CS235311B2 - Způsob výroby komplexního 2,2-disubstituovaného 1,3-alkandiaminu platnatého - Google Patents
Způsob výroby komplexního 2,2-disubstituovaného 1,3-alkandiaminu platnatého Download PDFInfo
- Publication number
- CS235311B2 CS235311B2 CS831230A CS123083A CS235311B2 CS 235311 B2 CS235311 B2 CS 235311B2 CS 831230 A CS831230 A CS 831230A CS 123083 A CS123083 A CS 123083A CS 235311 B2 CS235311 B2 CS 235311B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- platinum
- found
- compound
- cis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTCRPVQWYABJEI-UHFFFAOYSA-N [Pt+] Chemical compound [Pt+] WTCRPVQWYABJEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N isocitric acid Chemical class OC(=O)C(O)C(C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 16
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 9
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008228 Ependymoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010014968 Ependymoma malignant Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZVBUSAPGMMCSW-UHFFFAOYSA-L 2-amino-3-methyl-4h-imidazol-5-one;dichloroplatinum Chemical compound Cl[Pt]Cl.CN1CC(=O)N=C1N.CN1CC(=O)N=C1N XZVBUSAPGMMCSW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RJEAPKZUJRBFMY-UHFFFAOYSA-K C(C(O)C(C(=O)[O-])CC(=O)[O-])(=O)[O-].[Pt+3] Chemical compound C(C(O)C(C(=O)[O-])CC(=O)[O-])(=O)[O-].[Pt+3] RJEAPKZUJRBFMY-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- MWOHVKZEEZUNHJ-UHFFFAOYSA-N C1CCC(CC1)C(C(=O)O)C(=O)OCN Chemical compound C1CCC(CC1)C(C(=O)O)C(=O)OCN MWOHVKZEEZUNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100126625 Caenorhabditis elegans itr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- OTIBCCGEIHPIDI-UHFFFAOYSA-N [Pt].NCC1CCCC1 Chemical compound [Pt].NCC1CCCC1 OTIBCCGEIHPIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- UMWYYMCOBYVEPY-UHFFFAOYSA-N azanide;platinum(2+) Chemical class [NH2-].[NH2-].[Pt+2] UMWYYMCOBYVEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- XSMZERZRRDIZOE-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanamine;platinum Chemical compound [Pt].NCC1CCCCC1 XSMZERZRRDIZOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229940026778 other chemotherapeutics in atc Drugs 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) Chemical compound [Pt+4] NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- BQBCAHILGYZBQP-UHFFFAOYSA-N sodium;platinum(2+) Chemical compound [Na+].[Pt+2] BQBCAHILGYZBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Způsob výroby komplexního 2,2-disubstituovaného
1,3-alkandiaminu platnatého obecného
vzorce I
ve kterém obecné symboly mají význam objasněný
v popise, podle vynálezu je založen
na tom, že se vodný roztok chloroplatnatenu
draselného vzorce KoPtCl. nechá reagovat
a nasycený· vodným roztokem jodidu
draselného, petom se přidá amin a z reakění
směsi ee Isoluje sloučenina a v ní ae
skupina X popřípadě přemění v jiný anion.
Description
Vynález ·· týká způsobu výroby nových diaminoplatnetých komplexů, která jaou vhodná pro léčení rakoviny, jako jaou zhoubná otoky a zhoubná nádory. Vynález pojednává rovněž o léčivech tvořených za použití uvedených komplexních sloučenin.
Dianinopletnetá komplexy jaou známá z článku, který publikovali Á. P. Zipp a S. 0.
Zlpp v J. Chem. Kd., 54/12//1977/, str. 739, m kde popisuji použití cis-dichloro-diaainu plstnatého k léčení rakoviny. V článku ee uvádí, že sloučeniny platiny mají Široká spektrum jako prostředky proti zhoubným nádorům, ale jejich závažná nevýhoda je v tom, že jaou toxická pro ledviny. Jako metoda, kterou se zabraňuje toxickému účinku na ledviny, byla navržena kombinace cie-dichloro-diaainu plstnatého a jinou látkou nebo použiti velkého množství tekutin nebo jiná postupy, které způsobují příslužný průtok ledvinami. Kromě toho se v publikaci uvádí řada jiných aainoplatnatých komplexů, mimo jiné sloučenina obecného vzorce V
Wedleý Médieal Bulletin, sv. 7, č. 1, str. 114 až 134 uvádí velký počet diaainopletnatých komplexů e mezi nimi cis-dichloro-diaminopletinatý pro léčení rakoviny. Taká zde ze uvádí jako největší nevýhoda těchto látek jejich toxicita pro ledviny.
V Chem. and Eng. Newa a 6. června ,977 je ne atránce 29 a 30 taká popsán cie-dichloro-diaain plstnatý a jeho použití pro léčení rakoviny. Jako jeho největší nevýhoda je uvedena jeho toxicita pro ledviny.
Z článku v Cancer Chemotherapy Seports, část 1, sv. 59, č. 3, atr. 629 až 64, z květně a června 1965 vyplývá, že pro ledviny je toxicky těká cie-dlchloro-diamin plstnatý. Protože tato sloučenina je toxická pro ledviny a aá nízký terapeutický index, hledají ae dalží plstnaté komplexy, které jaou vhodná pro léčení rakoviny. K tomuto účelu sa testovaly kombinace cis-dichlorodiaminu. platnatáho ajiných chemoterapeutik a obdobně se skouSely nová komplexy platiny, ale bylo zjištěno, že jaou přlliS toxická. Například bylo nalezeno, že cla-dichloro-byscyklopentylamin plstnatý je málo toxický pro ledviny, ale vykazuje toxicitu pro alesinu. Kromě toho je smínSno, že ee tak zvaná platinová modř, směs různých množství 5 nebo více neoddčlitelných sloučenin, může používat k léčení rakoviny.
Z nizozemakých publikovaných patentových přihlášek č. 7304882 a 7703752 je znám velký počet diaainoplatnatých komplexů, mezi nimi sloučenina ahora uvedeného vzorce V.
Ve vSech sloučeninách obsahujících jádro jsou dusíková atomy přímo vázány k tomuto jádru. Sloučeniny z prvních tři zmíněných přihlášek se porovnaly a cis-dlchloro-dleminem plstnatým a bylo objeveno, že máji lepSí účinky. V žádná z těchto přihláSek ze neuvádí nic o toxicitě pro ledviny.
Nyní byly objeveny nová diaainoplatnatá komplexy, která jsou zvláště vhodná pro léčení rakoviny a mají malou nebo vůbec žádnou toxicitu pro ledviny.
Diaainoplatinatá komplexy podle vynálezu mají obecný vzorec I
C --NH2 X ve kterém
R, a R2 značí nezávisle na sobč atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 ač 20 atomy uhlíku | cykloalkylovou skupinu se 3 ač 7 atomů uhlíku v kruhu, arylovou nebo aralkylovou skupinu β 1 až 20 atomů uhlíku v alkylovém zbytku, nebo R, a Rg tvoří dohromady cykloalkylovou skupinu mající v kruhu 3 až 7 atomů uhlíku,
Rj a R^ značí nezávisle na sobč atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou nebo aralkylovou skupinu s 1 až 20 atomů uhlíku v alkylovém zbytku a
X znamená aniotnovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující chlorid, bromid, jodid, síran, dusičnan, ftalát, acetát, oxalát, malonát, substituovaný malonát, karboxylát, substituovaný karboxylát a isocitrát.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce 11
c-nh2 x *3 kde
Rp R^ a X mají shora uvedený význam.
Účelně se používá cis-dichloro-1,1-di(amlnomethyl)cykloalkan platnatý obecného vzorce 111
NH.
-NH .Cl
Cl (III) kde n znamená 2 až 7, s výhodou 3 až 5.
Zvláětě účelně se používá cis-dichloro-1,1-di(aminomethylícyklohexan platnatý vzorce IV ch2— nh2 zci \_X /Ρίχ· 'CH2—NHf Cl (IV)
V obecných vzorcích I a II má aniontová skupina X shora uvedený význam, s výhodou znamená chlorid, bromid nebo jodid, sulfátový zbytek nebo popřípadě substituovaný karboxylátový zbytek, jako oxalátovou nebo malonátovou skupinu, která je popřípadě substituovaná.
Předmětem vynálezu je způsob výroby shora uvedených sloučenin, který se provádí o sobě známým postupem. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1 podle vynálezu je založen na tom, že se vodný roztok chloroplatnatanu draselného vzorce KgPtCl^ se nechá reagovat a nasyceným vodným roztokem jodidu draselného, potom se přidá amin obecného vzorce
235311 . 4 kde R, až R| nají výše uvedený význam, a z reakční směai se izoluje sloučenina obecného vzorce 1, v němž R,, Rg, R-j a R^ mají shora uvedený význam a X značí atom jodu, a v získané sloučenině ee skupina X popřípadě přemění v jiný anion reakcí s vodným roztokem sloučeniny obecného vzorce XX, v němž X mé požadovaný shora uvedený význam.
Rozsáhlý výskům prováděný Národním institutem pro rakovinu (National Cancer Institute), Bethesda (USA) a Evropskou organizací pro výzkum a oietřovéní rakoviny, Brusel (Belgie) ukázal, že sloučeniny podle vynálezu mají vysoký terapeutický účinek proti rakovině.
V protikladu k plstnatým komplexům, která jsou doposud známá a používaná pro boj proti rakovině, jako cis-diehloro-diamiau platnétámu (EDD) bylo taká nalezeno, že sloučeniny vyrobí telná způsoben podle vynálezu mají malý toxický účinek na ledviny nebo dokonce na ledviny vůbec nepůsobí.
Jak je ukázáno na hodnotách terapeutického účinku uvedených n tabulce A dále, nová sloučeniny mají zajímavý účinek proti velkému počtu rozdílných typů zhoubných nádorů, jako je P 388 lymfoeytieká leukemie, L 1210 lymfoldní leukemie, ependymoblastom a B 16 melanokareinom. Terapeutický účinek nových sloučenin je vyěěí než jaký má cis-diehloro-diamin plstnatý, který ae používá jako experimentální klinická chemoterapeutiku.
Velmi závažnou nevýhodou pro praktická používání cia-dichloro-diamlnu plstnatého, stejně jako věach jiných plstnatých komplexů a účinkem proti rakovině, která byly doposud známá je, jak již bylo uvedeno svrchu, vysoká toxicita těchto sloučenin. Nejnebezpečnějěí je toxicita pro ledviny, která vlastně omezuje dávky, která se mohou aplikovat v pr.axi.
Vzdor značnému výzkumu v táto oblasti ee nepodařilo dosud vyvinout sloučeniny, která by byly z hlediska účinku proti rakovině srovnatelné a cla-dlchloro-diaminem plstnatým, ale která by měly váznamně nižší toxicitu pro ledviny.
S překvapením bylo zjištěno, že sloučeniny vyrobítelná způsobem podle vynálezů,nemají žádná vedlejší účinky na ledviny. To lze stanovit pomocí histologifckáho vyšetření krys, která obdržely toxická dávky sloučeniny svrchu uvedeného vzorce IV, sloučeniny vzorce VII o
CH2-NH2 O XPt
CH2-NH2'/ XO
(Vil.) a příbuzných sloučenin tohoto typu, zatímco při podobných zkouškách a oiz-dlehloro-dlaminem plstnatým se zjistilo vážná poškození ledviny.
Ani jeden z nových komplexů nemá škodlivý účinek na činnost ledvin. Jak je obecně uznáváno, váznamná metoda pro stanovení toxicity pro ledviny spočívá ye stanovení procentuálního obsahu močovinováho dusíku v krvi (BUN = blood urea nitrogen), tedy určení naproteinováho dusíku (NPN).
Jak je zřejmé z tabulky B, sloučeniny podle vynálezu^ nemají žádný účinek na obsah močovinováho dusíku v krvi. Jak při dávce odpovídající množství tak dávce odpovídající množství M50 Je obsah močovinováho dusíku v krvi identický a kontrolní hodnotou* cia-Dichloro-diamin plstnatý naopak při dávce LD1Q po uvedeném čase způsobuje vzestup obsahu močovinováho dusíku na čtyřnásobek, přičemž toto svýšení není maněl než faktor ' 11 při dávce LD^q.
Tabulka A
a) protirakovinový účinek na myči
| Sloučenina | Typ myšib | Zhoubný nádor0' | Dávka na injekci | T/Cd) * |
| vzorce IV | 06. | PS | 6,25 | 201 |
| 3,12 | 181 | |||
| 1,56 | 153 | |||
| vzorce IV | 06 | LE | 12,5 | 334 |
| 6,25 | 180 | |||
| 3,12 | 145 | |||
| vzorce IV | 03 | EM | 6,00 | 126 |
| vzorce IV | 02 | Bl | 6,00 | 208 |
| 3,001 | 208 | |||
| 1,50 | 190 | |||
| PCD | 02 | Bl | 2,0 | 197 |
| vzorce VII | 06 | PS | 25,0 | 226 |
| ’2,5 | 177 | |||
| 6,25 | 162 | |||
| vzorce VII | 06 | LE | 80,0 | 138 |
| vzorce VII | 03 | EM | 12,5 | 163 |
| 6,25 | 130 | |||
| vzorce VIII®1 | 06 | LE | 12,5 | 289 |
| vzorce IX® | LE | >2,5 | 323 | |
| -__β) vzorce XI ' | 06 | LE | 12,5 | 274 |
| vzorce X® | 06 | LE | 12,5 | 148 |
a) podrobnější údaje týkající se zkušební metody a jejích výkladu jsou uvedeny v instrukci 14, Screening data summary interpretation and outline of current screeen, Drug Evaluatlon Branch, National Cencer Institute, Bathasda, Maryland 20014, USA, 1977.
b) 02 = označení mySi Bg Dg (BDF),
- označení myši C 57 Bl/6, = označeni mySi ODgFj tCDF,).
c) PS = P 386 lymfocytická leukemie,
LE = L· 1210 lymfoldní leukemie,
EM = ependymoblastom,
B, = B,g melanokareinom.
d) Doba použití ošetřené myši (T) ve vztahu k neošetřené myši (C).
Terapeutický účinek je významný, pokud poměr T/C je větší nebo rovný 125.
e) Vzorce sloučenin jsou uvedeny v příkladové části.
Tabulka B
Procentuální obsah močovinového dusíku v krvi po ošetření plstnatými komplexy (u krys).
| Sloučenina | Dávka (m/kg) | Počet dní po Injekci | Procentuální obsah močovinového dusíku v krvi |
| vzorce IV | 8 ( LD,0) | 0 | 10 |
| 2 | 10 | ||
| 4 | 15 | ||
| vzorce IV | 15 (LD50) | 0 | 10 |
| 2 | 15 | ||
| 4 | 17 | ||
| kontrolní | - | 0 | 10 |
| pokus | 2 | 9 | |
| 4 | 11 |
| PDD | 3 <U>,0) | 0 2 | 10 13 |
| 4 | 52 | ||
| 7,6 (LD50) | 0 | 10 | |
| 2 | 78 | ||
| 4 | 148 |
Příprava sloučenin uvedených svrchu, tedy sloučenin z tabulky A a B je objasněnav následujících příkladech.
Následující příklady ilustrují vynález, aniž by jej jakkoli omezovaly.
Př í k 1 a d 1 ois-Dijodo-1,1-di(amonomethyl)cyklohexan platnatý vzorce VI
K roztoku 16 g chloroplatnatanu draselného vzorce ve '60 ml vody se přidá roztok 26,4 g jodidu draselného vzorce KI ve 20 ml vody a směs se zahřívá 5 minut na vodné lázni.
Potom se přidá 6,4 g 1,1-di(aminomethyl)-cykohexenu a po pětiminutovém míchání se sraženina odsaje a třikrát promyje horkou vodou, dvakrát chladným ethylakoholem a dvakrát etherem. Výtěžek je 22,1 g.
Obdobně jako v příkladu 1 se vyrobí dále uvedená aloučeůiny.
Příklad 2 cis-Dichloro-1,1-di(amonomethyl)cyklohexan platnatý vzorce XV uvedeného svrchu Analýza:
Vypočteno: 23,53 % C, 4,45 * H, 6,87 % N, 47,80 « Pt, nalezeno: 23,32 « C, 4,46 % H, 6,86 % N, 47,63 % Pt.
Přiklad 3 cis-Cyklopentemethylenmalonéto-1 , 1-di(aminomethyl)cykohexan platnatý vzorce VII uvede ného svrchu.
Analýza ( v % hmotnostních):
Vypočteno: 37,86 % C, 5,56 % H, 5,52 % N, 38,46 % Pt,
Nalezeno: 37,50 % C, 5,50 % H, 5,60 % N, 38,19 % Pt.
Příklad 4 cis-Dichloro-(2-methyl-2-ethyl)-1,3-propandiamin platnatý vzorce VIII
NH, .Cl
CH, CH2 X ch3-ch2 ch2 2x / Pt (VIII) • NH
Cl
Výtěžek: 55 %
Analýza (v % hmotnostních):
Vypočteno: 18,86 « C, 4,22 % H, 7,33 N, 51,04 % Pt, 18,55 % Cl, Nalezeno: 18,73 % C, 4,14 % H, 7,26 N, 51,33 % Pt, 18,69 % Cl.
Příklad 5 cis-Dichloro-2,2-diethyl-1,3-propandiamin platnatý vzorce IX
CH3-CH, /CH2-nh2 Cl (IX) /c z’’1 ch3-ch2 xch2-nh2 Cl
Výtěžek: 70 %.
Analýza (v % hmotnostních):
Vypočteno: 21,22 % C, 4,58 % H, 7,07 % N, 49,24 % Pt, 17,89 % Cl, nalezeno: 21,04 % C, 4,50 « H, 7,02 % N, 49,43 % Pt, 17,83 % Cl.
Příklad 6 cis-Dichloro-1,1-di(aminomethyl)cyklopentan platnatý vzorce X ch2-nh2^c, '- <η2- nh^ Xci
Výtěžek: 70 %.
Analýza (v % hmotnostních):
Vypočteno: 21,33 % C, 4,09 » H, 7,11 % N, 49,49 « Pt, 17,98 % Cl, nalezeno: 21,36 % C, 4,10 % H, 7,14 % N, 49,27 % Pt, 17,91 % Cl.
(X),
235311 8
Příklad 7 cia-1,1-Dl(aminomethyl)cyklohexansulfát platnatý vzorce XI
CH,-»»,
C\ z80· — CH2 — NH/
Analýza (v % hmotnostních)i
Vypočteno: 22,17 % C, 4,19 » H, 6,46 # N, nalezeno: 22,02 % C, 4,68 » H, 6,31 % N.
Příklad 6 cls-Dichloro-1,1-di(aminomethyl)cyklobutan platnatý vzorce XII (Π)
CH,-NH, .Cl 2\ptZ .Z ch2—nh2
Ai (XII)
Analýza (v % hmotnostních)i
Vypočteno: 18,96 « C, 3,71 % H, 7,37 « N, 51,31 » Pt, 18,65 # Cl, nalezeno: 18,95 » C, 3,67 % H, 7,37 » N, 51,02 % Pt, 18,47 % Cl.
Příklad 9 cis-Dlchloro-2,2-dibenzyl-1,3-propandiamin platnatý vzorce XIII (¾¾-Cť2 xCH2ZC\ c6h5 — ch2 ch2
Analýza (v3> hmotnostních):
Vypočteno: 39,24 « C, 4,26 « H, 5,38 « N, nalezeno: 39,81 % C, 4,38 % H, 5,73 % N.
Příklad 10
-NH,
Cl zpt
-nh2 xci (XIII) dl3-Diehloro-2,2-dliaopropyl-1,3-propandiamin platnatý vzorce XIV
CH' CH2
CH$
Analýza (v % hmotnostních):
Vypočteno: 25,48 % C, 5,23 « H, 6,60 % N, nalezeno: 26,31 % C, 5,39 % U, 6,90 « N.
P ř,'.í klad 11
CH3 >h CH,-NH2 1
CH< \ / \ /
J 'p' o+ ch3s A
-nh2
Cl
Pt /\
Cl (XIV) cis-4-Karboxylftalato-1,1-di(aminomethyl)cyklohexan platnatý vzorce XV
O O
II II
CH2a
CH,
-NH, /0 .nh/A_c^
Cx^O-Q-H (XV),
Severografia, n. p., MOST
Cena 2,40 Kčs
Analýza (v % hmotnostních)
Vypočteno: 36,24 » C, 4,29 # H, 4,97 # N, nalezeno: 36,42 % C, 4,13 % H, 4,77 % N.
Příklad 12 cis-1,1-Di(aminomethyl)cyklohexan-bis-chlígracetát platnatý vzorce XVI ._, CH, a
CH,
-NH,
-NH
Analýza (v % hmotnostních):
Vypočteno: 27,49 » C, 4,23 % H, 5,34 % M, nalezeno: 27,43 % 0, 4,21 % H, 5,55 « N.
O
II
-c-ch2ci c-ch,ci
II 2 o
(XVI)
Příklad 13 cis-2,2-Dlethyl-1,3-propandiaminsulfét platnatý vzorce XVII
Analýza (v % hmotnostních):
CH,—CH, CH,-NH
V ch3-ch2 \:h2-NH ^>PtSO4 (XVII)
Vypočteno: 19,95 » C, 4,27 » H, 6,65 » N, nalezeno: 20,06 % C, 4,46 % H, 6,68 » N.
Příklad 14 cia-1,1-Di(aminomethyl)cyklohexanmalonát platnatý vzorce XVIII O aCH2-NH, /0-C Η (XVIII) /pt\_X
CH2-NH2 o-C H
Analýza (ν', JS hmotníoh): q
Vypočteno: 30,07 % C, 4,59 * H, 6,38 « H, 44,40 % Pt, 14,57 « 0, nalezeno: 29,98 % C, 4,54 % H, 6,32 % H, 44,32 « Pt, 14,57 % O.
Příklad ,5 cis-1,1-Si(aminomethyl)cyklohexanhydroxymalonát platnatý vzorce O
XIX ch2ch2•nh2 xo-nh2
X
C OH
Analýza (v % hmotnostních): O
Vypočteno: 29,01 % C, 4,43 % H, 6,15 % N, 42,84 » Pt, 17,58 % O, nalezeno: 28,77 % C, 4,38 % H, 6,18 % M, 42,96 % Pt, 17,54 % 0.
(XIX) (XX)
Příklad 16 cie-2,2-Dlethyl-1,3-diemlnopropan-2-ethylmalonét platnatý vzore· XX O
Analýza (v % hmotnostních):
CH3-CH2 /CH2-NH2 o/C ''pt ch3-ch2 \;h2-nh^ \>CH,—CH,
Vypočteno + 2 H2O: 29,33 # C, 5,74 » H, 5,70 « X, nalezeno + 2 HgO: 29,23 % C, 5,64 « H, 5,71 % X.
Příklad 17 cis-2,2-Disthyl-1,3-dieminopropan-2-hydroxymalonét platnatý vzorce XXI O ch3-ch2 zCH2-NH2 C
X /pt ch3-ch2 \:h2+nh2 X
Analýza (ví luno tnos tni ch):
Vypočteno + 1/2 H20s 26,55 » C, 4,68 % H, 6,19 » N, nalezeno + 1/2 HgO: 26,67 * C, 4,56 % H, 6,23 * N, (XXI)
Příklad cis-1,,-Di(aminoaethyl)cyklohsxan-2-ethylaalonét platnatý vzorce XXII O _ ch2CH,
-ΝΗ2χ /0.Pt
-nh2 X)(XXII) ch2-ch3
Analýza:(v % hmotnostních)
Vypočteno + 1,5 HgO: 31,57 » C, 5,50 « H, 5,67 « N, 17,79 ».0, 39,4 % Pt, nalezeno + 1,5 H20: 31,36 % 0, 5,47 % H, 5,69 « N, 18,02 » O, 39,5 « Pt.
Příklad
Sodné s&l els-2,2-diethyl-1,3-diaminopropan-2-hydromyaalonétu platnatého vzorce XXIII o
CH3-CH2 .CH.-NH, . O
X >
ch3-ch2 Xh2-nh2 Xq-c
X ' 'ONa (XXIII)
0,5 g derivátu hydroxyaalonátu připraveného podle příkladu 17 (vzorce XXI) ae suspenduj· v 25 ml vody.
Přidá · 1,105 al 0,1 X hydroxidu sodného a smě· se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti fiistý roztok se odpaří a zbylé tuhé látky se vyeuěí.
Výtěžek: 0,4 g (72 % \
Analýza ( v * hmotnostních)
Vypočteno + 2 H2O: 23,91 » C, 4,61 « H, 5,58 « X, nelezeno + 2 H2O: 23,75 « H, 4,44 X H, 5,52 « X.
P ř í k 1 a d 20 cis-1,1-Di(aminomethyl)cyklohexan-1,1-cyklobutankarboxylát plstnatý vzorce XXIV
O
II
CH2-NH2 /0-c
CH,-NH2 C 2 2 II o
Analýze (v % hmotnostních):
Vypočteno.+ H20: 33,80 % C, 5,27 % H, 5,63 * N, nelezeno + HgO: 33,98 % C, 5,02 % H, 5,77 % N.
Příklad 21 cis-2,2-Diethyl-1,3-diaminopropan-l,1-cyklobutankarboxylát plstnatý vzorce XXV O
CH3-CH2 CH2-ΝΗ2χ O-C .
/V X/ (XXV) ch3-ch2 xh2-nh2 o-c v
Analýza (v % hmotnostních): O
Vypočteno + 2,5 HgO: 30,46 % C, 5,70 » H, 5,47 * N, 38,07 % Pt, nalezeno + 2,5 HgO: 30,40 % C, 5,44 % N, 5,37 # N, 38,16 % Pt.
Příklad 22 cis-1,1-Di(aminometbyl)cyklohexan-isocitrát platnatý
------ o 'ch2-nh2
Analýza.(v % hmotnostních):
Vypočteno: 31,88 % C, 4,59 % H, 5,31 % N, nalezeno: 30,8 % C, 4,9 % H, 5,0 % N.
Claims (1)
- Způsob výroby komplexního 2,2-disubstituovaného 1,2-alkandiaminu platnatého obecného vzorce I r4R, ,C-NH2 X \C Pt /V / \ w r2 xc—nh2 XŘ3 ve kterémR, a R2 značí nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 20 atomu uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v kruhu, arylovou nebo aralkylovou skupinu s 1 až 20 atomů uhlíku v alkylovém zbytku, nebo R, a R2 tvoři dohromady cykloalkylovou skupinu mající v kruhu 3 až 7 atomů uhlíku,Rj a R^ značí nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou nebo aralkylovou skupinu s 1 až 20 atomů uhlíku v alkylovém zbytku aX znamená anlontovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující chlorid, bromid, jodid, síran, dusičnan, ftalát, acetát, oxalát, malonát, substituovaný malonát, karboxylát, substituovaný karboxylát a isocitrát, vyznačující se tím, že ee vodný roztok chloroplatnatanu draselného vzorce KgPtCl^ se nechá reagovat s nasyceným roztokem jodidu draselného, potom se přidá amin obecného vzorce kde R, až R^ mají výSe uvedený význam, a z reakční směsi ea izoluje sloučenina obecného vzorce I, v němž Rj, Rg, R-j a R^ mají shora uvedené významy a X značí atom jodu, a v zís kané sloučenině ee skupina X popřípadě přemění v jiný anion reakcí s vodným roztokem sloučeniny obecného vzorce XX, v němž X mé požadovaný shora uvedený význam.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS831230A CS235311B2 (cs) | 1978-07-06 | 1983-02-23 | Způsob výroby komplexního 2,2-disubstituovaného 1,3-alkandiaminu platnatého |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL7807334A NL7807334A (nl) | 1978-07-06 | 1978-07-06 | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een genees- middel met toepassing van een dergelijk platina-dia- minecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede al- dus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| CS794751A CS235301B2 (en) | 1978-07-06 | 1979-07-05 | Method of complex 2,2-disubstituted 1,3-platinous alkanediamine production |
| CS831230A CS235311B2 (cs) | 1978-07-06 | 1983-02-23 | Způsob výroby komplexního 2,2-disubstituovaného 1,3-alkandiaminu platnatého |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235311B2 true CS235311B2 (cs) | 1985-05-15 |
Family
ID=25746054
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS831229A CS235310B2 (cs) | 1978-07-06 | 1983-02-23 | Způsob výroby komplexního 2,2-disubstituovaného 1,3-alkandiaminu plstnatého |
| CS831230A CS235311B2 (cs) | 1978-07-06 | 1983-02-23 | Způsob výroby komplexního 2,2-disubstituovaného 1,3-alkandiaminu platnatého |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS831229A CS235310B2 (cs) | 1978-07-06 | 1983-02-23 | Způsob výroby komplexního 2,2-disubstituovaného 1,3-alkandiaminu plstnatého |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS235310B2 (cs) |
-
1983
- 1983-02-23 CS CS831229A patent/CS235310B2/cs unknown
- 1983-02-23 CS CS831230A patent/CS235311B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS235310B2 (cs) | 1985-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4410544A (en) | Platinum-diamine complexes, a method for the preparation of a medicine using such a platinum-diamine complex for the treatment of malignant tumor in mice | |
| FI72321B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya vid behandling av cancer anvaendbara platina(iv)-diaminkomplexer | |
| JPS61171494A (ja) | 抗腫瘍性白金錯体 | |
| CA1172647A (en) | Platinum-diamine complexes, a process for the preparation thereof, a process for the preparation of a medicine using such a platinum-diamine complex for the treatment of cancer as well as a medicine thus formed | |
| Hoeschele et al. | Synthesis, structural characterization, and antitumor properties of a novel class of large-ring platinum (II) chelate complexes incorporating the cis-1, 4-diaminocyclohexane ligand in a unique locked boat conformation | |
| EP0001126A1 (en) | Cis-platinum (II) complexes of 1,2-diamino-cyclohexane and pharmaceutical composition containing them | |
| FI76351C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,2-substituerade 1,3-alkandiaminplatina(ii)komplexer med antitumoeraktivitet. | |
| US4657927A (en) | Malonato platinum compounds | |
| DE2707934A1 (de) | Gemische von platin enthaltenden stoffen, insbesondere gemische von platin enthaltenden stoffen zur chemotherapeutischen behandlung von krebs | |
| RU2140422C1 (ru) | Трехплатиновые комплексы pt(ii), способ их получения | |
| DE69813903T2 (de) | Antikrebs-platin-(vi)-komplexe zur oralen verabreichung | |
| CS235311B2 (cs) | Způsob výroby komplexního 2,2-disubstituovaného 1,3-alkandiaminu platnatého | |
| EP0304566A2 (en) | Water soluble platinum complexes of novel malonate derivatives | |
| US2555114A (en) | Manufacture of derivatives of disubstituted methane compounds | |
| CN109485679A (zh) | 一种氨基亚胺铱配合物及其制备方法和应用 | |
| KR840000777B1 (ko) | 백금 디아민 착염의 제조방법 | |
| CA1196004A (en) | Platinum-diamine complexes, a method for the preparation thereof, a method for the preparation of a medicine using such a platinum-diamine complex for the treatment of cancer as well as a medicine thus formed | |
| US4797485A (en) | Platinum-flavin anti-tumor complexes | |
| NL7904740A (nl) | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmid- del met toepassing van een dergelijk platina-diamine- complex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. | |
| CA1097670A (en) | Compositions containing platinum | |
| KR840000746B1 (ko) | 백금(iv)-디아민-복합체의 제조방법 | |
| NL8302115A (nl) | Platina-diamine complexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platina-diamine complex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. | |
| JPS5988499A (ja) | 白金−ジアミン錯体 | |
| JPS5967262A (ja) | 新規有機金属錯体 |