold til tumorinnpodning) i forskjellige doser. Musene ble veiet, og overlevende ble nedtegnet på regulær måte i 30 dager. Den midlere overlevelsestid og forholdet for overlevelsestid for behandlede (T)/kontroll (C) dyr ble beregnet. De positive kontrollforbindelser var Cisplatina og 5-fluoruracil som ble gitt intraperitonealt i de angitte doser. Resultatene av denne test på representative forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen er gjengitt i Tabell IV.

Cisplatina- resistent lymfocytisk leukemi L1210/ Cis DPP

L1210/Cis DPP tumor er en underlinje av L1210 leukemi, resistent overfor Cisplatina og holdt som en ascites tumor i DBA/2 mus. Undersøkelsen av antitumoraktivitet ble foretatt som beskrevet ovenfor for L1210. Resultatene ved representative forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen er gjengitt i Tabell V.

M5076 Sarcoma

M5076 retikulær cellesarkom dyrkes som subkutane (sc) implantater i C57B2/6 hunnmus. Ved undersøkelsene av anti-tumor aktivitet ble BDF^ mus av begge kjønn podet intraperitonealt (ip) eller sc med 0,5 ml av en 10 % tumor-væske. Prøveforbindelsene ble administrert ip. på dagene 1, 5, 9, 13 og 17 i forhold til tumorinnpodningen på dag 0. I dyrene implantert med tumor ip. ble den midlere overlevelsestid i dager bestemt for hver anvendt legemiddeldose ved dag 60, og forholdet for overlevelsestid for behandlede (T)/kontroll (C) dyr ble beregnet. Hos dyr implantert med tumor sc. ble tumormålinger i mm foretatt ved hjelp av skyvelær. på dag 22 i forhold til tumorimplantasjonen, og tumorvekten i mg ble anslått ved formelen: lengde x (ar<e>dde)<2>, ^ de passende T/C-verdier ble beregnet.

Resultatene av denne undersøkelse ved representative forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen, er gitt i Tabell VI, sammenlignet med resultatene oppnådd med Cisplatina og Cytoxan.

Menneske bryst-( MX- 1) tumor Xenograft

Menneske bryst-(MX-1) carcinom dyrkes som subkutane (sc) implantater i atymiske (Balb/c nakne) mus. Ved undersøkelse av anti-tumor aktivitet ble atymiske (Balb/c nakne) hannmus implantert sc. med fire til fem 2 mm 2 tumorfragmenter på dag 0. Prøveforbindelsene ble administrert intraperitonealt (ip) én gang hver 14. dag med totalt tre injeksjoner som startet da tumorene var ca. 100 mg store (igangsettelsesdag, vanligvis 14 dager efter tumorimplantering). Tumormålinger ble foretatt i mm ved hjelp av et skyvelær på dagene 12 og 16 efter igang-settelsesdagen, og tumorvektene i mg ble beregnet fra formelen

2

lengde x ( bredde) .

2

Forskjellen (A) i midlere tumorvekt (midlere endelig tumorvekt minus midlere begynnelses-tumorvekt) ble bestemt for hver prøvegruppe, og verdien for behandlet (T)/kontroll (C) ble uttrykt i prosent. Resultatene fra dette forsøk med en representativ forbindelse fremstillet ifølge oppfinnelsen, er angitt i Tabell VII i sammenligning med Cisplatina.

De nye forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen kan anvendes til regresjon og/eller lindring av leukemi og beslektede cancersykdommer hos pattedyr, ved administrering i mengder varierende fra ca. 1 mg til ca. 1,2 g pr. kvadratmeter legemsoverflate pr dag. De passende doser for dyr av forskjellig størrelse og arter og mennesker (basert på mg/m 2 overflate-areal) er beskrevet av Freireich, E. J., et al., Quantitative Comparison of Toxicity of Anticancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey and Man. Cancer Chemother. Rep., 5_0, no. 4 219-244, mai 1966. Et foretrukket doseområde for optimale resultater vil være fra ca. 3 mg/m 2 /dag til ca. 200 mg/m 2/dag, og slike dose-enheter anvendes at totalt fra ca. 5 mg til ca. 360 mg av den aktive forbindelse administreres til et individ på ca. 70 kg kroppsvekt over en 24 timers periode. Denne dose-mengde kan reguleres for å oppnå den optimale terapeutiske reaksjon. For eksempel kan flere oppdelte doser administreres daglig, eller dosen kan reduseres proposjonalt avhengig av hvor alvorlig situasjonen er. Den aktive forbindelse kan administreres intravenøst, intramuskulært eller subkutant.

De aktive forbindelser kan administreres parenteralt. Opp-løsninger eller dispersjoner av den aktive forbindelse kan til-beredes i vann, hensiktsmessig blandet med et overflateaktivt middel så som hydroksypropylcellulose. Dispersjoner kan også fremstilles i glycerol, flytende polyetylenglykoler og blandinger derav i oljer. Under vanlige lagringsbetingelser og bruk inneholder disse preparater et konserveringsmiddel for å hindre vekst av mikroorganismer.

De farmasøytiske former som er egnet for injeksjon, omfatter sterile, vandige oppløsninger eller dispersjoner og sterile pulvere for fremstilling av injiserbare oppløsninger eller dispersjoner umiddelbart før bruk. I alle tilfelle må formen være steril og må være flytende i den utstrekning at den lett kan anvendes i en injeksjonssprøyte. Den må være stabil under fremstillings- og lagrings-betingelsene og må konserveres mot forurensning av mikroorganismer så som bakterier og sopper. Bæremidlet kan være et oppløsningsmiddel eller et dispersjons-medium som for eksempel inneholder vann, etanol, polyol (for eksempel glycerol, polyetylenglykol, flytende polyetylenglykol), egnede blandinger derav og vegetabilske oljer. Den passende fluiditet kan opprettholdes for eksempel ved å anvende et belegg så som lecitin, ved å opprettholde den nødvendige partikkelstørrelse når det er tale om dispersjoner, og ved anvendelse av overflateaktive midler. Forhindring av innvirkning av mikroorganismer kan oppnås ved hjelp av forskjellige antibakterielle og antifungale midler, for eksempel parabener, klorbutanol, fenol, sorbinsyre, thimerosal og lignende. I mange tilfelle vil det væreønskelig å innføre isotoniske midler, for eksempel sukker eller natriumklorid. Langvarig absorbsjon av de injiserbare preparater kan oppnås ved at det i preparatene anvendes midler som forsinker absorbsjonen, for eksempel aluminium-monostearat og gelatin. Sterile, injiserbare opp-løsninger fremstilles ved å innarbeide den aktive forbindelse i den passende mengde i det passende oppløsningsmiddel med forskjellige av de andre midler som er nevnt ovenfor, som påkrevet, fulgt av filtrering og sterilisering. Generelt fremstilles dispersjoner ved at den steriliserte, aktive bestanddel innføres i et sterilt bæremiddel som inneholder det grunnleggende dispersjons-medium og de andre nødvendige bestanddeler som nevnt ovenfor. Når det gjelder sterile pulvere for fremstilling av sterile, injiserbare oppløsninger, er de foretrukne frem-stillingsmåter vakuumtørking og frysetørking som fører til et pulver av det aktive stoff pluss eventuelle ytterligere ønskede bestanddeler fra en på forhånd steril-filtrert oppløsning derav.

Som her anvendt omfatter uttrykket "farmasøytisk godtagbart bæremiddel" alle oppløsningsmidler, dispersjons-medier, belegg, antibakterielle og antifungale midler, isotoniske og absorbsjons-forsinkende midler og lignende. Anvendelse av slike medier og midler for farmasøytisk aktive stoffer er velkjent. Bortsett fra når slike konvensjonelle medier eller midler er uforlikelige med den aktive bestanddel, kan de anvendes i de terapeutiske preparater. Ytterligere aktive bestanddeler kan også innføres

i preparatene.

Det er særlig fordelaktig å tilberede parentérale preparater i enhetsdose-form for å lette administreringen og få like doser. De her omtalte enhetsdose-former er fysikalsk separate enheter som er egnet som enhetsdoser for pattedyr som skal behandles, idet hver enhet inneholder en bestemt mengde av det aktive materiale som er beregnet å fremkalle denønskede virkning sammen med det nødvendige farmasøytiske bæremiddel. Spesifikasjonene for de nye enhetsdose-former dikteres av og er direkte avhengig av (a) de spesielle egenskaper hos det aktive materiale og den spesielle terapeutiske virkning som skal oppnås, og (b) de begrensninger som ligger i tilberedning av et slikt aktivt materiale for behandling av sykdommer hos levende individer som har en lidelse hvor kroppens helse er skadet slik som det her er beskrevet.

Den aktive hovedbestanddel blandes for hensiktsmessig og effektiv administrering i effektive mengder med -et egnet farma-søytisk godtagbart bæremiddel i enhetsdose-form,.som beskrevet ovenfor. En enhetsdose-form kan for eksempel inneholde den aktive hovedforbindelse i mengder varierende fra ca. 2 mg til ca. 2 g, idet fra ca. 5 til ca. 3 60 mg foretrekkes. Uttrykt i forhold er den aktive forbindelse generelt tilstede i fra ca. 2 til ca. 100 mg pr. ml bæremiddel. Når det gjelder preparater som inneholder ytterligere aktive bestanddeler, bestemmes dosene ved henvisning til den vanlige dose og administreringsform for slike bestanddeler.

Regresjon og lindring av cancersykdommer oppnås for eksempel ved intraperitoneal administering. En enkel intra-venøs dose eller gjentatte daglige doser kan administreres. Daglige doser opp til ca. 5 eller 10 dager er ofte tilstrekkelig. Det er også mulig å gi én daglig dose eller én dose på veksel-vise eller mindre hyppige dager. Som det vil fremgå av dose-forskriftene administeres mengden av den aktive hovedbestanddel i en mengde som er tilstrekkelig til å fremme regresjon og lindring av leukemi eller lignende i fravær av betydelige skadevirkninger av cytotoksisk natur på den pasient som har canceren. Som her anvendt betyr cancersykdom blodsykdommer så som leukemi så vel som andre faste eller ikke-faste sykdommer

så som melanocarcinomer, lungecarcinomer og bryst-tumorer. Med regresjon og lindring skal forstås stansing eller hemming av tumorveksten eller annet symptom på sykdommen sammenlignet med sykdommens forløp i fravær av behandling.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

2- amino- 2- deoksy- 3- D- glukopyranose, forbindelse med platinaklorid ( 1:1)

Til en oppløsning av 1,0 g D-glukosamin-hydroklorid i

25 ml vann ble satt 250 mg natriummetoksyd fulgt av en opp-løsning av 1,92 g kaliumtetraklorplatinat i 25 ml vann. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 4 dager og derefter inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble utgnidd med 25 ml metanol, filtrert, og filtratet ble avkjølt i et isbad. Det resulterende, faste stoff ble fjernet ved filtrering, og metanol-filtratet ble inndampet til tørrhet for å gi 1,0 g av det ønskede produkt.

Eksempel 2

g- D- lyxopyranosylamin, forbindelse med platinaklorid ( 1:1)

Til en oppløsning av 1,0 g D-lyxosylamin i 30 ml vann ble satt en oppløsning av 2,78 g kaliumtetraklorplatinat i 30 ml vann. Denne oppløsning ble omrørt i 6 dager og derefter inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble utgnidd med 200 ml metanol og filtrert. Filtratet ble inndampet til 50 ml og derefter helt i 100 ml eter for å gi 1,8 g av det ønskede produkt.

Eksempel 3

D- mannopyranosylamin, forbindelse med platinaklorid ( 1:1)

Til 1,0 g D-mannosamin-hydroklorid i 20 ml vann ble satt en oppløsning av 252 mg natriummetoksyd i 10 ml vann. Den resulterende oppløsning ble satt til en oppløsning av 1,93 g kaliumtetraklorplatinat i 25 ml vann. Denne oppløsning ble omrørt i 3 dager og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd med 100 ml metanol og filtrert. Filtratet ble inndampet for å gi 1,5 g av det ønskede produkt.

Eksempel 4

2- deoksy- D- streptamin, forbindelse med platinabromidklorid ( 1:1)

Til en oppløsning av 1,0 g 2-deoksy-D-streptamin-dihydro-bromid i 10 ml vann ble satt 338 mg natriummetoksyd. Denne opp-løsning ble derefter satt til en oppløsning av 1,28 g kalium tetraklorplatinat i 25 ml vann. Blandingen ble omrørt i flere timer for å gi 450 mg av det ønskede produkt.

Eksempel 5

2, 3- diamino- 2, 3- dideoksy- g- D- glukopyranose, forbindelse med platinaklorid ( 1:1)

Til en oppløsning av 1,0 g 2 , 3-diamino-2 , 3-dideoksy-cx-D-glukose-dihydroklorid i 20 ml vann ble satt 0,43 g natriummetoksyd fulgt av en oppløsning av 1,65 g kaliumtetraklorplatinat i 50 ml vann. Denne blanding ble omrørt i 2 dager og derefter filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd natten over med 100 ml metanol og derefter filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet for å gi 0,8 g av det ønskede produkt.

Eksempel 6

1, 2- diamino- 1, 2- dideoksy- D- glucitol, forbindelse med platinaklorid ( 1:1)

En oppløsning av 20 g glukosamin-hydroklorid, 9,1 g fenylhydrazin, 20 ml iseddik og 8 0 ml vann ble oppvarmet på dampbad i 1 time og derefter avkjølt og filtrert. Filtratet ble hydrogenert med 10 mg Raney-nikkel katalysator ved 3,5 kg/cm 2 i 18 timer. Denne blanding ble filtrert gjennom diatoméjord. Filtratet ble avkjølt i 48 timer og derefter ekstrahert med fem 50 ml porsjoner toluen. Det ekstraherte, vandige filtrat ble derefter omrørt med 0,5 g aktivt kull og filtrert gjennom diatoméjord. Dette filtrat ble regulert til pH 4,5 med natriumbikarbonat. En 75 ml porsjon av dette filtrat ble satt til en suspensjon av 19,3 g kaliumtetraklorplatinat i 80 ml vann, omrørt i 20 timer, derefter avkjølt ved 4°C i 3 timer, og det resulterende faste stoff ble oppsamlet ved filtrering. Dette faste stoff ble omkrystallisert fra 250 ml kokende vann for å gi 1,2 g av detønskede produkt som gule krystaller,

smp. 262-264°C (dekomp.)

Eksempel 7

D- ribopyranosylamin, forbindelse med platinaklorid ( 1:1)

Til 100 ml metanol ble satt 20 g D-ribose og 0,5 g ammoniumklorid. Denne blanding ble behandlet med vannfri ammoniakk ved 0 o C inntil en oppløsning ble oppnå„ dd. Denne opp-løsning ble lagret ved 0°C i 13 dager, derefter ble det faste stoff oppsamlet for å gi 13 g D-ribopyranosylamin.

Til en oppløsning av 8,35 g kaliumtetraklorplatinat i

8 0 ml vann ble satt en oppløsning av 3,0 g D-ribopyranosylamin i 75 ml vann. Denne blanding ble omrørt i 3 dager, derefter filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum til 20 ml. Resten ble filtrert, filtratet ble inndampet til tørrhet, og residuet ble utgnidd med 100 ml metanol.Avdampning av metanolen ga 3 00 mg av det ønskede produkt.

Eksempel 8

D- galaktopyranosylamin, forbindelse med platinaklorid ( 1:1)

Til en oppløsning av 1 g 1-amino-1-deoksy-3-D-galaktose i

30 ml vann ble satt en oppløsning av 2,31 g kaliumtetraklorplatinat i 30 ml vann. Denne oppløsning ble omrørt natten over, derefter filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum til tørr-het. Residuet ble utgnidd med 150 ml metanol i 2 dager og derefter filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum for å gi 300 mg av det ønskede produkt.

Eksempel 9

2- amino- 2- deoksy- D- glukonsyre, forbindelse med platinaklorid

( 1:1)

Til en oppløsning av 2,8 g glukosaminsyre i 75 ml vann ble satt en oppløsning av 2,8 g kaliumtetraklorplatinat i 30 ml vann. Denne blanding ble omrørt i 6 dager og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd med 150 ml metanol i 2 timer, derefter ble metanolen avdampet for å gi 250 mg av det ønskede produkt.

Eksempel 10

D- arabinopyranosylamin, forbindelse med platinaklorid ( 1:1)

Til en blanding av 20 g arabinose og 0,5 g ammoniumklorid

1 100 ml metanol ved 0°C ble satt ammoniakk inntil en oppløsning ble oppnådd. Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i 13 dager, og derefter ble det faste stoff oppsamlet for å gi 14 g 1-amino-1-deoksy-D-arabinose.

Til en oppløsning av 1,5 g 1-amino-1-deoksy-D-arabinose i

3 0 ml vann ble satt en oppløsning av 2,78 g kaliumtetraklorplatinat i 30 ml vann. Denne oppløsning fikk stå i 6 dager og ble derefter inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble utgnidd med 150 ml metanol i 2 dager og derefter filtrert. Filtratet ble inndampet for å gi 6 00 mg av det ønskede produkt.

Eksempel 11

1, 2- diamino- 1, 2- dideoksy- D- glucitol, forbindelse med platinaklorid ( 1:1) og 1, 2- diamino- 1, 2- dideoksy- D- mannitol, forbindelse med platinaklorid ( 1:1)

En blanding av 18 g glukose, 900 ml vann, 22,73 ml

iseddik og 39,32 ml fenylhydrazin ble oppvarmet på dampbad i 2 timer og ble derefter avkjølt, og det faste stoff ble oppsamlet, vasket med vann og tørket. Dette faste stoff ble omkrystallisert fra 180 ml 50 % pyridin for å gi 9,0 g D-arabinohexose-fenylosazon.

En blanding av 3,5 g D-arabinohexose-fenylosazon, 39 mg Raney-nikkel katalysator og 9 0 ml 2N kaliumhydroksyd i etanol ble omsatt som beskrevet av Wolfran og Minieri, J. Org. Chem., 3 0, 841 (1965) for å gi 2,67 g av Schiff basene av 1,2-diamino-1,2-dideoksy-glucitol og 1,2-diamino-1,2-dideoksy-mannitol som en blanding av isomerer.

En 1,94 g porsjon av denne blanding av isomerer ble suspendert i 10 ml vann. En 4,16 ml porsjon av 3N saltsyre ble tilsatt, blandingen ble omrørt i 1 time, og det oljeaktige lag ble fjernet ved ekstraksjon med fire porsjoner eter. Det gjen-værende vandige lag ble omrørt med aktivt kull og filtrert gjennom diatoméjord. Filtratets pH ble regulert til 5,0 ved tilsetning av 1,06 g natriumacetat, derefter ble 2,08 g kaliumtetraklorplatinat tilsatt, blandingen ble omrørt for å gi en oppløsning og fikk derefter stå i 6 dager. Blandingen av krystaller og gelatinøst, fast stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket tre ganger med isvann og tørket. Dette faste stoff ble omkrystallisert fra varmt vann for å gi 310 mg av det ønskede produkt som en blanding.

Eksempel 12

1, 2- diamino- 1, 2- dideoksy- D- glucitol, forbindelse med diklor-dihydroksyplatina ( 1:1)

En 450 mg porsjon av 1,2-diamino-1,2-dideoksy-D-glucitol, forbindelse med platinaklorid ble oppløst ved omrøring i 65 ml kokende vann. Denne oppløsning ble behandlet dråpevis med 1 ml 3 0 % hydrogenperoksyd. Efter omrøring i 1 time ble oppløsningen konsentrert til 50 ml, avkjølt ved 4°C i 48 timer og derefter konsentrert til en olje. Denne olje ble utgnidd med etanol, og det resulterende faste stoff ble vasket tre ganger med etanol,

to ganger med eter, tørket og derefter omkrystallisert fra en minimal mengde vann for å gi 330 mg av det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff, smp. 200-202°C (dekomp.)

Eksempel 13

6- amino- 6- déoksy- a- D- glukopyranose, forbindelse med platinaklorid ( 1:1)

Til en oppløsning av 900 mg 6-amino-6-deoksy-D-glukose-hydroklorid i 10 ml vann ble satt 226 mg natriummetoksyd. Denne ble satt til en oppløsning av 1,77 g kaliumtetraklorplatinat i 3 0 ml vann. Denne oppløsning ble omrørt i 3 dager og ble derefter filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd med 8 0 ml metanol natten over og ble derefter filtrert og filtratet ble inndampet for å gi 68 0 mg av det ønskede produkt.

Eksempel 14

2, 6- diamino- 2, 6- dideoksy- a- D- glukopyranose, forbindelse med platinaklorid ( 1:1)

Til en oppløsning av 9 39 mg av 2,6-diamino-2,6-dideoksy-D-glukose-dihydroklorid i 10 ml vann ble satt 424 mg natriummetoksyd. Denne oppløsning ble satt til en oppløsning av 1,55 g kaliumtetraklorplatinat i 30 ml vann. Denne blanding ble omrørt i 3 dager, filtrert, og filtratet ble brakt til tørrhet. Residuet ble utgnidd med 8 0 ml metanol, filtrert, og filtratet ble inndampet for å gi 6 00 mg av detønskede produkt.

Eksempel 15

2- amino- 2- deoksy- D- glukopyranosylamin, forbindelse med platinaklorid ( 1:1)

Til en oppløsning av 2,561 g kaliumtetraklorplatinat i

30 ml vann ble satt en oppløsning av 1 g 2-amino-2-deoksy-D-glukopyranosylamin i 20 ml vann. Denne blanding ble omrørt i 4 dager og derefter inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble utgnidd med 100 ml metanol natten over, derefter filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet for å gi 1,0 g av det ønskede produkt.

Eksempel 16

D- xylopyranosylamin, forbindelse med platinaklorid ( 1:1)

Til en oppløsning av 1,021 g D-xyloseamin i 25 ml vann ble satt en oppløsning av 2,82 g kaliumtetraklorplatinat i 25 ml vann. Denne blanding ble omrørt i 3 dager og derefter inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble utgnidd med 100 ml metanol

i 48 timer, filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet i vakuum for å gi 1,5 g av det ønskede produkt.

Eksempel 17

1, 2- diamino- 1, 2- dideoksy- D- glucitol, forbindelse med [ 1, 1-cyklobutandikarboksylato( 2-) Iplatina ( 1:1)

En oppløsning av 20 g glukosamin-hydroklorid, 20 ml iseddik, 80 ml vann og 9,1 ml fenylhydrazin ble oppvarmet på dampbad i 1 time, derefter avkjølt og filtrert. Filtratet ble hydrogenert i et Parr apparat med Raney-nikkel katalysator inntil opptagelsen av hydrogen opphørte. Denne blanding ble derefter filtrert, filtratet ble behandlet med aktivt kull og filtrert på ny gjennom diatoméjord for å gi en grønn oppløsning. En 6,31 ml porsjon av denne grønne oppløsning ble behandlet med 0,24 g natriumbikarbonat og en suspensjon av 1,66 g kaliumtetra klorplatinat i 8 ml vann. Den resulterende rødbrune oppløsning ble omrørt natten over, derefter avkjølt til 4°C i 3 timer, og det resulterende faste stoff ble oppsamlet. En 100 mg porsjon av dette faste stoff ble omrørt med 15 ml varmt vann og derefter filtrert gjennom diatoméjord. Filtratet ble avkjølt for å gi et fast stoff som ble oppsamlet for å gi 90 mg 1,2-diamino-1.2- dideoksy-D-glucitol, forbindelse med platinaklorid (1:1) som gule korn, smp. 2 6 5°C (dekomp.)

En 1,0 g porsjon av 1,2-diamino-1,2-dideoksy-D-glucitol, forbindelse med platinaklorid (1:1) (fremstillet som beskrevet ovenfor) ble suspendert i 5 ml vann og behandlet-med 0,76 g sølvnitrat i 5 ml vann. Blandingen ble omrørt i 1 time og derefter filtrert. Det farveløse filtrat ble behandlet med en opp-løsning av 321 mg 1,1-cyklobutan-dikarboksylsyre i 4,5 ml 1N natriumhydroksyd og 5 ml vann. Den resulterende oppløsning fikk stå natten over, ble derefter klargjort gjennom diatoméjord, behandlet med 7 volumdeler 2-propanol og avkjølt i 48 timer. Det resulterende, gummiaktige bunnfall ble oppsamlet, vasket og tørket for å gi 150 mg av det ønskede produkt som et farveløst, fast stoff, smp. 180-185°C.

Eksempel 18

2. 3- diamino- 2, 3- dideoksy- D- glukopyranose, forbindelse med [ 1, 1- cyklobutandikarboksylato( 2-)- 0, 0'] platina

Til en oppløsning av 500 mg av 2,3-diamino-2,3-dideoksy-D-glukose-platinaklorid i 75 ml vann ble satt 405 mg av disølv-saltet av 1,1-dicyklobutandikarboksylsyre. Denne blanding ble omrørt natten over, derefter filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet i vakuum for å gi 500 mg av det ønskede produkt.

Eksempel 19

2,3-diamino-2,3-dideoksy-D-glukopyranose, forbindelse med [ 1, 1, 2- etantrikarboksylato( 2-)- 01, 01jplatina

En oppløsning av 1,97 g 2,3-diamino-2,3-dideoksy-D-glukose-dihydroklorid i 60 ml vann ble regulert til pH 7,5 og derefter filtrert. Filtratet ble satt til en oppløsning av 3,25 g kaliumteraklorplatinat i 50 ml vann, omrørt i 24 timer, inndampet i vakuum til 20 ml og deretfer avkjølt i et isbad. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet for å gi 1,4 g 2,3-diamino-2,3-dideoksy-D-glukopyranoseforbindelse med platinaklorid (1:1) .

Til en oppløsning av 500 mg 2,3-diamino-2,3-dideoksy-D-glukopyranose forbindelse med platinaklorid (1:1) i 75 ml vann ble satt 425 mg 1,1,2-etantrikarboksylsyre. Blandingen ble omrørt i 24 timer, og derefter ble det faste stoff oppsamlet for å gi 3 50 mg av det ønskede produkt.

Eksempel 20

2,3-diamino-2,3-dideoksy-D-galaktopyranose forbindelse med [ 2, 2'- oksybis[ acetato]( 2-)- 01, 01] platina

2,3-diamino-2,3-dideoksy-D-galaktose ble omsatt med kaliumtetraklorplatinat som beskrevet i Eksempel 19 for å gi platinakloridkomplekset.

Til en oppløsning av 528 mg av dette kompleks i 75 ml

vann ble satt 414 mg av disølvsaltet av diglykolsyre. Denne reaksjonsblanding ble omrørt natten over, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet for å gi 4 00 mg av det ønskede produkt.

Eksempel 21

2,3-diamino-2,3-dideoksy-D-galaktopyranose, forbindelse med [ 1, 1- cyklobutandikarboksylato-( 2-)- 0, 0 ] platina ( 1:1)

Til en oppløsning av 500 mg 2,3-diamino-2,3-dideoksy-D-galaktopyranose , forbindelse med platinadiklorid i 75 ml vann ble satt 405 mg av disølvsaltet av 1,1-cyklobutandikarboksyl-syre. Blandingen ble omrørt natten over, derefter filtrert,

og filtratet ble inndampet til tørrhet for å gi det ønskede produkt.

Eksempel 22

(2-doksy-D-streptamin) [2,2'-oksybis[acetato] ( 2-)-0 ^,0 ^]platina

Til en suspensjon av 500 mg 2-deoksy-D-streptamin-platinadiklorid i 250 ml vann ble satt 4 03 mg av disølvsaltet av diglykolsyre. Blandingen ble omrørt natten over, derefter filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet for å gi 2 50 mg av det ønskede produkt.

Eksempel 23

(2-deoksy-D-streptamin)[1,1,2-etantrikarboksylato(2-)-0<1>,0<1>]-platina

Til 600 mg 2-deoksy-D-streptamin-platinadikloridsalt i 350 ml vann ble satt 526 mg av disølvsaltet av 1,1,2-etantrikarboksylsyre. Blandingen ble omrørt natten over, derefter filtrert, og filtratet ble inndampet for å gi 280 mg av det ønskede produkt.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formlene:

hvor i den cykliske form (1) R1 er hydrogen, alkyl ( C^- C^), hydroksymetyl eller aminometyl; R£, R2°9R^er hver hydroksy eller amino, med det forbehold at minst én av R£/R^°9R^må være hydroksy; og hvor i den lineære form (2) R^er en gruppe med formelen:

n er et helt tall fra 2-4; og R^er metyl, hydroksymetyl eller aminometyl; og hvor i både den cykliske form (1) og den lineære form (2), A er en gruppe med formelen:

hvor R^ er en enkeltbinding, en metylengruppe eller grupper med formlene:

hvor L og L' er like eller forskjellige, og er hver halogenid, nitrat, sulfat eller en enverdig organisk syre,karakterisert vedat et 2,3-diamino-2,3-dideoksy-sukker behandles med kaliumtetra-halogenplatinat i et vandig medium i flere timer, og eventuelt behandles det således oppnådde produkt med enten (A) 30 % vandig hydrogenperoksyd ved omgivelsestemperatur for å danne dihydroksy-platina-derivatet eller (B) sølvnitrat, sølvsulfat, sølvsaltet av en enverdig organisk syre eller disølvsaltet av oksalsyre, malonsyre, metylmalonsyre, tartronsyre, ravsyre, diglykolsyre, 1,1,2-etantrikarboksylsyre, 1,1-cyklobutan-dikarboksylsyre og 2-metyl-1,2,3-propantrikarboksylsyre.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at man fremstiller 2-amino-2-deoksy-3-D-glukopyranose, forbindelse med platinaklorid (1:1).

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at man fremstiller a-D-lyxopyranosylamin, forbindelse med platinaklorid (1:1) .

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at man fremstiller D-mannopyranosylamin, forbindelse med platinaklorid (1:1) .

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at man fremstiller 2,3-diamino-2,3-dideoksy-a-D-glukopyranose, forbindelse med platinaklorid (1:1).

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at man fremstiller 1,2-diamino-1,2-dideoksy-D-glucitol, forbindelse med platinaklorid (1:1).

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ,karakterisertved at man fremstiller 2,3-diamino-2,3-dideoksy-D-glukopyranose, forbindelse med [1,1,2-etantrikarboksylato(2-)-0<1>,0<1>]-platina.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at man fremstiller 2,3-diamino-2,3-dideoksy-D-galaktopyranose , forbindelse med [2,2'-oksybis[acetato]-(2-)-0<1>,o<1>Iplatina.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at man fremstiller 2,3-diamino-2,3-dideoksy-D-galaktopyranose , forbindelse med [1,1-cyklobutandikarboksylato-(2-)-0,01]platina] (1:1) .