FI79541B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara platinakomplex av alifatiska trikarboxylsyror. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara platinakomplex av alifatiska trikarboxylsyror. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79541B FI79541B FI854970A FI854970A FI79541B FI 79541 B FI79541 B FI 79541B FI 854970 A FI854970 A FI 854970A FI 854970 A FI854970 A FI 854970A FI 79541 B FI79541 B FI 79541B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- complex
- platinum
- water
- cisplatin
- give
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 25
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 21
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 aliphatic tricarboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- DDHUNHGZUHZNKB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCC(C)(C)CN DDHUNHGZUHZNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052700 potassium Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003627 tricarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- RWLDAJMGAVDXSH-UHFFFAOYSA-N ethane-1,1,2-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)C(O)=O RWLDAJMGAVDXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 8
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 8
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 7
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 7
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical compound Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- MCOFCVVDZHTYIX-UHFFFAOYSA-N ethane-1,1,1-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C(O)=O)C(O)=O MCOFCVVDZHTYIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- ZEAXKJFWPXPWAO-SLPGGIOYSA-N (2r,3s,4r,5s)-5,6-diaminohexane-1,2,3,4-tetrol Chemical compound NC[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO ZEAXKJFWPXPWAO-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OBEQILXWAPILBH-UHFFFAOYSA-N [1-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine Chemical compound NCC1(CN)CCC1 OBEQILXWAPILBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMHUMFLZXTVGLP-UHFFFAOYSA-N [1-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCC1(CN)CCC1 DMHUMFLZXTVGLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- PNNCIXRVXCLADM-SKSSAGQDSA-L (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine;platinum(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pt+2].N[C@@H]1CCCC[C@H]1N PNNCIXRVXCLADM-SKSSAGQDSA-L 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-2-Deoxy-Hexose Chemical compound NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910020427 K2PtCl4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- VUDVUDBVYBBRCR-UHFFFAOYSA-L dichloroplatinum 2,2-dimethylpropane-1,3-diamine Chemical compound Cl[Pt]Cl.NCC(C)(C)CN VUDVUDBVYBBRCR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NWAHZABTSDUXMJ-UHFFFAOYSA-N platinum(2+);dinitrate Chemical compound [Pt+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O NWAHZABTSDUXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- DJXYWDRBAAVVSG-UHFFFAOYSA-J potassium;tetrachloroplatinum Chemical compound [K].Cl[Pt](Cl)(Cl)Cl DJXYWDRBAAVVSG-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000003307 reticuloendothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- TVWZLLYAJDSSCJ-UHFFFAOYSA-N triethyl ethane-1,1,2-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)C(=O)OCC TVWZLLYAJDSSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 79541
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten alifaattisten trikarboksyylihappojen platinakompleksien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä seuraavan kaavan mu-5 kaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten alifaattisten trikarboksyylihappo jen platinakompleksien valmistamiseksi/ ? 10 R-Nh2 ^o-c.
^^>t A-COOM
R-NHj 0 15 jossa M on vety, natrium tai kalium ja R on vety tai alkyy-liryhmä (C-^-C^) tai molemmat substituentit R yhdessä muodostavat ryhmän, jolla on jokin seuraavista kaavoista 20 -CH- ( f \ v>ch2~ ch2" (CH2)n , (CH2)n , CH- \_CH_ V j XCH2- (CHOH) 2 ch2oh :.. : ja .. 25 CH-j CH,- \ / XC\ ch3 ch2- 30 joissa n on 3, 4 tai 5; ja A on ryhmä, jolla on jokin seuraavista kaavoista J>CH-CH2-, ^CH-CH-, prCHCH2CH2CH2- ja >CHCH2CH- C2H5 CH3 35 2 79541
Edellä kuvattuja platinakomplekseja valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että kaavan 2(R-NH2) mukaisen di-amiinin, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, annetaan reagoida kaliumtetraklooriplatinaatin kanssa vedessä, jolloin 5 syntyy kompleksi, jolla on kaava R-Nh2 ^Pt: R-NH2'^^ >"Sv‘C1 10 jonka sitten annetaan reagoida hopeanitraatin kanssa, jolloin saadaan seuraavan kaavan mukaista kompleksia sisältävä vesiliuos, 15 R-NH2 ^^N03 ^Pt r-nh2'^ '^no3 jonka sitten annetaan reagoida emäksisessä vesiliuoksessa 20 liuoksen kanssa, joka sisältää seuraavan kaavan mukaista trikarboksyylihappoa, HCOO ^
A-COOH
25 HCOO------- jossa A merkitsee samaa kuin edellä, jolloin saadaan yllä kuvattu platinakompleksi, ja haluttaessa muodostetaan natrium- tai kaliumsuola tavanomaisilla menetelmillä.
Valmistusmenetelmä voidaan myös kuvata seuraavalla 30 reaktiokaaviolla R-NH2^ Ci 2(R-NH2) + K2PtCl4 -> Pt*^ + AgN03-> r-nh2 ^Cl 35 (1) (2) (3) 3 79541 o r-nh2 ^no3 hcoo R-NH, / oc.
Pt + A-COOH —> Pt A-COOH
R-NHo ^NOo HCOO^ R-NH^ c 1 J 2 I!
5 O
Yllä olevan reaktiokaavion mukaisesti amiinin (1), jossa R on jokin yllä kuvatusta substituenteista, annetaan reagoida kaliumtetraklooriplatinaatin (2) kanssa vedessä, jolloin syntyy platinakompleksi (3), jonka sitten annetaan 10 reagoida hopeanitraatin kanssa, jolloin saadaan platinanit-raattikompleksiliuos (4). Sitten tämän kompleksin (4) annetaan reagoida emäksisessä vesiliuoksessa kahden natrium-hydroksidiekvivalentin läsnäollessa trikarboksyylihappo-johdannaisen (5) kanssa, jossa A on jokin yllä kuvatuista 15 substituenteista, jolloin saadaan tuote (6).
Keksinnön mukaisten platinakompleksien terapeuttiset ominaisuudet
Lymfosyyttinen leukemia P388-koe Käytetyt koe-eläimet olivat samaa sukupuolta olevia 20 BDF/1-hiiriä, jotka painoivat vähintään 18 g ja joiden keskinäiset painoerot olivat korkeintaan 3 g. Jokaiseen koeryhmään kuului 5 tai 6 eläintä. Kasvain istutettiin injektoimalla vatsaonteloon 0,5 ml laimeaa askites-nestettä, joka sisälsi 10^ lymfosyyttisen leukemian P388 soluja. Koe-25 yhdisteet annettiin vatsaonteloinjektiona 1, 5 ja 9 päivän kuluttua kasvaimen istutuksesta erisuuruisia annoksia käyttäen. Eläimet punnittiin ja eloonjääneet laskettiin säännöllisin välein 30 päivän ajan. Keskimääräinen hengissä pysymisaika sekä käsiteltyjen eläinten (T) ja kontrolli-30 eläinten (C) hengissäpysymisaikojen suhde laskettiin. Positiivisena kontrolliyhdisteenä käytettiin Cisplatinin yhdistettä. Tämän kokeen tulokset tiettyjä keksinnön mukaisia yhdisteitä käyttäen on esitetty taulukossa I.
4 79541
Taulukko I
Lymfosyyttinen Leukemia P338 Koe 5 ___,__
IIiKeskimää- I I
I I _ Iräinen hen-l I
I l*™03 Igissäpysy-1T/C x 100 |
I Yhdiste I (mg/kg)|misaika I (7°) I
I____I_1 (päivinä) I_I
10 | 2,2-dimetyyli-l,3-propaanidiamiinin | jqq | 20 5 | 178 | I /I,l,2-etaanitrikarboksylaatto(2-)-1 50 | 20,5 | 178 | | O1,0^7platinakomp leks i j . 5 ! 16 !θ | 139 | j (1:1) I 6,2 j 14,5 | 126 j
I Kontrolli I ----- | 11.5 | I
I tili 15 I Cisplatin 1 j 29,0 | 252 | I 0,25| 19,0 | 165 | I 0,061 15,5 | 135 |
i___,_I_I_I
1 1 I I I
I trans- (-)-l,2-sykloheksaanidiamii- 100 | 22,5 | 214 | | nin /1,1,2-etaanitrikarboksylaatto- 25 J 147 0 ! 133 \ 20 I (2-)-0^,0^7platinakDmpleksi (1:1) 12 | 15 !θ | 143 |
I 6| 11,0 I 105 I
I Kontrolli | 10,5 | --- | I Cisplatin 1 | 22.0 | 210 | I 0,251 15,0 I 143 | 25 I 0,06| 13,0 I 124 | !_ 1_!_! 5 79541
Taulukko I (jatkuu)
I I I Keskimää-1 I
I I , I räinen I I
I I ^°3 I hengissä-1T/C x 100 |
I Yhäiste I (mg/kg) I pysvmis- I (¾) I
5 j_I_1 aika pv:nä_I
I 1,1-syklobut^anidimetaaMaMinin 1100 17;5 j 173 | ( /1,1,2-etaanitri-karboksylaatto(2-)η 25 | 15^5 I 153 i I O^O^platinakompleksit (1:1) I 12 I 14,5 I 144 j I I 6 I 12.5 I 124 | I 131 12,5 I 124 |
10 I III
I Kontrolli I “ 1 10,1 j -
I Cisplatin I 1 I 23 I 228 I
I I 0.25 I 19 I 188 |
I I 0.06 I 16.5 I 163 I
I I 0-0151 13.5 I 134 | 15 I_I ' !_j_!
cis(ja trans)-1,2-sykloheksaani- | 50 I 18 | 178 I
. di amiinin ^l,lf2—etaanitrikarboksy—j ^2 1 14 5 | 144 | I laatto(2-)-0'/O^platinakonpleksi | 6 | 12; | 119 |
I /1 11 " I 3 I 15 I 149 I
. 20 I α 1 I 45 j 12>5 j 124 1 j Kontrolli j * | 10,1 j * j I Cisplatin | 1 | 23 I 228 j
I I 0.25 I 19 I 188 I
I I 0,06 I 16.5 I 163 I
- I I 00151 13.5 I 134 | 25 j_I l I_j 6 79541
Taulukko I (jatkuu)
5 I I iKeskimää- I I
I I Iräinen hen4 I
I (Annos igissäpygy-iT/c χ 1001 • Yhdiste I (mg/kg) jmisaika j (7«) | I I I (päivinä) I | I I I Γ-1 I 1,2-diamino-1,2-dideoksi-D-glusito- 1100 I 17,2 | 124 |
10 I lin /1,1,2-etacuiitrikarboksylaatto- (25 | 16*5 | 119 J
I (2-)-o\o^7platinakanpleksi (1:1) I 12 I 15 | 109 |
I ‘ I 6 I 15 I 109 I
III I
Kontrolli I - I 13.8 I - j 1 ! 1 1 Cisplatin I 1 I 23.5 j 170 | 15 I 0.25 I 22.0 | 159 | I 0 06 I 20 I 145 | I 0,0151 20 I 145 | j--j-!-1-1 I trans-(1,2-sykloheksaanidLamini- ) 50 I 25 | 227 | j N,N1), 1,2-etaanitrikartx>ksylaatto- J5 I 22,5 205 20 11- I 12,5 I 20 I 182 | I (3-)0 ,0 /platinaatin (1-) natrium- | 6,2 | 18,5 | 168 | Γ J suola j V | | 132 | I Kontrolli I - I 11 | - | ! Cisplatin 2 15,5 | 141 |
111 26,5 I 241 I
„ I I I I
I (2,2-dimetyyli-l,3-propaanidiainiini-1100 I 17 | 170 j j N,N')/I,l,2-etaanitrikarboksylaatto-j 25 J 16 j j6q | I (3-)-o\0"*·-platinaatin(1-), natriumH 12,5 | 16 | 160 | I I 6,2 I 12.5 I 125 I suola I 3fl 1 13» 1 130 -—- >' " 1-——j---- _ _ t 1 i .
30 1 Kontrolli I - I 10 1 - 1 ! Cisplatin I 2 1 10,5 1 105 1
, t ' I
I 1 , 23,5 I 235 ( * -—----1-1_I_l 35 7 79541
Melanosyyttimelanooma B 16 Käytetyt koe-eläimet olivat samaa sukupuolta olevia C57BC/6-hiiriä, jotka painoivat vähintään 17 g ja joiden keskinäiset painoerot olivat korkeintaan 3 g. Jokaiseen 5 koeryhmään kuului 10 eläintä. 1 g melanosyyttimelanooman B^g kasvainkudosta homogenoitiin 10 ml:aan kylmää tasapainotettua suolaliuosta ja 0,5 ml homogenaattia injektoitiin jokaisen kokeessa käytetyn hiiren vatsaonteloon. Koeyhdis-teet annettiin vatsaonteloinjektiona 1-9 päivän kuluttua 10 kasvaimen istutuksesta erisuuruisia annoksia käyttäen. Eläimet punnittiin ja eloonjääneet laskettiin säännöllisin välein 60 päivän ajan. Keskimääräinen hengissäpysymisaika sekä käsiteltyjen (T) ja kontrollieläinten (C) hengissäpy-symisaikojen suhde laskettiin. Positiivisena kontrolliyh-15 disteenä käytettiin Cisplatin-yhdistettä. Tämän kokeen tulokset tiettyjä keksinnön mukaisia yhdisteitä käyttäen on esitetty taulukossa II: 8 79541
Taulukko II
Melanosyyttimelanooma B^-koe
I IKeskimaa- I I
c ! Iräinen hen-f | 3 Yhdiste I Annos |gissäwsy-! T/C x 1001 I (mg/kg) Imisaika | (7.) | _ I_1 (päivinä) |_j 2,2-dimetyyli-l,3-propaanidiamiinin 1100 | 25 | 170 | /1,1,2-etaanitrikarboksylaatto(2-)- j 25 | 20^5 I 139 | ^ 01,017platinakcmpleksi (1:1) J 12,5 | 19,5 I 133 | - I 6.25 I 17,5 I 119 |
i I I I I
I Kontrolli I - | 1A^ 7 | - |
I I I I I
Cisplatin I 0,4 | 18.5 | 126 |
I I 0,2 I 21' I 143 I
15 I ( 0,1 I 18 I 122 | I 0,05 I 19 I 129 | I 'lii r f-1-1-1 I trans-(-)-1,2-sykloheksaanidianäinin 25 | 28 | 175 | j /1,1,2-etaanitrikarboksylaatto(2-)- ^ *2 J 23^5 | 147 ! 20 I 0^,0^7platinakcmpleksi (1:1) 3 | 22^5 I 141 |
I 1,5 I 20 1 I 126 I
I I ' I I I
J Kontrolli j J ^ j ~ | 1 CisDlatin 1 °r* 1 25 1 156 ' I I 0 2 I 25 I 156 | 25 I 1 011 1 23 I 144 | I I 0,05I 21,5 I 134 | J_l i 1_! 9 79541
Paksusuoli-26-Adenokarsinooma -koe Käytetyt koe-eläimet olivat samaa sukupuolta olevia Balb/C-hiiriä, jotka painoivat vähintään 17 g ja joiden keskinäiset painoerot olivat korkeintaan 3 g. Jokaiseen koe-5 ryhmään kuului 5 tai 6 hiirtä, jonka lisäksi käsittelemättöminä kontrolleina käytettiin kolmea 5 tai 6 eläimen ryhmää. Kasvain istutettiin injektoimalla joko vatsaonteloon tai ihon alle 0,5 ml 2-% Colon 26 -paksusuolikasvaimen soluviljelmää (brei) Eaglen MEM-kasvualustassa, joka sisälsi 10 antibiootteja. Koeyhdisteet annettiin 1, 5 tai 9 päivän kuluttua kasvaimen istutuksesta vatsaonteloinjektioina erisuuruisia annoksia käyttäen. Hiiret punnittiin ja kuolleet eläimet laskettiin säännöllisin välein 30 päivän ajan. Keskimääräiset hengissä pysymisajat sekä käsiteltyjen eläin-15 ten (T) ja kontrollieläinten (C) hengissä pysymisaikojen suhde laskettiin. Positiivisena kontrolliyhdisteenä käytettiin Cisplatin-yhdistettä. Tämän kokeen tulokset tiettyjä keksinnön mukaisia yhdisteitä käyttäen on esitetty taulukossa III.
20 Taulukko III
Paksusuoli-2 6-adenokarsinooma-koe
1 keskimää- ί I
~ c I täinen hen-1 I
25 I Ussäpysy-1T/C x 1001
I (mg/ kg) Uisaika I (^») I
--- !-1 (päivinä) !_[ — I i i l I trans- (-)-l,2-sykloheksaanidiamiinin| 50 | 18,5 | 112 | I /l,l,2-etaanitrikarboksylaatbo(2-)- [ ^ j ^ j ^3 30 I o\o^7platinakanpleksi (1:1) I I | |
j Kontrolli I - | 16,5 | - I
! CiSplatin ! 1 ! 18,5 ! 112 i I 0,5 I 30,5 | 185 | I 0.25 I 29 5 I 179 | 35 1--I_!_!_[ 10 79641
Lymfosyyttinen leukemia L1210 -koe Käytetyt koe-eläimet olivat samaa sukupuolta olevia BDF^- tai CD^F^-hiiriä, jotka painoivat vähintään 17 g ja joiden keskinäiset painoerot olivat korkeintaan 3 g. Jokai-5 seen koeryhmään kuului 6 hiirtä ja kontrolliryhmiin 18 hiirtä. Kasvain istutettiin, tehtiin injektoimalla jokaisen hii- 5 ren vatsaonteloon 0,5 ml liuosta, joka sisälsi 10 lymfo-syyttisen leukemian L1210 soluja. Koeyhdisteet annettiin 1, 5 ja 9 päivän kuluttua kasvaimen istutuksesta erisuurui- 10 siä annoksia käyttäen. Hiiret punnittiin ja eloonjääneet laskettiin säännöllisin välein 30 päivän ajan. Keskimääräinen hengissäpysymisaika sekä käsiteltyjen eläinten (T) ja kontrollieläinten (C) hengissäpysymisaikojen suhde laskettiin. Positiivisina kontrolliyhdisteinä käytettiin 15 Cisplatin-yhdistettä ja 5-fluoriurasiilia, jotka annettiin vatsaonteloinjektiona ilmoitettuja annoksia käyttäen. Tämän kokeen tulokset tiettyjä keksinnön mukaisia yhdisteitä käyttäen on esitetty taulukossa IV.
20 Taulukko IV
Lymfosyyttinen Leukemia L1210 koe j jKeskimää- j räinen hen< _ . , 25 ^ I lgissäpysy^lT/C x 10°l
I (mg/kg) iMsalte I «> I
--------- j-j (päivinä)..·, j-1 2,2-dimetyyli-l, 3-propaanidiamiinin 1100 | 12,4 | 151 | I 50 | 27 2 I 332 |
/1,1,2-etaanitrikarboksy taatto (2-) - 25 1 27*0 I 329 I
30 O^fO^platinakompleksi (1:1) 12,5 | 12^2 | 149 |
Kontrolli - I 8f2\ - |
Cisplatin 6 | 12.2 | 149 | 3 I 16,6 I 202 | 1,5 I 11,8 I 144 | 35 5-fluoriurasiili 60 | 20,2 | 246 | il 79541
Taulukko IV, jatkuu
I | (Keskimaa- l I
I I . Iräinen herd I
I I ^°3 Igissäpysy- | T/C x 100 J
I Yhdiste I (mg/kg) Imisaika j (7.) | 3 j_j_j (päivinä) j_j i 1,1-syklobutaanidimetaaniandinin j|50 | 23,2 | 252 |
! /l,l,2-etaanitrikarboksylaatto- 25 22,4 j 243 I
I 11- 12,5 | 13,0 | 141 | I (2-)-0 ,0 /platinakompleksi j ' ! lii
10 j Kontrolli “ | 9>2 j _ I
| Cisplatin j 6 | 16,0 | 174 | I 3| 12 0 | 130 | I j 1,5 | 11,0 | 120 | | 5-fluoriurasiili | 60 j 15,4 | 167 |
15 I_1_I_I_I
T Γ~ I-1-1
I I I I I
trans- (-) -1,2-sykloheksaanidiamiin | 100 I 13,6 | 132 | - Ί „ . I 50 I 21,0 | 204 | /1,1,2-etaanitrikarboksylaatto(2-)- 25 j 25,8 | 250 |
01,0^7platinakoirpleksi (1:1) 12,5 | 15,2 j 148 I
... 20 Kontrolli “ I 10,3 I - I
Cisplatin 6 | 20,8 | 202 | - ·' 3| 14,2 I 138 | :T- 1,5 I 13,4 | 130 |
1 ! 5-fluoriurasiili 60 I 14,8 | 144 I
__I_!-1-1 i2 79541
Taulukko IV/ jatkuu I i |Keskimää- j | I | jräinen hen+ |
I I Annos jgissäpysy-1T/C x 100 I
I Yhdiste | (mg/kg) jmisaika | (Z) | 5 I_____(päivinä) _[ I (cis(ja trans)-1,2-sykloheksaanidi-1 50 | 15,0 j 179 | { amiinin /1,1,2-etaanitrikarboksy- ! c ! w ro ! ! * 1 i — I i- ^ f ^ I 1h . o | l/o | I laatto (2-)-0 ,0_/platinakompleksi I I | j ! d:l) ! ft Λ I ! 10 Kontrolli " 8,4 ) - | f Cisplatin 6 | 16,0 | 190 |
! 3 | 122 | 145 I
1,5 | 10,0 | 119 | | iii 15 5-fluoriurasiili J 60 | 14,4 | 171 |
J__I I I_I
Cisplatin-yhdisteelle resistentti lymfosyyttinen leukemia Ll210/Cis DPP
Ll210/Cis DPP kasvain on Ll210-leukemia solukannan 20 alakanta, joka on resistentti Cisplatinille ja jota pidet tiin yllä askites-kasvaimena DBA/2-hiirissä. Kasvaimen kasvua estävä aktiivisuus määritettiin kuten Ll210-kannan kohdalla on yllä kuvattu. Tulokset tiettyjä tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä käyttäen on esitetty taulukossa V.
i3 79541
Taulukko V
Cisplatin-resistentti lymfosyyttinen leukemia Ll210/Cis DPP-koe
^ l iKeskimää- I I
I „ IrSinen hen4 I
VM, I Amos !giss»Wsy-IT/C x 1001
hdiste | (mg/kg) imisaika I (^) I
__I (päivinä) I_| I i i f 12,2-dimetyyli-1,3-propaanidiso^iiriin 1100 | 15 f 2 | 197 | 10 j/l,l,2-etaanitrikarboksylaatto(2-)“ j 25 i ^8?8 } 11A ! |01,0^7platinakompleksi (1:1) | 12^5 | 8,0 | 104 |
| Kontrolli - | 7 f 7 j - I
|Cisplatin 6 I 8.8 ( 114 | | 3 I 8.0 I 104 ( 15 | 1,5 I 8,6 | 112 | 15-fluoriurasiili 60 | 30 | 390 i
I I I I
1-1 I r )trans-(-)-1,2-sykloheksaanidiamiinin iQO | 21,8 | 256 |
_ j /ϊ, 1,2-etaanitrikarboksylaatto (2-)- ^0 I 22,6 I 266 I
20 (01/017platinakanpleksi (1:1) 12,5 | Π.'β | 209 |
I ' I I I
J Kontrolli I " j ®i ^ j ~ J
Jcisplatin i 6 I 9,2 I 108 I
I | 3 I 9.2 I 108 | I 11,51 94 | 111 | 25 i i i i i I 5-fluoriurasiili ! 60 | 27,2 I 320 |
I_L !_!_I
i4 7 9 5 < 1
Taulukko V, jatkuu j jKeskimäär- J j I räinen hari . „l
, , l*“» Uss»jysy-IT/C x 100I
5 I (mg/kg) l^sa^y | (%) I
____I_I (päivinä) I_I
j lal-sykialmitaanidimetaanianriinin 1100 j 11,2 | 127 |
/1,1,2-etaanitrikarboksylaatto (2-)- 150 | 17.0 I 193 I
l;i Λ-. .,. , .. . /ii\ I 25 | 10 2 | 116 | |0 ,0_/platinakonpleksi (1:1) | 12 5 | 1θ’θ | 114 |
10 I I ' I ; I I
Kontrolli 1 - I 8,8 | - I
I Cisplatin 16 | 8,0 | 91 |
I I 3 | 9.6 | 109 I
I I 1,5 I 8'6 | 98 | 15 i-1—I—i-1 I cis(ja trans)-1,2-sykloheksaanidi- j 50 | 17.8 j 214 | I amiinin /1,1,2-etaanitrikarboksy- j 25 j 26,0 | 313 |
| laatto(2-)-0^,O^Vplat inakompleksi j ^ 1 J ^7^ J J
I (1:D III ί 20 j Kontrolli | " | 8i3 j “ j I Cisplatin | 6 | 8.2 | 99 | I I 3 | 8 4 | 101 | I I 1,5 | 8,2 | 99 | 1 5-fluoriurasiili | 60 | 19,2 | 231 |
25 j_j__I I_I
M5076-sarkooma M5076-retikuloendoteelisyöpäsoluja kasvatetaan ihonalaisina siirrännäisinä C57B2/6 -naarashiirissä. Määritettäessä kasvaimen kasvua ehkäisevää aktiivisuutta jompaa 30 kumpaa sukupuolta oleviin BDF^-hiiriin ruiskutettiin ihon alle 0,5 ml 10-% kasvainviljelmää. Koeyhdisteet annettiin vatsaonteloinjektioina 1, 5, 9, 13 ja 17 päivän kuluttua kasvaimen istutuksesta. Kasvainmittaukset tehtiin Vernier-mittaharpilla 22 päivän kuluttua kasvaimen istutuksesta ja 35 kasvainten painot arvioitiin mg:ina käyttäen kaavaa: is 79541 2 pituus x (leveys) , 2 ja asiaankuuluvat T/C-arvot laskettiin. Tämän kokeen tulokset tiettyjä keksinnön mukaisia yhdisteitä käyttäen on esi-5 tetty taulukossa VI ja niitä verrattiin Cisplatin- ja Cytotoxan-yhdisteillä saatuihin tuloksiin.
Taulukko VI
M5076 Sarkooma___ _ • . j ;Keskimää- J f 10 · Yhdiste Annos räinen kas·} J . paimen paiJ C x 1001 . (mg/kg) ^ | (%) | ! i i-1-r , 2,2-dimetyyli-l, 3-propaanidiamii- 50 10 | 0 | i nin /1,1,2-etaanitrikarboksylaat- 25 10 j 0 1 15 ! to(2-)-01,0^7platinakoropleksi 16 * 2 ! 736 | 38 |
1(1:1) I I I
'Kontrolli “ |1927 j “ J
i III
I Cisplatin 6,0 | 0 j 0 j i 3,0 | 361 | 19 |
1,5 | 865 | 45 I
20 j_ I_I_I
! i i-r I trans-(-)-1,2-sykloheksaani-i 50 , 0 0 |
Jdiamiinin £1,1,2-etaanitri- i 25 . 0 0 i ikarbosylaatto- (2-)-01,0^- 1 12,5 | 0 | 0 1 |platinakompleksi (1:1) I 6,2 j 103 , 5 1 iKontrolli 1 - ,1927 I - 1
25 » . , I , I
,Cisplatin , 6,0 1 0 1 0 t I | | , I 3,0 , 361 J 91 { _ ! 1,5 j 865 f 45 j 0 16 79541
Ihmisen rlntakasvain (MX-1) ksenografi Ihmisen rintakarsinooma (MX-1) kasvatetaan ihonalaisina (se) siirrännäisinä hiirissä, joilta puuttuu kateen-korva (Balb/c nude). Määritettäessä kasvaimen kasvua estävää 5 aktiivisuutta uroshiiriin, joilta puuttuu kateenkorva (Balb/c nude), istutettiin ihon alle neljästä viitteen 2 2 mm : kokoisia kasvaimen osasia päivänä nolla. Koeyhdis-teet annettiin yhtenä vatsaonteloinjektiona (ip) joka neljäs päivä kaikkiaan kolme injektiota siitä päivästä lukien, 10 jolloin kasvaimet olivat noin 100 mg kooltaan (vertailu- päivä, (staging day) tavallisesti 14 päivää kasvaimen istutuksen jälkeen). Kasvainmittaukset tehtiin Vernier-mittahar- pilla 16 päivän kuluttua vertailupäivästä ja kasvaimen pai- 2 not mg:ina arvioitiin kaavasta: pituus x (leveys) . Keski- 2 15 määräinen kasvaimen painoero (keskimääräinen kasvaimen paino vähennettynä kasvaimen alkuperäinen paino) määritettiin jokaiselle koeryhmälle ja käsitellyt (T)/ kontrollit (C) -arvo esitettiin prosentteina. Tämän kokeen tulokset tiettyjä tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä on esitetty taulukossa 20 VII. Positiivinen kontrolliyhdiste oli Cisplatin.
i7 79541 Τ "Π [s Γ to h <r <r <t oo m o O ro 00 no
VO O
·—i O O pn lO
^ .—i i'S esi i
4J f— —' f-1 I
TO __*______________ H ~H I ^ TO (o -H 00 Q, > S E O <r ro
U3 U)w o ·—! <T
4J S ^ I *—"* 00 I
<1 1 9
03 g C
a> 4j -¾ JL >1 i—i to i—i TO to H <r <r <T oo uo I -Γ-. ·Γ1 Φ \ ^ \ ---- n rt fH 11 U_i nu Ϊ oo uo Λ G ö t» 3 S_l TO H φ ;m
Cn > W G * 0 -H---------------- fi TO on o
H O) Ö4 r-t CJ O /O VO Ό <NI <T
M 01 3 ·— Hi'S u/O O IlPi
> X r-l f-. --- | | I
•H X
X rH -P -H Ϊ" r-' x I p [? -d 00
<U > {S E (JS
rH S > {§ —i m oo <t ro
Oi — ΟΟΌ UOI
<0 <r1 § Q 1 1
Eh C EC
•H 1 i·. —. — — ----- —— —»—~ nj ρ*\ > oo tn oi .x uo o (d G — i oo 44 S oo o m cni
(d ,2 5 inrjH
-P w C --------------------
•H *H
e i , k 1 <U ro e: X 04 « _r -H -H I g
1 V-5 +Jr I
si il i * i ti« a s .s
<D S 2 I (8 04 rH 4J
4J h3mhi\ o ΊΙ
03 Td (d - >ιΗ I— ö rH
•H I di Ή 01 O rH 4J & 73 (N Q « -¾ " ·· C 01
jC * H IrH Q rH iH Q -H
S (N α'Ή-Ρ O'— « U
ie 79541
Keksinnön mukaisia platinakomplekseja sisältävillä ainekoostumuksilla saadaan aikaan imettäväisten leukemian ja siihen läheisesti liittyvien syöpälajien hetkellinen pysähtyminen ja/tai niiden lieveneminen käyttämällä tä-5 män keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä, kun niitä annostellaan määrinä noin 1 mg - 1,2 g neliömetri ruumiin pinta-alaa päivä. E.J. Freireich työtovereineen ovat kuvanneet erikokoisille ja -lajisille eläimille sekä ihmisille sopi- 2 vien annosten keskinäiset yhteydet (ilmaistuna mg/m pinta- 10 alayksikköä kohti artikkelissa Quantitavive Comparison of
Toxicity of Anticancer Agents in Mouse Rat, Hamster, Dog,
Monkey and Man., Cancer Chemother. Rep., 50, nro 4, 219-244,
Toukokuu 1966. Edulliset ohjeannokset ovat noin 3 - 200 2 mg/m /päivä ja annostelussa käytetään sellaisia yksikköan-15 noksia, joilla voidaan antaa noin 5 - 360 mg:n suuruisia kokonaismääriä aktiivista ainetta noin 70 kg:n painoiselle henkilölle 24 tunnin aikana. Näitä ohjeannoksia voidaan muuttaa optimihoitovasteen aikaansaamiseksi. Esimerkiksi voidaan antaa useita erillisiä annoksia päivässä tai annos-20 ta voidaan pienentää oikeassa suhteessa hoitotilanteen vaatimusten mukaan. Aktiivinen yhdiste voidaan antaa joko suoneen, lihakseen tai ihon alle ruiskuttamalla.
Aktiiviset yhdisteet voidaan antaa ruuansulatuskanavan ulkopuolelle. Aktiivisen yhdisteen liuokset tai dis-25 persiot voidaan valmistaa veteen, johon on edullisesti sekoitettu pinta-aktiivista ainetta, kuten hydroksipropyyli-selluloosaa. Dispersiot voidaan valmistaa myös glyseroliin, nestemäisiin polyetyleeniglykoleihin sekä näiden öljyseok-siin. Tavallisissa säilytys- ja käyttöolosuhteissa nämä val-• 30 misteet sisältävät säilöntäainetta mikro-organismien kas vun estämiseksi.
Injektiokäyttöön edulliset farmaseuttiset muodot käsittävät steriilit vesiliuokset tai dispersiot sekä steriilit jauheet, joista voidaan helposti valmistaa steriilejä 35 injektioliuoksia tai -dispersioita. Farmaseuttisen muodon i9 79541 tulee aina olla steriili ja sen tulee olla neste, joka voidaan helposti annostella ruiskua käyttämällä. Sen tulee olla pysyvä käytetyissä valmistus- ja varastointiolosuhteissa ja sen tulee sisältää säilöntäainetta mikro-organismien, 5 kuten bakteerien ja sienten aiheuttaman kontaminaation estämiseksi. Kantaja-aine voi olla liuotin tai dispersioväliaine, joka sisältää esimerkiksi vettä, etanolia, polyolia (esimerkiksi glyserolia, propyleeniglykolia tai nestemäistä poly-etyleeniglykolia) sekä näiden ja kasviöljyjen edullisia 10 seoksia. Kunnon juoksevuus voidaan ylläpitää esimerkiksi käyttämällä päällysteainetta kuten lesitiiniä, ylläpitämällä vaadittu partikkelikoko dispersioiden ollessa kyseessä ja käyttämällä pinta-aktiivisia aineita. Mikro-organismien vaikutukset voidaan estää erilaisilla bakteerien ja sien-15 ten kasvua estävillä aineilla, esimerkiksi parabeeneillä, klooributanolilla, tiomersidifenolilla, sorbiinihapolla, timerosaalilla ja vastaavilla yhdisteillä. Monissa tapauksissa on edullista sisällyttää mukaan isotonisia aineita, kuten sokereita tai natriumkloridia. Injektoitavien koos-20 tumusten pidennetty absorptoituminen voidaan saavuttaa käyttämällä koostumuksissa absorptiota hidastuttavia aineita, esimerkiksi alumiinimonostearaattia ja gelatiinia. Steriilit injektoitavat liuokset valmistetaan sekoittamalla vaadittu määrä aktiivista yhdistettä sopivaan liuottimeen 25 ottaen mukaan yllä lueteltuja muita aineita tarpeen mukaan, ja sitten suodattamalla steriiliksi. Yleisesti dispersiot valmistetaan sekoittamalla eri steriloidut aktiiviset aineet ja vaaditut muut yllä luetellut aineet steriilissä astiassa, joka sisältää perusdispersioväliaineen. Steriilien 30 injektoitavien liuosten valmistamiseksi tarkoitettujen ste riilien jauheiden ollessa kyseessä edullisia valmistusmenetelmiä ovat vakuumikuivaus- ja kylmäkuivausmenetelmät, joilla saadaan aktiivisen aineen sekä minkä tahansa halutun lisäaineen sisältävä jauhe, joka on peräisin aikaisem-35 min steriiliksi suodatetusta liuoksesta.
2o 79541
Kuten tässä on käytetty, "farmaseuttisesti hyväksyttävät kantaja-aineet" sisältävät minkä tahansa ja kaikki liuottimet, dispersioväliaineet, päällysteet, bakteerien ja sienten kasvua estävät aineet isotoniset ja absorptiota 5 hidastavat aineet ja vastaavat aineet. Näiden väliaineiden ja aineiden käyttö on hyvin tunnettu alalla. Lukuunottamatta tapauksia, joissa mikä tahansa tavanomainen väliaine tai aine ei sovi yhteen aktiivisen aineen kanssa, näiden käyttö on luettu mukaan. Täydentäviä aktiivisia aineita voidaan 10 myös sekoittaa koostumuksiin.
On edullisen hyödyllistä formuloida peruskoostumuk-set yksikköannosmuotoon annostelun ja annostuksen tasalaatuisuuden helpottamiseksi. Yksikköannosmuoto, jota tässä on käytetty, koskee fyysisesti erillisiä yksiköitä, jotka 15 soveltuvat yksityisiksi annoksiksi imettäväisiin kuuluvalle, hoidettaville yksilöille; jokainen yksikkö sisältää aikaisemmin määritetyn määrän aktiivista ainetta, jonka on laskettu tuottavan haluttu hoitovaikutus, yhdessä vaaditun farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa. Keksinnön mukaisten 20 uusien yksikköannosmuotojen yksityiskohtaiset selvitykset määräytyvät seuraavien kohtien mukaan ja ovat niistä suoraan riippuvaisia: a) aktiivisen materiaalin ainutlaatui-tuiset ominaisuudet ja niillä saavutettava hoitovaikutus ja b) alaan kuuluvat rajoitukset, jotka koskevat sellaisten 25 sairaiden elävien yksilöiden sairauden hoitoon käytettyä aktiivisen aineen mukaan ottamista, jossa ruumiin terveys heikentyy, kuten tässä on tuotu esiin yksityiskohtaisesti.
Tärkein aktiivinen aine tehoavina määrinä on yhdistetty edulliseen farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajako aineeseen helpon ja tehokkaan annostelun aikaansaamiseksi käyttäen yksikköannosmuotoa kuten tässä ja aikaisemmin on tuotu esiin. Yksikköannosmuoto voi esimerkiksi sisältää tärkeintä aktiivista yhdistettä määrissä noin 2 mg - 2 g, edullisesti noin 5 - 360 mg. Suhteina ilmaistuna aktiivista 35 ainetta on yleensä 2 - 100 mg/ml kantaja-ainetta kohti.
2i 79541
Kun kyseessä ovat koostumukset, jotka sisältävät täydentäviä aktiivisia aineita, annokset määritetään mainittujen aineiden tavanominen annos ja annostelutapa huomioonottaen.
Syöpien edistymisen hetkellinen pysähtyminen lie-5 veneminen saavutetaan esimerkiksi käyttämällä vatsaonteloin jektioannostelua. Yksi suoneen annettava annos tai toistuvat päivittäiset annokset voidaan antaa. Päivittäiset annokset 5 tai 10 päivään asti ovat usein riittävät. On myös mahdollista jakaa yksi päivittäinen annosyksikkö tai annos 10 vaihtoehtoisina tai harvempina päivinä. Kuten voidaan nähdä annosohjeista, annostellun tärkeimmän aktiivisen aineen määrä on se määrä, joka riittää auttamaan leukemia tai saman tapaisten syöpien edistymisen hetkellisen pysähtymisen tai lievenemisen aikaansaamisessa siten, ettei yksilölle, jolla 15 on syöpä, aiheudu liiallisia vahingollisia sylotoksisia sivuvaikutuksia. Kuten tässä on käytetty, syöpäsairaus tarkoittaa veren pahanlaatuisia muutoksia, kuten leukemiaa, samoin kuin muita kiinteitä tai ei-kiinteitä pahanlaatuisia muutoksia kuten melanokarsinoomat, keuhkokarsinoomat ja rin-20 takasvaimet. Taudin edistymisen hetkellisellä pysähtymisellä ja lievenemisellä tarkoitetaan kasvaimen tai muun taudin ilmenemismuodon kasvun ehkäisemistä tai hidastamista verrattuna taudin kulkuun ilman hoitoa.
Tätä keksintöä kuvataan tarkemmin seuraavien, ei-25 rajoittavien erityisesimerkkien yhteydessä.
Esimerkki 1 2,2-dimetyyli-l,3-propaanidiamiinin ja 1,1,2-etaani-trikarboksylaatto(2-)-O1,01 platinan muodostama kompleksi (1:1) 30 Liuokseen, joka sisälsi 12,45 g kaliumtetrakloori- platinaattia 60 mlrssa vettä, lisättiin 3,06 g 2,2-dimetyy-li-1,3-propaanidiamiinia. Tämän seoksen annettiin seisoa yli yön, jonka jälkeen kiinteä aine otettiin talteen, jolloin saatiin 7,0 g 2,2-*dimetyyli-l,3-propaanidiamiinin pla-35 tinakloridikompleksia (1:1). Reaktioseosta, joka sisälsi 49,2 g trietyyli-1,1,2-etaanitrikarboksylaattia, 135 ml 22 7 9 5 41 5 mol/1 natriumhydroksidia ja 65 ml vettä, sekoitettiin 100°C:ssa 3 tuntia, jonka jälkeen seos jäähdytettiin ja konsentroitiin noin 150 ml:ksi. Seokseen lisättiin 50 ml kylmää väkevää kloorivetyhappoa ja se uutettiin kolmesti 5 eetterillä. Eetteriuutokset yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 12,5 g 1,1,2-etaanitrikar-boksyylihappoa, sulamispiste 169 - 170°C.
3,68 g 2 ,2-dimetyyli-l,3-propaanidiamiinin pla-tinakloridi-kompleksia suspendoitiin 30 ml:aan vettä ja 10 suspensioon lisättiin 3,40 g hopeanitraattia 30 ml:ssa vettä. Tätä seosta sekoitettiin pimeässä kolme tuntia, jonka jälkeen se suodatettiin. Suodokseen lisättiin 1,62 g 1,1,2-etaanitrikarboksyylihappoa 20 mlrssa 1 mol/1 nat-riumhydroksidia. Tämän seoksen annettiin seisoa 3 tuntia, 15 jonka jälkeen se suodatettiin. Suodos konsentroitiin mel kein kuivaksi ja pantiin jääkaappiin. Saatu kiinteä aine otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,3 g haluttua tuotetta värittömänä kiinteänä aineena.
20 Esimerkki 2 trans-(-)-1,2-sykloheksaanidiamiinin ja /1,1,2-etaanitrikarboksylaatto(2-)-0^,0^7platinan (1:1) muodostama kompleksi 4,56 g trans-l,2-diaminosykloheksaania liuotettiin 25 20 ml:aan vettä. Tähän liuokseen lisättiin 16,6 g kalium- tetraklooriplatinaattia 100 ml:ssa vettä. Seosta seisotettiin 2,5 tuntia, jonka jälkeen kiinteä aine otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 12,98 g trans-(-)-1,2-sykloheksaanidiamiinin platinakloridin komp-30 leksia (1:1).
2 g trans-(-)-1,2-sykloheksaanidiamiinin platina-kloridikompleksia (1:1) suspendoitiin 20 ml:aan vettä ja suspensioon lisättiin 1,8 g hopeanitraattia 20 ml:ssa vettä. Suspensiota sekoitettiin 3 tuntia, jonka jälkeen se suoda-35 tettiin. Suodokseen lisättiin 859 mg 1,1,2-etaanitrikarbok syylihappoa 5,3 ml:ssa 2 mol/1 kaliumhydroksidia, seosta 23 79541 sekoitettiin 2,5 tuntia, jonka jälkeen se haihdutettiin kuiviin. Jäännös lietettiin 5 ml:aan vettä. Kiinteä aine otettiin talteen, pestiin kylmällä vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 868 mg haluttua tuotetta.
5 Esimerkki 3 1,1-syklobutaanidimetaaniamiinin ja £1,1,2-etaani-trikarboksylaatto (2-)-0^·, 0^7platinan (1:1) muodostama kompleksi
Seosta, joka sisälsi 20 g 1,3-dibromipropaania, 10 6,6 g malononitriiliä ja 27,6 g kaliumkarbonaattia 400 ml:ssa asetonitriiliä, refluksoitiin höyryhauteella 20 tunnin ajan, jonka jälkeen se suodatettiin kuumana. Suodos konsentroitiin kuiviin, jolloin saatiin öljy, joka liuotettiin metyleenikloridiin, uutettiin kolmesti vedellä, 15 kuivattiin ja konsentroitiin tummankeltaiseksi öljyksi.
Tämä öljy tislattiin vakuumissa, jolloin saatiin 41 -44°C:ssa ja 53,3 Pa:n paineessa 6,0 g 1,1-syklobutaanidi-karbonitriiliä puoliksi kiinteänä aineena.
Seokseen, joka sisälsi 10,6 g 1,1-syklobutaanidi-20 karbonitriiliä ja 150 ml tetrahydrofuraania, käsiteltiin tipoittain ja nopeasti 300 ml:11a 1 mol/1 boraania tetra-hydrofuraanissa. Reaktioseosta jäähdytettiin jäähauteella, jonka jälkeen sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön. 125 ml etanolia lisättiin tipoittain, reaktioseosta 25 sekoitettiin 12 tuntia, seos suodatettiin ja suodos konsentroitiin kuivaksi. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan vettä, ja liuos tehtiin emäksiseksi 6 mol/1 natriumhydroksi-dilla, ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutos kuivattiin, haihdutettiin, otettiin talteen eetterillä ja käsiteltiin 30 33 ml:11a 6 mol/1 suolahappoa isopropanolissa. Saatu kiin teä aine kiteytettiin 40 mlrsta metanolia, joka sisälsi 3 tippaa 6 mol/1 suolahappoa isopropanolissa ja 20 ml isopropanolia, jolloin saatiin 2,74 g 1,1-syklobutaanidimetaaniamiinin dihydrokloridi, sulamispiste 240-245°C.
35 Suodatettiin liuosta, joka sisälsi 1,87 g 1,1-syklo butaanidimetaaniamiinin divetykloridia 30 ml:ssa vettä ja 24 79541 käsiteltiin ensin 1,64 g:11a natriumasetaattia ja sitten 4,15 g:11a kaliumtetraklooriplatinaattia. Tämä seos suodatettiin tunnin seisotuksen jälkeen ja suodoksen annettiin seisoa 24 tuntia, jonka jälkeen se suodatettiin uudelleen.
5 Tästä suodoksesta saatiin 24 tunnin seisotuksen jälkeen 430 mg 1,1-syklobutaanidimetaaniamiinin platinakloridi-kompleksia (1:1), sulamipiste 280°C (hajoaa).
135 g 1,1-syklobutaanidimetaaniamiinin platinaklori-dikompleksia (1:1) suspendoitiin 10 ml:aa vettä ja suspen-10 sioon lisättiin 1,02 g hopeanitraattia 10 ml:ssa vettä.
Tätä seosta sekoitettiin yli yön, jonka jälkeen se suodatettiin, ja suodosta sekoitettiin liuoksen kanssa, jossa oli 486 mg 1,1,2-etaanitrikarboksyylihappoa, 6 ml:ssa 1 mol/1 natriumhydroksidia. Tämän seoksen annettiin seisoa 15 48 tuntia, kiinteä aine otettiin talteen, pestiin kylmällä vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 800 mg haluttua tuotetta värittöminä kiteinä, sulamispiste 228-230°C (hajoaa) .
Esimerkki 4 20 cis(ja trans)-1,2-sykloheksaanidiamiinin ja etaanitrikarboksylaatto(2-)-01,ol/platinan (1:1) muodostama kompleksi
Liuokseen, joka sisälsi 2,43 g 1,1,2-etaanitrikarbok-syylihappoa 20 ml:ssa vettä ja 3 ml 10 mol/1 natriumhydr-25 oksidia lisättiin 5,09 g hopeanitraattia 10 ml:ssa vettä. Saatua suspensiota sekoitettiin pimeässä 8 tuntia ja kiinteä aine otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,3 g 1,1,2-etaanitrikarboksyylihapon di-hopeasuolaa.
30 1,14 g 1,2-sykloheksaanidiamiinin platinakloridi- kompleksia (1:1), 1,21 g 1,1,2-etaanitrikarboksyylihapon dihopeasuolaa ja 100 ml vettä sisältävää suspensiota sekoitettiin yli yön, jonka jälkeen se suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,19 g haluttua 35 tuotetta.
25 79541
Esimerkki 5 diamiinin ja Cl,1,2-etaanitrikarboksylaatto(2-)-O1/ol7platinan (1;1) muodostama kompleksi 1 g Cisplatin-kompleksia suspendoitiin 5 ml:aan vet-5 tä ja suspensio käsiteltiin 1,14 g:11a hopeanitraattia 5 ml:ssa vettä. Tätä seosta sekoitettiin 2 tuntia, jonka jälkeen se suodatettiin piimään läpi. Suodos käsiteltiin liuokselle, joka sisälsi 535 mg 1,1,2-etaanitrikarboksyyli-happoa 6,7 ml:ssa 1 mol/1 natriumhydroksidia ja seosta se-10 koitettiin 2 tuntia. Kiinteä aine otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 300 mg haluttua tuotetta, sulamispiste 229-230°C (hajoaa).
Esimerkki 6 1,2-diamino-l,2-dideoksi-D-glusitolin ja £1,1,2-15 etaanitrikarboksylaatto(2-)-O1,0^7platinan (1:1) muodostama kompleksi
Liuosta, joka sisälsi 20 g D-glukosamiinihydroklori-dia 20 ml:ssa jääetikkaa ja 80 ml:ssa vettä, kuumennettiin ; höyryhauteella yksi tunti. Kun liuos oli jäähtynyt, muo- 20 dostunut osatsoni suodatettiin liuoksesta ja heitettiin pois. Kirkas suodos pelkistettiin alle 50 lb:n paineessa j Parr-hydrogeneraattorissa, joka sisälsi 10 ml Raney-nikke- likatalyyttiä. Kun pelkistyminen oli tapahtunut, katalyytti suodatettiin seoksesta, ja suodosta sekoitettiin hiilen 25 kanssa, suodatettiin uudelleen ja uutettiin kolmesti to-lueenilla. Jäljelle jäänyttä vesifaasia käsiteltiin ensin 0,68 g:lla natriumbikarbonaattia ja sitten suspensiolle, joka sisälsi 3,32 g kaliumtetraklooriplatinaattia 16 ml:ssa vettä, ja seosta sekoitettiin yli yön. Saatu keltaisenrus-30 kea kiinteä aine suodatettiin seoksesta ja kiteytettiin kuu-. masta vedestä, jolloin saatiin keltaisia kiteitä, sulamis piste 262-264°C, jotka olivat 1,2-diamino-l,2-dideoksi-D-glusitolin platinakloridikompleksikiteitä (1:1).
- Suspensiota, joka sisälsi 1,34 g 1,2-diamino-l,2- 35 dideoksi-D-glusitolin platinakloridikompleksia (1:1) 10 ml:ssa vettä käsiteltiin liuokselle, joka sisälsi 1,02 g 26 7 9 5 41 hopeanitraattia 10 ml:ssa vettä. Tunnin kuluttua seos suodatettiin ja suodos käsiteltiin liuoksella, joka sisälsi 1,1,2-etaanitrikarboksyylihappoa 6 mlrssa 1 raol/1 natrium-hydroksidia. 3 päivän seisotuksen jälkeen liuos suodatet-5 tiin ja suodos käsiteltiin yhdellä tilavuudella isopropanolia. Saatu kiinteä aine otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin, 64 g haluttua tuotetta, sulamispiste 195-200°C.
Esimerkki 7 10 trans-(1,2-sykloheksaanidiamiini-N,N')£1,1,2- etaanitrikarboksylaatto(3-)O1,ol7platinaatti(1-), natrium-suola 3,52 g trans-(-)-1,2-sykloheksaanidiamiinin ja £1,1,2-etaanitrikarboksylaatto(2-)-0^,oi7platinan muodostamaa 15 kompleksia suspendoitiin veteen ja suspensioon lisättiin sekoittaen 630 mg natriumbikarbonaattia 25 mlrssa vettä sisältävä liuos. Samea liuos suodatettiin ja suodatin pestiin 5 ml:11a vettä. Suodos ja pesuvesi yhdistettiin ja seos kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 3,7 g haluttua tuo-20 tetta.
·:- Esimerkki 8 (2,2-dimetyyli-l,3-propaanidiamiini-N,N') £1,1,2-etaanitrikarboksylaatto(3-)-0^,0^7platinaatti(1-), nat-riumsuola 25 2,058 g 2,2-dimetyli-l,3-propaanidiamiinin ja £1,1,2- etaanitrikarboksylaatto(2-)-0^,0^/platinan muodostamaa kompleksia suspendoitiin veteen ja suspensioon lisättiin 378 mg natriumbikarbonaattia 10 mlrssa vettä sisältävä liuos. Saatu liuos suodatettiin, ilma poistettiin vakuumi-30 pumpun avulla ja liuos kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 1,92 g haluttua tuotetta.
Claims (5)
1. Menetelmä seuraavan kaavan mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten alifaattisten trikarboksyyli-5 happojen platinakompleksien valmistamiseksi, O II R-NH2^^
10 Pt ^A-COOM R-NH0^^ ^O-C z II O jossa M on vety, natrium tai kalium ja R on vety tai 15 alkyyliryhmä (C^-C^) tai molemmat substituentit R yhdessä muodostavat ryhmän, jolla on jokin kaavoista f----CH- ^ ^^CH2- ^H2“ (CHJ , (CH.) C , CH- v L· Π 4 Π a N. I
20 V \ / xr>« - I --CH- \ / CH2 (CHOH), ^^ | J CH20H ja CH., CH0- 25 ch3 ch2- joissa n on 3, 4 tai 5, ja A on ryhmä, jolla on jokin kaavoista 30 ^CH-CH2- , ^CH-CH- , ^CHCH2CH2CH2- C2H5 35 ja ^CHCH-CH- 2I CH3 28 79541 tunnettu siitä, että kaavan 2(R-NH2) mukaisen diamiinin, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, annetaan reagoida kaliumtetraklooriplatinaatin kanssa vedessä, jolloin syntyy kompleksi, jolla on kaava 5 r-NH2^ ^C1 Pt^ R-NH2·^ ^ Cl 10 jonka sitten annetaan reagoida hopeanitraatin kanssa, jolloin saadaan seuraavan kaavan mukaista kompleksia sisältävä vesiliuos: R-NH2\^ ^N03 15 R-NH2^ N03 jonka sitten annetaan reagoida emäksisessä vesiliuoksessa liuoksen kanssa, joka sisältää seuraavan kaavan mukais-20 ta trikarboksyylihappoa: HCOO ^ ^A-COOH HCOO-^ 25 jossa A merkitsee samaa kuin edellä, jolloin saadaan yllä kuvattu platinakompleksi, ja haluttaessa muodostetaan natrium- tai kaliumsuola tavanomaisilla menetelmillä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan 2,2-dimetyyli- 1,3-propaanidiamiinin £1,1,2-etaanitrikarboksylaatto(2-)-0*»0^}platinakompleksi (1:1).
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan trans-(1)-1,2- 35 sykloheksaanidiamiinin ^1,1,2-etaanitrikarboksylaatto- (2-)-0^, 0^platinakompleksi (1:1) . 29 7 9 5 41
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,1-syklobu-taanidimetaaniamiinin £1,1,2-etaanitrikarboksylaatto(2—)— O*, O^platinakompleksi (1:1).
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan cis(ja trans)- 1,2-sykloheksaanidiamiinin £1,1,2-etaanitrikarboksylaatto (2-) -0^ , O^/platinakompleksi (1:1) . 3o 79541
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US68295184A | 1984-12-17 | 1984-12-17 | |
| US68295184 | 1984-12-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI854970A0 FI854970A0 (fi) | 1985-12-16 |
| FI854970A FI854970A (fi) | 1986-06-18 |
| FI79541B true FI79541B (fi) | 1989-09-29 |
| FI79541C FI79541C (fi) | 1990-01-10 |
Family
ID=24741928
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI854970A FI79541C (fi) | 1984-12-17 | 1985-12-16 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara platinakomplex av alifatiska trikarboxylsyror. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0185225B1 (fi) |
| JP (1) | JPS61171496A (fi) |
| KR (1) | KR890004925B1 (fi) |
| AR (1) | AR240448A1 (fi) |
| AT (1) | ATE49214T1 (fi) |
| AU (1) | AU569425B2 (fi) |
| CA (1) | CA1241338A (fi) |
| DE (1) | DE3575144D1 (fi) |
| DK (1) | DK582785A (fi) |
| ES (1) | ES8701771A1 (fi) |
| FI (1) | FI79541C (fi) |
| GR (1) | GR853042B (fi) |
| HU (1) | HU193840B (fi) |
| NO (1) | NO855044L (fi) |
| NZ (1) | NZ214505A (fi) |
| PH (1) | PH23345A (fi) |
| PL (1) | PL149311B1 (fi) |
| PT (1) | PT81658B (fi) |
| ZA (1) | ZA859572B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ214504A (en) * | 1984-12-17 | 1988-07-28 | American Cyanamid Co | Platinum/saccharide complexes and pharmaceutical compositions |
| US4670458A (en) * | 1986-01-31 | 1987-06-02 | American Cyanamid Company | Hydroxylated 1,2-diaminocyclohexane platinum complexes |
| AU593608B2 (en) * | 1986-10-07 | 1990-02-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hydrophobic CIS-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes |
| US5011959A (en) * | 1986-11-17 | 1991-04-30 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | 1,2-diaminocyclohexane-platinum complexes with antitumor activity |
| IL83380A (en) * | 1987-07-30 | 1991-04-15 | Teva Pharma | Stable aqueous cisplatin solutions |
| EP0324154B1 (de) * | 1988-01-09 | 1993-03-17 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | 1,2-Bis(aminomethyl)cyclobutan-Platin-Komplexe |
| US5393909A (en) * | 1988-11-22 | 1995-02-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Diamine platinum complexes as antitumor agents |
| EP1705254A3 (en) * | 2001-03-02 | 2007-02-21 | Stratagene California | Compositions and methods using platinum for nucleic acid labeling |
| GB0206711D0 (en) | 2002-03-21 | 2002-05-01 | Isis Innovation | HIF Inhibitor |
| DE102004005906B3 (de) | 2004-02-05 | 2005-09-29 | W.C. Heraeus Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 1,2-Diaminocylohexan-Platin(II)-Komplexen |
| JPWO2014203691A1 (ja) * | 2013-06-18 | 2017-02-23 | 株式会社ヤクルト本社 | 白金錯体を含有する新規医薬 |
| EP3779446A1 (en) | 2013-12-11 | 2021-02-17 | University of Massachusetts | Compositions and methods for treating disease using salmonella t3ss effector protein (sipa) |
| CN110590855B (zh) | 2016-01-25 | 2023-05-12 | 沈阳药科大学 | 铂类配合物的制备方法及其含有该铂类配合物的脂质体与制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR75598B (fi) * | 1980-04-29 | 1984-08-01 | Sanofi Sa | |
| AU3409884A (en) * | 1983-10-19 | 1985-04-26 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Platinum complexes |
| GB8328218D0 (en) * | 1983-10-21 | 1983-11-23 | Johnson Matthey Plc | Oral compositions |
| US4603215A (en) * | 1984-08-20 | 1986-07-29 | Dow Corning Corporation | Platinum (O) alkyne complexes |
-
1985
- 1985-11-26 AT AT85114932T patent/ATE49214T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-26 DE DE8585114932T patent/DE3575144D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-26 EP EP85114932A patent/EP0185225B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-10 NZ NZ214505A patent/NZ214505A/xx unknown
- 1985-12-11 PT PT81658A patent/PT81658B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-12-13 ZA ZA859572A patent/ZA859572B/xx unknown
- 1985-12-13 CA CA000497565A patent/CA1241338A/en not_active Expired
- 1985-12-16 PL PL1985256836A patent/PL149311B1/pl unknown
- 1985-12-16 ES ES549987A patent/ES8701771A1/es not_active Expired
- 1985-12-16 FI FI854970A patent/FI79541C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-16 JP JP60281237A patent/JPS61171496A/ja active Pending
- 1985-12-16 NO NO855044A patent/NO855044L/no unknown
- 1985-12-16 DK DK582785A patent/DK582785A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-12-16 AU AU51249/85A patent/AU569425B2/en not_active Ceased
- 1985-12-16 KR KR1019850009440A patent/KR890004925B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-12-16 AR AR302598A patent/AR240448A1/es active
- 1985-12-17 PH PH33188A patent/PH23345A/en unknown
- 1985-12-17 HU HU854824A patent/HU193840B/hu unknown
- 1985-12-17 GR GR853042A patent/GR853042B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR860004909A (ko) | 1986-07-16 |
| NO855044L (no) | 1986-06-18 |
| FI854970A (fi) | 1986-06-18 |
| JPS61171496A (ja) | 1986-08-02 |
| ES549987A0 (es) | 1986-12-16 |
| AU5124985A (en) | 1986-06-26 |
| FI854970A0 (fi) | 1985-12-16 |
| EP0185225A1 (en) | 1986-06-25 |
| AR240448A1 (es) | 1990-04-30 |
| HUT39753A (en) | 1986-10-29 |
| GR853042B (fi) | 1986-04-18 |
| CA1241338A (en) | 1988-08-30 |
| DE3575144D1 (de) | 1990-02-08 |
| DK582785A (da) | 1986-06-18 |
| PT81658B (pt) | 1987-10-20 |
| AU569425B2 (en) | 1988-01-28 |
| PL149311B1 (en) | 1990-02-28 |
| ATE49214T1 (de) | 1990-01-15 |
| PT81658A (en) | 1986-01-01 |
| KR890004925B1 (ko) | 1989-11-30 |
| FI79541C (fi) | 1990-01-10 |
| EP0185225B1 (en) | 1990-01-03 |
| NZ214505A (en) | 1988-07-28 |
| PH23345A (en) | 1989-07-14 |
| HU193840B (en) | 1987-12-28 |
| ES8701771A1 (es) | 1986-12-16 |
| DK582785D0 (da) | 1985-12-16 |
| PL256836A1 (en) | 1987-08-10 |
| ZA859572B (en) | 1986-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79541B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara platinakomplex av alifatiska trikarboxylsyror. | |
| US8980875B2 (en) | Platinum-N-heterocyclic carbene derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
| FI76350B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,2-substituerade 1,3-alkandiaminplatina(ii)-komplex med tumoerer hindrande aktivitet. | |
| US8357678B2 (en) | Chair ruthenium complexes and their use as anticancer agents | |
| FI71565B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara platinakomplex av 1-amino-2-aminometyl- 3,3,5-trimetylcyklopentan | |
| US5091521A (en) | Cis-platinum complexes, a process for the preparation thereof, and pharmaceuticals containing these compounds | |
| FI84485C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara /2,2-bis(aminometyl)-1,3-propandiol-n,n')-platinakomplex. | |
| US11420990B2 (en) | Ruthenium complex containing alkynyl group, method of synthesizing the same and use thereof | |
| FI76351B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,2-substituerade 1,3-alkandiaminplatina(ii)komplexer med antitumoeraktivitet. | |
| Guo et al. | Synthesis of mono-and di-[12] aneN 3 ligands and study on the catalytic cleavage of RNA model 2-hydroxypropyl-p-nitrophenyl phosphate with their metal complexes | |
| US4665210A (en) | Platinum complexes of aliphatic tricarboxylic acids | |
| US4587331A (en) | Platinum complexes of polyhydroxylated alkylamines and 2-polyhydroxylated alkyl-1,2-diaminoethanes | |
| Hussaini et al. | Dinuclear silver (I)-and gold (I)-N-heterocyclic carbene complexes of N-alkyl substituted bis-benzimidazol-2-ylidenes with aliphatic spacer: synthesis, characterizations and antibacterial studies | |
| US4675336A (en) | Platinum complexes of amines with dibasic acids | |
| EP0186085A2 (en) | Platinum complexes | |
| Singh et al. | Half-sandwich ruthenium, rhodium and iridium complexes containing dipyridyl amine based ligands | |
| EP0131787A2 (en) | Novel Schiff bases of (aminoalkyl or substituted aminoalkyl)-amino-9,10-anthracenediones | |
| FI83086C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av komplex med tumormotverkande effekt. | |
| JPH02157A (ja) | ロイコ‐５，８‐ジヒドロキシ‐１，４‐ビス（グアニジニルアミノ）‐アントラキノン類 | |
| FI84271B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (gem-heterocyklodimetanamin-n,n') platinakomplex. | |
| US4546181A (en) | Platinum chelates of 3-amino-substituted-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyrimidin-7(3H)-ones | |
| JPH0248590A (ja) | 新規なマロネート誘導体の水溶性白金錯体 | |
| KIWADA et al. | Crystal Structure of (2, 2′-Bipyridine)(N-(1-naphthyl) methyl-1, 3-propanediamine) platinum (II) Chloride | |
| EP0210291A1 (en) | Platinum complexes of antitumor agents | |
| FI76097B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara platina-diaminkomplex. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AMERICAN CYANAMID COMPANY |