CS235310B2 - Způsob výroby komplexního 2,2-disubstituovaného 1,3-alkandiaminu plstnatého - Google Patents
Způsob výroby komplexního 2,2-disubstituovaného 1,3-alkandiaminu plstnatého Download PDFInfo
- Publication number
- CS235310B2 CS235310B2 CS831229A CS122983A CS235310B2 CS 235310 B2 CS235310 B2 CS 235310B2 CS 831229 A CS831229 A CS 831229A CS 122983 A CS122983 A CS 122983A CS 235310 B2 CS235310 B2 CS 235310B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- cis
- platinum
- found
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N isocitric acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- PQLLEAYSRJFMFF-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;hydroiodide Chemical compound I.OS(O)(=O)=O PQLLEAYSRJFMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 24
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 22
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 10
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- -1 (aminomethyl) cyclohexane-bis-chloroacetate Chemical compound 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical class [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- UMWYYMCOBYVEPY-UHFFFAOYSA-N azanide;platinum(2+) Chemical class [NH2-].[NH2-].[Pt+2] UMWYYMCOBYVEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008228 Ependymoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010014968 Ependymoma malignant Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XZVBUSAPGMMCSW-UHFFFAOYSA-L 2-amino-3-methyl-4h-imidazol-5-one;dichloroplatinum Chemical compound Cl[Pt]Cl.CN1CC(=O)N=C1N.CN1CC(=O)N=C1N XZVBUSAPGMMCSW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MWOHVKZEEZUNHJ-UHFFFAOYSA-N C1CCC(CC1)C(C(=O)O)C(=O)OCN Chemical class C1CCC(CC1)C(C(=O)O)C(=O)OCN MWOHVKZEEZUNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100126625 Caenorhabditis elegans itr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical group OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- RDNVHQZCLORQEI-UHFFFAOYSA-N OS(O)(=O)=O.C1CCCCC1 Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CCCCC1 RDNVHQZCLORQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019029 PtCl4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OBEQILXWAPILBH-UHFFFAOYSA-N [1-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine Chemical compound NCC1(CN)CCC1 OBEQILXWAPILBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTCRPVQWYABJEI-UHFFFAOYSA-N [Pt+] Chemical compound [Pt+] WTCRPVQWYABJEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTIBCCGEIHPIDI-UHFFFAOYSA-N [Pt].NCC1CCCC1 Chemical compound [Pt].NCC1CCCC1 OTIBCCGEIHPIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- XHUZPBDNDFCXHQ-UHFFFAOYSA-N azanide;platinum(2+) Chemical class [Pt+]N XHUZPBDNDFCXHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFVYWMHUQMVNRG-UHFFFAOYSA-N azanide;platinum(4+) Chemical class [NH2-].[NH2-].[Pt+4] NFVYWMHUQMVNRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009950 felting Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N hydroxymalonic acid Chemical class OC(=O)C(O)C(O)=O ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 231100000974 spleenotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- FBEIPJNQGITEBL-UHFFFAOYSA-J tetrachloroplatinum Chemical compound Cl[Pt](Cl)(Cl)Cl FBEIPJNQGITEBL-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových diaminoplatnatých komplexů, které jsou vhodné pro léčeni rakoviny, jako jsou zhoubná otoky a zhoubné nádory. Vynález pojednává rovnšž o léčivech tvořených za použití uvedených komplexních sloučenin.
Diaminoplatnaté komplexy jsou známé z článku, který publikovali A. P. Zlpp a S. G. Zlpp v J. Chem. Ed., 54/12(1977), str. 739, a kde popisují použití cis-dichloro-dieminu plstnatého k léčení rakoviny. V Slánku se uvádí, že sloučeniny platiny mají Široké spektrum jeko prostředky proti zhoubným nádorům, ale jejich závažná nevýhody je v tom, že jsou toxické pro ledviny. Jeko metoda, kterou se zabraňuje toxickému účinku ne ledviny, byla navržena kombinace cis-dlchloro-diaminu plstnatého a jinou látkou nebo použití velkého množství tekutin nebo jiné postupy, které způsobují přísluSný průtok ledvinami. Kromě toho se v publikaci uvádí řada jiných amino-platnatých komplexů, mimo jiné sloučenina obecného vzoroe V
(V)
Wedley Medical Bulletin, sv. 7, č. 1, str. 114 až 134 uvádí velký počet diaminoplatnatých komplexů a mezi nimi cis-dlchloro-diamin-platinatý pro léčení rakoviny. Také zde se uvádí nejvStSÍ nevýhoda těchto látek jejich toxicita pro ledviny.
V chem. and Eng. News z 6. června 1977 je na stránce 29 a 30 také popsán cis-dichloro-diamin platnatý a jeho použití pro léčení rakoviny. Jako jeho nejvitSí nevýhoda je uvedena jeho toxicita pro ledviny.
Z článku v Cencer Chemotherepy Reporte, část 1, sv. 59, č. 3, str, 629 až 641 z května a června 1965, že pro ledviny je toxický také cis-dlchloro-diamin platnatý. Protože tato sloučanina je toxická pro ledviny a má nízký terapeutický index, hledají se dalSÍ platnaté komplexy, které jsou vhodné pro léčení rakoviny. K tomuto účelu ee testovaly kombinace cis-dichloro-diaminu pletnatého a jiných chemoterapeutik a obdobné ae zkouéely nové komplexy platiny, ale bylo zjiéténo, že jsou příliš toxické. Například bylo nalezeno, že cie-dichloro-biecyklopentalamln platnatý je málo toxický pro ledviny, ale vykazuje toxicitu pro slezinu. Kromě toho je zmínéno, že ee tak zvaná platinová modř, emés různých množství 5 nebo více neoddělí-telných sloučenin, může používat k léčení rakoviny.
Z nizozemských publikovaných patentových přihláéek č. 7304880, 7304881 , 7304882 a 7703332 je zná» velký počet diaminoplatnatých komplexů, mezi nimi sloučenina shora uvedeného vzorce V. Ve všech sloučeninách obsahujících jádro jsou dusíkové atomy přímo vázány k tomuto jádru. Sloučeniny z prvních tří zmínéných přihláéek se porovnávaly s cis-dichloro-diaminem platnatým a bylo objeveno, že mají lepéí účinky. V žádné z téchto přihláéek se neuvádí nic o toxicitě pro ledviny.
Nyní byly objeveny nové diaminoplatnaté komplexy, které jsou zvláště vhodné pro léčení rakoviny a mají malou nebo vůbec žádnou toxicitu pro ledviny.
Diaminoplatnatá komplexy podle vynálezu mají obecný vzorec I
(I) ve kterém
H1 a R2 značí nezávisle ns sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu ε 1 ež 20 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 sž 7 atomy uhlíku v kruhu, erylovou nebo eralkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nebo S1 a Hg tvoří dohromady cykloalkylovou skupinu mající v kruhu 3 až 7 atomů uhlíku,
Rj a R^ značí nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou nebo eralkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a
X znamená aniontovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující chlorid, bromid, jodid, síran, dusičnan, ftalát, acetát, oxalát, malonát, substituovaný malonát, karboxylát, substituovaný karboxylát a isocitrát.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce II
R4 c c<:
c«3
-NH, X \ / Pt / \ -NH, X (II) kde
Rj, R^ a X mají shora uvedený význam.
Účelně se používá cis-dichloro-1,1-di(aminometyl)cykloalkan platnatý obecného vzorce III
CH,
CH, . NH, Cl
Λ /
Pt / \
- nh2 Cl (III) kde n znamená 2 až 7, s výhodou 3 až 5.
ZvláStě účelní se používá cis-dichloro-1 ,1-di(aminometyl)cyklohexan platnatý vzorce IV ch2_nh2 ^pi ch2—nh2 Cl (IV)
V obecných vzorcích I a II má aniontová skupina X shora uvedený význam s výhodou znamená, chlorid, bromid nebo jodid, sulfátový zbytek nebo popřípadě substituovaný karboxylátový zbytek, jako oxelátovou nebo malonátovou skupinu, která je popřípadě substituována.
Předmětem vynálezu je způsob výroby shora uvedených sloučenin, který se provádí o sobě známým postupem.
235310 4
Způsob výroby sloučenin obecného vsoroe X podle vynálezu je založen na tom, že ae roztok chloroplatnatanu draselného vzorce KgřtCl^ přidá k hydrochloridu sloučeniny Obecného vzorce
1,
H χ Λ, c * / \?3 R2 CH nh2 nh2 kde až R^ mají výše uvedený význam, směs se vaří, načež se k ní přidá roztok hydroxidu sodného ve vodí až se dosáhne pH roztoku 6 a v získané sloučenina se skupina X popřípadě přemění v jiný anion působením vodného roztoku sloučeniny obecného vzorce X, v nímž X má požadovaný shora uvedený význam.
Rozsáhlý výzkum provádíný Národním institutem pro rakovinu (National Cancer Institute), Bethesda (USA) a Evropskou organizací pro výzkum a oSetřován! rakoviny, Brusel (Belgie)ukázel, že sloučeniny podle vynálezu mají vysoký terapeutický účinek proti rakovině. V protikladu k plstnatým komplexům, které jsou dopošud známé a používané pro boj proti rakovině, jako cis-diohloro-diaminu platnatému (PDD) bylo také nazeleno, že sloučeniny vyrobitelné způsobem pole vynálezu mají malý toxický účinek na ledviny nebo dokonce na ledviny vůbec nepůsobí.
Jak se ukázalo na hodnotách terapeutického účinku uvedených v tabulce A dále, nové sloučeniny mají zajímavý účinek proti velkému počtu rozdílných typů zhoubných nádorů, jako je P 388 lymfocytická leukémie, L 1210 lymfoidní leukémie, ependymoblastom a B 16 melanokarcinem. Terapeutický účinek nových sloučenin je vyěší než jaký má cis-diohloro-diamin plstnatý, který se používá jako experimentální klinické chemoterapeutikum.
Velmi, závažnou nevýhodou pro praktické používání cis-dichloro-doaminu plstnatého, stejně jako váech jiných platnatých komplexů s účinkem proti rakovině, které byly odposud známé je, jak již bylo uvedeno svrchu, vysoká toxicita těchto sloučenin. Nejnebezpečnějěí je toxicita pro ledviny, která vlastně omezuje dávky, které se mohou aplikovat v praxi.
Vzdor značnému výzkumu v této oblasti se nepodařilo dosud vyvinout sloučeniny, které by byly z hlediska účinku proti rakovině srovnatelné scis-dichloro-diaminem plstnatým, ale které by měly významně nižěí toxicitu pro ledviny.
S překvapením bylo zjiětěno, že sloučeniny vyrobitelné způsobem podle vynálezu nemají žádné vedlejěí účinky na ledviny. To lze stanovit pomocí histologického vySetřené krys, které obdržely toxické dávky sloučeniny svrchu uvedeného vzorce IV, sloučeniny vzorce VII
O εΗ2_ΝΗ2χρ/Ο_έ ch2_nh/ ™ í í M
O a příbuzných sloučenin tohoto typu, zatímco při podobných zkouSkách s ois-dichloro-diaminem plstnatým se zjistilo závažné poškození ledviny.
Ani jeden z nových komplexů nemá Skdlivý účinek na činnost ledvin. Jak je obecně uznáváno, významná metoda pro stanovení toxicity pro ledviny spočívá ve stanovení procentuálního obsahu močinonového dusíku v krvi (BUN - blood urea nitrogen), tedy určení neproteinového dusíku (NPN).
Jak je zřejmé z tabulky B, sloučeniny podle vynálezu nemají žádný účinek na obsah aočovinového dusíku v krvi. Jek při dávce odpovídající množství LD10, tak dávce odpovídající množství BDjq je obsah močovinového dusíku v krvi identický s kontrolní hodnotou. Cis-dichloro-diamin plstnatý naopak při dávce LD^θ po uvedeném čase způsobuje vzestup obsahu močovinového dusíku na čtyřnásobek, přičemž toto zvýšení není menší než faktor 11 při dávce LDjq.
Tabulka A β
řrotirakovinový účinek na myši
| Sloučenina | Typ myši | c) Zhoubný nádor | Dávka na injekci (mg/kg) | t/ců) (%) |
| vzorce IV | 06 | PS | 6,25 | 201 |
| 3,12 | 181 | |||
| 1 ,56 | 153 | |||
| vzorce IV | 06 | LE | 12,5 | 243 |
| 6,25 | 180 | |||
| 3,12 | 145 | |||
| vzorce IV | 03 | ΕΠ'·’ | 6,00 | 126 |
| vzorce IV | 02 | Bl | 6,00 | 208 |
| 3,00 | 208 | |||
| 1 ,50 | 190 | |||
| PDD | 02 | Bl | 2,0 | 197 |
| vzorce VII | os | PS | 25,0 | 226 |
| ’2,5 | 177 | |||
| 6,25 | 162 | |||
| vzorce VII | 0ο | LE | 80,0 | 138 |
| vzorce VII | 03 | EM | 12,5 | 163 |
| o ,25 | 130 | |||
| θ ) vzorce VIII | 06 | LE | ’2,5 | 289 |
| vzorce IXH^ | 06 | LE | 12,v | 323 |
| vzorce XIe^ | 06 | LE | '2,5 | 274 |
| e) vzorce X ' | 06 | LE | 12,5 | 148 |
a) podrobnější údaje týkající se zkušební metody a jejího výkladu jsou uvedeny v instrukci 14, Screening data summary interpretation and outline of current screen, Drug Evsluation Brench, National Cancer Institute, Bethesda, Karylend 20014, USA, 1977.
b) , 02 = označení myši Bg D^ (BDF), = označení myši C 57 BL/6, = označení myši CDgF^ (CDFp.
c) PS = P 388 lymfocytická leukémie,
LE = 1 1210 lymfocidní leukémie,
EM = ependymoblastom,
B, = melenokarcinom.
d) Doba použití ošetřené myši (T) ve vztahu k neoáe>.řmyši (C). Terepeutický účinek je významný, pokud poměr T/C je větší nebo rovný 12!?.
e) Vzorce sloučenin jsou uvedeny v příkladové části.
Tabulka B
Procentuální obsah močovinového dusíku v krvi po ošetřeni plstnatými komplexy (u krys).
Sloučenina
Dávka (mg/kg)
Počet dní po injekci
Procentuální obsah močovinového dusíku v krvi
| vzorce IV | 8 (LD,0) | 0 2 4 | 10 10 15 |
| vzorce IV | 15 (LD50) | 0 | 10 |
| 2 | 15 | ||
| 4 | 17 . | ||
| kontrolní pokus | - | 0 | 10 |
| 2 | 9 | ||
| 4 | 1 1 | ||
| PDD | 3(LD10) | 0 | 10 |
| 2 | 13 | ||
| 4 | 52 | ||
| 7,6 (H>50) | 0 | 10 | |
| 2 | 78 | ||
| 4 | 148 |
Příprava sloučenin uvedených svrchu, tedy sloučenin z tabulky A a B je objasněna v následujících příkladech.
Následující příklady ilustrují vynález, aniž by jej jakkoli omezovaly.
Příklad 1
Cis-dichloro-1,1-di(eminometyl)cyklobutan platnatý vzorce XII '—' xch2.—nh2/ \:i (XII)
2,8 g 1,1-di(aminometyl)cyklobutanu, 2 g kyseliny chlorovodíkové a 6,2 g chloroplatnanu draselného vzorce K^PtCl^ se rozpustí v 50 ml vody, zahřeje na teplotu 95 až 100 °C a k tomuto roztoku se přikapávé 1,2 g hydroxidu sodného v 25 ml vody a to takovou rychlostí, aby se udrželo přibližné pH 6.
Vzniklá sraženina se odsaje, promyje vodou a suší. Produkt se vyjme 250 až 300 ml kapalného aminoaku a filtruje. Po odpaření aminiaku se produkt promyje 2 N kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou a suší. Výtěžek je 3,7 g, to je asi 65 % teorie.
Analýza (v % hmonostních):
vypočteno: 18,96 % C, 3,71 % H, 7,37 % N, 51 ,31 % Pt, 18,65 % Cl;
nalezeno: 18,95 % C, 3,67 % H, 7,37 % N, 51,02 «Pt, 18,47 % Cl.
Obdobné jako v příkladu 1 se vyrobí dále uvedené sloučeniny.
Příklad 2
Cis-dichloro-2,2-dibenzyl-1,3-propyndiamin pletnatý vzorce XIII
(XIII)
Výtěžek: 45 %.·
Analýza:
vypočteno: 39,24 % C, 4,26 % H, 5,38 % N;
nalezeno: 39,81 % C, 4,38 % H, 5,73 % N.
Příklad 3 cis-dichloro-2,2-diidopropyl-1,3-propandiamin platnatý vzorce XIV
CH
C
CH·
CH CH2-NH2 Cl
Pt
Postupuje se jako v příkladu 1.
Analýza (v % hmotnostních):
vypočteno:
nalezeno:
25,48 % C, 5,23 % H, 6,60 %; 26,31 % C, 5,39 % H, 6,90 %.
Příklad 4 cis-dijodo-1,1-di(aminometyl)cyklohexan plstnatý vzorce VI (VI)
K roztoku 16 g chlorplatnatanu draselného vzorce KgPtCl^ ve 160 ml vody se přidá roztok 26,4 g jodidu draselného vzorce KI ve 20 ml vody a směs se zahřívá 5 minut na vodné lázni.
Potom se přidá 6,4 g 1,1-di(aminoraetyl)cyklohexanu a po pětiminutovém míchání se sraženina odsaje a třikrát promyje horkou vodou, dvakrát chladným etylalkoholem a dvakrát éterem. Výtěžek je 22,1 g. Analogicky se vyrobí tyto sloučeniny:
Příklad 5 cie-dichloro-1 ,1-di(aminometyl)cyklohexan pletnatý vzorce IV uvedeného svrchu
Analýza:
vypočteno: 23,53 * C, 4,45 % H, 6,87 % N, 47,80 % Pt;
nalezeno: 23,32 % C, 4,46 % H, 6,86 % N, 47,63 % Pt.
Příkladó cis-cyklopentametýlenmalonáto-1,1-di(aminometyl)cyklohexan plstnatý vzorce VII uvedeného svrchu
Analýza:
vypočteno: 37,86 % C, 5,56 % H, 5,52 % N, 38,46 56 Pt} nalezeno: 37,50 » C, 5,50 % H, 5,60 55 N, 38,19 % Pt.
Příklad 7 cis-dichloro-(2-metyl-2-etyl)-1,3-propandiamin pletnatý vzorce VIII
CH3 /CH2-NH;
Cl
Pt (VIII)
CH3-CH2 ch2—nh2
Cl
Analýza:
vypočteno: 18,86 % C, 4,22 % H, 7,33 56 N, 51,04 56 Pt, 18,55 % Cl
18,73 56 C, 4,14 56 H, 7,26 56 N, 51 ,33 56 Pt, 18,69 56 Cl nalezeno:
Přiklad 8 cia-dichloro-2,2-dietyl-1,3-propandiamin platnatý vzorce IX
CH,
CH,
-ch2 ch2^C^ / \
-ch2 ch2nh2 Cl \ /
Pt
-NH,
Cl
Analýza:
vypočteno: 21,22 % C, 4,58 % H, 7,07 % N, 49,24 % Pt, 17,89 % Cl;
nalezeno: 21 ,04 % C, 4,50 % H, 7,02 % N, 49,43 % Pt, 17,83% Cl.
Příklad 9 cia-dichloro-1,1-di(aminometyl)cyklopentan platnatý vzorce X ch2—NH2^ . Cl ch2—nh2 Cl (ix) (X)
Analýza;
vypočteno:
nalezeno:
21,33%C, 4,09 % H, 7,11 % N, 49,49 % Pt, 17,98 % Cl; 21,36%C, 4,10 % H, 7,14 % N, 49,27 % Pt, 17,91% Cl.
Příklad 10 cis-1 ,1 -di(atninometyl)cyklohexanaulfát platnatý vzorce XI ch2-nh2
PtSO4 ch2—nh2 (xi)
Analýza:
vypočteno:
nalezeno:
22,17 % C, 4,19 % H, 6,46 % N; 22,02 % C, 4,62 % H, 6,31 % N.
Přiklad 11 cis-4rkerboxyftaláto-,,1-di(aminometyl)cyjp.ohexen platnatý vzorce XV o
II
C-O-H (XV)
235310 10
Analýza:
vypočteno: 36,24 % C, 4,29 % Η, '4,97% Ni nalezeno: 36,42 % C, 4,13 % H, 4,77 % N.
Příklad 12 cis-1-1-di(aminometyl)cyklohexan-bis-chloracetót platnatý vzorce XVI
O
II aCH,— NHj O-C-CH.CI ch2—nh2 x XO — c-ch2ci (XVI)
Analýza:
vypočteno: 27,49 % C, nalezeno: 27,43 % C,
4,23 % H, 5,34 % N; 4,21 % H, 5,55 % N.
Příklad 13 cis-2,2-dietyl-1,3-propandiaminsulfát platnatý vzorce XVII
CH3-CH2x^ /CHj—nh2 c \>tSO4 ch3-ch2 ch2—nh2 (XVII)
Analýza:
vypočteno: 19,95 % C, nalezeno: 20,06 % C,
4,27 % H, 6,65 Ϊ Nj 4,46 % H, 6,68 % N.
Příklad 14 cis-1,1-di(aminome$yl)cyklohexanmalonát platnatý izorce XVIII
2\ 7
O
Analýza:
vypočteno:
nalezeno:
30,07 % C, 29,98 % C,
4,59 % H, 4,54 % H,
6,38 % N, 6,32 % N,
44,40 % Pt, 44,32 % Pt,
14,57 % 14,57 % o;
o.
(XVIII)
1
Příklad 15 cia-1,1-di(aminoraetyl)cyklohexanhydroxymalonát plstnatý vzorce XIX
O
....... _ i
Analýza:
vypočteno: 29,01 % C, nalezeno: 28,77 % C,
Příklad 16 cis~2,2-dietyl-1,3-diaminopropan-2-etylmalonát plctnstý vzorce XX
G< X oh2—nh/ \—c on o
4,43 % Η, 6,15 % N, 42,84 % Pt, 17,58 ϋ 4,38 % H, 6,18 % N, 42,96 % Pt, 17,54 S (XIX)
0;
0.
ch3-ch2 ch2-nh2x zoC Pt / \ / \ ch3-ch2 ch2-nh2 oX
-C ch2-ch3 (XX)
Analýza:
vypočteno + 2 HgO: 29,33 % C, 5,74 % Η, 5,70 % H;
nalezeno; + 2 H2O: 29,23 % C, 5,64 % H, 5,71 % N.
Příklad 17 cis-2,2-dietyl-1,3-disrainopropan-2-hydroxymalonát plstnatý vzorce XXI ch3-ch2 ch2-nh2 o-<\ H ^pt-/ \ / \
CH3-CH2 CH2-NH2 o-C OH
Analýza:
Vypočteno + 1/2 H,>0: 26,55 % C, 4,68 % H, 6,19 % N; nalezeno + 1/2 H20: 26,67 % C, 4,56 % H, 6,23 % N, (XXI)
Příklad 18 cis-1 ,1 -di (aminometyl)cyklohexan-2-etylmalonát platnatý vzorce XXII
O<
ch2ch2-NH,
NH· pX
X
O-C CHo—CH·,
II z J o
(XXII)
| Analýza: | |||||
| vypočteno | +1,5 HgO: | 31,57 % C, | 5,50 % H, 5,67 % K, | 17,79 % 0, | 39,4 % Pt; |
| nalezeno; | +1,5 HgO: | 31 ,36 % C, | 5,47 % H, 5,69 % N, | 18,02 % O, | 39,5 % Pt. |
| P ř í k 1 | ad 19 | ||||
| Sodné sůl | cis-2,2-dietyl-1,3-diaminopropan-2-hydroxymalonátu plstnatého | vzorce XXIII |
CH,-CH2 CH2-NH2x O Ptz o
II
-c
CH3-CH^ ^O-C
II o
ONa (XXIII)
0,3 g derivátu hydroxymalonňtu vzorce XXI připraveného podle příkladu 17 se suspenduje v 23 ml vody. Přidá se 1 ,105 ml 0,1 K hydroxidu sodného a smés se míchá po dobu 30 minut při teploté místnosti. Čistý roztok se odpaří a zbylá tuhá látka se vysuší. Výtšžek: 0,4 g (72 %).
Analýza:
vypočteno + 2 HgO: 23,91 % C, 4,61 % H, 5,58 % N;
nalezeno + 2 HgO: 23,75 % C, 4,44 % H, 5,52 % N.
P ř í k 1 a d 20 cis-1,1-di(aminometyl)cyklohexan-1,1-cyklobutankarboxylát platnatý vzerce XXIV ch2-nh^_ '—^ch2—nh/^ \>o
II c
c
II o
Analýza:
vypočteno + HgO: 33,80 % C, 5,27 % H, 5,63 % N; nalezeno: + HgO: 33,90 % C, 5,02 % H, 5,77 % N.
(XXIV) '235310
Příklad 21 cis-2,2-dietyl-1,3-diaminopropyn-1,1-cyklobutankarboxylát platnatý vzorce XXV
| ch3-ch, ch2—NH2s^ 0— 'pt ch3-ch2 ch2 nh2 o — | O II II o | (XXV) | |
| Analýza: | |||
| vypočteno +2,5 Η,,Ο: | 30,46 % C, 5,70 % H, 5,47 % N, | 33,07 % | Pt! |
| nalezeno +2,5 H^O: | 30,40 % C, 5,44 % H, 5,37 % N, | 38,16 % | Pt. |
Příklad cis-1,1~di(8minometyl)cyklohexanisocitrát plstnatý vzorce XXVI
-WH, O —
Pt —nh2^ II c—ch2 (XXVI) c—CH II I
O HC-OH
I
COOH
Analýza:
vypočteno:
nalezeno:
31,88 % C, 30,8 % C,
4,59 % «, 4,9 % H,
5,31 % N; 5,0 % K.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby komplexního 2,2-disubstituoveného 1,3-alkandiaminu plstnatého obecného vzorce IR4 \ Z' c H / wR? Οι r3-NH, X \ zPtZ \ -NHj X (I) ve kterémKj a xig značí nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v kruhu, arylovou nebo aralkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nebo R1 a R^ tvoří dohromady cykloalkylovou skupinu mající v kruhu 3 až 7 atomů uhlíku,R^ a R^ značí ne’závisle na sobě atom vodíku nebo Blkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou nebo aralkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a23531 O . . X zněměné eniontovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující chlorid, bromid, jodid síran, dusičnan, ftalát, acetát, oxalát, malonát, substituovaný malonát, karboxylát, substituovaný karboxylát s isocitrát, vyznačující se tím, že se roztok chloroplatnatanu draselného vzorce K^PtCl^ přidá k hydro chloridu sloučeniny obecného vzorceΛ—nh2 \/R4 / XA3 r2 č-NH2H kdeB, až mají výSe uvedený význam, směs se vaří, načež se k ní přidá roztok hydroxidu sodného ve vodě až se dosáhne pH roztoku 6 a v získané sloučenině se skupina X popřípadě přemění v jiný anion přidáním vodného roztoku sloučeniny obecného vzorce KX, v němž X má požadovaný shora uvedený význam.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS831229A CS235310B2 (cs) | 1978-07-06 | 1983-02-23 | Způsob výroby komplexního 2,2-disubstituovaného 1,3-alkandiaminu plstnatého |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL7807334A NL7807334A (nl) | 1978-07-06 | 1978-07-06 | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een genees- middel met toepassing van een dergelijk platina-dia- minecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede al- dus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| CS794751A CS235301B2 (en) | 1978-07-06 | 1979-07-05 | Method of complex 2,2-disubstituted 1,3-platinous alkanediamine production |
| CS831229A CS235310B2 (cs) | 1978-07-06 | 1983-02-23 | Způsob výroby komplexního 2,2-disubstituovaného 1,3-alkandiaminu plstnatého |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235310B2 true CS235310B2 (cs) | 1985-05-15 |
Family
ID=25746054
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS831230A CS235311B2 (cs) | 1978-07-06 | 1983-02-23 | Způsob výroby komplexního 2,2-disubstituovaného 1,3-alkandiaminu platnatého |
| CS831229A CS235310B2 (cs) | 1978-07-06 | 1983-02-23 | Způsob výroby komplexního 2,2-disubstituovaného 1,3-alkandiaminu plstnatého |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS831230A CS235311B2 (cs) | 1978-07-06 | 1983-02-23 | Způsob výroby komplexního 2,2-disubstituovaného 1,3-alkandiaminu platnatého |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS235311B2 (cs) |
-
1983
- 1983-02-23 CS CS831230A patent/CS235311B2/cs unknown
- 1983-02-23 CS CS831229A patent/CS235310B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS235311B2 (cs) | 1985-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4410544A (en) | Platinum-diamine complexes, a method for the preparation of a medicine using such a platinum-diamine complex for the treatment of malignant tumor in mice | |
| US4562275A (en) | Antitumor platinum complexes | |
| EP0001126B1 (en) | Cis-platinum (ii) complexes of 1,2-diamino-cyclohexane and pharmaceutical composition containing them | |
| US4466924A (en) | Platinum-diamine complexes, a process for the preparation thereof, a process for the preparation of a medicine using such a platinum-diamine complex for the treatment of malignant tumors in mice as well as a medicine thus formed | |
| JPH0428716B2 (cs) | ||
| NO328930B1 (no) | Platinumkompleks, inklusjonskompleks derav, fremgangsmate for fremstilling derav samt terapeutisk sammensetning | |
| KR910002536B1 (ko) | 플라티늄-디아민 착화물의 제조방법 | |
| JPH0412277B2 (cs) | ||
| JPH036156B2 (cs) | ||
| CS235310B2 (cs) | Způsob výroby komplexního 2,2-disubstituovaného 1,3-alkandiaminu plstnatého | |
| JPS62289591A (ja) | テトラヒドロ−３，４−フランジアミン−ｎ，ｎ’−白金錯体 | |
| CN1021912C (zh) | 铂-(iv)二胺复合物的制备方法 | |
| US4675336A (en) | Platinum complexes of amines with dibasic acids | |
| CA1276159C (en) | Water soluble platinum complexes of novel malonate derivatives | |
| JPH03503046A (ja) | 抗腫瘍剤として有用なアミノアントラセンジオン‐ビス白金錯体 | |
| WO2002040494A1 (en) | Ruthenium-aryl-compounds in cancer therapy | |
| CA1196004A (en) | Platinum-diamine complexes, a method for the preparation thereof, a method for the preparation of a medicine using such a platinum-diamine complex for the treatment of cancer as well as a medicine thus formed | |
| RU2699809C9 (ru) | Катионно - анионные комплексы палладия | |
| JPH07101970A (ja) | 抗腫瘍性シクロヘキサンジアミン誘導体の脂溶性新規白金（ｉｖ）錯体 | |
| NL7904740A (nl) | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmid- del met toepassing van een dergelijk platina-diamine- complex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. | |
| JPS5988499A (ja) | 白金−ジアミン錯体 | |
| LU84365A1 (fr) | Complexes de platine-diamine,procede d'obtention,application d'un tel complexe pour l'obtention d'un medicament pour le traitement du cancer et medicament ainsi obtenu | |
| DE10351021A1 (de) | Carboplatin-artige Platin (II)-Komplexe | |
| JPS6245593A (ja) | 抗腫瘍剤の白金錯体 | |
| JP2010518156A (ja) | ビス−ニトリル含有リガンドを有する白金類似体 |