HU193840B

HU193840B - Process for production of platinum complexes of aliphatic tricarbonic acid

Info

Publication number: HU193840B
Application number: HU854824A
Authority: HU
Inventors: Panayota Bitha; Ralph G Child; Joseph J Hlavka; Yang-I Lin
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1984-12-17
Filing date: 1985-12-17
Publication date: 1987-12-28
Also published as: PT81658B; NO855044L; NZ214505A; PT81658A; DK582785D0; DE3575144D1; ES549987A0; DK582785A; PH23345A; EP0185225A1; ES8701771A1; EP0185225B1; PL149311B1; FI854970A0; KR860004909A; ATE49214T1; AU5124985A; FI79541C; KR890004925B1; GR853042B

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képietű platinakomplexek előállítására.

A 0 039 272. számú európai szabadalmi bejelentésben platina izocitrát komplexeit ismertetik. A Chem. Bioi. Interations, 46 219-232 5 (1983) szakirodalmi helyen rák ellenes hatású platinakomplexeket és ezek kolorimetriás profág indukciós vizsgálattal történő kiértékelését írják le.

A találmány szerint előállított platinakomp- 10 lexek (I) általános képletében M jelentése hidrogén-, nátrium- vagy kálium-ion,

R jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy a két R helyet- 15 tesítő együtt (a) vagy (b) általános képletü csoportot — n értéke 3 és 5 közötti egész szám — vagy (c) vagy (d) képletü csoportot alkot és

A jelentése (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), 20 (1), (m), (n), (0), (p) vagy (r) képletü csoport.

A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be. Az eljárás szerint (1) általános képietű amint — R jelenté- 25 se az előzőekben megadott — (2) képietű kálium- (tetraklór-platinátj-tál reagáltatunk vizes közegben, és a kapott (3) képietű platinakomplexet ezüst-nitráttal reagáltatjuk. Az így nyert (4) általános képletü platina-nitrát-komplexet (5) általános képietű trikarbonsavszármazékkal — A jelentése az előzőekben megadott — reagáltatjuk két egyenértéknyi nátrium-hidroxid jelenlétében. Ilymódon az (la) általános képletü terméket nyerjük.

P388 limfocita leukémia teszt

BDF/1 törzsbe tartozó, azonos nemű, legalább 18 g testtömegű és egymáshoz képest 3 g tömegkülönbségen belül lévő egereken végezzük a vizsgálatokat. Egy-egy vizsgálati csoport 5 vagy 6 állatból áll. A tumorsejteket 0,5 ml, ΙΟ⁶ P388 limfocita leukémia sejtet tartalmazó híg aszcitesz folyadék intraperitoneális beinjektálásával ültetjük be az egerekbe. A vizsgálandó vegyületet a tumorsejtekkel való befertőzést követő 1., 5. és

9. napon adjuk be különböző dózisokban. Az állatokat megmérjük és a túlélést 30 napon át regisztráljuk. Kiszámítjuk az átlagos túlélési időt és a kezelt állatok (T) kontroll állatokhoz (K) viszonyított túlélési arányát. Pozitív kontrollként ciszplatint alkalmazunk. Néhány, a találmány szerint előállított jellemző vegyülettel végzett vizsgálat eredményeit az I. táblázatban mutatjuk be.

I. táblázat

P388 limfocita leukémia teszt

Vegyület	Dózis (mg/kg)	Átlagos túlélés (nap)	T/K x 1 U)
[2,2-dimetil-1,3-propán-di-	- 100	20,5	178
amin- jl,1,2-etán-trikarb-	50	20,5	178
oxiláto-0³,0¹] -piát ina (II)]	25	19,0	165
	12,5	16,0	139
	6,2	14,5	126
Kontroll	-	-	-
Ciszplatin	1	29,0	252
	0,25	19,0	165
	0,06	15,5	135
transz-(-)- [1,2-ciklohexán-	- 100	no c t.í.) J	214
-diamin-Jj ,1,2-etán-tri-	50	19,0	181
karboxiláto-θ¹,Q¹] -platina	25	14,0	133
(II)]	12	15,0	143
	6	11,0	105
Kontroll	-	10,5	-
Ciszplatin	1	22,0	210
	0,25	15,0	143
	0,06	13,0	124
cisz (és transz)-[1,2-cik-	100	28,5	244
lo-hexán-diamin-^2,2 ,2-	50	26,0	222
-nitrilo-trisz(acetáto)-0,	25	24,5	209
0 j'-platinaíll)]	12	22,0	188
	6	18,5	158

-2193840

I. táblázat (folytatás)

Vegyület	Dózis (mg/kg)	Átlagos túlélés (nap)	T/K x 100 (%)
Kontroll	-	11,7	-
Ciszplatin	1	27,0	231
	0,25	17,5	150
	0,06	15,0	128
transz-(-)- 1,2-ciklohexán-	- 100	25	214
-diami.n-.j2,2 ,2-nitrilo-	50	24	205
-trisz(acetáto)-0,0¹} -pia-	25	19	162
tina(II)]	12	20	171
	6	16	137
Kontroll	-	11,7	-
Ciszplatin	1	27	231
	0,25	17,5	150
	0,06	15	128
cisz (és transz)-jj ,2-cik-	50	22	188
lo-hexán-diamin-(2-hidroxi-	- 25	21	179
-1,2,3-propán-trikarboxilá-	- 12	20	171
to-0 ,0³)-platina(II)J	6	15	128
Kontroll	-	11,7	-
Ciszplatin	1,0	27	231
	0,25	17,5	150
	0,06	15	128
cisz (és transz) - fi, 2-cik-	50	24,5	223
lo-hexán-diamin-(1,2,3-pro-	- 25	26	236
pián-trikarboxiláto-O¹, 0³) -	12	24	218
-platina(H) J	6	19	173
Kontroll	-	11	-
Ciszplatin	1	27,5	250
	0,25	19,5	177
	0,06	15	136
[j ,1-ciklobután-dimetán-	100	19,5	193
-amin-(1,1,2-etán-trikarb-	50	17,5	173
oxiláto-0¹,0¹)-platina(II)]	25	15,5	153
	12	14,5	144
	6	12,5	124
	3	12,5	124
Kontroll	-	10,1	-
Ciszplatin	1	23	228
	0,25	19	188
	0,06	16,5	163
	0,015	13,5	134
cisz (és transz)-fi,2ciklo·	- 50	18	178
hexán-diamin-(1,1,2-etán-	25	14	139
-trikarboxiláto-0 ,0^x)-pla·	- 12	14,5	144
tina(II)3	6	12	1 19
	3	15	149
	1,5	12,5	124

-3193840

I. táblázat (folytatás)

Vegyület	Dózis (mg/kg)	Átlagos túlélés (nap)	o o X fr-S E-l 1 1
Kontroll		10,1	—
Ciszplatin	1	23	228
	0,25	19	188
	0,06	16,5	163
	0,015	13,5	134
(1 S-transz)-(-)- fi, 2-ciklo-	100	19	188
hexán-amin-(2-hidroxi-1,2,	50	19	188
3-propán-trikarboxiláto-	25	18,5	183
-(2)-0¹,0³)-platinai II)]	12	16	158
	6	14,5	144
	3	12	119
Kontroll	-	10,1	-
Ciszplatin	1	23	228
	0,25	19	188
	0,06	16,5	163
	0,015	13,5	134
[l , 2-diamino-1,2-didezoxi-	100	17,2	124
-D-glucitol-(1,1,2-etán-	50	16,5	119
-trikarboxiláto-O¹,0¹)-	25	16,5	119
-platina(ll)]	12	15	109
	6	15	109
Kontroll	-	13,8	-
Ciszplatin	1	23,5	170
	0,25	22,0	159
	0,06	20	145
	0,015	20	145
transz-(-)- fi ,2-ciklohexán-	100	14,5	132
-diamin-(2-hidroxi-1,2,3-	50	18,5	168
-nonadekán-trikarboxiláto-	25	12	109
-Ο²,0³)-platina(II)]	12	12,5	114
Kontroll	-	1 1	-
Ciszplatin	1	24	214
	0,25	15,5	141
	0,06	13	1 18
	0,015	12	109
transz- (1,2-ciklohexán-di-	50	25	227
amin-N-N⁷)-(1.1,2-etán-tri-	25	22,5	205
karboxiláto-0¹,Ó¹)-plati-	12,5	20	182
nát]-nátriumsó	6,2	18,5	168
	3,1	14,5	132
Kontroll	-	11	-
Ciszplatin	2	15,5	141
	1	26,5	241
£(2,2-dimetil-1,3-propán-	100	17	170
-diamin-N,N’)-(1,1,2-etán-	50	20	200
-trikarboxiláto-O¹,0¹)-pla-	25	16	160
t iná t]-ná t r iums ó	12,5	16	160

-4193840

I. táblázat (folytatás)

Vegyület Dózis Átlagos T/K x 100

	(mg/kg)	túlélés (nap)	()
	6,2	12,5	125
	3,1	13	130
Kontroll	-	10	-
Ciszplatin	2	10,5	105
	1	23,5	235

B16 melanózisos melanóma teszt

C57BC/6 törzsbe tartozó azonos nemű, legalább 17 g testtömegű, egymáshoz képest 3 g tömegkülönbségen belüli egereken végezzük a vizsgálatot. Egy-egy vizsgálati csoport 10 állatból áll. 1 g B16 melanózisos melanóma tumort 10 ml hideg pH 7,0-s foszfátpufferral pufferolt sóoldatban homogenizálunk, a homogenizátumból 0,5 ml-es alikvot részeket implantálunk intraperitoneálisan az egyes vizsgálati egerekbe. A vizsgálanII.

dó vegyületet a tumorral való befertőzést követő 1-9. napokban adagoljuk intraperitoneálisan, különböző dózisokban. Az álla20 tokát megmérjük és a túlélést 60 napon át feljegyezzük. Kiszámítjuk az átlagos túlélési időt és a kezelt állatok (T) kontroll állatokhoz (K) viszonyított túlélési arányát. Pozitív kontrollként ciszplatint alkalmazunk.

Néhány, a találmány szerint előállított jellemző vegyülettel végzett vizsgálat eredményeit a II. táblázatban ismertetjük.

táblázat

B16 melanózisos melanóma teszt

Vegyület	Dózis (mg/kg)	Átlagos túlélés (nap)	T/K x 100 (%)
[2,2-dimetil-1,3-propán-	100	25	170
-diamin-(1,1,2-etán-tri-	50	22,5	153
karboxiláto-0¹,0¹)-plati-	25	20,5	139
na (II)]	12,5	19,5	133
	6,25	17,5	119
Kontroll	-	14,7	-
Ciszplatin	0,4	18,5	126
	0,2	21	143
	0,1	18	122
	0,05	19	129
transz-(-)- fi,2-ciklohexán-	- 25	28	175
-diamin-(1,1,2-etán-tri-	I2	26,5	166
karboxiláto-0¹,0¹)-plati-	6	23,5	147
na (II)]	3	22,5	141
	1,5	20,1	126
Kontroll	-	16	-
Ciszplatin	0,4	25	156
	0,2	25	156
	0,1	23	144
	0,05	21,5	134
cisz (és transz)-£l,2-cik-	25	29,5	180
lohexán-diamin-\|2,2 ,2-	12	28	171
-nitrilo-trisz(acetáto)-	6	24,5	149
-0,0*1 -platina(ll)]	3	25	152
	1,5	21	128

-5193840

II. táblázat (folytatás)

Vegyület	Dózis (mg/kg)	Átlagos túlélés (nap)	T/K x 100 (%)
Kontroll	-	16,4	-
Ciszplatin	1,4	26,5	162
	0,2	23	140
	0,1	21	128
	0,05	21	128
transz-(-)- fi,2-ciklohexán-	- 25	27	169
-diamin-{2,2’,2-nitrilo-	12	26,5	166
-trisz-(acetáto)-0,0-pia-	- 6	27	169
tina(liyj	3	26,5	166
	1,5	20	125
Kontroll	-	16	-
Ciszplatin	0,4	25	156
	0,2	25	156
	0,1	23	144
	0,05	21,5	134
cisz (és transz)-[l,2-cik-	12	31,5	192
lohexán-diamin-(1,2,3-pro-	6	28	171
pán-trikarboxiláto-0¹,0³)-	3	25	152
-platina(ll)]	1,5	22,5	137
Kontroll	-	16,4	-
Ciszplatin	0,4	26,5	162
	0,2	23	140
	0,1	21	128
	0,05	21	128

Cd cc

Kólón 26 adenokarcinoma teszt _4a

Balb/C törzsbe tartozó, azonos nemű, leglább 17 g testtömegű, egymáshoz képest g tömegkülönbségen belüli egereken végezzük a vizsgálatot. Egy-egy vizsgálati csoport 5 vagy 6 állatból áll, és minden vizsgálatnál három 5-6 állatból álló kezeletlen kontroll csoportot is vizsgálunk. A tumort 0,5 ml mennyiségű, antibiotikumtartalmú Eagle-féle MÉM tápközegben lévő 2%-os kólón 26 tumortenyészet intraperitonealis vagy szub- _ kután beinjektálásával ültetjük az egerekbe.

A vizsgálandó vegyületeket a tumorral való fertőzést követő 1., 5. és 9. napokon adjuk be az állatoknak intraperitonealisan, különböző dózisokban. Az egerek testtömegét mérjük és elhullásukat feljegyezzük 30 napon át. Kiszámítjuk az átlagos túlélési és a kezelt állatok (T) kontroll állatokhoz (K) viszonyított túlélési arányát. Pozitív kontrollként ciszplatint alkalmazunk. Néhány, a találmány szerint előállított jellemző vegyülettel végzett vizsgálat eredményeit a III. táblázatban ismertetjük.

III. táblázat

Kólón 26 adenokarcinoma teszt

Vegy	ölet	Dózis (mg/kg)	Átlagos túlélés (nap)	T/K x ' X
transz-(-)-)	1,2-ciklohexán-	- 50	18,5	112
-diamin-(1,1,2-etán-tri-	25	22	133
karboxiláto-O¹,0¹)-platina (ii)3 Kontroll		16,5

-6193840

12

III. táblázat (folytatás)

Vegyület Dózis Átlagos T/K x 100

(mg/kg)	túlélés (nap)	(X)
Ciszplatin	1 0,5 0,25	18.5 30.5 29.5	112 185 179
cisz (és transz)-fi,2-cik-	100	30,5	185
lohexán-diamin-^2,2’ ,2-	50	20,5	124
-nitrilo-trisz(acetáto)-	25	22,5	136
-0,0¹} -platina(II)]
Kontroll	-	16,5	-
Ciszplatin	1	18,5	112
	0,5	30,5	185
	0,25	29,5	179
transz-(-)- fi,2-ciklohexán-	5C	18,5	112
-diamin--[2,2’,2-nitrilo-	25	18,5	112
-trisz-(acetáto)-0,0’J -pia-	12	18	109
tina (1:1)
Kontroll	-	16,5	-
Ciszplatin	1	18,5	112
	0,5	30,5	185
	0,25	29,5	179
cisz (és transz)-[l, 2-cik-	25	21,5	130
lohexán-diamin-(1,2,3-pro-	12	24	145
pán-trikarboxíláto-0¹,0³)-
-platina(ll)]
Kontroll	-	16,5	-
Ciszplatin	1	18,5	112
	0,5	30,5	185
	0,25	29,5	179

L1210 limfocita leukémia teszt

BDF, vagy CD₂F, íörzsbe tartozó, azonosnemű, legalább 17 g testtömegű, egymáshoz képest 3 g tömeg különbségen belüli egereken végezzük a vizsgálatot. Vizsgálati csoportonként 6 egeret és kontrollként 18 egeret használunk. Az egereknek egyenként 0,5 ml L1210 limfocita leukémia sejtszuszpenziót injektálunk be íntraperitonealisan. Ez a mennyiség 10⁵ sejtet tartalmaz. A vizsgálandó vegyületeket a tumorral való fertőzést követő 1., 5. és 9. napokon adjuk be különböző dózisokban. Az egereket megmér45 jük és túlélésüket 30 napon át feljegyezzük. Kiszámítjuk az átlagos túlélési időt és a kezelt állatok (T) kontroll állatokhoz (K) viszonyított túlélési arányát. Pozitív kontrollként ciszplatint és 5-fluor-uracilt adunk intraperito50 nealisan, a megjelölt dózisokban. Néhány, a találmány szerint előállított jellemző vegyülettel végzett vizsgálat eredményeit a IV. táblázatban ismertetjük.

táblázat

IV.

L1210 limfocita leukémia teszt

Vegyület	Dózis (mg/kg)	Átlagos túlélés (nap)	T/K x 100 (%)
[2,2-dimetil-1,3-propán-di-	- 100	12,4	151
amin-(1,1,2-etán-trikarboxiláto-0 ,0¹)-platina(II)]	50	27,2	332
25	27,0	329
	12,5	12,2	149

-7193840

IV. táblázat (folytatás)

Vegyület Dózis (mg/kg)	Átlagos túlélés (nap)	T/K x 100 (%)
Kontroll	-	8,2	-
Ciszplatin	6	12,2	149
	3	16,6	202
	1,5	11,8	144
5-fluor-uracil	60	20,2	246
transz-(-)- fi,2-ciklohexán-	100	13,6	132
-diamin-(1,1,2-etán-tri-	50	21,0	204
karboxiláto-0¹,0¹)-plati-	25	25,8	250
na (11)]	12,5	15,2	148
Kontroll	-	10,3	-
Ciszplatin	6	20,8	202
	3	14,2	138
	1,5	13,4	130
5-Fluor-uracil	60	14,8	144
cisz (és transz)-fi, 2-cik-	100	24,2	235
lohexán-diamin-£2,2’ ,2-	50	18,4	179
-nitrilo-trisz(acetáto)-0,	25	14,6	142
o’J -platina(ll)]	12,5	13,0	126
Kontroll	-	10,3	-
Ciszplatin	6	20,8	202
	3	14,2	138
	1,5	13,4	130
5-fluor-uracil	60	14,8	144
transz-(-)- fi,2-ciklohexán-	100	23,8	231
-(2,2^?,2-nitrilo-trisz-	50	18,6	181
-(acetáto)-O, (/ -platina(II)]	25	14,8	144
12,5	12,2	1 18
Kontroll	-	10,3	-
Ciszplatin	6	20,8	202
	3	14,2	138
	1,5	13,4	130
5-fluor-uracil	60	14,8	144
cisz (és transz)-fi ,2-cik-	12,5	27,0	262
lohexán-diamin-(2-hidroxi-	10	24,8	241
-1,2,3-propán-trikarboxilá-	5	18,0	175
to-0¹,0³)-platina(II)]	2,5	12,6	122
Kontroll	-	10,3	-
Ciszplatin	6	20,8	202
	3	14,2	138
	1,5	13,4	130
5-fluor-uracil	60	14,8	144
cisz (és transz)-f1,2-cik-	50	20,4	243
lohexán-diamin-(1,2,3-pro-	25	24,8	295
pán-trikarboxiláto-O¹,0³)-platina(ll)]	12,5	14,4	171
Kontroll	-	8,4	-

-8193840

IV. táblázat (folytatás)

Vegyület

Dózis Átlagos T/K x 100 (mg/kg) túlélés (%) (nap)

Ciszplatin	6	16,0	190
	3	12,2	145
	1,5	10,0	119
5-fluor-uracil	60	14,4	171
[i, 1-ciklobután-dimetán-	50	23,2	252
-amin-(1,1,2-etán-trikarboxiláto-0¹,0¹)-platina	25	22,4	243
12,5	13,0	141
(II)]
Kontroll	-	9,2	-
Ciszplatin	6	16,0	174
	3	12,0	130
	1,5	11,0	120
5-fluor-uracil	60	15,4	167
cisz (és transz)-θ,2-cik-	50	15,0	179
lohexán-diamin-(1 ,Ί ,2-etán-trikarboxiláto-0 ,0¹)-pla-	25	21,8	260
12,5	14,8	176
tina(H)J
Kontroll	-	8,4	-
Ciszplatin	6	16,0	190
	3	12,2	145
	1,5	10,0	119
5-fluor-uracil	60	14,4	171

Ciszplatin rezisztens L1210 ciszDDP limfocita leukémia teszt

Az L1210/CiszDPP tumor az L1210 leukémia vonal ciszplatinra rezisztens alvonaV. táblázat la, amelyet DBA/2 egér aszcitesz tumorja ⁴⁰ formájában tartunk fenn. A tumorellenes aktivitást az L1210 limfocita leukémia tesztben ismertetett módon vizsgáljuk. Az eredményeket az V. táblázatban ismertetjük.

Ciszplatin rezisztens Ll21 Ο/ciszDDP limfocita leukémia teszt

Vegyület	Dózis (mg/kg)	Átlagos túlélés (nap)	T/K x 100 (%)
[2,2-dimetil-1,3-propán-di-	100	15,2	197
amin-(1,1,2-etán-trikarb-	50	26,8	348
oxiláto-0,0¹)-platináiII)]	25	8,8	114
	12,5	8,0	104
Kontroll	-	7,7	-
Ciszplatin	6	8,8	114
	3	8,0	104
	1,5	8,6	112
5-fluor-uracil	60	30	390

-9193840

V. táblázat (folytatás)

Vegyület	Dózis (mg/kg)	Átlagos túlélés (nap)	T/K x 100 (7)
transz-(-)-pl,2-ciklohexán-	• 100	21,8	256
-diamin-(1,1,2-etán-tri-	50	22,6	266
karboxiláto-0 ,0 )-plati-	25	22,8	268
na(11)3	12,5	17,8	209
Kontroll	-	8,5	-
Ciszplatin	6	9,2	108
	3	9,2	108
	1.5	9,4	111
5-fluor-uracil	60	27,2	320
cisz (és transz).-fl ,2-cik-	100	20,8	245
lohexán-diamin-í2,2 ,2-	50	26,0	306
-nitrilo-trisz-(acetáto)-	25	14,4	169
-0,0’J -platina(Il)J	12,5	10,4	122
Kontroll	-	8,5	-
Ciszplatin	6	9,2	108
	3	9,2	108
	1,5	9,4	111
5~fluor-uracil	60	27,2	320
transz-(-) - fi, 2-ciklohexán-	- 100	26,4	311
-diamin-^2,2’ ,2-nitrilo-	50	26,2	308
-trisz(acetáto)-0,0¹j -pia-	25	14,2	167
tina(ll)]	12,5	10,6	125
Kontroll	-	8,5	-
Ciszplatin	6	9,2	108
	3	9,2	108
	1,5	9,4	111
5-fluor-uracil	60	27,2	320
cisz (és transz)-1,2-ciklo	- 12,5	30,0	353
hexán-diamin-(2-hidroxi-1,	10	20,6	242
2,3-propán-trikarboxiláto-	5	11,4	134
-0¹,0³3-platina(lI)]	2,5	10,2	120
Kontroll	-	8,5	-
Ciszplatin	6	9,2	108
	3	9,2	108
	1,5	9,4	111
5-fluor-uracil	60	27,2	320
cisz (és transz)-1,2-ciklo-	50	30,0	361
hexán-diamin-(1,2,3-propán-trikarboxiláto-O¹,0³)-platináin)]	25	22,8	275
• 12,5	12,0	145
Kontroll	-	8,3	-
Ciszplatin	6	8,2	99
	3	8,4	101
	1,5	8,2	99
5-fluor-uracil	60	19,2	231

-10193840

V. táblázat (folytatás)

Vegyület	Dózis (mg/kg)	Átlagos túlélés (nap)	T/K x 100 (%)
p , 1 -cikiobután-dimetán-	100	11,2	127
-amin-(1,1,2-etán-tríkarb-	50	17,0	193
oxiláto-0¹,O¹)-platina(Il)]	25	10,2	116
12,5	10,0	114
Kontroll	-	8,8	-
Ciszplatin	6	8,0	91
	3	9,6	109
	1,5	8,6	98
cisz (és transz)-1,2-ciklo-	50	17,8	214
hexán-diamin-(1,1,2-etán-trikarboxiláto-O¹,Ο¹)-	25 12,5	26,0 2t,4	323 258
-platina(II)]
Kontroll	-	8,3	-
Ciszplatin	6	8,2	99
	3	8,4	101
	1,5	8,2	99
5-fluor-uracil	60	19,2	231

M5076 szarkóma teszt

Az M5076 retikuláris sejt szarkómát szubkután implantátumként C57B2/6 nőstény ege- 35 rekben tenyésztjük. A tumor elleni aktivitás vizsgálatához hím vagy nőstény BDF, egereket fertőzünk szubkután 0,5 ml 10%-os tumor tenyészettel. A vizsgálandó vegyületeket a tumor beültetését követő 1., 5., 9., 40

13. és 17. napon adjuk be intraperitoneálisan. A tumor beültetését követő 22. napon nóniuszos tolómércével megmérjük a tumor méreteit és a mm-ben kifejezett méretekből becsült tumor tömeget számítunk a következő képlet szerint:

majd ezekből az értékekből számítjuk ki a kezelt állatok tumorának a kontroll állatok tumorához viszonyított arányát. Eredményeinket a VI. táblázatban ismertetjük.

VI. táblázat

M5076 szarkoma teszt

Vegyület	Dózis (mg/kg)	Átlagos T/K x 100
tumor tömeg (mg)	(%)
[2,2-dimetil-1,3-propán-di-	50	0	0
amin-(1,1,2-etán-trikarb-	25	0	0
oxiláto-0 , 0¹)-platína(II)j	12,5	47	2
	6,2	736	38
Kontroll	-	1927	-
Ciszplatin	6,0	0	0
	3,0	361	19
	1,5	865	45
transz-(-)-f1,2-ciklohexán-	50	0	0
-diamin-(1,1,2-etán-tri-	25	0	0

-11193840

VI. táblázat (folytatás)

Vegyület Dózis (mg/kg)	Átlagos tumor tömeg (mg)	T/K X 100 (Z)
1 1 1 karboxiláto-O,0)-plati- 12,5	0	0
na(ll)3 6,2	103	5
Kontroll	1927	-
Ciszplatin 6,0	0	0
3,0	361	91
1,5	865	45
cisz (és transz)-[l,2-ciklo- 50	0	0
hexán-diamin-^2,2 ,2-nit- 25	109	6
rilo-trisz(acetáto)-0,} - - 12,5	555	29
-platina(II)/j 6,2	1032	54
Kontroll -	1927	-
Ciszplatin 6	0	0
3	361	19
1,5	865	45
cisz (és transz) - pl, 2-ciklo- 12,5	0	0
xán-diamin-(2-hidroxi-1,2,3- 6,2	0	0
-propán-trikarboxiláto-0¹, 3,1 0 )-platina(II)j	38	3
Kontroll	1174	-
Ciszplatin 6,0	0	0
3,0	149	13
1,5	0	0

MX-1 humán emlőtumor teszt

Az MX-1 humán emlőtumort timuszhiá- 40 nyos Balb/c meztelen egérben szubkután tenyésztjük. A tumor elleni aktivitás vizsgálatához timuszhiányos, hím Balb/c meztelen egerekbe szubkután 4-5 darab 2 mm²-es tumordarabot ültetünk be (0 nap). A vizsgálandó vegyületeket intraperitoneálisan adagoljuk négynaponként, összesen 3 injekciót adunk egy-egy állatnak. Az injekciósorozat adását akkor kezdjük, amikor a tumorok a 100 mg körüli nagyságot elérik, ez általában a tumor beültetésétől számított 14. nap.

Az első injekció beadásától számított 12., 16. napon nóniuszos tolómércével megmérjük a tumorok méreteit, majd az előzőekben ismertetett módon ebből számítjuk a tumorok tömegét. Meghatározzuk az átlagos tumortömeg különbséget (a tumor tömege a vizsgálat végén — a tumor kezdeti tömege) és kiszámítjuk a kezelt csoportoknak a kontrolihoz viszonyított tumortömeg különbség arányát. (T/C.100%). Pozitív kontrollként ciszplatint alkalmazunk. Eredményeinket a VII. táblázatban ismertetjük.

VII.

táblázat

MX-1 humán emlőtumor teszt

Vegyület A vizsgálandó vegyület adagolásának megkezdésétől

	e’Ll	:elt idő	(nap)
		12			16
Dózis	A tumor	T/K	túlélők	Atumor	T/K	túlélők
(mg/kg)	tömeg	x 100		tömeg	x 100
	(mg)	(2)		(mg)	(X)	kezelt

[2,2-dimetil-1,3-	50	-71	-56	3/4		0/4
-propán-diamin-	25	-05	-06	3/4	-	0/4

-1223

VII. táblázat (folytatás)

Vegyület A vizsgálandó vegyület adagolásának megkezdésétől eltelt idő (nap)

	12			16
Dózis	tumor T/K	túlélők	tumor	T/K	túlélők
(mg/kg)	tömeg x 100		tömeg	x 100
	(mg) (Z)		(mg)	(%)	kezelt

-(1,1,2-etán-trikarboxiláto-O¹,	12,5	68	12	3/4	100	12	3/4
0¹)-piátina(II)]
Kontroll	-	549	-	8/8	814	-	8/8
Ciszplatin	80	-31	-54	5/5	-43	-75	5/5

A találmány szerint előállított vegyületeket hatóanyagként alkalmazva új gyógyászati készítményeket állítunk elő. Ezek a készítmények emlősök leukémiájának és hasonló rákos megbetegedéseinek visszafejlesztésére és/vagy tüneti kezelésére alkalmasak 1 mg1,2 g/nr testfelület/nap dózisban adagolva. A különböző nagyságú és fajú állatok és az ember számára szükséges dózis (mg/m²testfelület egységben) közötti összefüggés a Freireich, E. J. és mtsai., Quantitative Comparison of Toxicity of Anticancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey and Mán; Cancer. Chemother Rep., 50, (4), 219-244, (1966) szakirodalmi helyen található. Optimális eredmények elérésére előnyösen 3 mg/m²/ /nap — 200 mg/m²/nap dózist alkalmazunk, olyan dózisegységekben, hogy egy körülbelül 70 kg testtömegű személynek 24 óra alatt öszszesen 5 mg — 360 mg hatóanyagot tartalmazó készítményt adjunk be. Ezt a dózist úgy osztjuk el, hogy az optimális terápiás hatást váltsa ki. Például, napi több részre osztva adható be, vagy a terápiás helyzet követelményeitől függően a dózis arányosan csökkenthető. A hatóanyagot intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután adhatjuk be.

A készítmény parenterálisan adható be. A hatóanyagból vizes oldatot vagy szuszpenziót készíthetünk, amelyekbe célszerűen felületaktív anyagot, például hidroxi-propil-cellulózt keverünk. Készíthetünk a hatóanyagokból diszperziót glicerinben, folyékony poli(etilén-glikol)-okban és ezek olajokkal való elegyeiben is. Szokásos tárolási és felhasználási körülmények mellett a készítményekbe a mikroorganizmusok szaporodását megakadályozó tartósítószereket is adunk.

Az injektálható készítmények lehetnek steril vizes oldatok vagy diszperziók, vagy steril porok, steril inejktálható oldatok vagy diszperziók rögtönzött készítésére. A készítménynek minden esetben sterilnek kell lennie és megfelelően folyékonynak ahhoz, hogy fecskendőbe felszívható legyen. A készítménynek a gyártás és tárolás körülményei között stabilnak kell lennie és védettnek kell lennie a mikroorganizmusokkal, például a baktériumokkal és gombákkal való szennyeződéstől.

_ A készítmény hordozóanyaga oldószer vagy diszperziós közeg, amely tartalmazhat például vizet, etanolt, polialkoholt — például glicerint, propilén-glikolt, folyékony poli(etilén-glikol)-t vagy ezek megfelelő elegyeit növényi olajokkal. A megfelelő fluiditást pél³⁰ dául bevonat, mint lecitin alkalmazásával, diszperziók esetén a megfelelő részecskenagyság biztosításával és felületaktív anyagok alkalmazásával biztosítjuk. A mikroorganizmusok hatásának megelőzésére antibakteriális és antifungális szerek alkalmazhatók, például parabének, klór-butanol, fenol, szorbinsav, thimerosal és hasonló szerek. Számos esetben előnyös a készítményt izotóniás₄₀ sá tevő anyagok, például cukrok vagy nátrium-klorid alkalmazása. Tartós hatású injekciós készítmények nyerhetők, ha a készítményekbe az abszorpciót késleltető anyagot, például alumínium-monosztearátot vagy zselatint adunk. Steril injekciós készítményeket úgy készítünk, hogy a szükséges mennyiségű hatóanyagot megfelelő oldószerben oldjuk, az előzőekben ismertetett egyéb komponensek közül a kívántakat hozzáadjuk, majd sterilre szűrjük. Diszperziókat általában úgy ⁵⁰ készítünk, hogy a sterilizált hatóanyagot az alap diszperziós közeget és az előzőekben ismertetett egyéb komponensek közül a kívántakat tartalmazó steril hordozóanyagba keverjük. Steril injektálható oldatok előállí55 fására szolgáló steril porokat előnyösen vákuumszárítással, vagy fagyasztva szárítással készítünk. Így olyan porokat készíthetünk, amelyek a hatóanyagon kívül bármely más kívánt komponenst tartalmazhatnak. Eze60 két a komponenseket előzetesen sterilre szűrt oldat formájában a vákuumszárítás vagy fagyasztva szárítás előtt elegyítjük a hatóanyagokkal.

A „gyógyászati célra alkalmas hordozó65 anyag kifejezésen minden oldószert, diszperziós közeget, bevonóanyagot, antibakteriá13

-1325 lis és antifungális szert, az izotonicitás biztosításához szükséges anyagot, abszorpciót késleltető anyagot és hasonlókat értünk. Az ilyen közegek és anyagok alkalmazása a gyógyászati készítményekben ismert. A gyógyászatban szokásosan alkalmazott, a hatóanyaggal összeférhető bármely közeg és anyag használható. A készítmények tartalmazhatnak kiegészítő hatóanyagokat is.

Különösen előnyös, ha a parenterális készítményeket egységdózis formájában készítjük, ez megkönnyíti a készítmény adagolását, egyformává teszi az adagokat. Az egységdózison olyan fizikailag elkülönített, a kezelendő emlősnek beadandó dózisokat értünk, amelyek mindegyike a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges, előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz a szükséges gyógyászati hordozóanyaggal elegyítve. A találmány szerint előállított készítmények kiszerelési formáit megszabó tényezők: az adott hatóanyag jellemzői, az elérendő terápiás hatás, a hatóanyag elegyíthetőségében rejlő korlátok.

A megfelelő és hatékony adagolás érdekében a hatóanyag hatásos mennyiségét megfelelő, gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal az előzőek szerint egységdózissá alakítjuk. Egy egységdózis tartalmazhat például 2 mg — 2 g, előnyösen 5-360 mg hatóanyagot. A hatóanyag aránya a hordozóanyaghoz általában 2-100 mg/ml. A kiegészítő hatóanyagot is tartalmazó készítményekben az adott kiegészítő anyagot a rá vonatkozó adagolási mód és dózis szerint használjuk.

A rák visszafejlesztése és tünetei kezelése például intraperitoneális kezeléssel érhető el. Alkalmazható egyetlen intravénás dózis vagy ismételt napi dózisok. Gyakran elegendő az 5-10 napon át adagolt napi dózis. Lehetséges az is, hogy egy napi dózist több részre osztunk szét, vagy másnaponként vagy ritkábban adunk be egy dózist. Az adagolás rendjéből látható, hogy a hatóanyagot olyan mennyiségben adagoljuk, amelyben a leukémia vagy hasonló betegségek visszafejlesztésére vagy tüneti kezelésére elegendő, és nem okoz felesleges káros citotoxikus mellékhatást a rákot hordozó, kezelendő szervezetben.

A rákos megbetegedésen a vér rosszindulatú betegségét, például leukémiát, valamint más szilárd és nem-szilárd rosszindulatú daganatokat, például melanokarcinómát, tüdőkarcinómát és emlőtumort értünk. Viszszafejlődésen és tüneti kezelésen a tumor növekedésének megállítását vagy lassítását és a betegség más tüneteinek csökkenését értjük a betegség kezelés nélküli lefolyásához mérten.

A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be. A példák nem korlátozó jellegűek.

1. példa [2,2-Dimetil-l,3-propán-díamin-(l,l ,2 -etán-tríkarboxiláto-0 ,0')-platina(II)[ előállítása

12,45 g kálium-[tetrakloro-platinát(II) ] 60 ml viiben készült oldatához 3,06 g 2,2-dimetil-l,3-propán-diamint adunk. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd a szilárd anyagot elkülönítjük belőle. Ily módon 7,0 g [2,2-dimetil-l,3-propán-diamin-dikloro-platinát (II) ] -t nyerünk.

49,2 g trietil-1,1,2-etán-trikarboxilát, 135 ml 5 n nátrium-hidroxid és 65 ml víz elegyét 100°C-on 3 órán át keverjük, majd lehűtjük és 150 ml-re bepároljuk. Az elegyhez 50 ml hideg tömény hidrogén-kloridot adunk, majd éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, majd bepároljuk. Ily módon 12,5 g 1,1,2-etán-trikarbonsavat nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 169-170°C.

3,68 g [2,2-dimetil-1,3-propán-diamin-dikloro-platina (II) ] -t 30 ml vízben szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 3,40 g ezüst-nitrát 30 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet fénytől védve 3 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrlethez 1,62 g 1,1,2-etán-trikarbonsav 20 ml 1 n nátrium-hidroxidban készült oldatát adjuk. Az elegyet 3 órán át állni hagyjuk, majd szűrjük. A szürletet közel szárazra pároljuk, majd hűtőbe helyezzük. A hűtéskor megszilárduló anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 2,3 g cím szerinti terméket nyerünk színtelen szilárd anyag formájában.

2. példa

Transz-(—) - [ 1,2-ciklohexán-díamin-( l, 1,2

-etán-trikarboxiláto-O'.og-platinaflI)] előállítása

4,56 g transz -1,2 -diamino - ciklohexánt 20 ml vízben oldunk. Az oldathoz 100 ml vízben oldott 16,6 g kálium-[tetraklór-platinát] -ot adunk. Az elegyet 2,5 órán át állni hagyjuk. Az eközben kiváló anyagot öszeszegyűjtjük, vízzel mossuk, szárítjuk. Ily módon 12,98 g transz-(—)-[1,2-ciklohexán-diamin-dikloro-platina(II)]-t nyerünk.

g fent kapott vegyületet 20 ml vízben szuszpendálunk és 20 ml vízben oldott 1,8 g ezüst-nitrátot adunk hozzá. A szuszpenziót 3 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet hozzáadjuk 5,3 ml 2 mól/l-es kálium-hidroxídban oldott 859 mg 1,1,2-etán-trikarbonsavhoz, az elegyet 2,5 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 5 ml vízben vesszük fel. A szilárd anyagot összegyűjtjük, hideg vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 868 mg cím szerinti terméket nyerünk.

3. példa

Cisz (és transz)-[1,2-ciklohexán-diamin-2,2',2-nitrilo-trisz(acetátot)-0,0'-platina(ll)[ előállítása

-14193840 ml vízben oldott 4,56 g 1,2-diamino-ciklohexánhoz 100 ml vízben oldott 16,6 g kálium-[tetraklór-platinát]-ot adunk. A kapott szuszpenziót éjszakán át keverjük, a szilárd anyagot elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 15 g [1,2-ciklohexán-diamin-dikloro-platina (II) ] -t nyerünk.

5,73 g nitriio-triecetsavat 40 ml vízzel elegyítünk és 6 ml 10 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A kapott oldatot hozzáadjuk 10,19 g ezüst-nitrát 20 ml vízben készült oldatához. A kapott szuszpenziót fénytől védve éjszakán át keverjük, majd a szilárd anyagot elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 11,6 g 2,2^/,2-nitrilo-trisz (ecetsav) -di (ezüstsó)-t nyerünk fehér, szilárd anyag formájában.

1,14 g [1,2-ciklohexán-diamin-dikloro-platina(II)]-t 100 ml vízzel elegyítünk. A kapott szuszpenzióhoz 1,21 g 2,2',2-nitrilo-trisz (ecetsav)-di(ezüstsó) -t adunk. A kapott szuszpenziót fénytől védve éjszakán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot metanolban vesszük fel és éterrel hígítjuk. A kapott szilárd anyagot elkülönítjük és szárítjuk. Ily módon 1,39 g cím szerinti terméket nyerünk fehér szilárd anyag formájában.

4. példa

Transz-(— ) - [1 ,2-ciklohexán-diámin-{2,2’,2”-nitrilo-trisz(acetáto)-0,0’)-platina(ll)] előállítása

1,14 g transz- (—) - [1,2-ciklohexán-diamin-dikloro-platina (II) ] és 1,21 g 2,2',2-nitrilo-trisz(ecetsav)-di(ezüstsó) 100 ml vízben készült szuszpenzióját éjszakán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot metanolban felvesszük, majd éterrel hígítjuk. A kapott szilárd anyagot elkülönítjük. Ily módon 1,4 g cím szerinti terméket nyerünk.

5. példa

Cisz (és transz)-[1,2-ciklohexán-diamin-(2-hidroxi-l ,2,3-propán-trikarboxiláto 0',0³)-platina(II)] előállítása

5,76 g vízmentes citromsavat 40 ml vízben oldunk, majd 6 ml 10 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A kapott oldathoz 10,19 g ezüst-nitrát 20 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá. Az így kapott szuszpenziót fénytől védve egy éjszakán át keverjük, majd a nyert szilárd anyagot elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 9,7 g citromsav-di(ezüstsó)-t nyerünk.

1,14 g [1,2-ciklohexán-diamin-dikloro-platina(II) és 1,22 g citromsav-di(ezüstsó) 100 ml vízben lévő szuszpenzióját éjszakán át keverjük, majd szűrjük. A szürletet szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot metanolban felvesszük, majd éterrel hígítjuk. A kapott szilárd anyagot elkülönítjük, majd szárítjuk. Ily módon 1,18 g cím szerinti terméket nyerünk.

6. példa

Cisz (és transz)-[1,2-ciklohexán-diamin-(l,2,3-propán-trikarboxiláto-0',0³)-platina(II)] előállítása g cisz (és transz)-[1,2-ciklohexán-diamin-dikloro-platina (II) ] 20 ml vízben készült szuszpenziójához 1,8 g ezüst-nitrát 20 ml vízben készült oldatát adjuk. A szuszpenziót fénytől védve 3 órán át keverjük, majd szűrjük. A szurlethez hozzáadjuk 933 mg 1,2,3-propán-trikarbonsav 5,3 ml 2 mól/l-es kálium-hidroxidban készült oldatát. Az elegyet 1,5 órán át keverjük és 390 mg amorf csapadékot szűrünk ki belőle. A szűrletet 10 ml-re pároljuk be és a kapott szilárd csapadékot kiszűrve további 1,23 g anyagot nyerünk. A kapott szilárd anyagokat egyesítjük, 25 ml vízben felvesszük és szárítjuk. így 1,03 g cím szerinti terméket nyerünk.

7. példa [l,l-Ciklobután-di(metil-amin)-( 1,1,2 -etán-trikarboxiláto-0¹,0')-platina(II)] előállítása g 1,3-dibróm-propán 6,6 g malononitril és 27,6 g kálium-karbonát 400 ml acetonitrilben lévő elegyét gőzfürdőn visszafolyás mellet 20 órán át forraljuk, majd még forrón szűrjük. A szürletet szárazra pároljuk, a kapott olajat metilén-kloridban felvesszük, vízzel háromszor extraháljuk, szárítjuk majd bepároljuk. A kapott sötétsárga olajat vákuumban desztilláljuk 41-44°C-on, 51,6 Pa nyomáson. Ily módon 6,0 g 1,1-ciklobután-dikarbonitrilt nyerünk félszilárd anyag formájában.

10,6 g 1,1-ciklobután-dikarbonitril és 150 ml tetrahidrofurán elegyéhez gyorsan hozzácsöpögtetünk 300 ml 1 n tetrahidrofurános boránt. A reakcióelegyet jégfürdőben lehűtjük, majd szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Az elegyhez ezután 125 ml etanolt csepegtetünk, majd az elegyet 12 órán at keverjük, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 100 ml ' ízben oldjuk, 6 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot éterben vesszük fel, majd 33 ml 6 n izopropanolos hidrogén-kloridot adunk hozzá. A kapott szilárd anyagot 3 csepp 6 n izopropanolos hidrogén-kloridot tartalmazó 40 ml metanolból és 20 ml izopropanolból kristályosítjuk át. Ily módon 2,74 g l,l-ciklobután-dimetán-amin-di(hidrogén-klorid)-ot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 240-245°C.

1,87 g l,l-ciklobután-di(metil-amin)-di(hidrogén-klorid) 30 ml vízben készült szűrt oldatához 1,64 g nátrium-acetátot, majd

4,15 g kálium- [tetraklór-platinát)-ot adunk. Egy óra múlva az elegyet megszűrjük, a szürletet 24 órán át állni hagyjuk, majd ismét szűrjük. A kapott szürletből 24 óra állás urán 430 mg [l.l-ciklobután-di(metil-amin)15

-1529

-dikloro-platina (II)]-t nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 280°C (bomlik).

1,35 g [1,1-ciklobután-di (metil-amin)-dikloro-platina(II)] -t 10 ml vízben szuszpendálunk, majd hozzáadjuk 1,02 g ezüst-nitrát 10 ml vízben készült oldatát. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet 486 mg 1,1,2-etán-trikarbonsav 6 ml 1 n nátrium-hidroxidban készült oldatával elegyítjük. Az elegyet 48 órán át állni hagyjuk, a kapott szilárd anyagot elkülönítjük, hideg vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 800 mg cím szerinti terméket nyerünk színtelen, kristályos anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 228230°C (bomlik).

8. példa

Cisz (és transz)-[1,2-ciklohexán-diamin-(1,1,2-etán-trikarboxiláto-O¹,0' )-platina(11)1 előállítása

2,43 g 1,1,2-etán-trikarbonsav 20 ml vízben és 3 ml 10 n nátrium-hidroxidban készült oldatához 5,09 g ezüst-nitrát 10 ml vízben készült oldatát adjuk. A kapott szuszpenziót fénytől védve 8 órán át keverjük. Majd az így nyert szilárd anyagot elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 4,3 g 1,1,2-etán-trikarbonsav-di(ezüstsó) -t nyerünk.

1,14 g [1,2-ciklohexán-diamin-dikloro-platina(II)], 1,21 g 1,1,2-etán-trikarbonsav-di(ezüstsó) és 100 ml víz elegyét éjszakán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk. Ily módon 1,19 g cím szerinti terméket nyerünk.

9. példa (lS-transz)-) —)- [1,2-Ciklohexán-diamin-(2-hidroxi-l,2,3-propán-trikarboxiláto -0’,0³)-platina(11)] előállítása

1,8 g ezüst-nitrát 20 ml vízben készült oldatát hozzáadjuk 20 ml vízben készített 2,0 g transz-( —)-[1,2-ciklohexán-diamin-dikloro-platina (II) ] szuszpenzióhoz. A szuszpenziót 3 órán át keverjük, majd szűrjük. A szürletet szárazra pároljuk és a maradékot etanol, metanol elegyben vesszük fel, majd ismét megszűrjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot éterben veszszük fel és a kapott szilárd anyagot elkülönítjük. Ily módon 498 mg cím szerinti terméket nyerünk.

10. példa [Diamin-( 1,1,2-etán-trikarboxiláto-O¹,0’ )-platina(II)] előállítása ml vízben 1,0 g ciszplatint szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 1,14 g ezüst-nitrát 5 ml vízben készült oldatát adjuk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd kovaföldön szűrjük. A szűrlethez 6,7 ml 1 n nátrium-hidroxidban oldott 535 mg 1,1,2-etán-trikarbonsavat adunk és az elegyet 2 órán át keverjük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ily 16 módon 300 mg cím szerinti terméket nyerünk.

A kapott termék olvadáspontja 229-230°C (bomlik).

11. példa [l,2-Diafnino-l,2-didezoxi-D-glucitol-(1,1,2-etán-trikarboxiláto-0',0 ’ )-platina(II)] előállítása g D-glükóz-amin-hidrogén-klorid 20 ml jégecetben és 80 ml vízben készült oldatát gőzfürdőn 1 órán át melegítjük. Lehűlés után az elegyből a képződött oszazont kiszűrjük és eldobjuk. A tiszta szűrletet Parr hidrogénező készülékben 10 ml Raney nikkel katalizátor jelenlétében 50 lb nyomáson redukáljuk. A redukálás befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet szénnel elkeverjük, ismét szűrjük, majd a szűrletet toluollal háromszor extraháljuk. A vizes fázishoz 0,68 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 3,32 g kálium-[tetrakloro-platinát) 16 ml vízben készült szuszpenzióját adjuk majd az elegyet éjszakán át keverjük. A kapott sárgásbarna szilárd anyagot kiszűrjük, és forró vízből átkristályosítjuk. Ily módon sárga, kristályos [l,2-diamino-l,2-didezoxi-D-glucitol-dikloro-platina (II)] -t nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 262-264°C.

1,34 g [l,2-diamino-l,2-didezoxi-D-glucitol-dikloro-platina(II) J 10 mi vízben készült szuszpenziójához 1,02 g ezüst-nitrát 10 ml vízben készült oldatát adjuk. Egy óra múlva az elegyet szűrjük, és a szűrlethez 1,1,2-etán-trikarbonsav 6 ml 1 n nátrium-hidroxidban készült oldatát adjuk. Az oldatot 3 napig állni hagyjuk, majd szűrjük. A szűrlethez azonos térfogatú izopropanolt adunk, majd a kapott szilárd anyagot elkülönítjük és szárítjuk. Ily módon 0,64 g cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 195-200°C.

12. példa

Transz-(rac.)- [1,2-ciklohexán-diamin-( 1 -propén-l,2,3-trikarboxiláto-0²,0³)-platina(ll)[ előállítása

33,2 g kálium-[tetrakloro-platinát] 200 ml vízben készült oldatát hozzáadjuk 9,12 g dl-transz-l,2-diamino-ciklohexán 40 ml vízben készült oldatához. A szuszpenziót 3,5 órán át keverjük, majd a szilárd anyagot elkülönítjük belőle, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 28,8 g transz-(rác.) - [1,2-ciklohexán-diamin-dikloro-platina (II)]-t nyerünk.

3,0 g transz-(rác.) - [1,2-ciklohexán-diamin -dikloro-platina(II)]-t 30 ml vízzel elegyítünk, majd 2,68 g ezüst-nitrát 30 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá. A szuszpenziót 3 órán át keverjük, szűrjük, majd a szűrlethez 1,4 g akonitsav 15,78 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidban készült oldatát adjuk. Az elegyet fénytől védve 2,5 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot kevés vízben felvesszük, szűrjük, a szilárd anya-16193840 got vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 820 mg cím szerinti termeket nyerünk.

13. példa ⁵

Transz-(rac.)-l,2-ciklohexán-diamin-(2metil-l^.S-propán-trikarboxiláto-O'.O²) -platina(Il)] előállítása

3,0 g transz-(rác.) - [1,2-ciklohexán-diamin-dikloro-platina ÍII) 1-t a 12. példában leírt 'θ módon reagáltatva platina-nitrát-sót tartalmazó szűrletet nyerünk. Ehhez a szűrlethez hozzáadjuk 1,562 g 96%-os β-metil-trikarbonsav 15,78 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidban készült oldatát, majd a szűrlethez 1 n 15 vizes nátrium-hidroxidot adunk. Az elegyet ezután fénytől védve 2,5 órán át keverjük, majd a továbbiakban a 12. példa szerint járunk el. Ily módon 776 mg cím szerinti terméket nyerünk. 20

14. példa

Transz-( — )-l,2-ciklohexán-diamin-(2 -hidroxi-l,2,3-nonadekán-trikarboxiláto - 25

0²,0³)-platina(11) előállítása

A 2. példa szerint előállított transz-(—)-1,2-ciklohexán-diamin-kálium-nitráthoz 30 ml vízben és 4 ml 1 n nátrium-hidroxidban szuszpendált agaracinsavat adunk. Az elegyet éj- 30 szakán át keverjük, majd a szilárd anyagot elkülönítjük belőle. Ily módon 1,42 g cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 230-233°C (bomlik).

15. példa [l,l-Ciklobután-dimetán-amin-N,N'-( 1propén-1,2,3-trikarboxil áto-0²,0³)-platinái II)] előállítása 40

760 mg, a 7. példa szerint előállított [1,1- ciklobután - dimetán - amin - dikloro - platina (II)] és 6,68 g ezüst-nitrát 50 ml vízben készült oldatát 2 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrlethez 348 mg akonitsav 15 ml vízben és 4 ml 1 n nátrium-hidroxidban készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 48 órán át keverjük, majd szűrjük. A szürletet szárazra pároljuk, majd a visszamaradó anyagot hideg vízzel háromszor eldörzsöljük. Ily mó- 50 dón 100 mg cím szerinti terméket nyerünk.

A kapott termék olvadáspontja 242-244°C.

16. példa [Transz- [ 1,2-ciklohexán-diamin-Ν,Ν’- 55 (l.l^-etán-trikarboxiláto-O'.O'j-platinát] -nátriumsó előállítása

3,52 g transz- (—) - [ 1,2-ciklohexán-diamin(1,1,2-etán-trikarboxiláto-O¹,0‘) -platina (II) ]

-t 30 ml vízben szuszpendálunk, majd keve- 60 rés közben hozzáadjuk 630 mg nátrium-hidrogén-karbonát 25 ml vízben készült oldatát. A zavaros oldatot szűrjük, a szűrőt 5 ml vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily gg módon 3,7 g kívánt terméket nyerünk.

17. példa [2,2-Dimeti 1-1,3-propán-diamin-N,N’-(1,1,2-etán-trikarboxiláto-0,0')-platinát] -nátriumsó előállítása

2,058 g [2,2-Dimetil-l,3-propán-diamin -N,N'- (1,1,2-etán-trikarboxiláto-0',0‘)-platina (II)] -t 5 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 10 ml vízben oldott 378 mg nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A kapott oldatot szűrjük, vákuumszivattyúval gáztalanítjuk, majd fagyasztva szárítjuk. Ily módon 1,92 g cím szerinti terméket nyerünk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képietü vegyületek előállítására — a képletben

M jelentése hidrogén-, nátrium- vagy kálium-ion,

R jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy a két R helyettesítő együtt (a) vagy (b) általános képletű csoportot — n értéke 3 és 5 közötti egész szám — vagy (c) vagy (d) képletű csoportot alkot és

A jelentése (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (1). (m), (n), (0), (p) vagy (r) képletű csoport azzal jellemezve, hogy 2 (R-NH₂) általános képletű vegyületet — R jelentése a tárgyi körben megadott — vizes közegben kálium-[tetrakloro-platinát]-tál reagáltatunk és a kapott (3) általános képletű komplexet ezüst-nitráttal reagáltatjuk, majd a kapott (4) általános képietü komplexet (5) általános képletű trikarbonsavval — A jelentése a tárgyi körben megadott — vizes bázikus közegben reagáltatjuk és a kapott (la) általános képietü vegyületet kívánt esetben nátrium- vagy káliumsóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás [2,2-dimetil-1,3-propán-diamin- (1, 1,2-etán-trikarboxiláto-O' ,0‘)-platina (II) ] előállítására, azzal jellemezve, hogy RNH₂ általános képietü vegyületként 2,2-dimetil-1,3-propán -diami nt, (5) általános képietü vegyületként 1,1,2-etán-trikarbonsavat alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás transz-(1)- [l,2-ciklohexán-diamin-(l,l,2-etán-trikarboxiláto-0’,0¹) platina (II) ] előállítására, azzal jellemezve, hogy RNH₂ általános képletű vegyületként transz-1,2-diamino-ciklo hexánt és (5) általános képletű vegyületként 1,1,2-etán-trikarbonsavat alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás cisz (és transz) - [ 1,2-ciklohexán-diamin-{2,2',2-nitrilo-tTisz (acetáto) -0,0'}-platina (II) ] előállítására, azzal jellemezve, hogy RNH₂ általános képietü vegyületként 1,2-diamino-ciklohexánt és (5) általános képietü vegyületként nitrilo-triecetsavat alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás transz-(—) - [1,2-ciklohexán-diamin-{2,2',2-nitrilo-trisz (acetáto) -0,0'}-platina (II) ] előállítására, azzal jellemezve, hogy RNH₂ általános képletű vegyületként transz-(—)-1,2-diamino-ciklohexánt és (5) általános képletű vegyületként nitrilo-triecetsavat alkalmazunk.

-17193840
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás cisz (és transz)-l,2-ciklohexán-diamin-(2-hidroxi-l^.S-propán-trikarboxiláto-O’.O³) -platina (II)] előállítására, azzal jellemezve, hogy RNH₂ általános képletű vegyületként cisz (és transz)-1,2-ciklohexán-diamint és (5) általános képletű vegyületként citromsavat alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás cisz (és transz)-1,2-ciklohexán-diamin- (1,2,3-propán-trikarboxiláto-0‘,0³) -platina (II) ] előállítására, azzal jellemezve, hogy RNH₂ általános képletű vegyületként 1,2-diamino-ciklohexánt és (5) általános képletű vegyületként 1,2,3-propán-trikarbonsavat alkalmazunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás (1,1-ciklobután-di (metil-amin) -(1,1,2-etán-tri karboxilátot-0',0')-platina(II)] előállítására, azzal jellemezve, hogy RNH₂ általános képletű vegyületként 1,1-ciklobután-di (metán -amin)-di(hidrogén-klorid)-ot és (5) általános képletű vegyületként 1,1,2-etán-trikarbonsavat alkalmazunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás cisz (és transz) -1,2-ciklohexán-diamin- (1,1,2-etán -trikarboxiláto-0',0¹)-platina (II)] előállításá₁₀ ra, azzal jellemezve, hogy RNH₂ általános képletű vegyületként 1,2-diamino-ciklohexánt és (5) általános képletű vegyületként 1,1,2-etán-trikarbonsavat alkalmazunk.
10. Eljárás rák ellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemez¹⁵ ve, hogy valamely, az 1-9. igénypontok bármelyike szerint előállított (i) altalános képletű hatóanyagot — a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógyá2Q szati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyaggal keverünk össze.