FI76351B

FI76351B - Foerfarande foer framstaellning av 2,2-substituerade 1,3-alkandiaminplatina(ii)komplexer med antitumoeraktivitet.

Info

Publication number: FI76351B
Application number: FI833842A
Authority: FI
Inventors: Francois Verbeek; Eric Jan Bulten; Jan Berg
Original assignee: Tno
Priority date: 1982-10-21
Filing date: 1983-10-20
Publication date: 1988-06-30
Also published as: DD217522A5; FR2534907B1; KR840006492A; ATA373083A; DK483083D0; ES8406498A1; IE56124B1; LU85054A1; NO171276B; DE3337333A1; PH24077A; DK75592D0; GB2128615A; GB2128615B; CS242888B2; NO171276C; NO833825L; SE8305783D0; FR2534907A1; IE832459L

Description

χ 76351

Menetelmä 2,2-substituoitujen 1,3-alkaanidiamiiniplatina-(II)kompleksien valmistamiseksi, joilla on kasvaimia vastustava aktiviteetti 5 Keksintö koskee menetelmää uusien platinadiamiini- kompleksien valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ovat terapeuttisesti tehokkaita syövän, esimerkiksi pahanlaatuisten turpoamien ja pahanlaatuisten kasvaimien vastaisina aineina .

10 Kasvainten vastaisia platinadiamiinikomplekseja tun netaan artikkelista A.P. Zipp ja S.G. Zipp, J. Chem. Ed., 54 (12) (1977), sivu 739, jossa selostetaan cis-platina- diamiinidikloridin (PDD) käyttöä syövän käsittelemiseksi. Mainitaan, että platinayhdisteet omaavat laajan vaikutus-15 spektrin kasvaimien vastaisina aineina, mutta myöskin, että niillä on vakavia varjopuolia, erityisesti siksi, että ne ovat munuaisten suhteen toksisia. Menetelmänä munuais-toksisuuden ehkäisemiseksi cis-platinadiamiinidikloridia on usein käytetty yhdistelmänä muun aineen kanssa tai sitä 20 on annettu suurten nestemäärien yhteydessä tai on käytetty muita menetelmiä munuaisten läpivirtauksen saamiseksi suunnilleen riittäväksi. Tunnettuja ovat monet muut platina-:· amiinikompleksit, mukaan luettuina yhdisteet, joilla on kaava 25 NH C1

CQC

30 Julkaisussa Wadley Medical Bulletin, Voi. 7, No 1, s. 114-134, kuvataan suuri määrä platinadiamiinikomplekse-ja, mukaanluettuna cis-platinadiamiinidikloridi, jotka on tarkoitettu syövän käsittelemiseksi. Tässäkin näiden yhdisteiden merkittävimpänä varjopuolena mainitaan munuaistoksi-35 suus.

2 76351

Myös julkaisussa Chem. and Eng. News, 6 th June 1977, s. 29-30, selostetaan cis-platinadiamiinikloridia ja sen käyttöä syövän käsittelemiseksi. Siinäkin näiden yhdisteiden merkittävimmäksi varjopuoleksi mainitaan mu-5 nuaistoksisuus.

Myös artikkelissa Cancer Chemotherapy Reports Part 1, Voi 59, nro 3, May/June 1975, s. 629-641 tiedotetaan cis-platina(II)diamiinidikloridin munuaistoksisuudes-ta. PDD:n toksisuudesta munuaisten suhteen ja sen alhai-10 sesta terapeuttisesti indeksistä johtuen syövän käsittelemiseksi on etsitty muita platinakomplekseja. Tässä tarkoituksessa tutkittiin cis-platinadiamiini(II)dikloridin yhdistelmiä muiden kemoterapeuttisten aineiden kanssa, myös uusia platinakomplekseja kokeiltiin, mutta niiden todet-15 tiin olevan toksisia. Todettiin esimerkiksi, että vaikka cis-dikloori-bissyklopentyyliamiiniplatina(II) on vain lievästi toksinen munuaisten suhteen, se on toksinen pernan suhteen. Syövän käsittelemiseksi on paljastettu myös niin sanottu "platinum blues"-seos, seos, jossa on erilai-20 sin määrin viisi tai useampia toisistaan erottumattomia aineosia.

Hollantilaisissa patenttihakemuksissa 73 04880; 73 04881; 73 04882 ja 77 03752 kuvataan suuri määrä plati-nadiamiinikomplekseja, mukaanlukien yhdiste, jolla on 25 edellä esitetty kaava 2. Kaikissa näissä yhdisteissä, joissa on rengasydin, typpiatomit ovat sitoutuneina suoraan renkaaseen. Kolmen ensimmäisen hollantilaisen patenttihakemuksen yhdisteitä verrattiin cis-platinadiamiinidiklori-din kanssa ja niiden todettiin omaavan parempia vaikutuk-30 siä. Missään patenttihakemuksista ei mainita mitään mu-nuaistoksisuudesta.

Hollantilaisessa patenttihakemuksessa 79 04740 selostetaan platinadiamiinikomplekseja, jolla on kaava 35 3 76351 f4 R± \ /'"f NH2\ 're-'' H V7 5 \ H / \

R, ------NH^ X

R3 jossa ja kumpikin toisistaan riippumatta on vetyato- 10 mi, tai substituoitu tai substituoimaton alkyyli-, syklo- 1 2 alkyyli-, aryyli- tai aralkyyliryhmä, tai R ja R yhdessä muodostavat substituoidun tai substituoimattoman sykloal-kyyliryhmän, R^ ja R^ kumpikin toisistaan riippumatta on vetyatomi tai substituoimaton alkyyli-, aryyli- tai aral-15 kyyliryhmä, ja X on anioninen ryhmä.

Nyt on keksitty uusia platinadiamiinikomplekseja, joilla on kaava

Rx .CH2-NH2^^ ^X

20 ,··0' V ^CH2-ΝΗ2^" jossa R^ ja R2 kumpikin on etyyli tai ne muodostavat yhdes-25 sä hiiliatomin, johon ne ovat sitoutuneita, sykloheksyyli-ryhmän, ja kumpikin X on klooriasetaattiryhmä tai nitraat-tiryhmä tai ne muodostavat yhdessä ryhmän, jolla on kaava 0 0 0 0

Il tl H tl —O—C—CH9—c—O-, -O-C-CH-C-O-, 30 Z ’ C2H5 0 0 0 0

Il II 11 ·· -O-C^-C-O-, tai -O-C-C-O- ch2 <:h2 35 ^H2 voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jolla on yleinen kaava 4 76351 R, CH„------NH0 Cl /' 2 2 c' Pt 'v\ / \ R2 CH2---NH^ Cl 5 jossa ja R2 ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan AgNO^-liuoksen kanssa samalla sekoittaen tunnin ajan noin 40°C:ssa, muodostunut AgCl poistetaan suodattamalla ja pestään vedellä ja suodokseen jäänyt tuote saatetaan 10 reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava

XH

jossa X on edellä määritelty yhdenarvoinen ryhmä, tai yhdisteen kanssa, jolla on kaava

H-X-X-H

15 jossa ryhmät X yhdessä muodostavat edellä määritellyn kah-denarvoisen ryhmän, mahdollisesti kaliumhydroksidin läsnäollessa ja muodostunut tuote otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan.

Laaja tutkimusohjelma, jonka ovat suorittaneet Na-20 tional Cancer Institute, Bethesda, USA ja European Organization for Research on the Treatment of Cancer, Bryssel, Belgia, on osoittanut, että tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on hyvä terapeuttinen vaikutus syöpää vastaan, päinvastoin kuin platinakomplekseilla, 25 jotka ovat olleet tähän saakka tunnettuja ja joita on käytetty praktiikassa syövän torjumiseksi kuten cis-platina-diamiinidikloridia (PDD); tutkimuksissa on myös ilmennyt, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä esiintyy vain vähäistä tai ei esiinny lainkaan munuaistoksisuutta.

30 Kuten taulukossa A mainituista terapeuttisista ak- tiivisuusarvoista ilmenee, uusilla yhdisteillä on merkittävä kasvaimen vastainen vaikutus monilukuisiin erilaisiin kasvaintyyppeihin, kuten P388-imusoluverisyöpään (PS), L-1210-lymfoidi-verisyöpään (LE), ependymoblastoomaan ja 35 B16-tummasyöpään (Bl). Vastaavien uusien yhdisteiden terapeuttinen vaikutus on suurempi kuin cis-platinadiamiini- 76351 5 dikloridin (PDD), jota käytetään kokeellisena kliinisenä kemoterapeuttisena aineena. Praktiikassa käytetyn PDD:n, samoin kuin kaikkien muiden syövän vastaista vaikutusta omaavien ja tähän saakka tunnettujen platina(II)komplek-5 sien (lukuun ottamatta komplekseja, joita on selostettu hollantilaisessa patenttihakemuksessa 79 04740), hyvin vakavana varjopuolena on jo mainittu näiden yhdisteiden suuri toksisuus, joista munuaistoksisuus on vaarallisin ja itse asiassa rajoittaa annosmäärää, jota praktiikassa voi-10 daan käyttää.

Yllättäen keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä ei esiinny haitallisia sivuvaikutuksia munuaisten suhteen. Tämä osoitettiin kudosopillisen tutkimuksen avulla rotilla sen jälkeen kun niitä oli käsitelty käyttämällä 15 toksisin annoksin seuraavassa selostettuja yhdisteitä, kun taas samanlaisessa tutkimuksessa PDD:tä käytettäessä todettiin vakavia munuaisvaurioita.

Uusilla komplekseilla ei myöskään ole haitallista vaikutusta munuaisten toimintaan. Yleisesti tunnustettu, 20 merkittävä menetelmä munuaistoksisuuden määrittämiseksi liittyy veressä olevan urea-typen prosentin arviointiin (veren urea-typpi, BUN), indikoitu myös ei-proteiinityppe-nä (ei-proteiinityppi, NPN).

Edelleen ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmis-25 tetuilla yhdisteillä ei ole erillistä vaikutusta veren urea-typpipitoisuuksiin. Annoksien osalta, jotka vastaavat sekä LD^Q-määrää että LD^-määrää, veren urea-typpipitoi-suudet ovat identtiset kontrolliarvojen kanssa. Sitä vastoin yhdiste PDD antaa LD^-annoksena mainittujen aikojen 30 jälkeen jo nelinkertaisiksi kasvaneita urea-typpipitoisuuk-sia, näiden kasvaessa LD^^-annoksena ainakin kerrointa 11 vastaavalla määrällä.

Kokeissa käytettiin yhdisteitä, joiden kaavat ovat:

O

35 j \/CH2 NH\/° /H

ΧΛ CX0H 4* CH0-NH„ XD-L ϋΗ 2 2 '» 0 6 76351 o

UCH2-NH2 0-C\^.COOH

CH2-NH2 n 0 6.

— 0

II

_ yCH2-NH2 o-c-CH2CL

(_X

CH2-NH2 -C CH?CL

II

0 L· o C2H5 CH2-NH^ 0-C C2H5 /Pl\ /x

C2Hc CHo-NH2 0-C

0

_R

0

C2^5 ^CH2-NHa ^/0-c H

C2H5 ^V‘CH2-NH2 ^OH

II

0 “ Ϊ c2h5 ch2-nh2 o-c y*'' x> C2H5 CHo-NHo -q' 0 7 76351 - « ch2—nh2 0-c c2h5

<X >< X

\h2-NHo X-C H

0 11 ch2-nw2 0\ ^>l-(N°ä)2

XCH2-HHZ

12.

— 0

II

XHo-NH2 .0-C

X X x>

XCH? NHo -C

II

0 11 o

C2H5 ^CH2 NHg -C. H

X.„ .X xC

C2H5 ch2 NH2 -C ^ONq 0 11 0 CH2-NH2 -c<^ ch2-nh2 \o- 8 7635 1 - °

CH^-NH 0--C H

Οχ >v__cX, C \CH-5-NH„ u

ί ί Q

Taulukko A

Syövän vastainen vaikutus hiirillä5

Yhdiste hiirig kasvain0 annos/ruiske T/C

10 (ks. luet- koodi mg/kg (%) telo edellä)__

Kaava 4 06 LE 36,00 246 LE/cis-PDD 24,00 >500(3/6)

Kaava 5 BDF^ LE 40,00 200 15 Kaava 6* BDF1 LE 6,00 207

Kaava 7* BDF1 LE 128 229(1/6) LE/cis-PDD 64 144

Kaava 8 BDF^ LE 24 214 LE/cis-PDD 18 144 20 Kaava 9* BDF]L LE 128 >643 (4/6) LE/cis-PDD 96 150

Kaava 10* BDF1 LE 128 >643(3/6) LE/cis-PDD 96 188

Kaava 11* BDF1 LE 8 229 25 Kaava 12 BDF^ LE 80 283 ; LE/cis-PDD 80 231

Kaava 13* BDF1 LE 30 217 ; LE/cis-PDD 15 188

Kaava 14* BDF1 LE 6 200 30 LE/cis-PDD 6 163

Kaava 15*_BDF, LE/cis-PDD_16_230 _ ± keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste a: koemenetelmää ja tulkintaa käsittelevän yksityiskohtaisemman informoinnin osalta katso julkaisua Instruction 14, Screening data summary interpretation and outline of current screen, Maryland, 20014, 1977 b: 02 = hiiri-koodi B^D^F, (BDF.); 0,3 = hiiri-koodi C 57 BL/6; 06 = hiiri-Roodi CD^ (CDF.) c: PS = P 388 lymfosyyttinen verisyopä; LE = L 1210 lymfoidi-verisyöpä; EM = ependymoblastooma; B^ = B^g tummasyöpä 9 7 6 3 51 d: Eloonjäämisperiodi on käsiteltyjen hiirien eloonjää-misaikojen (T) suhde käsittelemättömien hiirien eloon-jäämisaikoihin (C); terapeuttinen vaikutus on merkittävä kun T/C _> 125. LE/cis-PDD merkitsee vastustuskykyi-syyttä cis-PDD:n suhteen.

5 Keksintöä valaistaan seuraavin esimerkein. Yhdistei den valmistusmenetelmä on analoginen menetelmälle, joka on esitetty julkaisussa S.C. Dhara, Indian J. Chem. 8, 193 (1970).

Esimerkki 1 (lähtöaineen valmistus) 10 Cis-dikloori-1,1-di(aminometyyli)sykloheksaani- platina(II) y-y 15 CHj-NH2 ^Vl

Liuokseen, jossa oli 16 g ^PtCl^ 160 ml:ssa vettä, lisättiin liuos, jossa oli 26,4 KJ 20 ml:ssa vettä ja seos-20 ta lämmitettiin 5 min vesihauteessa.

Tämän jälkeen lisättiin 6,4 g 1,1-di(aminometyyli)-sykloheksaania ja sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu 5 minuuttia, sakka suodatettiin erilleen imua käyttäen ja pestiin kolme kertaa kuumalla vedellä, kaksi kertaa kyl-25 mällä etyylialkoholilla ja kaksi kertaa eetterillä.

11,8 g näin muodostettua dijodi-johdannaista lisättiin liuokseen, jossa oli 6,6 g AgNO^ 48 ml:ssa vettä.

Kun seosta oli sekoitettu 10 minuuttia 95-100°C:ssa AgJ suodatettiin erilleen ja pestiin vedellä. Kirkkaaseen 30 suodokseen lisättiin 3,28 g KCl:a ja seosta sekoitettiin 12 min 95-100°C:ssa. Seoksen jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatettiin erilleen imua käyttäen ja pestiin vedellä. Saanto: 6,0 g Analyysi (paino-%): 35 Laskettu: C 23,53; H 4,45; N 6,87; Pt 47,80;

Saatu: 23,32; 4,46; 6,86; 47,63.

76351 10

Esimerkki II

Cis-1,1-di(aminometyyli)-sykloheksaani-bis(kloori-asetaatti)platina(II) (kaava 6) 1.6 g esimerkin I mukaisesti valmistettua dikloori-5 johdannaista (kaava 3) lisättiin liuokseen, jossa oli 1,28 g

AgNO^ 25 ml:ssa vettä.

Kun seosta oli sekoitettu tunnin ajan 40°C:ssa,

AgCl suodatettiin erilleen ja pestiin vedellä.

Kirkkaaseen suodokseen lisättiin liuos, jossa oli 10 0,73 g monokloorietikkahappoa ja 0,45 g KOH 25 ml:ssa vet tä ja seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sakka suodatettiin erilleen imua käyttäen ja pestiin vedellä.

Saanto: 1,3 g (65 paino-%) 15 Analyysi (paino-%):

Laskettu: C 27,49; H 4,23; N 5,34;

Saatu: 27,43; 4,21; 5,55.

Esimerkki III

Cis-1,1-di(aminometyyli)-sykloheksaani-malonaatti-20 platina(II) (kaava 15) Tämä yhdiste on jo mainittu hollantilaisessa patenttihakemuksessa 79 04740, mutta sen valmistus on tärkeätä seuraavien esimerkkien kannalta.

1.6 g esimerkin I mukaisesti valmistettua dikloori-25 johdannaista (kaava 3) lisättiin liuokseen, jossa oli 1,28 g AgNO^ 25 ml:ssa vettä.

Kun seosta oli sekoitettu tunnin ajan 40°C:ssa, AgCl suodatettiin erilleen ja pestiin vedellä.

Kirkkaaseen suodokseen lisättiin liuos, jossa oli 30 0,4 g malonihappoa ja 0,455 g KOH 10 ml:ssa vettä.

Kun oli sekoitettu 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sakka suodatettiin erilleen ja kuivattiin.

Saanto: 1,0 g (59 paino-%)

Analyysi (paino-%): 35 Laskettu: C 30,07, H 4,59; N 6,38; Pt 44,40; 0 14,57;

Saatu: 29,98; 4,54; 6,32; 44,32; 14,57.

li 7 6 3 51

Esimerkki IV

Cis-2,2-dietyyli-l,3-diaminopropaani-2-etyylimalo-naattiplatina(II)(kaava 7) valmistettiin esimerkin III menetelmän mukaisesti.

5 Saanto: 65 paino-%

Analyysi (paino-%):

Laskettu + 2 H2<D: C 29,33; H 5,74; N 5,70;

Saatu: 29,23; 5,64; 5,71.

Esimerkki V

10 Cis-1,1-di(aminometyyli)sykloheksaani-2-etyyli- malonaattiplatina(II) (kaava 10) valmistettiin esimerkin III menetelmän mukaisesti.

Saanto: 64 paino-%

Analyysi (paino-%): 15 Laskettu + 1,5 H2=C 31,57;H 5,50; N 5,67; 0 17,79; Pt 39,43; Saatu: 31,36; 5,47; 5,59; 18,02; 39,58.

Esimerkki VI

Cis-1,1-di(aminometyyli)sykloheksaani-1,1-syklobu-taanidikarboksylaattiplatina(II) (kaava 12) 20 2 g esimerkin I mukaisesti valmistettua diklooriyh- distettä (kaava 3) lisättiin liuokseen, jossa oli 1,6 g AgNO^ 25 ml:ssa vettä.

Kun seosta oli sekoitettu tunnin ajan 40°C:ssa,

AgCl suodatettiin erilleen ja pestiin vedellä.

25 Kirkkaaseen suodokseen lisättiin liuos, jossa oli 0,677 g 1,1-syklobutaanidikarboksyylihappoa ja 0,547 g KOH 10 ml:ssa vettä. Seoksen oltua 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja tunnin ajan 0°C:ssa, valkea sakka suodatettiin erilleen ja kuivattiin.

30 Saanto: 1,4 g (62 paino-%)

Analyysi (paino-%):

Laskettu + H20; C 33,80; H 5,27; N 5,64;

Saatu: 33,98; 5,02; 5,77.

Esimerkki VII

35 Cis-2,2-dietyyli-l,3-diaminopropaani-l,1-syklobutaa- nidikarboksylaatti-platina (kaava 9) valmistettiin esimerkin VI menetelmän mukaisesti.

12 7 635 1

Saanto: 64 paino-%

Analyysi (paino-%):

Laskettu + 2,5 H20; C 30,46; H 5,70; N 5,47; Pt 38,07; Saatu: 30,40; 5,44; 5,37; 38,16.

5 Esimerkki VIII

Cis-1,1-bis(aminometyyli)sykloheksaani-platina(II) -nitraatti (kaava 11) 4 g cis-dikloori-1,1-bis(aminometyyli)sykloheksaani-platina ( II ): ta (0,0097 moolia) suspendoitiin 30 ml:aan tis-10 lattua vettä. Tähän lisättiin 3,1 g AgNO^ (0,0182 moolia) ja sen jälkeen seosta lämmitettiin tunnin ajan 40°C:ssa valolta suojattuna.

Muodostunut hopeakloridi suodatettiin erilleen ja pestiin tislatulla vedellä (10 ml).

15 Kirkas suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa.

Kiinteän aineen paino: 4,17 g (93,5 paino-%)

Sulamispiste: räjähtää noin 240°C:ssa; hajaantuu hitaasti lämpötilojen ollessa 240°C:n alapuolella Analyysi (paino-%): 20 Laskettu: C 20,83; H 3,93; N 12,14;

Saatu: 20,9; 4,1; 11,9.

^H-NMR-spektri DMSO-dg:ssa (Varian T60) TMS:n suhteen: CH2 (rengas) : 1,37 ppm CH2(NH2) : 2,30 ppm 25 NH2 : 5,67 ppm satelliitit : 5,20 ppm : 6,18 ppm J195pt-1H : 58 Hz.

Esimerkki IX

30 Cis-1,1-bis(aminometyyli)sykloheksaani-platina(II)- oksalaatti, joka on kaavan 14 mukainen.

4,1 g cis-dikloori-1,1-bis(aminometyyli)sykloheksaa-niplatina(II):ta (0,01 moolia) suspendoitiin 30 ml:aan tislattua vettä.

35 Tähän lisättiin 3,2 g AgNO^ (0,019 moolia) ja sen jälkeen seosta lämmitettiin tunnin ajan 40°C:ssa valolta 13 7635 1 suojattuna .

Muodostunut hopeakloridi suodatettiin erilleen ja pestiin tislatulla vedellä (50 ml).

Suodokseen lisättiin 2,02 g kaliumoksalaattia (0,01 5 moolia), minkä jälkeen seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa.

Tämän jälkeen muodostunut kiinteä aine suodatettiin erilleen imua käyttäen, pestiin tislatulla vedellä ja kuivattiin .

10 Kuivapaino: 3,7 g (87 paino-%)

Analyysi (paino-%):

Laskettu + 1,5 H2=: C 26,55? H 4,68; N 6,19; Pt 43,13; 0 19,45;

Saatu: 26,6; 4,6; 6,2; 43,4; 19,2.

^"H-NMR-spektri DMSO-dg:ssa (Varian T60) TM.S:n suhteen: 15 CH2 (rengas) : 1,32 ppm CH2 (NH2) : 2,17 ppm NH2 : 5,45 ppm satelliitit : 4,83 ppm : 6,08 ppm 20 J195pt_lH : 76 Hz.

Claims

14 76351

1. Menetelmä 2,2-substituoitujen 1,3-alkaanidiamii-niplatina(II)kompleksien valmistamiseksi, joilla on kas-5 vaimia vastustava aktiviteetti ja joilla on kaava R, ,CH„-NH„ y 1\^ 2 C ^Pt CH0-^^X 10 2 2 2 jossa R^ ja R2 kumpikin on etyyli tai ne muodostavat yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneina, syklo-heksyyliryhmän, ja kumpikin X on klooriasetaattiryhmä tai nitraattiryhmä tai ne muodostavat yhdessä ryhmän, jolla on 15 kaava 0 0 0 0 -0-C-CH -C-0-, -0-C-CH-C-0-, 20 0 0 0 0 Il II II II -0-C^C-C-0- tai -0-C-C-0-CH„ CH„ N?/ 2 ch2 25 tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleinen kaava ,ch2--nh2 Cl 30 r2 CH2-NH2 Cl jossa R^ ja R2 ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan AgNO^-liuoksen kanssa samalla sekoittaen tunnin ajan 35 noin 40°C:ssa, muodostunut AgCl poistetaan suodattamalla ja pestään vedellä ja suodokseen jäänyt tuote saatetaan 15 76351 reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava XH jossa X on edellä määritelty yhdenarvoinen ryhmä, tai yhdisteen kanssa, jolla on kaava 5 H-X-X-H jossa ryhmät X yhdessä muodostavat edellä määritellyn kahdenarvoisen ryhmän, mahdollisesti kaliumhydroksidin läsnäollessa, ja muodostunut tuote otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava ,--V . CH2-·ΝΗ2 o--C -CH Cl 15 0\ x x:h2-nh2 X o_c_ch-ci Il ^ o

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla 20 on kaava O C2H. ch2-— NH2 ^,.0- C^C2H5 r „ C2H5 2 —NH2 Ό--c II 25 0

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava 0

30 C2\ / CH2-‘NIi2 °-C >< x> ^ 5 CH0 —-NH X__c ^ 0

5 CH2 NH2 "\0- O

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava 16 76 351 O ^~\^CH2 NH2\s^ ^ °'-C\^^'C2H5

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava

10 CH2-»NH2 0< /1—(n°3>2 ch2-NH2

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava O . CH0 NH„ 0_r · CX >< x> N:h9-nh„ C'y ^ Z Z H 0

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava . . CH«--NH~ O--<Z^ - 0< >< I 'CH2-HBf \0_c \ 17 7635 1