JPS62289591A - テトラヒドロ−３，４−フランジアミン−ｎ，ｎ’−白金錯体 - Google Patents

テトラヒドロ−３，４−フランジアミン−ｎ，ｎ’−白金錯体

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JPS62289591A
JPS62289591A JP62064417A JP6441787A JPS62289591A JP S62289591 A JPS62289591 A JP S62289591A JP 62064417 A JP62064417 A JP 62064417A JP 6441787 A JP6441787 A JP 6441787A JP S62289591 A JPS62289591 A JP S62289591A
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chemical
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パナヨタ・ビサ
ラルフ・グラツシング・チヤイルド
ジヨセフ・ジヨン・フラブカ
ヤング−アイ・リン
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American Cyanamid Co
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
３、発明の詳細な説明 本発明は式Ｉ及び■（ 式Ｉ 及び 式■ 式中 Ａは０、ＳＯ□、Ｎ−［アルキル（Ｃ１−Ｃ９月及びＮ
−Ｃ−１アルキル（Ｃｌ−Ｃ３）］からなる群れから選
ばれ、ｎ及びｎ゛は整数】ないし３であり、 し及びＬ゛はハＣＩゲン塩（ｈａｌｉｅｌｅ）、硝酸塩
（ｎｉｔｒａｔｅ）、硫Ｗ＆塩（ｓｕｌｆａｔｅ）、有
ｐ４モノカルボン酸塩（ｃａｒｂｏｘｉｌａｔｅ）から
なる群れから選ばれるか、Ｌ及びＬ゛は一緒になって７
スコルビンＲ塩、ド記の式 （ＣｉｌＪ姶　　（ここで曙＝１−３）、０−Ｃ Ｉ から成る群れから選ばれる２塩苓性カルボン峻塩である
か、し及びＬ゛は一緒になってド記式の基から成る群れ
から選ばれる３塩基酸であり、そして ｘはハロゲン及びヒドロキシから成る群れから選ばれる
、 新規な４Ｔ機化合物に関する。 本発明は更に式■ 弐■ 式中 Ａハｏ、５０２、Ｎ−［７）し４　）しく　Ｃ＋−Ｃ９
ン］及（７Ｎ−Ｃ−１フルキル（Ｃ＋−Ｃｓ）から成る
群れから選ばれる、但し八が０又はＳＯ□の時は、ｎ及
びｎ′両方共１ではない の化合物に関する。 本発明の化合物は下記の様にして製造する事が出来る。 ７０−チヤートＡ ７０−チヤートＢ （２）　十　へｇｔ、−１．’八ｇ　　　　　　　　　
　　（４）（５ン フローチャートＡでは、ジアミノ化合物（１）を四塩化
白金酸カリウムと反応させ、ノクロロ白−＆錯体（２）
を得、これを硝酸根と反応させ、ノニトラト白金錯体（
３）と得る。ジニトブト緒体（３）は２モルの水酸化ナ
トリウムの存在ｋに二塩基酸１ルーＬ’ｌと反応させ生
成物（４ンを与える。 それとは別に（７０−チヤートＢ）、ツクフロ白金錯体
（２）を二塩基酸の銀塩と反応させ、生成物（４）を得
る事も出来る。 フローチャートＣ及びＤでは、ジクロロ）′Ｉ合誘導体
（２）を塩素と反応させ（５）を生成させ、そして（４
）は過酸化水素と反応させて（６）を得る事が出来る。 本発明の新規な錯体化合物は、以下に示す試験で確かめ
られる様に、＠乳動物に移植された腫瘍の成長を阻害す
る性質を有する。 リンパ性白血病Ｐ３８８試ン 使用したＦＩＪ物はＢＤＦ／１マウスで、性は総て同一
、重量は最低１８ｇ、総てそれより３ｇの範！７１１内
に入る。試験グループ毎）こ動物の数は５または６であ
った。腫瘍移植は、リンパ球出＋ｊ＋を病細胞１０６個
を含む希釈腹水液０，５　ａｌを腹腔内に注射した。試
験化合物は、腫瘍接種１．５及しｒ９０目に、種々の投
８量で腹腔内投与した。３０日間、規則的に（毎Ｆｉ　
）動物の体重を測定し、生存者を記録した。生存日数の
メジアン値及び治療１Ｍ物（１゛）と対照動物（Ｃ）と
の生存１１数比（’Ｉ’／Ｃ）を計算した。正対照（ｐ
ｏｓｉｔｉｖｅ　ｃｏｎｔ、ｒｏｌ）はシスプラチン（
Ｃｉｒ、ｐｌｎＬｉｎ）であった６本発明の代表的な化
合物の試験結果を表１に示す。 １４　Ｌ７　ｎ　ｏ　ｔ　ｉ−ｃ　Ｍｅ　ｊコ１０」Ｌ
Ｌ使用した動物はＣ５７ＢＣ／６マツス、性は同一、体
重は最低１７ｇ、そしていずれもそれより３ｇの範囲内
にあった。試験グループ当たり動物１０匹とした。 黒色病Ｓ１Ｓ！瘍を１ｇ取り、１０ｍ１の冷平衡塩溶液
中でホモジナイズし、そのホモシネ−）　０．５＋ｕｌ
を各試験マツスの腹腔内に移植した。試波化合物を哩４
Ｓ接種後ユないし９日間、種々の投与量で腹腔的投与し
た。試９動物は６０日間規則的に（毎Ｅ（）体重を測定
し、生存者を記録した。生存口数のメツアン値、治！２
動物（’ｒ）／対照動物（Ｃ）の生存［コ数比を計算し
た。正対照化合物はシ；（プラナン（Ｃｉｓｐｌａｔｉ
τ１）であった。結果を表Ｈに示す。 ９弾−〇罵り珠Ｓａ−騎一 イ史用した動物はＩａｌｂ／Ｃマウス、性は同一、体重
は最低１７ｇ、そしていずれもそれより３ｇの範囲内に
あった。試験グループ毎にマウス数は５ないし６、そね
、ぞれの試験に対して未処理対照として、Ｓないし６の
マウスを含む３グループを設けた。腫瘍移植は、抗生物
質を含むＥａＨＩｅ　ＭＥＭ媒体中の２％Ｃ０１０ｎ２
６腫鳴ブライ０．５＋ｅｌを腹腔内又は皮ド注射して灯
なった。 試験化合物を腫ｇ！！接種後１．５及１９日目に、種々
の投与＋ｉで腹腔内投与した。マウスは３０シ１間規則
的に（毎Ｈ）体重を測定し、死神を記録した。 生存日数のメジアン値、治療動物（１）／対照動物＜Ｃ
＞の生存日数比を計Ｒ−した。正対照化合物はシスプラ
チン（Ｃ１５ｐｌａｔｉｎ）であった。本発明の代表的
な化合物シこ関する試験結果を表１■警こ示す。 ユ”／Ａ性迫」立（−刑上翼遅ゆ（１ 使用した！ｌ’、＃）ｋｌ、ｔｃＤ２ｇのＢＤＦ、マッ
ス、性（ま同一、体重は最低１７ｇ、そしていずれもそ
れよｒ７３ｓの範囲内にあった。試験グループ毎にマヮ
ス数は６・対照グループは１８であった。ｔｉｌｌ　５
６移植はリンパ性白血４内１，１２１００．５請１をマ
ウス当たりＨ東瘍細Ω数が１０５になる濃度で朧腔内注
射して行った。試験化合物は腫瘍接種１．５及び：３日
に、種々の投与量て゛投与した。マウスは３０日間、規
則的に（毎日）体重を測定し、生存者を記録した。生で
ｆＵＩ数のメジアン値、治療動物（’！’）／＃照勅物
（Ｃ）の生Ｃｆ・日数比を計算した。正対照化合物はシ
スブナン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）で、指示投与域を腹腔
内投与した。本発明の代表的な化合物の結果を表■に示
す。 本発明のこの面には新規な組成物、及びこの新規な組成
物を体表面１ｍ２当たり約Ｉ　Ｂないし１．２ｇ用いて
哨礼９Ｊｈ物の白血病及１関連の癌を退？？及び／又は
緩和させる方法が含まれる。！ｌＪＩ物の大きさ、種類
と人聞に対する投与量の相互関係に就いては、体の表面
積に基づいたａａｇ／ｖａ２でＥ、Ｊ、Ｆｒｅｉｒｅｉ
ｃｈらが報告している（マクス、ラット、ハムスター、
犬、猿及び入間に於ける抗癌剤毒性の足拭的比較、Ｃａ
ｎｃｅｒ　Ｃｂｅｍｏｔｈｅｒ、Ｒｅｐ、５０．　Ｎｏ
、　４．２１９−２４４−　Ｍａｙ　１９６６）。それ
によれば、良い結果を得る好ましい投与量は約３１１Ｉ
ｇ／ｍ２／ｄａｙないし２００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙとな
り、これ（＝木本約７０ｋｇの対水に対して、２４Ｖ！
間で総計的５１９ｇから約３６０ｍｇ投与すること警こ
なる。この投与量は、勿論冶僚効果が最適になる様；こ
適宜調整する下が出来る。例えば毎１−′Ｉ何回かｔこ
号けて投９ｒるか、あるいは治療１）１況のｃｊ？：急
性に応じて投与量を減らしたりする事が出来る。活帖化
合物は、静脈内、筋肉内、皮下投与される。 活性化合物は非経「」的に投与する事が出来る。 活性化合物の溶液又は分散液を、水、更に適当であれば
ヒドロキシセルロースの様な表面活性剤を混合した中で
製造する事が出来る。分散液は又グリセリン、液状ポリ
エチレングリコール及びそれらと油類との混合物中で製
造する事も出来る。通常の貯蔵及び使用条件下では、微
生物が入って米ない様に保存剤を含んでいる。 注射に適した製剤形としては、滅菌水溶液、あるいは分
散液、及び滅菌注射溶にｋ又は分数ｉ支をその場で調製
出来る滅菌粉末がある。これらは総て滅菌状態にして置
かねばならず、又ネγ易に注射器に入れられる様に流動
−１’Ｂがなければならない。更に製造、貯蔵条件ド″
々足でなければならず、又微生物、例えば細菌及び徴類
による汚染を防がぼければならない。基剤（ｃａｒｒｉ
ｅｒ）は溶媒あるいは分散媒、例えば水、エタノール、
ポリオール（例えばグリセリン、プロピレングリコール
、液状ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合
物、及Ｖ植物油である事が出来る。例九ばレシチンの様
な被覆剤を使用したり、分散液の場合、必要な粒径を維
持し、たり、又は表面活性剤を使用しなりして流動性を
適当に推持する事が出来る。微生物の作用を防ぐ為に、
各種の抗Ｊａｌ’！？４剤、抗昭剤、例えばパフベンス
（ｐａｒａｂｅｎｓ）、クロロブタノール（Ｃｂｌｏｒ
ｏｂｕＬａｎｏｌ　）、７エ／−ル、ソルビン酸、チメ
ロサル（ｔｈｉｍｅｒｃｓａｌ）等を使用する事が出来
る。多くの場合、等会則例えば砂糖又は塩化ナトリウム
を含む小が好ましい。注射組成物の１毀μ又時間を延長
する為に、吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミ
ニウム及びゼラチンを使用する事が出来る。注射溶液の
滅菌物は活性化合物の必父承を、適当な溶媒に、上に挙
げたその旭の成分と一緒にし、必要に応じて濾過滅菌し
て製造する事が出来る。、分散液は一般に滅菌した活性
化合物を、基鍵分放媒と必要に応じてその他の上に挙げ
た成分とを含む滅菌した基剤と混合して製造する。滅萌
ｄミ射ａ製造用滅菌粉末の場合、あらかじめ濾過滅菌し
た溶液をａ空乾燥及び冷凍乾燥法して、活性成分と史に
必要な成分とを含む粉末が得られる。 ここで使用している薬学的に許容できる基剤には、何れ
の　又総での溶媒、分散媒、被覆剤、抗細葭剤及び抗菌
剤、等会則、吸収遅延剤、その他が含まれる。薬学的に
活性な物資１こ使用さね、ろこのような媒体及び薬品の
使用は当業界では良く知られている。従来からの媒体及
び薬品が不活性成ラナと不相溶でない限り、それらは治
＊組成物に使用する事が出来る。補強用活性成分も同ｘ
ｌｌ成物；二加える事が出来る。 投与を容易にする為に、又投与量を均一にする為に、投
与単位蛾毎に、非経口用組成物を配合するのが特に有利
である。ここで訂う投与栄位とは、唾乳動物対米治療の
為の投与−回分に相肖した物理的にはっきり分けられた
単位を慈味する。即ち各単位が、必要な医桑哉剤と一緒
瞥こなって得票する治療効果を発揮できる様に計算され
た、あらかじめ決められた量の活性物質を含んでいる１
本発明のＭ規な投与単位の雫、格は、（、）活性物で（
の独特な性質、特に達成出来る治療効果、そして（ｂン
ここで詳細に示す様に、病気を治療する為に活性物質を
配合する際、患者の８！康状態を損なわない様に配慮す
る事によって変わってくる。 主要活性成分は、投与を便利にそして効果的に行うため
に、適当な、薬学的に許容でさる基剤の効果量と配合し
、上に示した様な投与単位とする。 単位投与形は例えば約２ＩＩｇ〜約２ｇの主要活性成分
を含むことができ、約５〜３６０■が好適である。吉１
合で［１えば、活性化合物は一般に約２〜約１００１ｇ
／口１担体で存在する。追加の活性成分を含んだ組成物
では、投与量は該成分の通常の投写量及び投与り法を参
考に決められる。 釉の退打及（Ｆ緩和け、例えば腹腔内８与を用いて達成
される。静脈内単一投与、又は数Ｆ１繰り返し投与出来
る。約５ないし約１０日間投与て屡り光かである。−日
投与量を数回に分けたり、−１ｊ置きあるいは数日置き
に投与（−たりする半も可能である。投与方法から見ら
れる様に、投句ニする主要活性成分の墳は、癌にｆ′ｉ
されている患者に対して＃Ａ胞障害の副作用が出ないで
、白血病等を退ｊｊ′及び暖＋ｌ］するのに充分ｙ、−
Ｑである。ここで使用されている楠とは血液Ｈ＜瘍例え
ば白血病並びにその１１惺の１司１・Ｋ及び非固体腫４
例えば色素癌、ｔｌｆ癌、及び乳癌である。返付あるい
は緩和とは腫瘍の成長、あるいはその発生を、治療しな
い場合と比較して、抑えたか又は遅らせたかを意味する
。 本発明を実施例によって更に詳到に説明する。 但Ｉ一本発明は、それら実施例によって何等１・１１限
されるものではないつ 来、へ例−−１ ５４，３ｇの塩化水へを、２７．６にの；亜硝酸ナトリ
７ムの水溶液に添加した。この溶液に対して１４ｇの２
．５−クヒドロ７ランを加えた。混合物は−・晩攪件し
、それから生じた固体を集め、水、エタノール、エーテ
ルで洗浄、そして乾燥し、３８．３　ｇのクロロ（トフ
ンスーテトラヒＶ＝−４−二トロー３−７ラニル）水銀
を得た。 １７．６１　ｇのクロロ（トランスーテトブＣドロー・
１−二トロー３−７ラニル）水Ｓを１２のｔＫ　化〆チ
ンンと・１００硼１の水との混合物中て争攪拌した。ｉ
０＋ｎｌの５ＮｉＮ化ナトリウム濡取を、緻しく（竜件
しなカｔら添加し、攪拌を２０分間続けた。得られた混
合物を濃塩酸でｐＨ３に酸性化し、濾過する。濾液の塩
化メチレン、４＋ｉを分離、蒸発乾渭（１，４，４３２
の２，５−ジヒドロ−３−二トロアランが油状物として
得られた。 ２．７ｇの２，５−ジヒドロ−３−二トロアフン、６．
ｂ＋１の、農水酸化アンモニウム、及び１００ｍ１のテ
トラヒドロ７フン溶液を、加圧壜中油沿上４５℃で２４
時間で攪拌する。それから水浴上で冷却し、そして蒸発
乾渭し、２．８９ｇのトランス−（ラセミ）−テＦ″７
ヒドロー４−二トロー３−７？ンアミンを得た。　２．
８５ｇのトランス−（ラセミ）−テトラヒドロ−４−ニ
ドロー：（−７′７ン７ミン、８５０ｍｇの１０％のバ
？シウム炭素、４０ｎ＋Ｉのエタノール及び１５ａ＋ｌ
の水の混合物はＰａｒｒ做盪機中で一晩還）Ｃした。反
応混合物はｔｉ過し、流液は蒸発して、２．２ｇのトラ
ンス−（ラセミ）−テトラヒドロ−３ｔ４−７−７ンク
アミンが油状物を得た。 ２．２ｇのトランス−（ラセミ）−テトラヒドロ−３゜
４−′７″７ンゾ７ミンをＺＯｍｌの水中に溶解、濾過
、そして濾液を８．９５ｇの四塩化白金酸カリウムの４
５ｍ１水溶液に添加した。得られた混合物を一晩攪拌し
、沈澱を集め、水及びエーテルで洗浄、そ
【、て乾燥、
４、４４ｇの希望化合物を得た。 ２．３２．のジクロロ（トランス−テトラヒドロ−３，
４−フフンノアミンーＮ、Ｎ’）白金、２．２５ｇの１
．１−シクロブタンジカルボン酸二銀塩及び２１０＋ａ
ｌの丞との懸濁液を、暗所で−ｅ、激しく攪拌し、それ
から濾過した。、濾液を３０ｍ　ｌに濃縮し、６う一度
濾過した。 濾液を２０１１に濃縮、１．５時間冷蔵し、そして固体
を集め、水及びエタノールて・洗浄そして乾燥し、６８
８Ｂの希望製品を得た。 １，４７ｇのジクロロ（トランス−テトラヒトロー：）
、４−７ランノアミンーＮ、Ｎ’）白金、１．２７ｇの
プロバンクオン酸の二銀塩及び１４（ｌａｌの水との懸
濁液を暗所で一晩攪拌し、濾過した。ｒｉ液を蒸発乾渭
し、９９５＋ｓｇｃ／）希望製品を得た。 週、ｉ！Ａｌｔ３４− ブー−上−？二５イー、ワー」シーＬ　　）−、クーど
工３５（−７二！　Ｅ）ｉ上−オー姿エードー二−炎、
４二７−−′″２−ど−≧−１も之　二すｊ町ニー）８
−ｉ−？、２０）ｒのジクロロ（トランス−テトラヒド
ロ−３，４−フランジアミンーＮ、Ｎ’）白金を４０＋
ｏｌの０．５Ｎ塩酸中にスラリーとし、油浴上１００℃
で、塩素ブスを逃しながら２時間加熱した。次いで窒素
を反応混合物を辿してバブルさせた。固体を染め、水及
びメタノールで洗浄、乾燥し、３３５Ｂの希望製品を得
た。 來−撮湾−テ しｌこ６−ヒーｊ−二多一二二〉−名入ワース−すｌ上
−ゴじタコ１ニｑごユｑ−＞　　７４−イー了−ニラ　
色　計−ξ−１（−−一鼾−）−−ヒ　界−二艷−ト才
一コ；　−ドーも−−：（、−４−７プ：′−ンアミン
ーＮｇｉ＜’）白金 １、：号６ｇの揃陵銀、水１０ｍ１の溶液な＋、４７．
．のジクロロ（トランス−テトラこドロー：（、４−７
ランノアミンー４４．Ｎ”ｌ自立、水５０ｍ　ｌの懸濁
液に加えた。混こン物を暗所で３．５時間攪件し、濾過
した。トランスーツニトロ（テトラヒドロ−３，４−７
プンクアミンーＮ、Ｎ’）白金を含む濾液に１．５８．
のアスコルビン酸ナトリウムを水１０　ｍ　ｌ　ｌ：　
：＃解した溶液を加えた。溶液を濾過し、ｉｉ液は暗所
で一晩攪拌し、それから約１０ｍ１に蒸発した。懸濁液
を瀘治し、水で２０ｍ１に希釈ｌ１、次いで２００ｍ　
ｌのエタノール中に注いだ。固１べを集め、ニタ／−ル
及びエーテルで洗浄、そし″Ｃ乾燥、１．２ｇの希望製
品を得た。 宋−組−ｑ。 炙Δ−り一片−−ｔ′−１９二代−ン、アニ漿！−上一
（，１−ニヒＱ−１−−（）、−、−’＋−イーろ一ニ
ツー上−１−よ、−１−夕−二３ｉ、（二７二？−と一
−シーアー）−−イーー二Ｎ−賢二）−白−４−１，４
７８のジクロロ（トランス−テトラヒドロ−３，４−フ
ランジアミンーＮ、Ｎ’）、１．４６８のヒドロキシ酢
酸の銀塩、及び１４０ｍ　ｌの水との懸濁液を暗所中−
晩攪拌し、次いで濾過した。慮？！（を蒸発転調し、残
：食はメタノール中て゛スラリー化し、エーテル−ｈ８
釈し、ぞして固体を集め、乾燥して１．４ｔｆの希望製
品を得た。 ’！ｅ−ｊ、＊ｆ４　’７゜ ２．２３ｇのトランス−テトラヒドロ−３，４−チオフ
ェンジアミン１．１−ジオキシドニ＋Ａ酸塩（Ｊ、　Ｃ
，Ｓ、　ｐｅｒｋｉｎ　’Ｉ″ｒａｎｓ、　１．　（２
２）、　２８６６−２８７２　（１９７２））を１０ｍ
１のＩＮ水酸化ナトリウム溶液に溶解した。４．１５ｇ
グ）！！Ｊ　ｔｌｒ化白會白金リウムを２５ｍ１の水に
溶かした水溶液を加え、混合物を一晩攪袢した。沈澱を
奥め、水、ニーデルで洗浄、そして乾燥、：（，５１の
希望製品を得た。 θ−乳１ ４、　＋６［１７）ノクフロ（トランス−テトラヒドロ
−３，４−チオ７　、ｘアジアミン１，１−ジオキシド
−Ｎ、Ｎ’）白金、３．５８ｇの１．１−シクロブタン
ジカルボン酸二銀塩及び３００ｍ　ｌの木との恩渇液を
暗所で一晩激しく攪拌し、次いで濾過した。濾液を６０
１１Ｉｌに濃縮、再び濾過した。、濾液を２０ｍ　ｌに
濃縮し、１．５時間冷蔵（、た。 固体を集め、水及びエタノールで洗浄、ぞして乾燥、２
．１ｇの希望製品を得た。 ５０ｇの２−デオキシリボースを！、２１Ｆのメタ／−
ルに溶解し、得られたｆ＃液を水浴中で５℃に冷）３１
、そして１５ｇのソシウムボトハイドフイドを１；時間
以上かけてゆっ（りと加えた。反応混合物は水浴中で４
時間攪拌し、次いでアニオン交換樹脂Ｉ　ＤＯ誓ｅｘ”
　　５０Ｘ８（Ｈ＋型）］でそのｐＨを３．５に調整し
た。 濾過して樹ｊ財を除き、それをメタノールで洗浄した。 ！？ｉｔ＆　（／’洗浄液を合わせ、蒸発乾燥して、５
０゜４ｇの２−デオキシ−〇−エリスローベンチトール
が油状物として得られた。 ５．０７ｇの２−デオキシ−１）−エリスローベンチト
ールを５０ｍ　Ｉ　ｆ）ピリジンと共に２回＃、留、次
イ″ｃり０＋＋＋　ｌ　ノ乾燥ビリノンに溶解、水浴中
で冷却、９ｉ、＋ｌの塩化ベンゾイルを滴下漏斗を用い
てゆっくりと添加した。反応混合物を水浴中で２時間攪
件し、−党冷蔵した。、１０ｍ１の水を加え、その＃液
を室温で３０分間保ち、次いで蒸発乾個した。２００ｍ
　ｌの酢酸エチルを加え、得られた浴衣は５０＋ｅ　Ｉ
ずつの水で３回洗浄した。酢酸エチル相は硫酸マグネシ
ウム上で乾燥、蒸発乾個した。残渣はニーデル／石油エ
ーテル中でスラリーにし、濾過した。生成物はエタノー
ルから結晶化し、５．２３ｇの２−デオキシ−１）−エ
リスローベンチタル、１，５−ジベンゾエートを得た。 １０、：ｉｓの２−チオＡ・シーローエリスローベンブ
ータル、［。 ５−ジベンゾエートを冷ピリジンに溶解し、０．２１１
１１のメタンス７ホニルクロリドを滴ド漏斗から滴ドし
た。混合物を水浴中”ぐ３時間攪拌し、ピリジン塩酸塩
を濾別（−１瀘攻を、６０Ｉａｌの濃塩酸を含む１００
１１１１の水中に注いだ。ゴム状沈殿を１０（珈１のり
τ２０ボルムで３回抽出した。クロロホルム抽、”Ｉ−
故を合わせて°１５匂１の水で１　ｉｉ！ｌ、７５ｍ１
の飽和市炭婬アトリウム？ｈ’　ｉｔ＜　ｔ’　２回、
そして７５ｍ１の水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥、そして７〜発し一〇、〕５゜３ｇの２−デオキ
シ−Ｄ−エリスローベンチクル、１，５−ジベンゾニー
）、３．’Ｓ−ノメタンスルボネー）　ヲ４ｎ−タ。 １５．０２．の２−デオキシ−〇−エリスローベンチタ
ル、１．５−ジベンゾエート、３　＊　’Ｓ−７メタン
スルホ木−トを８０ｍ　ｌのツメチルホルムアミドに溶
解し、１３．［旬のナトリウムアットと混合し、油浴上
１１０℃で一晩加熱した。９濁液を室温に冷）ＪＩ　Ｌ
、１５０ｍ１の水を加え、得られた溶液を１５０論１の
ニーデルで３回抽出した。ニーデル抽出物を年わせ、１
ｆ）Ｏａｌの水で３回、７０輸１の飽和食塩水で１　ｈ
ｊＪ、　７０ｍ１の１％重炭酸ナトリ“クム溶液で２回
、そして１００ｍ１の水で１回洗浄し、硫酸マグネジツ
ム上で乾燥、然発乾個して、１（１，１４ｇの３．〆を
一シア；メトー２　＋　３　＋　４−　ト　リゾオキシ
−〇−エリスローベンチトール、ジベンゾエートが油状
物として得られた。 １０ｇの３，４−ジアジド−２，３，４−）を３５隋１
のエタ／−ルに溶解し、１．８ｇの酸化白金を加えて、
混合物をＰａｒｒ振盪磯中で一晩還元した。触媒を！広
別し、辷【２夜を＃、発乾ン固し、４．：１ｂＢＨノ３
１４−シー７’　ミ／　−２ｉ３ｇ４−　トリデ゛オキ
シートエリスローベ二ｌナトール、　１．５−ｉメベン
ゾエートが得られた。 ８．３６ｇの３，４−ジアミ／−Ｚ、二）、４−・トリ
チオなシーＤ−エリスローベンチトール、１，５−ノベ
ンゾエートヲ２）（Ｏ＋ｏ　ｌの０．ＩＮナトリウムメ
トキシド溶液に溶解（−１ｊｊ）られた溶液を一晩貯蔵
した。次いで酢酸でｐ）１６に酸性化し、蒸発乾個した
。残渣をクロロホルムで処理、濾過、そしてＩｉ液は蒸
発乾個して１．２ｇの３．４−ジアミノ−２，３，４−
トリデオキシ−１】−エリスローベンチトールを油状物
として得た。 ０．９＝旬の：３，４−ジアミノー２　、　：（、４−
トリデオキシ−１〕−エリスローベンチトールを３０硲
１の４８％臭化水素酸に溶解し、その溶液を１４０℃で
２４時間ｎ流し、それから蒸発乾個した。 残渣を２＋ｅｌの臭化水素酸ｌこ溶解し、４８時間冷蔵
した。結晶した固体を集め、エタノールで洗浄、そして
乾燥し、８５７ｍｇのテトラヒドロ−２１１−ピラン−
３，４−ジアミンニ臭化水素酸塩を得た。 生成物はイオン交換’ｔ１４　Ｊｉｆｆ　Ｉ　Ｉ）ｏｗ
ｅｘ■−Ｘ４（Ｏｌｌ−１Ｊ）ｊ光ｘＩｉカクムを通し
て遊離アミンとした。 Ｋ１世 ５８０ｍｇのテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−；１，４−
ジアミンを１０ｗ＋１の水に溶解し、その溶成を、Ｚ、
０７ｇの四塩化白金酸カリウムを４０ｍ１の水に溶解し
た溶液に加えた。得ぢれた懸濁液を一晩ｉ件し、固体を
婁め、１０ｍ１の水で２回洗浄、そして乾燥して、１．
７ｇの希望製品を得た。 来ｉｉ！ｉＪ！ｉ以− 性進脅一 ３．８２ｇのジクロロ（シ人−テトラヒドロー２１１−
ピラン−３，４−ジアミン−Ｎ、Ｎ”）白金、：（，５
８ｇのｌ、ｉ−シクロブタンノカルボン［−銀塩と３０
０ｍ１の水との懸濁液を一１免暗所でａｔ−＜攪拌し、
そして濾過した。 濾液を６０＋＋＋　ｌに濃縮し、再濾過した。この濾液
を２０＋ｏｌに濃縮し、次いで１．５時［ＩＩｉ冷蔵、
固体を集め、水及びエタノールで洗浄、ぞして乾燥して
、２．３号の希望製品を得た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中 ＡはＯ、ＳＯ＿２、Ｎ−［アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿５）
    ］及び▲数式、化学式、表等があります▼からなる群れ
    から選ばれ、 ｎ及びｎ′は整数１ないし３であり、 Ｌ及びＬ′はハロゲン塩、硝酸塩、硫酸塩、有機モノカ
    ルボン酸塩からなる群れから選ばれるか、Ｌ及びＬ′は
    一緒になってアスコルビン酸、下記の式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中ＢはＯ、ＳＯ
    ＿２又はＮ−［アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿５）］）、▲数
    式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
    があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでｍ＝１−３
    ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼　（ここでｍ＝２−
    ６）、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
    、表等があります▼ から成る群れから選ばれる２塩基性カルボン酸塩である
    か、Ｌ及びＬ′は一緒になって下記式▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
    、表等があります▼； の基から成る群れから選ばれる３塩基酸塩であり、そし
    て Ｘはハロゲン及びヒドロキシから成る群れから選ばれる
    、 から選ばれる化合物。 ２、特許請求の範囲第１項記載の化合物、ジクロロ（ト
    ランス−テトラヒドロ−３，４−フランジアミン−Ｎ，
    Ｎ′）−白金。 ３、特許請求の範囲第１項記載の化合物、［１，１−シ
    クロブタンジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ＾１］（
    ラセミ）−テトラヒドロ−３，４−フランジアミン−Ｎ
    ，Ｎ′−）白金。 ４、特許請求の範囲第１項記載の化合物、［プロパンジ
    オアト（２−）−Ｏ＾１，Ｏ＾３］（トランス（ラセミ
    ）テトラヒドロ−３，４−フランジアミン−Ｎ，Ｎ′）
    白金。 ５、特許請求の範囲第１項記載の化合物、テトラクロロ
    （トランス（ラセミ）テトラヒドロ−３，４−フランジ
    アミン−Ｎ，Ｎ′）白金。 ６、特許請求の範囲第１項記載の化合物、［Ｌ−スレオ
    −３−ヘキスウロソナト（２−）−Ｃ２，０５γ−ラク
    トン］−（トランス−テトラヒドロ−３，４−フランジ
    アミン−Ｎ，Ｎ′）白金。 ７、特許請求の範囲第１項記載の化合物、ビス［ヒドロ
    キシアセタト（１−）−Ｏ＾１］トランス−テトラヒド
    ロ−３，４−フランジアミン−Ｎ，Ｎ′）白金。 ８、特許請求の範囲第１項記載の化合物、ジクロロ（ト
    ランス−テトラヒドロ−３，４−チオフェンジアミン１
    ，１−ジオキシド−Ｎ，Ｎ′）白金。 ９、特許請求の範囲第１項記載の化合物、［１，１−シ
    クロブタンジカルボキシラト（２−）Ｏ，Ｏ＾１］（ト
    ランス−テトラヒドロ−３，４−チオフェンジアミン−
    １，１−ジオキシド−Ｎ，Ｎ′）白金。 １０、特許請求の範囲第１項記載の化合物、ジクロロ（
    シス−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジアミン
    −Ｎ，Ｎ′）白金。 １１、特許請求の範囲第１項記載の化合物、［１，１−
    シクロブタンジカルボキシラト（２−）−Ｏ，Ｏ＾１］
    （シス−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジアミ
    ン−Ｎ，Ｎ′）白金。 １２、薬学的に受容できる担体と一緒になった、特許請
    求の範囲第１項記載の化合物を、哺乳動物の体表面１ｍ
    ＾２当たり約１ｍｇないし１．２ｇを含む投与単位の配
    合物。 １３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中 ＡはＯ、ＳＯ＿２、Ｎ−［アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿５）
    ］及び▲数式、化学式、表等があります▼［アルキル（
    Ｃ＿１−Ｃ＿５）］からなる群れから選ばれ、ｎ及びｎ
    ′は整数１ないし３であり、 Ｌ及びＬ′はハロゲン塩、硝酸塩、硫酸塩、有機モノカ
    ルボン酸塩からなる群れから選ばれるか、Ｌ及びＬ′は
    一緒になってアスコルビン酸塩、下記の式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中ＢはＯ、ＳＯ
    ＿２又はＮ−［アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿５）］）、▲数
    式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
    があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでｍ＝１−３
    ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでｍ＝２−６
    ）、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
    、表等があります▼； から成る群れから選ばれる２塩基性カルボン酸塩▲数式
    、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
    あります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、及び▲数式、化学
    式、表等があります▼； の基から成る群れから選ばれる３塩基酸塩であり、そし
    て Ｘはハロゲン及びヒドロキシから成る群れから選ばれる
    、 から選ばれる化合物を製造するに当り、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中 Ａ、ｎ及びｎ′は以前に定義した通りである、のジアミ
    ンを、 水性媒体中、ｐＨ７．０−８．０で四塩化白金酸カリウ
    ムと反応させて、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の二塩化白金中間体を得、この中間体を水性媒体中硝酸
    銀で処理して、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のジニトラト白金中間体を得、このジニトラト白金中間
    体を（１）水性媒体中、２当量のアルカリ金属水酸化物
    の存在下にジ−又はトリ−カルボン酸（Ｈ−Ｌ−Ｌ′−
    Ｈ但しＬ及びＬ′は一緒になって上に定義された意味を
    有する）と反応させるか、又は（２）ジ−又はトリ−カ
    ルボン酸二銀塩（Ａｇ−Ｌ−Ｌ′−Ａｇ但しＬ及びＬ′
    は一緒になって上に定義された意味を有する）と水性媒
    体中で反応させて、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＬ及びＬ′は一緒になって、上に定義された意味
    を有する 錯体を与え、そしてもし必要ならば、得られた錯体を、
    稀塩酸中塩素ガスで処理するか、又は水性過酸化水素で
    処理して、 下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中 Ｘは塩素又はヒドロキシである の錯体を得る事を特徴とする製造法。 １４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ＡはＯ、ＳＯ＿２、Ｎ−［アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿５）
    ］及びＮ−Ｃ−［アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿５）から成る
    群れから選ばれる、但しＡがＯ又はＳＯ＿２の時は、ｎ
    及びｎ′両方共１ではない から選ばれる化合物。 １５、特許請求の範囲第１４項記載の化合物、テトラヒ
    ドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジアミン。
JP62064417A 1986-03-20 1987-03-20 テトラヒドロ−３，４−フランジアミン−ｎ，ｎ’−白金錯体 Pending JPS62289591A (ja)

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