NO855044L - Fremgangsmaate for fremstilling av platinakomplekser av alifatiske trikarboksylsyre. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av platinakomplekser av alifatiske trikarboksylsyre.

Info

Publication number
NO855044L
NO855044L NO855044A NO855044A NO855044L NO 855044 L NO855044 L NO 855044L NO 855044 A NO855044 A NO 855044A NO 855044 A NO855044 A NO 855044A NO 855044 L NO855044 L NO 855044L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
water
platinum
cyclohexanediamine
trans
Prior art date
Application number
NO855044A
Other languages
English (en)
Inventor
Panayota Bitha
Ralph Grassing Child
Joseph John Hlavka
Yang-I Lin
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of NO855044L publication Critical patent/NO855044L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formelen: hvor M er kationisk hydrogen, natrium eller kalium, og R er hydrogen eller alkyl (Cj-C^) , eller tatt sammen er de valgt fra gruppene med formlene:
hvor n er et helt tall fra 3 til 5; og
A er valgt fra gruppene med formlene:
De nye forbindelser kan fremstilles i henhold til det følgende flyteskjema:
I henhold til dette skjema omsettes aminet (1) hvor
R er som beskrevet ovenfor, omsettes med kaliumtetraklorplatinat (2) for å danne et platinakompleks (3) som derefter omsettes med sølvnitrat for å gi en oppløsning av platinanitrat-komplekset (4). Komplekset omsettes derefter med en oppløsning av et trikarboksylsyrederivat (5) i nærvær av to ekvivalenter natriumhydroksyd, hvor A er som beskrevet ovenfor, i en vandig base, for å danne produktet (6).
Lymfocytisk leukemi P388 Test
De anvendte dyr var BFD/1 mus, alle av ett kjønn, minimums-vekt 18 g og alle innenfor et vektområde på 3 g. Det var 5 eller 6 dyr pr. testgruppe. Tumortransplantasjonen fant sted ved intraperitoneal injeksjon av 0,5 ml fortynnet ascitisk væske inneholdende 10 celler av lymfocytisk leukemi P388. Prøve-forbindelsene ble administrert intraperitonealt på dagene 1, 5 og 9 i forhold til tumorinnpodningen, i forskjellige doser. Dyrene ble veiet, og de overlevende ble registrert på regulær måte i 30 dager. Middels overlevelsestid og forholdet mellom overlevelsestid for behandlede (T)/kontroll (C) dyr ble beregnet. Den positive kontrollforbindelse var Cisplatina. Resultatene av denne undersøkelse med representative forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen er angitt i Tabell I.
Melanotisk melanom B16
De anvendte dyr var C57BC/6 mus, alle av samme kjønn, vekt minimum 17 g og alle innenfor et vektområde på 3 g. Det var 10 dyr pr. prøvegruppe. En 10 g porsjon av melanotisk melanom B16 tumor ble homogenisert i en 10 ml kald, balansert saltoppløsning, og en 0,5 ml porsjon av homogenatet ble implantert intraperitonealt i hver av prøvemusene. Prøve-forbindelsene ble administrert intraperitonealt på dagene 1 til 9, i forhold til tumorinnpodning, i forskjellige doser.
Dyrene ble veiet og overlevende ble registrert på regulær måte i 60 dager. Den midlere overlevelsestid for behandlede (T)/kontroll (C) dyr ble beregnet. Den positive kontrollforbindelse var Cisplatina. Resultatene fra dette forsøk er vist i Tabell II.
Colon 26 Adenocarcinoma Test
De anvendte syr var Balb/C mus, alle av samme kjønn, vekt minimum 17 g og alle innenfor et vektområde på 3 g. Det var 5 eller 6 mus pr. prøvegruppe, idet tre grupper på 5 eller 6 mus ble anvendt som ubehandlede kontroller ved hvert forsøk. Tumorimplantasjonen ble foretatt ved intraperitoneal (eller subkutan) injeksjon av 0,5 ml av en 2 % Colon 26 tumor-væske i Eagle 1s MEM medium inneholdende antibiotika. Prøveforbindelsene ble administrert intraperitonealt på dagene 1, 5 og 9 (i forhold til de implanterte tumor-doser). Musene ble veiet og døds-fall ble nedtegnet på regulær måte i 3 0 dager. Den midlere overlevelsestid og forholdet for overlevelsestid for behandlede (T)/kontroll (C) dyr ble beregnet. Den positive kontrollforbindelse var Cisplatina. Resultatene fra dette forsøk med representative forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen er gjengitt i Tabell III.
Lymfocytisk leukemi L1210 Test
De anvendte dyr var BDF^eller CD2F^mus, alle av ett kjønn, vekt minimum 17 g og alle innenfor et vektområde på 3 g. Det var 6 mus i hver forsøksgruppe og 18 i kontrollgrupper. Tumortransplantasjonen ble foretatt ved intraperitoneal injeksjon av 0,5 ml lymfocytisk leukemi L1210 i en konsentrasjon på 10 5 celler pr. mus. Prøveforbindelsene ble administrert på dagene 1, 5 og 9 (i forhold til tumorinnpodning) i forskjellige doser. Musene ble veiet, og overlevende ble nedtegnet på regulær måte i 30 dager. Den midlere overlevelsestid og forholdet for overlevelsestid for behandlede (T)/kontroll (C) dyr ble beregnet. De positive kontrollforbindelser var Cisplatina og 5-fluoruracil som ble gitt intraperitonealt i de angitte doser. Resultatene av denne test på representative forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen, er gjengitt i Tabell IV.
Cisplatina- resistent lymfocytisk leukemi L1210/ Cis DPP
L1210/Cis DPP tumor er en underlinje av L1210 leukemi, resistent overfor Cisplatina og holdt som en ascites tumor i DBA/2 mus. Undersøkelsen av antitumoraktivitet ble foretatt som beskrevet ovenfor for L1210. Resultatene ved representative forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen, er gjengitt i Tabell V.
M5076 Sarcoma
M5076 retikulær cellesarcom dyrkes som subkutane (sc) implantater i C57B2/6 hunnmus. Ved undersøkelsene av antitumoraktivitet ble BDF^mus av begge kjønn podet sc. med 0,5 ml av en 10 % tumor-væske. Prøveforbindelsene ble administrert ip. på dagene 1, 5, 9, 13 og 17 i forhold til tumorinnpodningen på dag 0. Tumor-målinger i mm ble foretatt ved hjelp av skyvelær på dag 22 i forhold til tumorimplantasjonen, og tumorvekten i mg ble anslått ved formelen: lengde x (<bredde>)<2>±det de passende T/C-verdier ble beregnet.
Resultatene av denne undersøkelse ved representative forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen, er gitt i Tabell VI, sammenlignet med resultatene oppnådd med Cisplatina og Cytoxan.
Menneske bryst-( MX- 1) tumor Xenograft
Menneske bryst-(MX-1) carcinom dyrkes som subkutane (sc) implantater i atymiske (Balb/c nakne)mus. Ved undersøkelse av anti-tumor aktivitet ble atymiske (Balb/c nakne) hannmus implantert sc, med fire til fem 2 mm 2 tumorfragmenter på dag 0. Prøveforbindelsene ble administrert intraperitonealt (ip) én gang hver 14. dag med totalt tre injeksjoner som startet da tumorene var ca. 100 mg store (igangsettelsesdag, vanligvis 14 dager efter tumorimplantering). Tumormålinger ble foretatt i mm ved hjelp av et skyvelær på dagene 12 og 16 efter igang-settelsesdagen, og tumorvektene i mg ble beregnet fra ,. , lengde x (bredde)p
formelen: 2 ^ •
Forskjellen (A) i midlere tumorvekt (midlere endelig tumorvekt minus midlere begynnelses-tumorvekt) ble bestemt for hver prøvegruppe, og verdien for behandlet (T)/kontroll (C) ble uttrykt i prosent. Resultatene fra dette forsøk med en representativ forbindelse fremstillet ifølge oppfinnelsen, er angitt i Tabell VII i sammenligning med Cisplatina.
De nye forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen kan anvendes til regresjon og/eller lindring av leukemi og beslektede cancersykdommer hos pattedyr, ved administrering i mengder varierende fra ca. 1 mg til ca. 1,2 g pr. kvadratmeter legemsoverflate pr. dag. De passende doser for dyr av forskjellig størrelse og arter og mennesker (basert på mg/m 2 overflate-areal) er beskrevet av Freireich, E. J., et al., Quantitative Comparison of Toxicity of Anticancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey and Man. Cancer Chemother. Rep., 5_0, No. 4 219-244, mai 1966. Et foretrukket doseområde for optimale resultater vil være fra ca. 3 mg/m 2 /dag til ca. 200 mg/m 2/dag,
og slike dose-enheter anvendes at totalt fra ca. 5 mg til ca.
3 60 mg av den aktive forbindelse administreres til et individ på ca. 70 kg kroppsvekt over en 24 timers periode. Denne dose-mengde kan reguleres for å oppnå den optimale terapeutiske reaksjon. For eksempel kan flere oppdelte doser administreres daglig, eller dosen kan reduseres proposjonalt avhengig av hvor alvorlig situasjonen er. Den aktive forbindelse kan administeres intravenøst, intramuskulært eller subkutant.
De aktive forbindelser kan administreres parenteralt. Opp-løsninger eller dispersjoner av den aktive forbindelse kan til-beredes i vann, hensiktsmessig blandet med et overflateaktivt middel så som hydroksypropylcellulose. Dispersjoner kan også fremstilles i glycerol, flytende polyetylenglykoler og blandinger derav i oljer. Under vanlige lagringsbetingelser og bruk inneholder disse preparater et konserveringsmiddel for å hindre vekst av mikroorganismer.
De farmasøytiske former som er egnet for injeksjon omfatter sterile, vandige oppløsninger eller dispersjoner og sterile pulvere for fremstilling av injiserbare oppløsninger eller dispersjoner umiddelbart før bruk. I alle tilfelle må formen være steril og må være flytende i den utstrekning at den lett kan anvendes i en injeksjonssprøyte. Den må være stabil under fremstillings- og lagrings-betingelsene og må konserveres mot forurensning av mikroorganismer så som bakterier og sopper. Bæremidlet kan være et oppløsningsmiddel eller et dispersjons-medium som for eksempel inneholder vann, etanol, polyol (for eksempel glycerol, polyetylenglykol, flytende polyetylenglykol), egnede blandinger derav og vegetabilske oljer. Den passende fluiditet kan opprettholdes, for eksempel ved å anvende et belegg så som lecitin, ved å opprettholde den nødvendige partikkelstørrelse når det er tale om dispersjoner, og ved anvendelse av overflateaktive midler. Forhindring av innvirkning av mikroorganismer kan oppnås ved hjelp av forskjellige antibakterielle og antifungale midler, for eksempel parabener, klorbutanol, fenol, sorbinsyre, thimerosal og lignende. I mange tilfelle vil det væreønskelig å innføre isotoniske midler, for eksempel sukker eller natriumklorid. Langvarig absorbsjon av de injiserbare preparater kan oppnås ved at det i preparatene anvendes midler som forsinker absorbsjonen, for eksempel aluminium-monostearat og gelatin. Sterile, injiserbare opp-løsninger fremstilles ved å innarbeide den aktive forbindelse i den passende mengde i det passende oppløsningsmiddel med forskjellige av de andre midler som er nevnt ovenfor, som påkrevet, fulgt av filtrering og sterilisering. Generelt fremstilles dispersjoner ved at den steriliserte, aktive bestanddel innføres i et sterilt bæremiddel som inneholder det grunnleggende dispersjons-medium og de andre nødvendige bestanddeler som nevnt ovenfor. Når det gjelder sterile pulvere for fremstilling av sterile, injiserbare oppløsninger, er de foretrukne frem-stillingsmåter vakuumtørking og frysetørking, som fører til et pulver av det aktive stoff pluss eventuelle ytterligere ønskede bestanddeler fra en på forhånd steril-filtrert oppløsning derav.
Som her anvendt omfatter uttrykket "farmasøytisk godtagbart bæremiddel" alle oppløsningsmidler, dispersjons-medier, belegg, antibakterielle og antifungale midler, isotoniske og absorbsjons-forsinkende midler og lignende. Anvendelse av slike medier og midler for farmasøytisk aktive stoffer er velkjent. Bortsett fra når slike konvensjonelle medier eller midler er uforlikelige med den aktive bestanddel, kan de anvendes i de terapeutiske preparater. Ytterligere aktive bestanddeler kan også innføres i preparatene.
Det er særlig fordelaktig å tilberede parenterale preparater i enhetsdose-form for å lette administreringen og få like doser. De her omtalte enhetsdose-former er fysikalsk separate enheter som er egnet som enhetsdoser for pattedyr som skal behandles, idet hver enhet inneholder en bestemt mengde av det aktive materiale som er beregnet å fremkalle den ønskede virkning sammen med det nødvendige farmasøytiske bæremiddel. Spesifikasjonene for de nye enhetsdose-former dikteres av, og er direkte avhengig av (a) de spesielle egenskaper hos det aktive materiale og den spesielle terapeutiske virkning som skal oppnås, og (b) de begrensninger som ligger i tilberedning av et slikt aktivt materiale for behandling av sykdommer hos levende individer som har en lidelse hvor kroppens helse er skadet slik som det her er beskrevet.
Den aktive hovedbestanddel blandes for hensiktsmessig og effektiv administrering i effektive mengder med et egnet farma-søytisk godtagbart bæremiddel i enhetsdose-form, som beskrevet ovenfor. En enhetsdose-form kan for eksempel inneholde den aktive hovedforbindelse i mengder varierende fra ca. 2 mg til ca. 2 g, idet fra ca. 5 til ca. 360 mg foretrekkes. Uttrykt i forhold er den aktive forbindelse generelt tilstede i fra ca. 2 til ca. 100 mg pr. ml bæremiddel. Når det gjelder preparater som inneholder ytterligere aktive bestanddeler, bestemmes dosene ved henvisning til den vanlige dose og administreringsform for slike bestanddeler.
Regresjon og lindring av cancersykdommer oppnås for eksempel ved intraperitoneal administrering. En enkel intra-venøs dose eller gjentatt daglige doser kan administreres. Daglige doser opp til ca. 5 eller 10 dager er ofte tilstrekkelig. Det er også mulig å gi én daglig dose eller én dose på veksel-vise eller mindre hyppige dager. Som det vil fremgå av dose-forskriftene administreres mengden av den aktive hovedbestanddel i en mengde som er tilstrekkelig til å fremme regresjon og lindring av leukemi eller lignende i fravær av betydelige skadevirkninger av cytotoksisk natur på den pasient som har canceren. Som her anvendt betyr cancersykdom blodsykdommer så som leukemi så vel som andre faste eller ikke-faste sykdommer så som melanocarcinomer, lungecarcinomer og bryst-tumorer. Med regresjon og lindring skal forstås stansing eller hemming av tumorveksten eller annet symptom på sykdommen sammenlignet med sykdommens forløp i fravær av behandling.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
2, 2- dimetyl- 1, 3- propandiamin, forbindelse med [ 1 , 1 , 2- etantrikarboksylato( 2-)- 01, 01Jplatina ( 1:1)
Til en oppløsning av 12,45 g kaliumtetraklorplatinat i
60 ml vann ble satt 3,06 g 2,2-dimetyl-1,3-propandiamin. Blandingen fikk stå natten over, og det faste stoff ble deretter oppsamlet for å gi 7,0 g 2,2-dimetyl-1,3-propandiamin-forbindelse med platinaklorid (1:1).
En reaksjonsblanding omfattende 49,2 g trietyl-1,1,2-etan-trikarboksylat, 135 ml 5N natriumhydroksyd og 6 5 ml vann ble omrørt ved 100°C i 3 timer, derefter avkjølt og konsentrert til ca. 150 ml. En 50 ml porsjon av kald, konsentrert saltsyre ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med eter. Eterekstraktene ble blandet, tørket og inndampet for å gi 12,5 g 1,1,2-etantrikarboksylsyre, smp. 169-170°C.
Til en suspensjon av 3,68 g 2,2-dimetyl-1,3-propandiamin-forbindelse med platinaklorid (1:1) i 30 ml vann ble satt en oppløsning av 3,40 g sølvnitrat i 30 ml vann. Denne blanding ble omrørt i mørket i 3 timer og ble derefter filtrert. Til filtratet ble satt en oppløsning av 1,62 g 1,1,2-etantrikarboksylsyre i 20 ml 1N natriumhydroksyd. Blandingen fikk stå
i 3 timer og ble derefter filtrert. Filtratet ble konsentrert nesten til tørrhet og ble derefter avkjølt. Det resulterende, faste stoff ble oppsamlet, vasket med vann og tørket for å gi 2,3 g av det ønskede produkt som et farveløst, fast stoff.
Eksempel 2
trans-(-)-1,2-cykloheksandiamin, forbindelse med [1,1,2-etantrikarboksylato( 2-)- 01, 01] platina ( 1:1)
En 4,56 g porsjon trans-1,2-diaminocykloheksan ble oppløst i 20 ml vann. Til denne oppløsning ble satt en oppløsning av 16,6 g kaliumtetraklorplatinat i 100 ml vann. Efter henstand i 2,5 timer ble det faste stoff oppsamlet, vasket med vann og tørket for å gi 12,98 g trans-(-)-1,2-cykloheksandiamin, forbindelse med platinaklorid (1:1).
En 2 g porsjon trans-(-)-1,2-cykloheksandiamin, forbindelse med platinaklorid (1:1) ble suspendert i 20 ml vann, og en opp-løsning av 1,8 g sølvnitrat i 20 ml vann ble tilsatt. Suspensjonen ble omrørt i 3 timer og ble derefter filtrert. Filtratet ble satt til en oppløsning av 859 mg av 1,1,2-etantrikarboksylsyre i 5,3 ml 2M kaliumhydroksyd, omrørt i 2,5 timer og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble oppslemmet i 5 ml vann. Det faste stoff ble oppsamlet, vasket med kaldt vann og tørket for å gi 8 68 mg av det ønskede produkt.
Eksempel 3
cis(og trans)-1,2-cykloheksandiamin, forbindelse med [[ 2 , 2 1 , 2 "-nitrilotris[ acetato]]( 2-)- 0, 0'] platina ( 1;1)
Til en oppløsning av 4,56 g 1,2-diaminocykloheksan i 20 ml vann ble satt en oppløsning av 16,6 g kaliumtetraklorplatinat i 100 ml vann. Den resulterende suspensjon ble omrørt natten over, og det faste stoff ble oppsamlet, vasket med vann og tørket for å gi 15 g 1,2-cykloheksandiamin, forbindelse med platinaklorid (1:1).
En 5,73 g porsjon av nitrilotrieddiksyre ble oppslemmet i 4 0 ml vann, og 6 ml 10N natriumhydroksyd ble tilsatt. Til den resulterende oppløsning ble satt en oppløsning av 10,19 g sølv-nitrat i 20 ml vann. Denne suspensjon ble omrørt i mørket natten over, og det faste stoff ble oppsamlet, vasket med vann og tørket for å gi 11,6 g 2,2',2"-nitrilotriseddiksyre, disølv-salt som et hvitt, fast stoff.
En 1,14 g porsjon 1,2-cykloheksandiamin, forbindelse med platinaklorid (1:1) ble oppslemmet i 100 ml vann. Til den resulterende suspensjon ble satt 1,21 g 2,2',2"-nitrilotriseddiksyre, disølvsalt. Suspensjonen ble omrørt i mørket natten over og ble derefter filtrert. Filtratet ble inndampet til tørr-het, og residuet ble oppslemmet i metanol og fortynnet med eter. Det resulterende, faste stoff ble oppsamlet og tørket for å gi 1,39 g av det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 4
trans- (-) -1 , 2-cykloheksandiamin, forbindelse med [[2,2',2"-nitrilotris acetato]]( 2-)- 0, 0' platina]( 1:1)
En suspensjon av 1,14 g trans-(-)-1,2-cykloheksandiamin, forbindelse med platinaklorid (1:1) og 1,21 g 2,2<1>,2"-nitrilotriseddiksyre, disølvsalt i 100 ml vann ble omrørt natten over og derefter filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet, og residuet ble oppslemmet i metanol og fortynnet med eter. Det resulterende, faste stoff ble oppsamlet for å gi 1,4 g av det ønskede produkt.
Eksempel 5
cis(og trans)-1,2-cykloheksandiamin, forbindelse med [2-hydroksy-1, 2, 3- propan- trikarboksylato( 2-)- 01, 03] platina ( 1:1)
En 5,76 g porsjon av vannfri sitronsyre ble oppslemmet i
4 0 ml vann, og 6 ml 10N natriumhydroksyd ble tilsatt. Til den resulterende oppløsning ble satt en oppløsning av 10,19 g sølv-nitrat i 20 ml vann. Den resulterende suspensjon ble omrørt i mørket natten over, og det faste stoff ble oppsamlet, vasket med vann og tørket for å gi 9,7 g sitronsyre, disølvsalt.
En suspensjon av 1,14 g 1,2-cykloheksandiamin, forbindelse med platinaklorid (1:1), 1,22 g sitronsyre, disølvsalt og 100 ml vann ble omrørt natten over og derefter filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet, og residuet ble oppslemmet i metanol og fortynnet med eter. Det.faste stoff ble oppsamlet og tørket for å gi 1,18 g av det ønskede produkt.
Eksempel 6
cis(og trans)-1,2-cykloheksandiamin, forbindelse med [1,2,3-propantrikarboksylato ( 2-)- 0 , 0 ] platina ( 1:1).
Til en suspensjon av 2 g cis(og trans)-1,2-cykloheksandiamin, forbindelse med platinaklorid i 20 ml vann ble satt en oppløsning av 1,8 g sølvnitrat i 20 ml vann. Denne suspensjon ble omrørt i mørket i 3 timer og derefter filtrert. Til filtratet ble satt en oppløsning av 933 mg 1,2,3-propantri-karboksylsyre i 5,3 ml 2M kaliumhydroksyd. Denne blanding ble omrørt i 1,5 timer, og 390 mg amorft bunnfall ble oppsamlet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert til 10 ml, og det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering for å gi ytterligere 1,23 g. Disse faste stoffer ble blandet, oppslemmet i 25 ml vann og tørket for å gi 1,03 g av det ønskede produkt.
Eksempel 7
1, 1- cyklobutandimetanamin, forbindelse med [ 1, 1, 2- etantrikarboksylato( 2-)- 01, 01] platina ( 1:1)
En blanding av 20 g 1,3-dibrompropan, 6,6 g malononitril
og 27,6 g kaliumkarbonat i 400 ml acetonitril ble tilbakeløps-behandlet på dampbad i 2 0 timer og derefter filtrert i varm tilstand. Filtratet ble konsentrert til tørrhet for å gi en olje som ble tatt opp i metylenklorid, ekstrahert tre ganger med vann, tørket og konsentrert til en mørkegul olje. Denne olje ble vakuumdestillert for å gi, ved 41-44°C, 0,4 mm, 6,0 g 1,1-cyklobutandikarbonitril som et halv-fast stoff.
En blanding av 10,6 g 1,1-cyklobutandikarbonitril og 150 ml tetrahydrofuran ble behandlet dråpevis og raskt med 300 ml 1N boran i tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad og derefter omrørt ved romtemperatur natten over. En 125 ml porsjon etanol ble tilsatt dråpevis, reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 timer, filtrert og filtratet ble konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i 100 ml vann, gjort basisk med 6N natriumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble tørket, inndampet, tatt opp i eter og behandlet med 33 ml 6N saltsyre i isopropanol. Det resulterende, faste stoff ble omkrystallisert fra 40 ml metanol inneholdende 3 dråper 6N saltsyre i isopropanol og 20 ml isopropanol, for å gi 2,74 g 1,1-cyklobutandimetanamin-dihydroklorid, smp. 240-245°C.
En filtrert oppløsning av 1,87 g 1,1-cyklobutandimetanamin-dihydroklorid i 30 ml vann ble behandlet med 1,64 g natrium-acetat fulgt av 4,15 g kaliumtetraklorplatinat. Denne blanding ble filtrert efter 1 time, og filtratet fikk stå i 24 timer og ble filtrert på ny. Dette filtrat, efter henstand i 24 timer,
ga 430 mg 1,1-cyklobutandimetanamin, forbindelse med platinaklorid (1:1), smp. 28 0°C (dekomp.)
En 1,35 g porsjon av 1,1-cyklobutandimetanamin, forbindelse med platinaklorid ble suspendert i 10 ml vann, og en oppløsning av 1,02 g sølvnitrat i 10 ml vann ble tilsatt. Denne blanding ble omrørt natten over, derefter filtrert, og filtratet ble omrørt med en oppløsning av 4,86 mg 1,1,2-etantrikarboksylsyre i 6 ml IN natriumhydroksyd. Denne blanding fikk stå i 48 timer, det faste stoff ble oppsamlet, vasket med kaldt vann og tørket for å gi 8 00 mg av det ønskede produkt som farveløse krystaller, smp. 228-230°C (dekomp.)
Eksempel 8
cis(og trans)-1,2-cykloheksandiamin, forbindelse med [1,1,2-etantrikarboksylato( 2-)- 0 ' , 0 ] platina ( 1:1)
Til en oppløsning av 2,4 3 g av 1,1,2-etantrikarboksylsyre
i 20 ml vann og 3 ml 10N natriumhydroksyd ble satt en oppløsning av 5,09 g sølvnitrat i 10 ml vann. Den resulterende suspensjon ble omrørt i mørket i 8 timer, og det faste stoff ble oppsamlet, vasket med vann og tørket for å gi 4,3 g 1,1,2-etantrikarboksylsyre, disølvsalt.
En suspensjon av 1,14 g 1,2-cykloheksandiamin, forbindelse med platinaklorid (1:1), 1,21 g 1,1,2-etantrikarboksylsyre, disølvsalt og 100 ml vann ble omrørt natten over og derefter filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet for å gi 1,19 g av det ønskede produkt.
Eksempel 9
(1S- trans)-(-)-1,2-cykloheksandiamin, forbindelse med [ 2- hydroksy- 1 , 2 , 3- propan- trikarboksylato ( 2-) - 01 , 03 j platina ( 1:1)
En oppløsning av 1,8 g sølvnitrat i 20 ml vann ble satt til en suspensjon av 2,0 g trans-(-)-1,2-cykloheksandiamin, forbindelse med platinaklorid (1:1) i 20 ml vann, omrørt i 3 timer og derefter filtrert. Filtratet ble inndampet til tørr-het, og residuet ble oppslemmet i en blanding av etanol og metanol. Denne oppslemming ble filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble oppslemmet i eter, og det faste stoff ble utvunnet for å gi 4 98 mg av det ønskede produkt.
Eksempel 10
Diamin, forbindelse med [ 1, 1, 2- etantrikarboksylato( 2-)- 0 1 , 0 1]-platina ( 1:1)
En 1,0 g porsjon av Cisplatina ble suspendert i 5 ml vann og behandlet med en oppløsning av 1,14 g sølvnitrat i 5 ml vann. Blandingen ble omrørt i 2 timer og derefter filtrert gjennom diatoméjord. Filtratet ble behandlet med en oppløsning av 53 5 mg 1,1,2-etantrikarboksylsyre i 6,7 ml 1N natriumhydroksyd og omrørt i 3 timer. Det faste stoff ble oppsamlet, vasket med vann og tørket for å gi 300 mg av det ønskede produkt, smp. 229-230°C (dekomp.)
Eksempel 11
1, 2- diamino- 1, 2- dideoksy- D- glucitol, forbindelse med [ 1, 1, 2-etantrikarboksylato( 2-)- Q1, 01 platina]( 1:1)
En oppløsning av 20 g D-glukosamin-hydroklorid i 20 ml iseddik og 8 0 ml vann ble oppvarmet på dampbad i 1 time. Efter avkjøling ble det dannede osazon frafiltrert og kastet. Det klare filtrat ble redusert under 3,5 kg/cm 2 trykk i enParr hydrogenator inneholdende 10 ml Raney-nikkel katalysator.
Efter at reduksjonen var fullstendig, ble katalysatoren frafiltrert, og filtratet ble omrørt med kull, filtrert på ny og ekstrahert tre ganger med toluen. Den gjenværende vandige opp-løsning ble derefter behandlet med 0,68 g natriumbikarbonat fulgt av en suspensjon av 3,32 g kaliumtetraklorplatinat i 16 ml vann og derefter omrørt natten over. Det resulterende, gulbrune, faste stoff ble frafiltrert og omkrystallisert fra varmt vann for å gi gule krystaller, smp. 262-264°C, av 1,2-diamino-1,2-dideoksy-D-glucitol, forbindelse med platina-diklorid (1:1).
En suspensjon av 1,34 g av 1,2-diamino-1,2-dideoksy-D-glucitol, forbindelse med platinaklorid (1:1) i 10 ml vann ble behandlet med en oppløsning av 1,02 g sølvnitrat i 10 ml vann. Efter 1 time ble blandingen filtrert, og filtratet ble behandlet med en oppløsning av 1,1,2-etantrikarboksylsyre i 6 ml 1N natriumhydroksyd. Efter henstand i 3 dager ble oppløsningen filtrert, og filtratet ble behandlet med en volumdel isopropanol. Det resulterende, fast stoff ble oppsamlet og tørket for å gi
0,64 g av detønskede produkt, smp. 195-200°C.
Eksempel 12
trans-(rac.)-1,2-cykloheksandiamin, forbindelse med [1-propen-\, 2, 3- trikarboksylato( 2-)- 02, 03] platina ( 1:1)
En oppløsning av 33,2 g kaliumtetraklorplatinat i 200 ml vann ble satt til en oppløsning av 9,12 g dl- trans-1,2-diaminocykloheksan i 40 ml vann. Suspensjonen ble omrørt i 3,5 timer, og derefter ble det faste stoff oppsamlet, vasket med vann og tørket for å gi 28,8 g trans-(rac.)-1,2-cykloheksandiamin, forbindelse med platinaklorid (1:1).
En 3,0 g porsjon av trans-(rac.)-1,2-cykloheksandiamin, forbindelse med platinaklorid (1:1) ble oppslemmet i 30 ml vann, og en oppløsning av 2,68 g sølvnitrat i 30 ml vann ble tilsatt. Denne suspensjon ble omrørt i 3 timer, derefter filtrert, og til filtratet ble satt en oppløsning av 1,4 g akonitinsyre i 15,78 ml 1N vandig natriumhydroksyd. Denne blanding ble omrørt i mørket i 2,5 timer, derefter filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble oppslemmet i en liten mengde vann, filtrert, vasket med vann og tørket for å gi 820 mg av det ønskede produkt.
Eksempel 13
trans-(rac.)-1,2-cykloheksandiamin, forbindelse med [2-metyl-1, 2, 3- propantrikarboksylato( 2-)- 0 , 0 ] platina ( 1:1).
En 3, Og porsjon av trans-(rac.)-1,2-cykloheksandiamin, forbindelse med platinaklorid ble omsatt som beskrevet i Eksempel 12 for å danne et filtrat inneholdende platinanitrat-saltet. Til dette filtrat ble satt en oppløsning av 1,562 g 9 6 % 3-metyltrikarboksylsyre i 15,78 ml 1N vandig natriumhydroksyd. Til dette filtrat ble satt en oppløsning av 1N vandig natriumhydroksyd. Denne blanding ble omrørt i mørket i 2,5 timer og videre behandlet som beskrevet i Eksempel 12,
for å gi 776 mg av detønskede produkt.
Eksempel 14
trans-(-)-1,2-cykloheksandiamin, forbindelse med [2-hydroksy-1, 2, 3- nonadekantrikarboksylato( 2-)- 0 , 0 ] platina ( 1:1)
En oppløsning inneholdende trans-(-)-1,2-cykloheksandiamin, forbindelse med kaliumnitrat (fremstillet som beskrevet i Eksempel 2) ble behandlet med en suspensjon av agarinsyre i 30 ml vann og 4 ml IN natriumhydroksyd. Denne blanding ble omrørt natten over, og derefter ble det faste stoff oppsamlet, for å gi 1,42 g av detønskede produkt, smp. 230-233°C (dekomp.)
Eksempel 15
( 1, 1- cyklobutandimetanamin- N, N')-[ 1- propan- 1, 2, 3- trikarboksylato-( 2-)- 02, 03] platina ( 1:1)
En oppløsning av 760 mg 1,1-cyklobutandimetanamin, forbindelse med platinaklorid (fremstillet som i Eksempel 7) og 6,68 g sølvnitrat i 50 ml vann ble omrørt i 2 timer og derefter filtrert. Filtratet ble behandlet med en oppløsning av 348 mg akonitinsyre i 15 ml vann og 4 ml 1N natriumhydroksyd. Denne blanding ble omrørt i 48 timer og derefter filtrert. Filtratet ble konsentrert til tørrhet, og residuet ble utgnidd tre ganger med kaldt vann for å gi 100 mg av det ønskede produkt, smp. 242-244°C.
Eksempel 16
trans-(1,2-cykloheksandiamin-N-N') [1,1,2-etantrikarboksylato-( 3-)- 01, 01] platinat( 1-), natriumsalt
En 3,52 g porsjon av trans-(-)-1,2-cykloheksandiamin, forbindelse med [1,1,2-etantrikarboksylato(2-)-0 1 ,0 1]platina (1:1) ble suspendert i 30 ml vann, og en oppløsning av 630 mg natriumbikarbonat i 25 ml vann ble tilsatt under omrøring.
Den uklare oppløsning ble filtrert, og filteret ble vasket med
5 ml vann. Samlet filtrat og vaskevæske ble frysetørket for å gi 3,7 g av det ønskede produkt.
Eksempel 17
(2,2-dimetyl-1,3-propandiamin-N,N<1>)[1,1,2-etantrikarboksylato-( 3-)- O1, 01] platinat( 1-), natriumsalt
En 2,058 g porsjon av 2,2-dimetyl-1,3-propandiamin, forbindelse med [1,1,2-etantrikarboksylato(2-)-0 1 ,0 1.platina (1:1) ble suspendert i 5 ml vann, og en oppløsning av 3 78 mg natriumbikarbonat i 10 ml vann ble tilsatt. Den resulterende opp-løsning ble filtrert, avgasset under en vakuum-pumpe og fryse-tørket for å gi 1,9 2 g av detønskede produkt.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor R er hydrogen eller alkyl(C^ -C^ ), eller når de er tatt sammen, er de valgt fra en av gruppene:
hvor n er et helt tall fra 3-5; og A er en gruppe valgt fra:
karakterisert ved at et diamin med formelen 2(R-NH)2 hvor R er som beskrevet ovenfor, omsettes med kaliumtetraklorplatinat i vann for å gi et kompleks med formelen
som derefter omsettes med sølvnitrat for å danne en vandig oppløsning av et kompleks med formelen:
som derefter omsettes med en oppløsning av en trikarboksylsyre med formelen:
hvor A er som beskrevet ovenfor, i en vandig base, for å danne de ovenfor beskrevne produkter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2,2-dimetyl-1,3-propandiamin, forbindelse med [1,1,2-etantrikarboksylato(2-)-0 1 ,0 1]platina (1:1).
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller trans-(1)-1,2-cykloheksandiamin, forbindelse med [1,1,2-etantrikarboksylato(2-)-0 1 ,0 1]platina (1:1).
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller cis(og trans)-1,2-cykloheksandiamin, forbindelse med [[2,2' ,2"-nitrilotris[acetato]] (2-)-0,01]platina (1:1).
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller trans-(-)-1,2-cykloheksandiamin, forbindelse med [[2,21,2"-nitrilotris[acetato] ](2-)-0,0 i]platina (1:1).
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller cis(og trans)-1,2-cykloheksandiamin, forbindelse med [2-hydroksy-1,2,3-propantrikarboksylato(2-)-0 <1> ,0 <3> ]platina (1:1).
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller cis(og trans)-1,2-cykloheksandiamin, forbindelse med [1,2,3-propantrikarboksylato(2-)-0 1 ,0 3]-platina (1:1) .
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 1,1-cyklobutandimetanamin, forbindelse med [1,1,2-etantrikarboksylato(2-)-0 1 ,0 1]-platina (1:1).
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller cis(og trans)-1,2-cykloheksandiamin, forbindelse med [1,1,2-etantrikarboksylato(2-)-0 1 ,0 1]platina (1:1).
NO855044A 1984-12-17 1985-12-16 Fremgangsmaate for fremstilling av platinakomplekser av alifatiske trikarboksylsyre. NO855044L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68295184A 1984-12-17 1984-12-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO855044L true NO855044L (no) 1986-06-18

Family

ID=24741928

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO855044A NO855044L (no) 1984-12-17 1985-12-16 Fremgangsmaate for fremstilling av platinakomplekser av alifatiske trikarboksylsyre.

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0185225B1 (no)
JP (1) JPS61171496A (no)
KR (1) KR890004925B1 (no)
AR (1) AR240448A1 (no)
AT (1) ATE49214T1 (no)
AU (1) AU569425B2 (no)
CA (1) CA1241338A (no)
DE (1) DE3575144D1 (no)
DK (1) DK582785A (no)
ES (1) ES8701771A1 (no)
FI (1) FI79541C (no)
GR (1) GR853042B (no)
HU (1) HU193840B (no)
NO (1) NO855044L (no)
NZ (1) NZ214505A (no)
PH (1) PH23345A (no)
PL (1) PL149311B1 (no)
PT (1) PT81658B (no)
ZA (1) ZA859572B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ214504A (en) * 1984-12-17 1988-07-28 American Cyanamid Co Platinum/saccharide complexes and pharmaceutical compositions
US4670458A (en) * 1986-01-31 1987-06-02 American Cyanamid Company Hydroxylated 1,2-diaminocyclohexane platinum complexes
AU593608B2 (en) * 1986-10-07 1990-02-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydrophobic CIS-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes
US5011959A (en) * 1986-11-17 1991-04-30 The Board Of Regents, The University Of Texas System 1,2-diaminocyclohexane-platinum complexes with antitumor activity
IL83380A (en) * 1987-07-30 1991-04-15 Teva Pharma Stable aqueous cisplatin solutions
ATE86967T1 (de) * 1988-01-09 1993-04-15 Asta Medica Ag 1,2-bis(aminomethyl)cyclobutan-platin-komplexe.
US5393909A (en) * 1988-11-22 1995-02-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Diamine platinum complexes as antitumor agents
EP1705254A3 (en) * 2001-03-02 2007-02-21 Stratagene California Compositions and methods using platinum for nucleic acid labeling
GB0206711D0 (en) 2002-03-21 2002-05-01 Isis Innovation HIF Inhibitor
DE102004005906B3 (de) 2004-02-05 2005-09-29 W.C. Heraeus Gmbh Verfahren zur Herstellung von 1,2-Diaminocylohexan-Platin(II)-Komplexen
WO2014203691A1 (ja) * 2013-06-18 2014-12-24 株式会社ヤクルト本社 白金錯体を含有する新規医薬
CA2933579A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 University Of Massachusetts Compositions and methods for treating disease using salmonella t3ss effector protein (sipa)
CN106995465B (zh) * 2016-01-25 2019-11-01 沈阳药科大学 一种化合物及其应用以及一种铂类配合物及其脂质体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR75598B (no) * 1980-04-29 1984-08-01 Sanofi Sa
AU3409884A (en) * 1983-10-19 1985-04-26 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Platinum complexes
GB8328218D0 (en) * 1983-10-21 1983-11-23 Johnson Matthey Plc Oral compositions
US4603215A (en) * 1984-08-20 1986-07-29 Dow Corning Corporation Platinum (O) alkyne complexes

Also Published As

Publication number Publication date
PL149311B1 (en) 1990-02-28
ES8701771A1 (es) 1986-12-16
DE3575144D1 (de) 1990-02-08
PH23345A (en) 1989-07-14
FI854970A0 (fi) 1985-12-16
NZ214505A (en) 1988-07-28
AU5124985A (en) 1986-06-26
CA1241338A (en) 1988-08-30
ES549987A0 (es) 1986-12-16
DK582785D0 (da) 1985-12-16
EP0185225A1 (en) 1986-06-25
JPS61171496A (ja) 1986-08-02
AR240448A1 (es) 1990-04-30
PT81658B (pt) 1987-10-20
AU569425B2 (en) 1988-01-28
KR890004925B1 (ko) 1989-11-30
FI854970A (fi) 1986-06-18
FI79541C (fi) 1990-01-10
FI79541B (fi) 1989-09-29
EP0185225B1 (en) 1990-01-03
DK582785A (da) 1986-06-18
PL256836A1 (en) 1987-08-10
ATE49214T1 (de) 1990-01-15
ZA859572B (en) 1986-08-27
PT81658A (en) 1986-01-01
HU193840B (en) 1987-12-28
GR853042B (no) 1986-04-18
HUT39753A (en) 1986-10-29
KR860004909A (ko) 1986-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO855044L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av platinakomplekser av alifatiske trikarboksylsyre.
SU1160937A3 (ru) Способ получени платино-диаминовых комплексов
DE60006810T2 (de) Dicarboxylato-diamin-platin-derivate und zusammensetzungen die diese als antitumormittel enthalten
US4665210A (en) Platinum complexes of aliphatic tricarboxylic acids
DE3630497A1 (de) Cis-platin-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel
US4587331A (en) Platinum complexes of polyhydroxylated alkylamines and 2-polyhydroxylated alkyl-1,2-diaminoethanes
NO855043L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av platinakomplekser.
WO1986000905A1 (en) Ruthenium compounds having a tumor inhibiting activity
US20030023088A1 (en) Half-sandwich ruthenium (II) compounds comprising nitrogen containing ligands for treatment of cancer
US4822892A (en) N-heterocyclic platinum complexes
EP1294732B1 (en) Ruthenium (ii) compounds for use in the therapy of cancer
US4675336A (en) Platinum complexes of amines with dibasic acids
US4870070A (en) Water soluble platinum complexes of novel malonate derivatives
NO178860B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av et canserhindrende platina(II)kompleks
FI83086C (fi) Foerfarande foer framstaellning av komplex med tumormotverkande effekt.
CA1297113C (en) (gem-heterocyclodimethanamine-n,n&#39;)platinum complexes
JPH01156990A (ja) 新規白金錯体及びその用途
US5116831A (en) Aminoalkyl-substituted cycloalkylamine platinum (II) complexes
US4866092A (en) Platinum complexes of amines with novel dibasic acids
CA1256115A (en) Platinum complexes
CN111393475A (zh) 一种具有抗肿瘤活性的炔基膦酸的烃基锡配合物及其应用
JP2018135297A (ja) 金属錯体及びそれを有効成分とする抗がん剤
EP0300812A2 (en) Platinum triamine antitumor agents containing saturated amines