JP6898072B2 - 14−3−3タンパク質活性調節剤 - Google Patents
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ベンズアルデヒドは最も単純な芳香族アルデヒドで安価でもあり、正常細胞に対する細胞障害性がほとんどなく化学療法による苦痛を軽減できる可能性の高い物質である。
また、アルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症などの神経変性疾患の治療剤は多く開発されているが、副作用が少なく適用範囲の広い治療剤の開発が望まれている。
そしてnは1〜5の整数を表す)で示される、上記(1)に記載の調節剤。
第2抗がん剤成分が、ゲフィチニブ、塩酸イリノテカン、塩酸トポテカン、ドセタキソール、パクリタキセル、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、エトポシド、テニポシド、酒石酸ビノレルビン、ブスルファン、カルボコン、チオテパ、シクロホスファミド、メルファラン、リン酸エストラムスチンナトリウム、塩酸メクロレタミンオキシド、イホスファミド、ラニムスチン、塩酸ニムスチン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、ジノスタチンスチマラート、アクチノマイシンD、塩酸アクラルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸イダルビシン、塩酸アムルビシン、塩酸ダウノルビシン、ピラルビシン、塩酸エピルビシン、マイトマイシン、バルルビシン、メトトレキサート、メルカプトプリン、リン酸フルダラビン、クラドリビン、フルオロウラシル、テガフール、シタラビン、塩酸ゲムシタビン、シタラビンオクホスファート、カペシタビン、ドキシフルリジン、カルモフール、エノシタビン、ネダプラチン、カルボプラチン、シスプラチン、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、ビカルタミド、フルタミド、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、トレチノイン、ペントスタチン、L−アスパラギナーゼ、ダカルバジン、塩酸プロカルバジン、塩酸ミトキサントロン、ソブゾキサン、トラスツズマブ、リツキシマブ、メシル酸イマチニブ、5−フルオロ−2’−デオキシウリジン、アスクレ、カルボクリン、キノレスパン、クレスチン、及びピシバニールから選択される一種以上の化合物である前記上記(11)記載の抗がん剤組成物。
本発明は、ベンズアルデヒド化合物(ベンズアルデヒド又はその誘導体)又はその薬学的に許容される塩を含む、14−3−3タンパク質活性調節剤を提供する。
14−3−3タンパク質のアイソフォームの中の1つである14−3−3ζタンパク質はがん細胞での発現が多く、がん細胞において亢進している(Muslin, A.J.ら, Cell 1996; 84: 889-897、Yaffe, M.B.ら, Cell 1997; 91: 961-971)。14−3−3ζタンパク質はPI3K−AKT-mTOR、cRaf、STAT3などの活性化に関与している(CL Nealら, Oncogene 2012; 31: 897-906、Tzivion G.ら, Nature 1998; 394(6688):88-92、Petosa, C.ら, J Biol Chem 1998; 273: 16305-16310、Jia Zら, Plos one 2012; 10: 1371)。またがん化の初期段階、がんの転移、悪性化などに関与しており、また抗がん剤投与後や放射線治療後に発現上昇を認めることから治療抵抗性と関連性のあるタンパク質であることなどが知られている。このため、14−3−3ζタンパク質阻害剤は、抗がん剤として使用し得ると認識されている(Maxwellら(2009) J. Biol. Chem. 284:22379-22389、Leeら(2014)Exp. Mol.Med: 46: e77等参照)。
また、14−3−3ζタンパクの過剰発現はタウ蛋白のSer262のリン酸化を促進させる。Ser262のリン酸化はβアミロイドの神経毒性を引き起こし、脳内に毒性も持ったタウ領域を引き起こし、シナプス前タンパクのシナプトフィシンを減少させる。14−3−3ζ蛋白はアルツハイマー病の神経病理である(1)βアミロイドペプチドの蓄積、(2)タウタンパクの高リン酸化、(3)シナプスの欠失に影響を及ぼすと考えられる(非特許文献14〜18)。筋委縮性側索硬化症、ポリグルタミン(PolyQ)病であるハンチントン病や脊髄小脳変性症、多発性硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、HIV脳症、進行性多巣性白質脳症、パーキンソン病などの神経変性疾患やてんかんの責任病変の病態形成に14−3−3ζを中心とした14−3−3蛋白が深く関わっている。このため、本発明に係る14−3−3タンパク質活性調節剤は、神経疾患治療薬として使用可能である(Qureshi, H.Y.ら, PLoS ONE 2013; 8(12): 1-14、Marie Curie Industry-Academia Partnerships and Pathways.2012)。
また、14−3−3ζタンパク質は神経障害性疼痛に関わっており、14−3−3ζを制御することで神経障害性による慢性疼痛の改善が動物モデルを用いた実験から報告されている(Laffray, S.ら, EMBO J. (2012) 31, 3239-3251)。
ここで、「ジオキソラニル基」とは、ヘテロ原子として2個の酸素原子を有する5員複素環式基であり、好ましくは2位の炭素原子が式(I)のフェニル基と結合している1,3−ジオキソラニル基である。残りの4位及び5位の原子は、非置換であっても、1以上のハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アキニル基、アルコキシ基、水酸基などによって置換されてもよい。
ここで、「ジオキサニル基」とは、ヘテロ原子として2個の酸素原子を有する6員複素環式基であり、好ましくは2位の炭素原子が式(I)のフェニル基と結合している1,3−ジオキサニル基である。残りの4〜6位の原子は、非置換であっても、1以上のハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、水酸基などによって置換されてもよい。
ここで、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子由来の基を意味するものである。
また、「低級」とは炭素数1〜6個を有することをいう。
本明細書中、「アルキニル基」は、三重結合を持つ一価の直鎖状炭化水素及び分枝鎖状炭化水素の基を表す用語として用いられており、エチニル、プロピニル、ブチニル等を包含するが、これらに限定されるものではない。
例えば、一般式(I)の化合物で、R1が−CHOであり、R2が全て水素原子である化合物はベンズアルデヒドであり、この化合物は公知である。ベンズアルデヒドの抗がん活性については、例えば、特公昭54−962号公報に記載されている。一般式(I)の化合物で、R1が
一般式(I)の化合物で、R1が
一般式(I)の化合物で、R1が−CN−R3(R3がエチル基)であり、R2が全て水素原子である化合物はN−ベンジリデンエチルアミンである。この化合物の抗がん活性などについては、例えば、特公昭54−70428号公報などに記載されている。
一般式(I)の化合物で、上記化合物以外の化合物については、上記文献に記載のベンズアルデヒド化合物の合成法に、合成化学者の一般常識などを参酌して合成可能である。
本発明に係る調節剤は、14−3−3タンパク質活性を調節することにより抗がん活性を奏するので、14−3−3タンパク質活性に関与しない作用機序を有する抗がん剤と併用することによって、抗がん活性を増強した抗がん剤を提供することができる。
したがって、本発明の他の実施態様によれば、本発明の抗がん剤組成物は、(a)本発明の14−3−3タンパク質活性調節剤(第1抗がん剤成分)、及び(b)14−3−3タンパク質活性に関与しない作用機序を有する抗がん剤(第2抗がん剤成分)を含む。
第2抗がん剤成分が、ゲフィチニブ、塩酸イリノテカン、塩酸トポテカン、ドセタキソール、パクリタキセル、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、エトポシド、テニポシド、酒石酸ビノレルビン、ブスルファン、カルボコン、チオテパ、シクロホスファミド、メルファラン、リン酸エストラムスチンナトリウム、塩酸メクロレタミンオキシド、イホスファミド、ラニムスチン、塩酸ニムスチン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、ジノスタチンスチマラート、アクチノマイシンD、塩酸アクラルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸イダルビシン、塩酸アムルビシン、塩酸ダウノルビシン、ピラルビシン、塩酸エピルビシン、マイトマイシン、バルルビシン、メトトレキサート、メルカプトプリン、リン酸フルダラビン、クラドリビン、フルオロウラシル、テガフール、シタラビン、塩酸ゲムシタビン、シタラビンオクホスファート、カペシタビン、ドキシフルリジン、カルモフール、エノシタビン、ネダプラチン、カルボプラチン、シスプラチン、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、ビカルタミド、フルタミド、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、トレチノイン、ペントスタチン、L−アスパラギナーゼ、ダカルバジン、塩酸プロカルバジン、塩酸ミトキサントロン、ソブゾキサン、トラスツズマブ、リツキシマブ、メシル酸イマチニブ、5−フルオロ−2’−デオキシウリジン、アスクレ、カルボクリン、キノレスパン、クレスチン、及びピシバニールから選択される一種以上の化合物である。
このため、本発明の別の実施態様は、14−3−3タンパク質活性に関与しない作用機序を有する抗がん剤による治療を受けた患者に投与する、本発明に係る14−3−3タンパク質活性調節剤を含有する、抗がん剤組成物を提供する。
本発明に係る14−3−3タンパク質活性調節剤、医薬組成物又は抗がん剤組成物の投与形態は特に制限は無く、経口的あるいは非経口的に投与することが出来る。本発明で用いられるベンズアルデヒド化合物は単独で配合されても良いが、これに製薬学的に許容しうる担体あるいは製剤用添加物を配合して製剤の形態で提供することもできる。この場合、本発明で用いるベンズアルデヒド化合物は、例えば、製剤中、0.1〜99.9重量%含有することができる。
本発明においては、このような製剤にさらに、上記他の抗がん剤を配合することもできる。この場合、前記ベンズアルデヒド化合物と他の抗がん剤との配合比は、がんの種類、患者の年齢や症状、投与経路、治療の目的などによって適宜選択されるが、例えば、1:99〜99:1の範囲で選択することができる。本願発明の医薬組成物においては、2種以上の他の抗がん剤を配合することもできる。その場合の配合比も、がんの種類、患者の年齢や症状、投与経路、治療の目的などによって適宜選択される。
以下、本発明を実施例と参考例に基づいてより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
14-3-3結合蛋白は数百ほど存在することが確認されている。14-3-3は特定のセリン/スレオニンのリン酸化を含む配列部分に結合し、リン酸化状態を維持させる。14-3-3との結合が抑制されると、結合蛋白のリン酸化低下が起こる。
がん細胞において活性されているいくつかの経路の中で、14-3-3ζの結合蛋白であることが報告されているmTOR、TSC2、PRAS40とmTORC1の下流であるp70S6Kα、4EBP1、FOXO1 ,FOXO3a上流のPI3K(p85)さらにcRaf、NF-κB、STAT3、βcatenin、Cofilinなどのリン酸化がベンズアルデヒドの投与によって低下するか否かを免疫抗体法にて確認した。
p-14-3-3 binding antibody(CST)はBA投与群と投与しない群を24時間後の変化で比較した。
実験結果を図1〜5に示す。
14-3-3ζとの結合が報告されている蛋白の中でmTORC1の構成因子であるmTOR、Raptor、Rictor、AKTによってリン酸化される基質であるPRAS40、TSC2、FOXO1、FOXO3a、βcatenin、がんの進行において重要であるSTAT3、cRaf、 p65などについてベンズアルデヒドの投与によって蛋白間蛋白間結合に変化がもたらされるかを調べた。
実験結果を図6〜11に示す。
14-3-3ζはアルツハイマー病において発現が増加し、ラット海馬において14-3-3ζ蛋白はタウ蛋白262番目のセリン(Ser262)のリン酸化を増加させ、多くのタウと結合する微小管と、シナプス前蛋白質のシナプトフィシンを減量させる。Ser262のリン酸化はβアミロイドの神経毒性を引き起こし、脳内に毒性を持ったタウ領域を形成させる。
実験結果を図12に示す。
ベンズアルデヒドが14-3-3ζ蛋白に作用することを示すために、RNA干渉法によって14-3-3ζ蛋白をノックダウンさせた細胞において、従来の癌細胞と比較してベンズアルデヒドの活性経路の抑制が低下するかを比較検討した。すでに論文報告のある14-3-3z: Sigma-Aldrich社 TRCN0000029405のレンチウィルスベクター(Oncogene 33, 589-598, 30 January 2014)を用いてLenti-X293細胞にトランスフェクションを行い、回収した上清をBxPC3細胞およびA549細胞にインフェクションさせ、ピューロマイシン処置後、shRNAを発現する細胞を選別して実験に使用した。6ウェルプレートに選別したBxPC3細胞を2.3×105個/各ウェル、選別したA549細胞を2.5×105個/各ウェル播種し、翌日ベンズアルデヒド(BA) 500μMを添加し、添加後0時間、0.5時間、2時間で細胞を回収し、各回収細胞のライセートを作り、免疫抗体法にて14-3-3ζ、pan14-3-3(Santa Cruz)、pS6(CST)、S6(CST)、pERK(CST)、ERK(CST)、pTSC2、TSC2、pRictor、Rictorの抗体を反応させて発現を比較した。
BxPC3細胞およびA549細胞の実験結果をそれぞれ図13および図14に示す。
膵臓がん細胞株BxPC3細胞、肺がん細胞株A549細胞などにおいてベンズアルデヒドの抑制するPathwayを調べると、がん細胞において亢進しているPI3K-AKT-mTOR pathway、RAF-ERK pathway、STAT3 pathwayなど多系統に抑制することを見出した(齋藤 潤ら、第71回日本癌学会学術総会(2012) P-2073、第72回日本癌学会学術総会(2013) P-3399、第73回日本癌学会学術総会(2014) J-2017)。そこで多くのタンパク質のリン酸化部分に結合する14−3−3タンパク質に注目し、特にがん細胞で発現が亢進している14−3−3タンパク質のアイソフォームである14−3−3ζについて検討を行った。14−3−3ζとの結合が報告されている各タンパク質のリン酸化はベンズアルデヒド投与によってPI3K(p85)、mTOR、PRAS40、TSC2、p70S6Kα、FOXO3a、cRaf、STAT3、NFκB(p65)、βCatenin、Cofilinの抑制が確認された。14-3-3ζのタンパク質発現量の抑制は確認されない事から、蛋白蛋白間結合が作用部分と考えられる。ヒト胎児腎細胞由来のHEK293T細胞に14−3−3ζのpcDNAをトランスフェクションした細胞を用いて免疫沈降を行い14−3−3ζと各タンパク質の結合の変化を比較した結果、ベンズアルデヒドは14−3−3ζとmTOR、TSC2、Raptor、Rictor、cRaf、FOXO1、FOXO3a、及びSTAT3の各タンパク質との結合を抑制することを見出した(図1〜5)。
これらの実験結果から、既知の抗がん剤であるベンズアルデヒドまたはその誘導体の作用機序は、14−3−3タンパク質(特に、14−3−3ζタンパク質)の結合蛋白との結合阻害であることが確認された。
上記実験によって、HEK293T細胞において、ベンズアルデヒドはSer262のリン酸化を抑制することを見いだした(図12)。したがって、本発明に係る14−3−3タンパク質活性調節剤は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の治療に有用であることが示された。
図14では、図13と同様に、14-3-3ζをノックダウンしたA549細胞において、mTORシグナルの活性を示すS6、TSC2、Rictorのリン酸化(それぞれp-S6、p-TSC2、p-Rictor)のベンズアルデヒド投与による顕著な低下が、14-3-3ζ蛋白ノックダウンによって抑制された。また、各リン酸化の発現自体もノックダウンによって抑制されていることが確認された。
図13および図14の結果から、14-3-3ζ蛋白の発現が高く、mTORシグナル、ERKシグナルの活性の高い細胞がベンズアルデヒド高感受性細胞であること、よってベンズアルデヒド化合物を含む組成物が14-3-3タンパク質(特に14-3-3ζタンパク質)の活性調節剤として、mTORシグナル活性、ERKシグナル活性の調節等に有用であることを見い出した。
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また、本発明の調節剤は、作用機序の異なる公知の抗がん剤と組み合わせて用いることもでき、異なる作用機序の抗がん剤を併用することによって、相加的または相乗的な治療効果を期待することができる。
Claims (11)
- ベンズアルデヒド、5,6−0−ベンジリデン−L−アスコルビン酸、4,6−0−ベンジリデン−D−グルコピラノースもしくはN−ベンジリデンエチルアミン、又はその薬学的に許容される塩を含む、14−3−3タンパク質活性調節剤。
- 14−3−3ζタンパク質の活性を調節する、請求項1〜3のいずれかに記載の調節剤。
- 14−3−3ζタンパク質と14−3−3ζタンパク質に結合するタンパク質との結合を抑制する、請求項1〜4のいずれかに記載の調節剤。
- 前記14−3−3ζタンパク質に結合するタンパク質が、mTOR、Raptor、Rictor、TSC2、cRaf、STAT3、FOXO1及びFOXO3aから選択される1以上のタンパク質である、請求項5に記載の調節剤。
- Tauタンパク質のセリン(Ser262)のリン酸化を抑制する、請求項1〜6のいずれかに記載の調節剤。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の調節剤及び薬学的に許容し得る担体を含有する、14−3−3タンパク質活性が関与する疾患の治療のための医薬組成物であって、
前記14−3−3タンパク質活性が関与する疾患が、神経変性疾患、てんかん、心疾患、又は糖尿病性疾患である、医薬組成物。 - 前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症、ハンチントン病、脊髄小脳変性症、多発性硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、進行性多巣性白質脳症、レビー小体型認知症、皮質基底核変性症、筋委縮性側索硬化症、パーキンソン病、パーキンソン症候群、脊髄小脳変性症、痙性対麻痺、脊髄小脳変性症、多発性硬化症、進行性多巣性白質脳症、又は非ヘルペス性急性辺縁系脳炎である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の14−3−3タンパク質活性調節剤、及び14−3−3タンパク質活性に関与しない作用機序を有する抗がん剤を含む抗がん剤組成物であって、14−3−3タンパク質活性に関与しない作用機序を有する抗がん剤が、ドセタキソール、パクリタキセル、硫酸ビンブラスチン及びフルオロウラシルから選択される一種以上の化合物である、抗がん剤組成物。
- ドセタキソール、パクリタキセル、硫酸ビンブラスチン及びフルオロウラシルから選択される一種以上の抗がん剤と併用して用いられる、請求項1〜7のいずれかに記載の14−3−3タンパク質活性調節剤。
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