DE2710327B2 - Verwendung von Benzaldehyd - Google Patents

Verwendung von Benzaldehyd

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DE2710327B2 DE2710327A DE2710327A DE2710327B2 DE 2710327 B2 DE2710327 B2 DE 2710327B2 DE 2710327 A DE2710327 A DE 2710327A DE 2710327 A DE2710327 A DE 2710327A DE 2710327 B2 DE2710327 B2 DE 2710327B2
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Description

Als Carcinostatica sind bisher Antibiotica, wie Mitomycine und Bleomycin, pflanzliche Substanzen, wie Vincristin und PSK, sowie synthetische Carcinostatica, wie Stickstofflost, 5-Fluoruracil (5-FU), Triaziquon und Futraful, verwendet worden. Die meisten dieser bekannten Carcinostatica wurden als Mittel mit einer selektiven Cytotoxizitäi entwickeil, d.h. Mittel, durch die Krebs durch direkten Angriff auf maligne Zellen behandelt werden kann. Demzufolge wirken diese Mittel auch auf normale Zellen, sie sind stark toxisch und rufen unerwünschte und ernste Nebenwirkungen hervor. Das aus Pilzen extrahierte Polysaccharid PSK soll eine erhöhte Immunität bewirken. PSK hat zwar eine beträchtliche Wirkung bei Leukämie, hat aber bei anderen Krebsarten fast keine wesentliche Wirkung.
Somit können herkömmliche Carcinostatica nicht allein zur entscheidenden Behandlung von Krebs verwende; werden, sondern sie können nur zusammen mit anderen Mitteln oder als Hilfsmittel bei chirurgischer Behandlung oder Radiotherapie verwendet werden.
In letzter Zeit wurde der carcinostatischen Wirkung von Melhylglyoxal erhöhte Aufmerksamkeit geschenkt. Methylglyoxal ist in Säugetierzellen weit verbreitet und spielt eine Rolle beim Wachstum und bei der Differenzierung von Zellen. Aufgrund der Tatsache, daß die Konzentration von Melhylglyoxal in malignen Zellen abnimmt, wurden Versuche gemacht, maligne Zellen durch eine Kontrolle der Aktivität von Glyoxalasen, die Methylglyoxal inaktivieren, zu normalisieren. Es wurde versucht, Inhibitoren für Glyoxalasc zu finden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Mittel zur Bekämpfung maligner Neoplasien zu entwickeln, das sich durch eine niedrige Toxität auszeichnet und die Immunitätslage der Patienten günstig beeinflußt. Die Lösung dieser Aufgabe beruht auf dem überraschenden Befund, daß Benzaldehyd oder eine Einschlußvcrbindünn von Benzaldehyd in einem Cyclodextrin das Wachstum von Tumorzellen hemmt.
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen I und 2 gekennzeichneten Gegenstand.
Im Verlauf von Untersuchungen, die zur vorliegenden Erfindung geführt haben, wurde die Wirkung von Benzaldehyd auf Zellmembranen und die carcinostatische Wirkung von Benzaldehyd untersucht. Dabei wurde erfindungsgemäß fesigestellt, daß Benzaldehyd und seine Finschlußverbindung in einem Cyclodextrin eine kontrollierende Wirkung auf Tumorzcllcn von Mäusen hai.
Der erfindungsgcmäß verwendete Wirkstoff grcifl vermutlich Tumor wellen nicht direkt an. Die spezifische carcinostatischc Wirkung und ihr therapeutischer Effekt beruhen vermutlich auf einem Mechanismus, der sich vom therapeutischen Mechanismus herkömmlicher Chemotheranciiiika stark unterscheidet. Der Mechanismus, nach dem Benzaldehyd seine Wirkung ausübt, ist bisher nicht vollständig aufgeklärt. Es ist bekannt, daß bei Tumorzellen charakteristische Veränderungen der Membranstruktur auftreten. Die Tumorzellen an sich sind sehr aktiv und bauen rasch verschiedene essentielle Substrate ein. Man nimmt an, daß Benzaldehyd die Zellmembranen beeinflußt.
Beispielsweise wird der Einbau von radioaktivem Tryptophan in Escherichia coli in Gegenwart von
in Benzaldehyd gefördert, während der Einbau von Nucleinsäuren und anderen Aminosäuren duTh Benzaldehyd gehemmt wird. Somit hat Benzaldehyd einen selektiven Einfluß auf die für Escherichia coli charakteristischen Substrat-Umwandlungssysteme.
ii Aus einigen Gründen ist anzunehmen daß diesespezifische Eigenschaft von Benzaldehyd in engerr Zusammenhang mit seiner carcinostatischen Wirkung steht.
Nachstehend sind Ergebnisse von Untersuchungen
_'i) wiedergegeben, bei denen der Einfluß von Benzaldehyd auf die Aufnahme von verschiedenen Aminosäuren und Nucleinsäurebasen in Escherichia coli untersucht wurden.
E. coli W 3110 und E. coli S wurden nach dem
2~> nachstehend angegebenen Schema gezüchtet. Die Wirkung von Benzaldehyd auf die Aufnahme von Aminosäuren und Nucleinsäurebasen fThymen, Adenin, Glutaminsäure, Alanin und Tryptophan) durch die Zellmembranen wurde untersucht.
κι Tabelle I zeigt ein Fließschema der experimentellen Stufendes Verfahrens, bei dem E. coli W 31IO und E. coli S gezüchtet wurden und Zellen einschließlich Substrat und Benzaldehyd gewonnen wurden. Gemäß dem Verfahren diese Tabelle wurde Glucose als Energie-
r> quelle für Zeilei.. deren Vermehrung beendet worden war, und Chloramphenicol (CM) zur Beendigung des Zcllwachstums zugesetzt. »14C-Substrat« bedeutet ein mit einer 14C-Verbindung markiertes Substrat. »Ba« bedeutet Benzaldehyd in verschiedenen Konzentratio-
IM ncn. In einem getrennten Versuch wurden anstelle der vorgenannten Zusätze ein Gemisch aus Glucose, CM, HC-Substrat und Colistin zugegeben, wobei die Zellen auf ähnliche Weise erhalten wurden. Colistin wurde als Vcrgleichssystcm für das mit Benzaldehyd versetzte
ι· System verwendet,da Colistin ein Pcrmeationsinhibitor für Zellmembranen (Antibioticum) ist.
Tabelle I
M-OIi(W 31 K), S)
37 C übe Nacht
in Ciisiiminsiiure »der CR-Mcdium
vorgcz.üchtcle Zellen (0,3 ml)
37 C bis z.u einer lixtinklion von 0,3 in 30 ml
des gleichen Mediums
gccrntct auf einem Membranfilter
gewaschen mit Tris-HCI (pH-Wert 7,35)
geerntete Zellen
suspendiert in VA Ii öder CR-Medium
Glucose 0,27«
CM lOodcr 40 MCG/ml
I4('-Subs(rat (M oder 0,2i/('i/ml
1 IiA
37 C 30 min
gesammelt auf einem Membranfilter
gewagt hen mi ι Ins-l'iifTer
/eilen
Zählen
/usiil/.
von
Der Einfluß von Benzaldehyd auf die Aufnahme der einzelnen Substrate wurde untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.
In Tabelle II bedeuten die Werte im Zähler jeweils die in einem Scintillationszähler gemessenen Werte und die Werte im Nenner geben das Verhältnis (Prozent) zum
Kontrollwert (100 Prozent) an.
Aus den Ergebnissen von Tabelle II ist leicht ersichtlich, daß die Anwesenheit von Benzaldehyd spezifisch die Aufnahme von Tryptophan fördert, während bei den anderen Substraten eine hemmende Wirkung festzustellen ist.
Tabelle II Wirkung von Benzaldehyd auf die Aufnahme von Aminosäuren und Basen
Stamm
Substrat
Einbau (cpm V)
Kontrolle Colistin Benzaldehyd
5 ppm
10 ppm 10 " ppm
10 npm
E. coli, W 3110
E. coli, S
Thymin
Adenin
Glutaminsäure
Alanin
Tryptophan
2028/100 333/16 1399/69 1566/77 1891/93
4433/100 1066/23 3I35/7i 3684/83 4246/96
4067/100 670/16 2842/70 2779/68 3203/79
6072/100 1009/17 5283/87 5438/90 5838/96
680/100 439/65 1076/158 915/134 808/119
Die Ergebnisse einer Untersuchung über die Wirkung von Benzaldehyd auf Veränderungen in den eingebauten Nucleinsäuren :,en in Abhängigkeit von der Zeit sind in Fig. 1 dargestellt. Die Ergebnisse von entsprechenden Untersuchungen über die Wirkung von Benzaldehyd auf Veränderungen .:m Einbau von Aminosäuren in Abhängigkeit von uer Zeit sind in F i g. 2 wiedergegeben, woraus hervorgeht, daß die Aufnahme von Tryptophan mit der Zeit zunimmt.
In Fig. 3 sind die Ergebnisse von Untersuchungen über die Wirkung von Benzaldehyd auf die Abgabe von eingebauten Substraten aus den Zellen wiedergegeben. Daraus geht hervor, daß bei Zusatz von Colistin die Zellmembranen zerstört und die Abgabe bzw. das Ausströmen der Substrate sehr stark ist, während bei Zusatz von Benzaldehyd die Substratabgabe merklich vermindert wird und sich von der entsprechenden Substratabgabe im Kontrollsystcm nicht unterscheidet. Somit verursacht Benzaldehyd keine Zerstörung der Zellmembranen.
F i g. 3 erläutert die Ergebnisse, die bei vorheriger Zugabe eines von Benzaldehyd freien Substrats zu den Zellen erhalten wurden. Die Zellen wurden in einem Nährmedium, das mit Benzaldehyd behandelt worden war, inkubiert. Das aus den Zeilen abgegebene Substrat wurde gemessen.
Fig.4 erläutert die carcinostatischc Wirkung von Benzaldehyd anhand eines Überlebenstcsts bei Mäusen.
Aus den vorstehenden Ergebnissen geht hervor, daß benzaldehyd spezifisch die Aufnahme von Tryptophan fördert. Daraus kann geschlossen werden, daß Benzaldehyd am aktiven Transport der Zellmembranen beteiligt ist.
Im allgemeinen sind Fihrlich-Aseites-Tumoren sehr empfindlich gegen herkömmliche, cylotnxischc Cam nostatika. Solide Ehrlich Tumoren sind demgegenüber relativ wenig empfindlich gegen die meisten der bekannten C'iircinoslatika. Im Gegensatz da/u wirken die erfindungsj'emäß verwendeten Wirkstoffe stark auf solide Tumoren und /war mehr als ,rif Ascites-Tumoren. Wie aus dem nachstehend wiedergegebenen Test ) hervorgeht, zeigt Hcn/aldehyd eine starke carcinostati sche Wirkung gegenüber soliden Ehrlich-Tumoren.
Die Toxität von Bf nzaldehyd beträgt bei subcutaner Injektion bei Ratten (LDm) 5 g/kg. Da Benzaldehyd ein niedriges Molekulargewicht aufweist, wird er vom lebenden Körper schnell ausgeschieden und gibt keinen Anlaß für Nebenwirkungen. Außerdem werden bei kontinuierlicher Verabfolgung von Benzaldehyd an 10 Tagen bei Tagesdosen bis zu 200 mg/kg keine toxischen Wirkungen beobachtet. Weiter ist zu erwähnen, daß Benzaldehyd in einem breiten Dosisbereich wirkungsvoll eingesetzt werden kann.
Durch klinische Untersuchungen konnte bestätigt werden, daß maligne Zellen von adenomatösen Carcinomen. squamöscn Zellcarcinomen, Sarcomen und dcrgl., insbesondere undifferenzierten Tumoren, sehr empfindlich gegenüber Benzaldehyd sind. Ferner kann Benzaldehyd zur Bekämpfung von Leukämie cingeset/t werden. Somit zeichnen sich die erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe dadurch aus, daß sie bei sehr unterschiedlichen Krebserkrankungen verwendet werden können.
Nachstehend werden die carcinostatische Wirkung, die akute Toxizität und andere Eigenschaften von Ben7aldehyd erläutert.
I. Carcinostatische Wirkung Testl
Als Versuchstiere werden 4 Mäuse der ersten Tochtergeneration von C57BL/6 und DBA/2 verwendet, die 6 bis 7 Wochen alt sind. Den Tieren wird unter Verwendung einer Implantationsnadel in den Rucken subkutan Adenocarcinom 755 implantiert. 24 Stunden nach der Implantation werden 0.5 bis 1.OnI einer tO-ppm-Suspension von gereinigtem Benzaldehyd in physiologischer Natriumchloridlösung subkutan injiziert. Diese Behandlung wird 9 Tage lang einmal pro Tag durchgeführt. Am elften Tag nach der Implantation wird das Gewicht der Tumoren bei den einzelnen Cjruppen festgestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.
Tabelle III 5 Tumorgewicht
(g)		 5,5
2,6		 27 10327 6 relatives Gewicht
6,1
4,6		 Durchschnittliches Gewicht
Ig)		 100
65,5
Kontroligruppe
behandelte Gruppe		 5,8 5,8
4,1 3,8
Test
Gemäß dem Verfahren von Test 1 wird eine 3,5prozentige Suspension von gereinigtem Benzaldehyd in einer 30prozentigen wäßrigen Lösung von Glycerin! mit einem Gehalt an Polyoxyäthylensorbitanmonooleatintraperitoneal in einer Menge von 0,1 ml einmal täglich injiziert. Die Behandlung wird 9 Tage fortgesetzt. Am elften Tag nach der Implantation wird das Tumorgewicht bei den einzelnen Gruppen festgestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt.
Tabelle IV Tumjrgewicht
(g)		 5.6
3,4		 3,8
4,0		 7,2
3.5		 Durchschnitt
liches Gewicht
(g)		 relatives
Gewicht
(g)
7,0
3,3		 5,90
3,55		 100
60
Kontrollgruppe
behandelte Gruppe
Test
10 RFVL-Mäuse mit einem Alter von 4 bis 5 Wochen werden als Versuchstiere verwendet. Etwa 10* Zellen/ 0,2 ml Ehrlich-Carcinom werden den Tieren in die rechte Achselhöhle subkutan implantiert. Nach 24 Stunden werden o,25 ml einer 1000 ppm-Suspension von gereinigtem Benzaldehyd in einer biologischen Natriumchloridlösung (entsprechend einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht) intraperitoneal einmal pro
Tabelle V
Tumorgcwichi
(g)
Tag verabfolgt. Diese Behandlung wird 9 Tage fortgesetzt. Am elften Tag nach der Tumorimplantation wird das Tumorgewicht bei den einzelnen Gruppen festgestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengestellt. Bei den Kontrollgruppen und der. behandelten Gruppen beträgt die Körpergewichtszunahme während der Testdauer 3.5 g als Durchschnittswert von 10 Mäusen.
Durchschnitt- relatives
liches Gewicht Gewicht
Ig)
Ig)
Kontrollgruppc
behandelte Gruppe
9.0 4.2 3.4 2.6 2.5 2.4 1.2 1,1 1.0 0.5 2.79
3.8 2.4 2.2 0.8 0.8 0.6 0.6 0.5 0,4 0.3 1.24
100
44
Test 4
10 RFVL-Mäuse mit einem Alter von 4 bis 5 Wochen werden als Versuchstiere verwendet. Etwa 106 Zellen/ 0,2 ml Ehrlich-Carcinom werden iniraperitoneal implantiert. Nach 24 Stunden wird eine Suspension von gereinigtem Benzaldehyd in 0,85prozentiger biologischer Natriumchloridlösiing verabfolgt. Die Behandlung wird 10 Tage fortgesetzt, um festzustellen, wie viele Tiere überleben. Wie sich aus F i g. 4 ergibt, betragt die Überlebcnsrate 15,4 Prozent bei intraperitonealer Injektion der Suspension in einer Dosis von 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag und 26.9 Prozent bei einer intraperilonealen Injektion der Suspension in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Hei den in f ι g. 4 wiedergegebenen Versuchen wird die Suspension in Dosen v>on 25.50 und 100 mg/kg/Tag bei den behandelten Gruppen verabfo'gt. Die Kontrollgruppen erhalten die 0.85prozentige biologische Natriumchloridlösung allein. Die in Klammern angegebenen Werte für die einzelnen Gruppen sind Mittelwerle für die Überleb.nsdauer in Tagen und das Überlebensverhältnis.
Tesi 5
(Klinische Beobachtungen am Menschen)
Hartgclatinekapseln werden unter Verwendung einer EinschkiiJvcrbndung von Benzaldehyd in /JCyclodextrin gemäß dem nachstehenden Beispiel 4 hergestellt. Diese Kapseln werden auf oralem Wege einem männlichen Patienten (79 Jahre) verabfolgt, der an einem Riesentumor im rechten l.unecnhilus leidet. Der
Patient ist stark geschwächt, liiit keinen Appetit und leidet an starken SchniiTzen im Brustbereieh und an Übelkeit. Ferner scheidet er große Mengen an blutigem Schleim aus.
5 Kapseln (jeweils mit 100 g der FinsehluBverbindung von Benzaldehyd) werden auf einmal verabfolgt. Diese Behandlung wird viermal täglich durchgeführt. 3 Tage nach der ersten Verabreichung tritt eine Besserung im Aügemein/uslancl des Patienten ein. 10 lage nach Bchandlungsbeginn haben sich die vorgenannten Symptome weitgehend verringert. Die Schmer/.en des Patienten in der Brust und die Übelkeit haben abgenommen. Die Ausscheidung von blutigem Schleim ist stark zurückgegangen. Gleichzeitig hat sich der Appetit gebessert und andere klinische Besserungen lassen sich feststellen.
1 Monat nach tier ersten Verabfolgung wird eine Röntgcnuntersiichung durchgeführt. Hs lallt sich eine merkliche Abnahme der (ίrolle des Tumors feststellen.
2. Akute Toxiz.ität
Die .ikute Toxiz.ität von gereinigtem Benzaldehyd (l.D-.n) beträgt 5 g/kg bei Ratten. Aufgrund seines niedrigen Molekulargewichts wird es vom Körper rasch ausgeschieden. Bei einer intraperitonealen Injektion von Benzaldehyd über 10 Tage bei einer Tagesdosis bis 200 mg/kg hissen sieb keine toxischen Wirkungen feststellen.
Test
Triaziquon. welcher ein c\ tostatiseher Wirkstoff in I landeispraparaten ist, wie beispielsweise aus B. Helwig. Moderne Arzneimittel. Stuttgart. 1972. S. 1099. hervorgeht, und Benzaldehyd wurden an durch SV-40 induzierten pmhfenerten Nierenzellen der Maus (vgl. P. II. Black und W. P. Rowe. Proc. Soc. Fxp. Ri..1. Med.. Bd. 1 14 (|9(- J). S. 721 bis 727) untersucht. Die Wirkung eines Arzneistoffs air die proliferierten /eilen kann auf der Basis der prozentualen I iemmiing bewertet werden, die durch Zusatz des zu untersuchenden Arzneistoffs zu eiretn Kulturmedium der Krebszellen erhalten wird, die durch l'mwandlung um Nierenzellen der Maus mittels SV-40 zu Krebs/eilen transformiert worden sind.
Versuchsmethodik
Als Zellen werden W2K Il-Zellen verwendet, die durch Tri'nsformierung von Mäusenicrenzellen des Stammes C3H durch SV-40 erhalten wurden. Die Testzellen werden folgendermaßen kultiviert.
(!}9.4g Eagle-MF.M-Medium werden in. 900 Liter destilliertem Wasser gelost und 15 Minuten bei 120 C sterilisiert. Nach dem Abkühlen werden 100 ml Käiberserum sowie 3 bis 5 ml einer 15 Minuten bei M5"C sterilisierten Natriumbicarbonatlösung zugesetzt. Der pH-Wert der Lösung beträgt dann 7.1 bis 7.:. Unmittelbar vor der Verwendung des Kulturmediums werden 10ml einer L-Ghnaminlösung (2.92 g'iOO ml) zugesetzt, die durch Filtration durch ein mikroporöses Filter sterilisiert worden ist.
Zur Konservierung
Dimethylsulfoxid bis
von 10n/'i zugesetzt.
ics Kulturmediums wird /u einer Fndkon/enlration
(2)
Gefrorene Test/eilen, die in einer Tiefkühltruhe ( 80'"C") aufbewahrt worden sind, werden bei Raumtemperatur aufgetaut und 5 Minuten bei 670 χ g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und die sedimenticrten Zellen werden in 50 ml ties Mediunis (I) suspendiert. Sodann wird tlas Kulturmedium in emc Roiix-I lasche überführt und bei 37 ( kultiviert. Die Zellen vermehren sich und setzen sich am Boden der Rouv !lasche an. Innerhalb 3 bis 4 Tagen ist ein Zellrascn entstanden. Die Kulturlösung wird dekantiert. Sodann werden 10 ml einer Trypsinlösung zugesetzt, die durch Auflösen von 4,7 g Faglc-MFM-Nährmedium, 0.6 g Natriii iibicarbon.it und ig Trypsin in 500 mi destilliertem Wasser und Sterilfiltration durch ein mikroporöses Filter hergestellt worden ist. Nach 2-bis iminütiger Trypsinbchandlung bei Raumtemperatur wird der Ijherstand dekantiert. Sodann werdet' weitere 50 ml des Nährmediums (1) zugesetzt, und die am Kolben anhaftenden Zellen werden mit einer Pipette ausgewaschen. Ks wird eine ZellsuspcnMon erhalten. Kin Teil der Zcllsuspensic ,'. jvjrd in einer Roux-Flasche zur Herstellung einer Vorratskultur gezüchtet.
(3) Zellkultur und
Verbindung
Zusatz der zi. untersuchenden
1,8 ml der Zellsuspension werden in eine Petrischale mit einem Durchmesser von 35 mm überführt und 24 Stunden bei 37'C unter einer A'.mosphäre von 5% Kohlendioxid und 95% Luft kultiviert.
Sodann wird das Kulturmedium mit 0.2 inI einer 2% Lösung der zu untersuchenden Verbindung versetzt, und die Züchtung w ird fortgesetzt.
Der Zustand des Zcllwachstums wird tätlich unter dem Mikroskop beobachtet. Die Zahi der lebenden Zellen wird 48 Stunden nach Zusatz der Testverbindung gezählt. Die Testverbindung wird in destilliertem Wasser oder Äthanol in einer Konzentration von 2% gelöst und durch oin mikroporöses Filter steril filtriert.
(4) Methode der Zählung der Zellen
48 Stunden nach Zusatz der Testverbindung wi.J der Überstand der Kulturlosung in der Petrischale verworfen. Die am Boden der Petrischale anhaftenden Zellen werden mit 1.0 ml einer 0.2prozentigen Trypsinlösung behandelt. Durch diese Behandlung werden Finzelzellen erhalten. Hierauf wird die Trypsinlösung dekantiert. Sodann wird in die Petrischale physiologische Kochsalzlösung mit einem Gehalt an 10 mM Phosphatp-jffer (pH-Wert 7.0) versetzt, um die Zellen zu suspendieren. Ein oder zwei Tropfen der Zellsuspension werden in eine Erythrocytenzählkammer gegeben. Ein Deckglas wird auf die Zählkammer aufgelegt, und die Zahl der Zellen wird unter dem' Mikroskop bestimmt. Das Hemmungsverhältnis der Testverbindung wird nach folgender Gleichung berechnet:
Hemmumisverhültni? i '■
Zahl der Zellen in Gegenwart der Testverbindung
Zahl der Zellen ohne Testverbindune
100
27
O 327
IO
Unter den vorstehenden Bedingungen wurden weiterhin die bekannten Antii"-. laboliten 6 Mercaplo|>unn und Η-Λ/aguamn iintersui hl.
(I) Versiichsergfbnissf
Die Versuchsergebnisse sind in Tabellen Vl und VII zusammengefaßt.
I -helle \ I
ll.-n/.ililcli.il
kein/-.'!!-
Kill
I ι i.i /1 n in til 11 c in mn η μ
ki'ii/cn-
Ir.ilnin
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511 75
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K ' iit/fii-
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S. \/.iij: I.ill:-: U)(I 45
11 Ii I I s
/ιls.ininiL-rif;issi'ii!_'
I n,·./Kjuon ist um ( yt uv,ink mn. das clic /clip:' 'lift· ralniii durch Alkylierung der DNA steuert und oral oiler parci.'eral oder auch unmittelbar in den Iuiiior gegeben wird, lit-1 intravenöser Gabe von Ιπ.ι/ιφΐ":ι weiden 20'iug laglieh gegeben. Wenn 'Iiimoii-n iin:"ittelbiir --!.!.indeit werden, werden 200 bis JOO Ul .!■ den 1 umor inji/icrt.
Benzaldehyd wird parenteral in Tagesdosen im Bereich von ;DOO bis lOOug/kg gegeben. Dies entspricht einer Tagesdosis von 0,05 bis 500 mg pro Patient (bei |-.rw at hseix-n).
Triaziquon wird m einer Menge vor, 0,2mg pro Patient gegeben. während Benzaldehyd vorzugsweise in L rier Menge \./n weniger als 200 mg pro Patient verabioigi wirti. Die maximale fagesdöSn für Benzaldehyd betragt 500 mg pro Patient. Die Dosis fur Triaziquort entspricht '/lu*/! der Menge von Benzaldehyd.
Gemäß Tabelle \- ! w ird ou einer Maximaldosis von 1000 ug/mi Benzaldehyd ein Hemmungsverhältnis von 100Hm erhalten. Demgegenüber wird bei der äquivalenten Menge Triaziquon zu 1000 μg/ml, d. h. 1 .ug Benzaldehyd, ein llemmungsverhältnis von 81% erhalten.
Benzaldehyd zeig; -«omit eine überlegene Wirkung gegenüber Triaziquon.
Aus Tabelle VII ist ersichtlich, daß Benzaldehyd auch gegenüber den bekannten Antimetaboliten überlegen ist.
(7) Die akute Toxizitiil (I.D.n) für Benzaldehyd ist in tier Literatur wie folgt angegeben:
Ratte.oral. 1 300 mg/kg'),1)
Ratte, subcutan. 5000 mg/kg-)
Meerschweinchen.oral. 1000 mg/kg
(8) l-'ür Triaziquon ist eine akute Toxizität ui der I -leratur nicht angegeben. Eigene I ntersuchungen iiaben ergeben, daß die I.D,n liir Iriaziquon 0,5 mg kg bei 5 Wochen alten Mausen des ICR-ICI.-Stammes mit einem Körpergewicht von 20 bis 24 g bei inn aperitonealer Verabfolgung beträgt. Unter den gleichen Bedingungen betrügt die LD„,für Benzaldehyd 300 mg-kg.
Aus den Werten ist ersichtlich, daß Benzaldehyd als sicherer Arzneistoff angesehen werden kann.
Nachstehend werden die Ergebnisse der Bestimmung der akuten Toxizitüt der Einschlußverbindung von Benzaldehyd in ,/-Cyclodextrin mitgeteilt.
Versuchsmethodik
Die Versuchsmeiliodik ist die gleiche wie bei tier Bestimmung der akuten Toxidität von Benzaldehyd und Triaziquon.
Die Ergebnisse, die LD11, der Linschlußverbmdung von Benzaldehyd in //-Cyclodextrin beträgt h32mgkg bei intrapeni)iiealer Iniektien an 5 Wochen alte Mäuse des ICR |( L Stamms tr t einem Körpergewicht von 20 bis 24 g.
llemmiingsverhiiltnis
\ ersiichsmethodik
Die Versuchsmethodik ist die gleiche wie K
Benzaldehyd und I naziquon.
Vcrsiicliscrgebnisse
Die Ergebnisse sind in Tabelle VIII zusammengefaßt.
Libelle MII
Hcn/.iUkhwl ;; ( w linie\lnn I li-iiiiminpui lulini-,
I ihm hliihv ei nithi ;iii: Ikmnui'n:
U/llll
D(K)
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Ml
IUI
f.
Hl
Aus den Ertrebniv en ist ersichtlich, daß die Toxizität der Einschlußverbindung noch geringer ist als die von Benzaldehyd. Die Aktivität der Einsehlußverbindung ist höher als die von Benzaldehyd. Es wird eine lOOprozentige Hemmung bei einer Konzentration von 600 μg/m! erreicht.
') j. M. Tav!::r o! ;:!.. Toy.isx·;. Λρρί Phurnnic"'. Bd η
(14b4), S. 37K
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S. 327 bis 328.3 32
21 10 327
Test 7
Bestimmung tier Wirkung \> in Benzaldehyd auf I lühnerleukämie (Erythroblaslenlcukose)
Versuchsmethodik
l-'ür die Versiitne werden 78 Tape alle I.eghorn-Hühner (Stamm 15) verwende' |edc Vcrsiichsgruppc besteht aus 7 Tieren. Die Tiere werden mit einer Tygesdosis von 10 mg/kg der Einschlußs erbindiing von Benzaldehyd in ,'(-Cyclodextrin, entsprechend
rabelle IX
"χ! mg/kg Körpergev.icht Benzaldehyd, behandelt ■ie Kontrollgruppe enthält lediglich IO mg/kg ,i-C \
clodextrin. Hie Verbirclungen werden dem fUtter /iigeset/t.
Die Tiere werden mit dem Virus der Hühnerleukose
in einer Dosis (InI- ktionseinheiten) von 2 χ 1O1-TCID 0.2 iil intravenös infiziert (TCID = Tissue Culture Infectious Dose). Gleich/eilig wird mit der Behandlung begonnen.
In Tabelle IX sind die Ergebnisse zusammengefaßt:
I hcrlehcn>/c11 n,u Ii ik'r
L'klllMl. I IJlC
IHirchsdinitt- 11 c Ik-
behandelte Gruppe
Kontrollgruppc
Der Unterschied in der durchschnittlichen Uberlebenszeit (1.1 lage) für die behandelte Gruppe ist signifikant. Ks w ar bisher kein Krebsmittel bekannt, das eine tierartige Wirkung hei der !lühnerleukämie zeigte.
Nachstehend wird die Dosierung und Verabfolgung von Benzaldehyd erläutert.
Ls kann handelsüblicher, gereinigter Benzaldehyd als Wirkstoff verwendet werden Der Benzaldehyd kann durch intravenöse oiler subkutane Injektion oder aul oralem Wege in form von Kapseln oder Tabletten verabfolgt werden. Die Dosierung hangt bei Erwachsenen in gewissem Umfang vom Verfolgungsw eg und der Häufigkeit der Verabfolguni' ab. Im allgemeinen sind tägliche Dosen von etwa 0.001 bis etwa 10 mg '·. ü Koi p.! gewicht im lall von ssaßngen Präparaten und etwa M1DO-) bis etwa ~< > mg kg Körpe-^ewicht ii" I ,ill \ on oralen Präparaten bevorzugt.
Wird Benzaldehyd /r flüssigen Injektions- oder Infusionspräparaten verarbeitet, so wird er gegebenen I.ills zusammen nut anderen pharmakologischen /usatz stoffen zu Suspensionen. Lösungen oiler Emulsionen in öligen oiler wäßrigen Trägern \ erarbeitet. Ms Zusätze kommen Suspensionsmittel. Stabilisatoren und Dispergiermittel in Lr.ige. Beispiele für Suspendiermittel sind Glucose. Gelatine und Aluminiumslearagel. Beispiele für Stabilisatoren sind Lecithin, l.inolsaure und Sorbitanmonooleat. Ferner können nicht wäßrige Träserstof Ie. wie Mandelöl. Kokosöl, raffiniertes Sesamöl und ("fester, sowie Antiseptika, wie p-Hvdroxsbenzoesäureniethylester und Sorbinsaure verwendet werden.
Im allgemeinen enthalten die Präparate etwa 10 bis 100 mg Benzaldehyd in 1000 ml physiologischer Kochsalzlösung.
Bei oraler Verabfolgung von Benzaldehyd werden vorzugsweise so,ehe Formen verwendet, die leicht im Intes'inaltrakt absorbierbar sind, beispielsweise Kapseln.
Zur Herstellung von Kapseln für die orale Verabfolgung können Bindemittel, wie Gelatine und Sorbit. Trägerstoffe, wie Lactose. Saccharose, Stärke und Glycin. Stabilisatoren, wie Magnesiumstearat '.ind Ascorbinsäure, und Sprengmittei. wie Kartoffelstärke, verwendet werden. Im allgemeinen enthalten die Kapseln etwa 5 bis 50 mg Benzaldehyd.
Benz.aluehyd kann in Form eines Pulvers, nämlich einer Einschlußverbindung von Benzaldehyd in einem
Cyclodextrin, verwendet werden. Diese Einsehlußverbind'iniien können in enterischen Kapseln und Tablet ten en halten sein.
,-(-Cyclodextrin und ^Cyclodextrin sind Beispiele fur entsprechende Cyclodextrine. Die Einschlußs erbindun gen können unter Verwendung von gesattigten wäßrigen Losungen oiler durch Kneten hergestellt werden.
Bei Jem \ rl .ihren unter Verwendung son gesattigten wäßrigen lösungen wird beispielsss eise zunächst eine gesättigte wall: ige Losung son ,-(-Cyclodextrin hergestellt. Diese I »sung ssird mit gereinigtem Benzaldehyd versetzt D.i- Gemisch wird im allgemeinen 4 bis S Stunden gerührt, wobei sich die I':nsehlul.U erbindiing .ils Niederschlag bildet. Beim Kiietserfahren ssird eine geringe Menge an Wasser zu ,-(-Cyclodextrin gegeben, so daß sich ein Brei bildet. Diesel Brei wird mn gereinigtem Benzaldehyd versetzt. D.is Gemisch wird anreichern! lang in einem Mörser ■ der einem Mischgerät geknetet, wobei sich eine ss asserluiltige Linschlußs erbindiing bildet.
Die so hergestellten Emschlußverbindungen son Benzaldehyd können direkt verwendet sverden. Um diese Einsch''iißverbmdungen zu stabilisieren, können sie ην! einem entsprechenden Lösungsmittel, ssie Aceton oder Äthanol, gewaschen ss erden. Durch diese Waschbehandlung wird nicht eingeschlossener Benzaldehyd entfernt, so daß man eine stabile Einschlußverbindung son Benzaldehyd einer bestimmten Zusammensetzung mit einem geringen Wassergehalt erhält. Ferne: kann man stabile, im wesentlichen wasserfreie Emschlußserbindungen erhalten, indem man die auf die vorstehende Weise hergestellten Einschlußverbindungen an der Luft oder unter vermindertem Druck trocknet.
Enterische Kapseln sverden hergestellt, indem man die Einschlußverbindung von Benzaldehyd mit einem eine enterische Kapsel bildenden Material überzieht. Im ailgemeinen enthalten die enterischen Kapseln etwa 50 bis 200 mg der Einschlußverbindung. Tabletten lassen clch hersteilen, indem man die Einschlußverbindung von Benzaldehyd mit entsprechenden Mengen eines Trägerstoffs, svie Lactose, raffinierter Saccharose, Glucose oder Stärke, einem Bindemittel, wie flüssige Stärke. Gummi arabicum, flüssige Gelatine, flüssige Glucose, flüssige raffinierte Saccharose, oder flüssiges CMC: und
einem Sprengmittcl oder anderer geeigneten Zusätzen zu einem homogenen Gemisch verarbeitet, das Geniisi h granuliert, ein Aufhellungsmittel, wie Magiicsiumsteara! oiler Stearinsäure, zusetzt und das erhaltene granulierte Gemisch mit Hilfe einer Tablettiermaschine oder dgl. \erpreßt, Ferner lassen sich Tabletten direkt herstellet!, indem man Einschlußverbindungen von Benzaldehyd direkt verpreßt. Bei Verwendung von entsprechenden Beschichtiingsmatcrialicn lassen sich cntcrischc Tablet ten daraus herstellen. Im allgemeinen wird zur Herstellung von enterisehen Tabletten ein Film aus einem enterisehen Material, wie Cclluloscacetophthala1 (CAP) oder Ccllulosemethacrylat nach einem herkömmlichen Verfahren aufgebracht. Im allgemeinen enthalten die enterisehen Tabletten etwa 50 bis 200 mc der Fi nsch Ui ßverbindungen.
flip narhstphpnHrn Rpitruplp prläiitprn flip Hprstpl-
lung von Arzneimitteln.
Beispiel 1 Injektions- und Infusionspräparat
tin Gemisch aus 5 g pulverförmiger Glucose und 50 mg handelsüblichen), gc-einigtem Benzaldehyd wird steril in Ampullen gegebe· ind verschlossen. Anschließend wird ein Inertgas, λ ic Stickstoff oder Helium, in die Ampullen eingeführt, die kühl und dunkel aufbewahrt werden. Unmittelbar vor der Verabreichung werden 500 ml einer 0.85pro/entigcn physiologischen Natriumchloridlösung zu dem Pulver gegeben, um ein flüssiges Präparat zur intravenösen Injektion herzustellen. Dieses Präparat wird durch intravenöse Injektion oder Infusion in einer Menge von 10 bis 500 ml pro Tag \erabfolgt. Die genaue Menge hängt vom jeweiligen Krankheitszustand ab.
Beispiel 2 Präparat /ur Iniektion und Infusion
Gemäß Beispiel 1 wird ein flüssiges Präparat /ur intravenösen Injektion für leichte Fälle hergestellt. wobei die Menge an handelsüblichem gereinigtem Benzaldehyd 5 mg beträgt. Das Präparat wird durch intravenöse injektion oder Transfusion in einer Menge von 10 bis 500 ml pro Tag verabfolgt, wobei die genaue Menge vom Krankheitszustand abhängt.
Beispiel 3 Injektionspräparat und Kapseln
Eine Lösung von 30 mg handelsüblichem, gereinigtem Benzaldehyd in Ig raffiniertem Sesamöl und 100 mg ■\luminiunis:earatgel wird in ein Gefäl.l gegeben und '.erschlossen. Anschließend wird ein Inertgas, wie Stickst. Il o(|m I lelium. in das Gefäß geleitet. Das Gefäß wird kühl und dunkel aufbewahrt. Dices Präparat wird entsprechend a 'geteilt und subkutan in Mengen von I bis 10 ml/ lag. κ nach dem Krankheitszustand, injiziert.
Ferne* ·. irti 'las vorstehende Präparat in entert1..!-C Kapseln ,.ngcfullt. die jeweils 0.2 ml dieses Präparats enthalten Das eingekapselte Präparat wird nul oralem Wege in Mengen vmi I bis IO Kapseln ein bis zehnmal täglich vet'ciblolgt. wobei die genaue Dosis om Krankheitszustand abhäniM.
11 r ι s ρ ι e I 4
i. nt en sehe I (art kapsel η einer Benzaldehyd-Fmschlußverb'iidung
I'ine gesattigte wäßrige Lösung von 100 g handclsub liehen1 , ·' ' sclodextrm wird mit Ig handelsüblichem gereinigtem Benzaldehyd versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden gerührt, wobei man 80 g einer Finschlußverbin dung von Benzaldehyd erhält. Nach dem Trocknen dieser Einschlußverbindung erhält man ein stabiles, im wesentlichen wasserfreies Produkt in Pulverform. Anschließend werden 100 mg dieser Finschlußverbin· dung in enterische Hartkapscln /ur oralen Vcrabfoi gung gefüllt. Im allgemeinen werden I bis 10 Kapseln auf oralem Wege ein bis zehnmal taglich \erabfolgt, wobei die genaue Dosis von den Krankheitssymptomen abhängt.
Beispiel 5
Fnterische Tabletten mit einem Gehalt an einer
Benzaldehyd-Einschluß verbindung
Ein homogenes Gemisch aus 49 Teilen der gemäß Beispiel 4 hergestellten Benzaldehyd-Einschlußverbindung mit 49 Gewichtsh.ilen Lactose und 2 Gewichtsteile Magnesiumstearat wird hergestellt. Dies·.. Gemisch wird zu Tabletten von 100 mg verpreßt. Diese F ibletien werden mit einer Überzugslösung der nächst.ncndcn Zusammensetzung beschichtet:
Macmgol6000
Cell'lioscacetophthalat
Aceton
Essigsäureäth;.'ester
Äthanol
S1Vn
4%
500Ai
20%
18°,·"
Im allgemeinen werden 1 bis 20 dieser Tabletten auf oralem Wege ein bis zehnmal täglich verabfolgt, wobei die genaue Dosis von den Krankhettssymptomen abhängt.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verwendung von Benzaldehyd bei der Bekämpfung maligner Neoplasien.
2. Verwendung der Einschlußverbindung von Benzaldehyd in einem Cyüodexirin bei der Bekämpfung maligner Neoplasien.
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