JPS6112623A - エンケフアリナ−ゼ阻害剤 - Google Patents
エンケフアリナ−ゼ阻害剤Info
- Publication number
- JPS6112623A JPS6112623A JP59131891A JP13189184A JPS6112623A JP S6112623 A JPS6112623 A JP S6112623A JP 59131891 A JP59131891 A JP 59131891A JP 13189184 A JP13189184 A JP 13189184A JP S6112623 A JPS6112623 A JP S6112623A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- glucose
- analgesic
- benzaldehyde
- benzylidene
- enzyme
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/11—Aldehydes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H9/04—Cyclic acetals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はエンケファリナーゼ阻害剤に関する。
近年、ヒト脳にモルヒネと結合する受容体の存在が明ら
かになり、一部の薬理学者、生化学者は何故ヒト脳に植
物由来物質に対する受容体が存在するのかという疑問か
ら、研究に着手し始めた。
かになり、一部の薬理学者、生化学者は何故ヒト脳に植
物由来物質に対する受容体が存在するのかという疑問か
ら、研究に着手し始めた。
すなわち、生体内にもモルヒネ様物質が存在していると
いう考えである。その結果、１９７５年Ｊ。
いう考えである。その結果、１９７５年Ｊ。
１（ｕｇｈｅｓらによりオピオイド作用を有するペプチ
ドが、豚および牛の脳から発見され、その構造決定なら
びに合成が行われ、エンケファリンと命名さ・れた。
ドが、豚および牛の脳から発見され、その構造決定なら
びに合成が行われ、エンケファリンと命名さ・れた。
こ゛のエンケファリンは、Ｔｙｒ −Ｇｌｙ −Ｇｌｙ
−Ｐｈｅ −Ｌｅｕ （又は、−Ｍｅｔ）の５つのア
ミノ酸からなる構造を有し、この数年間に数多くのエン
ケファリン同族体の存在が発見されている。たとえば高
木らによりＫｙｏｔｏｒｐｈｉｎ （Ｔｙｒ −Ａｒｇ
）が脳中に存在し、鎮痛作用を示すことが見出されてい
る。
−Ｐｈｅ −Ｌｅｕ （又は、−Ｍｅｔ）の５つのア
ミノ酸からなる構造を有し、この数年間に数多くのエン
ケファリン同族体の存在が発見されている。たとえば高
木らによりＫｙｏｔｏｒｐｈｉｎ （Ｔｙｒ −Ａｒｇ
）が脳中に存在し、鎮痛作用を示すことが見出されてい
る。
一方、エンケファリンは酵素により滓や、かに分解され
その生理活性を失うことが知られている。
その生理活性を失うことが知られている。
そこで、本発明者らはその酵素活性を抑制すれば鎮痛作
用が増強されることを期待し、研究を開始した。現在ま
でカニクイザルの脳、ヒト脳を髄液、小腸縦走筋および
ヒト、モルモット血液中にエンケファリンのＮ末端から
Ｔｙｒを遊離するアミノペプチダーゼ、Ｔｙｒ −Ｇｌ
ｙを遊離するジペプチジルアミノペプチダーゼ、Ｃ末端
からＬｅｕまたはＭｅｔを遊離するカルボキシペプチダ
ーゼ、およびＰｈｅ−Ｌｅｕ（または−Ｍｅｔ）を遊離
するジペプチジルカルボキシペプチダーゼが存在するこ
とを明らかにし、その各々について性状を検討している
。
用が増強されることを期待し、研究を開始した。現在ま
でカニクイザルの脳、ヒト脳を髄液、小腸縦走筋および
ヒト、モルモット血液中にエンケファリンのＮ末端から
Ｔｙｒを遊離するアミノペプチダーゼ、Ｔｙｒ −Ｇｌ
ｙを遊離するジペプチジルアミノペプチダーゼ、Ｃ末端
からＬｅｕまたはＭｅｔを遊離するカルボキシペプチダ
ーゼ、およびＰｈｅ−Ｌｅｕ（または−Ｍｅｔ）を遊離
するジペプチジルカルボキシペプチダーゼが存在するこ
とを明らかにし、その各々について性状を検討している
。
今般、これらのエンケファリン分解酵素活性に封子る各
種化合物の抑制作用を検討したところ、驚くべきことに
ベンズアルデヒドおよびそのＤ−グルコースアセタール
である４、６−０−ベンジリデン−Ｄ−グルコースがジ
ペプチジルカルボキシペプチダーゼのうちいわゆるエン
ケファリナーゼＡに特異的に抑制作用を有することを見
出し、一本発明を完成するに至った。
種化合物の抑制作用を検討したところ、驚くべきことに
ベンズアルデヒドおよびそのＤ−グルコースアセタール
である４、６−０−ベンジリデン−Ｄ−グルコースがジ
ペプチジルカルボキシペプチダーゼのうちいわゆるエン
ケファリナーゼＡに特異的に抑制作用を有することを見
出し、一本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、ベンズアルデヒドおよびそのＤ−グ
ルコースアセタールである４、６−。−ベンジリデン−
Ｄ−グルコースを有効成分とするエンケファリナーゼ阻
害門に関するものである。
ルコースアセタールである４、６−。−ベンジリデン−
Ｄ−グルコースを有効成分とするエンケファリナーゼ阻
害門に関するものである。
本発明で用いられるベンズアルデヒドおよび４゜６−０
−ベンジリデン−Ｄ−グルコースは、それぞれ公知の化
合物であり、またそれらの医薬用途としてはすてに制癌
作用が知られている。（特開昭５２−１０８０２７号お
よび特開昭５４−７０４２８号公報参−照）しかしこれ
らの化合物が本発明に示されるような薬理作用を有する
という知見は全く知られていない。
−ベンジリデン−Ｄ−グルコースは、それぞれ公知の化
合物であり、またそれらの医薬用途としてはすてに制癌
作用が知られている。（特開昭５２−１０８０２７号お
よび特開昭５４−７０４２８号公報参−照）しかしこれ
らの化合物が本発明に示されるような薬理作用を有する
という知見は全く知られていない。
本発明で用いられるベンズアルデヒドおよび４゜６−０
−ベンジリデン−Ｄ−グルコースは、後述の薬理試験例
に示す如く、エンケファリン分解酵素のうちエンケファ
リナーゼＡに対して顕著な抑制作用を有し、かつベンズ
アルデヒド及び４．６−〇−ベンジリデンーＤ−グルコ
ースの急性毒性値ＬＤ ｓｏはラットの皮下注射で５
ｇ／ｋｇ及び４ ｇ／ｋｇ以上であり、比較的簡単な、
構造のため速やかに生体内で代謝あるいは生体に排泄さ
れるので副作用を生じないことから、エンケファリナー
ゼ阻害剤として極めて優れたものと考えられる。
−ベンジリデン−Ｄ−グルコースは、後述の薬理試験例
に示す如く、エンケファリン分解酵素のうちエンケファ
リナーゼＡに対して顕著な抑制作用を有し、かつベンズ
アルデヒド及び４．６−〇−ベンジリデンーＤ−グルコ
ースの急性毒性値ＬＤ ｓｏはラットの皮下注射で５
ｇ／ｋｇ及び４ ｇ／ｋｇ以上であり、比較的簡単な、
構造のため速やかに生体内で代謝あるいは生体に排泄さ
れるので副作用を生じないことから、エンケファリナー
ゼ阻害剤として極めて優れたものと考えられる。
本発明のエンケファリナーゼ阻害剤は、脳内に存在する
エンケファリナーゼを阻害することにより、鎮痛作用を
生じるものであり、特に脳内のエンケファリンの量が減
少していることにより、疼痛を訴える患者に投与するこ
とにより鎮痛作用を示したり、あるいはモルヒネ様の鎮
痛剤と併用することにより、その鎮痛作用を増強ないし
持続させたり、その投与量を減少させることが可能にな
る。したがって本発明の目的は、ベンズアルデヒドある
いは４．６−０−ベンジリデン−Ｄ−グルコースを有効
成分とする鎮痛剤あるいは鎮痛剤併用薬を提供すること
にある。かかる薬剤の適応例としては各種ガン、胃・−
二脂腸潰瘍、腎・尿路結石、閉塞性動脈炎などの痛み１
手術後、胃・尿管、膀胱検査器具使用時などにおける痛
みの鎮痛剤。
エンケファリナーゼを阻害することにより、鎮痛作用を
生じるものであり、特に脳内のエンケファリンの量が減
少していることにより、疼痛を訴える患者に投与するこ
とにより鎮痛作用を示したり、あるいはモルヒネ様の鎮
痛剤と併用することにより、その鎮痛作用を増強ないし
持続させたり、その投与量を減少させることが可能にな
る。したがって本発明の目的は、ベンズアルデヒドある
いは４．６−０−ベンジリデン−Ｄ−グルコースを有効
成分とする鎮痛剤あるいは鎮痛剤併用薬を提供すること
にある。かかる薬剤の適応例としては各種ガン、胃・−
二脂腸潰瘍、腎・尿路結石、閉塞性動脈炎などの痛み１
手術後、胃・尿管、膀胱検査器具使用時などにおける痛
みの鎮痛剤。
麻酔前段薬剤および、麻酔補助剤などがあげられる。
尚、前述のごとく、ベンズアルデヒドあるいは４．。
６−０−ベンジリデン−Ｄ−グルコースはともに優れた
抗腫瘍活性を有しているので、特に癌性疼痛を緩和する
薬剤として好ましい。
抗腫瘍活性を有しているので、特に癌性疼痛を緩和する
薬剤として好ましい。
また本発明のエンケファリナーゼ阻害剤は成人に対して
有効成分の投与量が０．５〜２５００ｍｇ／回となるよ
うにして投与することが効果を発現せしめる上で好まし
い。
有効成分の投与量が０．５〜２５００ｍｇ／回となるよ
うにして投与することが効果を発現せしめる上で好まし
い。
尚、ベンズアルデヒドを有効成分とする場合は、本化合
物が不安定な刺激性物質であるため、たとえばシクロデ
キストリンを用いて包接化合物にして用いることが好ま
しい。
物が不安定な刺激性物質であるため、たとえばシクロデ
キストリンを用いて包接化合物にして用いることが好ま
しい。
かかる本発明のエンケファリナーゼ阻害剤の投与方法は
、たとえば静脈内注射、皮下注射、経口投与あるいは直
腸投与などがあげられる。又、製剤形態としてはたとえ
ば注射剤、点滴剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤あ
るいは座剤などがあげられる。それらの製剤の調製は、
通常の方法にしたがって行うことができ、当該技術分野
で通常用いられている補薬（たとえば安定剤など）を適
宜配合したり、あるいは皮膜を施していてもよい。
、たとえば静脈内注射、皮下注射、経口投与あるいは直
腸投与などがあげられる。又、製剤形態としてはたとえ
ば注射剤、点滴剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤あ
るいは座剤などがあげられる。それらの製剤の調製は、
通常の方法にしたがって行うことができ、当該技術分野
で通常用いられている補薬（たとえば安定剤など）を適
宜配合したり、あるいは皮膜を施していてもよい。
つぎに本発明のエン欠ファリナーゼ阻害剤を試験例およ
び製剤例をあげて説明する。
び製剤例をあげて説明する。
試験例１ 〔エンケファリナーゼ阻害作用〕（１）酵素
の調製 カニクイザルの大脳を解剖バサミで細かく切り、３倍量
の２５ｍＭ トリス塩酸緩衝液（ＭＩ７．７）を加え、
ホモジナイズした後、超遠心分離（５０，０００Ｘ ｇ
） Ｌ上澄を除去し、沈澱を同緩衝液で２回操作し洗浄
する。（本沈澱には細胞膜に結合している形でエンケフ
ァリン分解酵素が含まれている。） つぎに、沈澱に１％−トリトンＸ−１００を含む２５ｍ
Ｍ トリス塩酸緩衝液（ＰＨ７，７）を加えエンケファ
リナーゼを抽出する。粗酵素が含まれている抽出液は、
ＤＢ −５２セルロースカラム（ファルマシアファイン
ケミカルズ製）さらに各種カラムを用いて、分離、精製
操作を行い、４種類のエンケファリナーゼをそれぞれ単
離した。すなわちエンケファリンのＮ末端より一番目を
氷解してＴｙｒを遊離するアミノペプチダーゼ、二番目
を水解してＴｙｒ −Ｇｌｙを遊離するジペプチジルア
ミノペプチダーゼ（エンケファリナーゼＢ）。
の調製 カニクイザルの大脳を解剖バサミで細かく切り、３倍量
の２５ｍＭ トリス塩酸緩衝液（ＭＩ７．７）を加え、
ホモジナイズした後、超遠心分離（５０，０００Ｘ ｇ
） Ｌ上澄を除去し、沈澱を同緩衝液で２回操作し洗浄
する。（本沈澱には細胞膜に結合している形でエンケフ
ァリン分解酵素が含まれている。） つぎに、沈澱に１％−トリトンＸ−１００を含む２５ｍ
Ｍ トリス塩酸緩衝液（ＰＨ７，７）を加えエンケファ
リナーゼを抽出する。粗酵素が含まれている抽出液は、
ＤＢ −５２セルロースカラム（ファルマシアファイン
ケミカルズ製）さらに各種カラムを用いて、分離、精製
操作を行い、４種類のエンケファリナーゼをそれぞれ単
離した。すなわちエンケファリンのＮ末端より一番目を
氷解してＴｙｒを遊離するアミノペプチダーゼ、二番目
を水解してＴｙｒ −Ｇｌｙを遊離するジペプチジルア
ミノペプチダーゼ（エンケファリナーゼＢ）。
Ｃ末端より二番目を氷解してＴｙｒ −Ｇｌｙ −Ｇｌ
ｙを遊離するジペプチジルカルボキシペプチダーゼ（ア
ンジオテンシン変換酵“素とエンケファリナーゼＡ）の
４種のエンケファリン分解酵素をえる。
ｙを遊離するジペプチジルカルボキシペプチダーゼ（ア
ンジオテンシン変換酵“素とエンケファリナーゼＡ）の
４種のエンケファリン分解酵素をえる。
えられた各エンケファリン分解酵素は、アクリルアミド
電気泳動法により分析したところそれぞれ単一の蛋白で
あることが確認された。
電気泳動法により分析したところそれぞれ単一の蛋白で
あることが確認された。
（２）酵素活性の測定
上記でえられた各エンケファリン分解酵素の酵素活性は
、［３Ｈ］−エンケファリン又はエンケファリンを基質
とし、Ｐｏ’ｒａｐａｋ Ｑ （ｗａｔｅｒＡｓ＋ｏｃ
ｉａｔ、ｅ製）カラム法、高速液体クロマトグラフィー
法およびシリカゲル薄層オートグラフィー法などを用い
て分解生成物を定性・定量分析することにより測定され
た。
、［３Ｈ］−エンケファリン又はエンケファリンを基質
とし、Ｐｏ’ｒａｐａｋ Ｑ （ｗａｔｅｒＡｓ＋ｏｃ
ｉａｔ、ｅ製）カラム法、高速液体クロマトグラフィー
法およびシリカゲル薄層オートグラフィー法などを用い
て分解生成物を定性・定量分析することにより測定され
た。
例えばエンケファリナーゼＡの酵素活性は次のようにし
て測定された。
て測定された。
１０ ｐ Ｃｉの［：’ Ｈｌ Ｌｅｕ＝エンケファリ
ン１０μＱ 、２．５ｍＭ Ｌｅｕ−エンケファリン１
０ ｔｔ、Ｑ 、０．５Ｍ トリス−塩酸緩衝液２０μ
悲および水３０μＱを３７℃で５分間混合したのち、（
１）でえられたエンケファリナーゼＡ酵素液３０μＱを
加え、３７℃で１時間インキュベーションする。つぎに
３０％酢酸を２０μ０加えたのちＰｏｒａｐａｋロカラ
ムに付し、水解された［” ＨｌＴｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｕ
ｙを液体シンチレーションカウンターを用いて定量した
。
ン１０μＱ 、２．５ｍＭ Ｌｅｕ−エンケファリン１
０ ｔｔ、Ｑ 、０．５Ｍ トリス−塩酸緩衝液２０μ
悲および水３０μＱを３７℃で５分間混合したのち、（
１）でえられたエンケファリナーゼＡ酵素液３０μＱを
加え、３７℃で１時間インキュベーションする。つぎに
３０％酢酸を２０μ０加えたのちＰｏｒａｐａｋロカラ
ムに付し、水解された［” ＨｌＴｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｕ
ｙを液体シンチレーションカウンターを用いて定量した
。
（３）本発明化合物の酵素阻害作用
前記（１）でえられた４種類のエンケファリン分解酵素
の酵素液を用いて（２）の酵素活性測定系にベンズアル
デヒドおよび４．６−０−ベンジリデン−■〕−グルコ
ースの水溶液を加え、各酵素活性の抑制作用を検討した
。
の酵素液を用いて（２）の酵素活性測定系にベンズアル
デヒドおよび４．６−０−ベンジリデン−■〕−グルコ
ースの水溶液を加え、各酵素活性の抑制作用を検討した
。
ベンズアルデヒドは１ ｍｇ／ｍ Ｑの濃度でアミノペ
プチダーゼ、ジペプチジルアミノペプチダーゼ（エンケ
ファリナーゼＢ）およびアンジオテンシン変換酵素に対
して酵素阻害作用を示さなかったが、ジペプチジルカル
ボキシペプチダーゼ（エンケファリナーゼＡ）に対して
、はぼ完全に（９９％）酵素阻害作用を示した。
プチダーゼ、ジペプチジルアミノペプチダーゼ（エンケ
ファリナーゼＢ）およびアンジオテンシン変換酵素に対
して酵素阻害作用を示さなかったが、ジペプチジルカル
ボキシペプチダーゼ（エンケファリナーゼＡ）に対して
、はぼ完全に（９９％）酵素阻害作用を示した。
また４、６−０−ベンジリデン−Ｄ−グルコースは１．
２ｍｇ／ｍｆｌの濃度で、ベンズアルデヒドと同じよう
にアミノペプチダーゼ、ジペプチジルアミノペプチダー
ゼ（エンケファリナーゼＢ）およびアンジオテンシン変
換酵素に対して酵素阻害作用を示さなかったが、ジペプ
チジルカルボペプチダーゼ（エンケファリナーゼＡ）に
対して８１％の酵素阻害作用を示した。
２ｍｇ／ｍｆｌの濃度で、ベンズアルデヒドと同じよう
にアミノペプチダーゼ、ジペプチジルアミノペプチダー
ゼ（エンケファリナーゼＢ）およびアンジオテンシン変
換酵素に対して酵素阻害作用を示さなかったが、ジペプ
チジルカルボペプチダーゼ（エンケファリナーゼＡ）に
対して８１％の酵素阻害作用を示した。
したがって、本発明のエンケファリナーゼ阻゛害剤は、
ジペプチジルカルボキシペプチダーゼのうち、いわゆる
エンケファリナーゼＡに対して特異的に酵素阻害作用を
有することが判明した。
ジペプチジルカルボキシペプチダーゼのうち、いわゆる
エンケファリナーゼＡに対して特異的に酵素阻害作用を
有することが判明した。
製剤例１〔注射、・点滴剤〕
ベンズアルデヒド５０軸ｇを含有するように粉末ぶどう
糖５ｇを加えてバイヤルに無菌的に分配し、密封した上
、窒素、ヘリウム等の不活性ガスを封入して冷暗所に保
存する。使用前に０゜８５％生理的食塩水Ｌｏｏｍ ｇ
を添加して静脈内注射剤とし、１日２〜１００ｍ ｍを
症例に応じて静脈内注射又は点滴で投与する 製剤例２〔注射・点滴剤〕 ４．６−０−ベンジリデン−Ｄ−グルコース１ｇを用い
た他は、製剤例１と同様の方法により静脈内注射剤とし
、１日２〜２００＋ｎ Ｑを症状に応じて静脈内注射又
は点滴で投与する。
糖５ｇを加えてバイヤルに無菌的に分配し、密封した上
、窒素、ヘリウム等の不活性ガスを封入して冷暗所に保
存する。使用前に０゜８５％生理的食塩水Ｌｏｏｍ ｇ
を添加して静脈内注射剤とし、１日２〜１００ｍ ｍを
症例に応じて静脈内注射又は点滴で投与する 製剤例２〔注射・点滴剤〕 ４．６−０−ベンジリデン−Ｄ−グルコース１ｇを用い
た他は、製剤例１と同様の方法により静脈内注射剤とし
、１日２〜２００＋ｎ Ｑを症状に応じて静脈内注射又
は点滴で投与する。
製剤例３〔カブ女ル剤〕
ベンズ、アルデヒド３０ｍｇを精製ゴ÷油１ｇおよ。
びステアリン酸アルミニウムゲル１００ｍｇに溶解した
ものを０．５ｍａづつカプセルに分注して経口用カプセ
ル剤とし、１日１〜１０カプセルを症状に応じて経口投
与する。
ものを０．５ｍａづつカプセルに分注して経口用カプセ
ル剤とし、１日１〜１０カプセルを症状に応じて経口投
与する。
製剤例４〔カプセル剤〕
４．６−０−ベンジリデン−Ｄ−グルコース２００ｍｇ
をカプセルに分注し経口用カプセル剤とし。
をカプセルに分注し経口用カプセル剤とし。
１日１〜１０カプセルを症状に応じて経口投与する。
製剤例５〔腸溶性錠剤〕
β−シクロデキストリン（日本食品化工（株）製）の飽
和水溶液３，０００ｍＱにベンズアルデヒド、２５ｇを
入れて混合し、５時間撹拌すると包接物が沈澱するので
、この沈澱物を減圧乾燥すると、約３００ｇのベンズア
ルデヒドの包接化合物が得られる。
和水溶液３，０００ｍＱにベンズアルデヒド、２５ｇを
入れて混合し、５時間撹拌すると包接物が沈澱するので
、この沈澱物を減圧乾燥すると、約３００ｇのベンズア
ルデヒドの包接化合物が得られる。
以下の成分組成で腸溶性錠剤大人用（イ）及び小人用（
ロ）各々１． ｏｏｉ：個を製造した。
ロ）各々１． ｏｏｉ：個を製造した。
（Ａ）
（イ） （ロ）
乳 ９ ２９８．２ １
４９．１ヒドロキシプロピル １．８ ０．
９セルロース ステアリン酸マグネシウム ６．０ ３．０［Ｂ） 酢酸フタル酸セルロース １８１８−０（’１２．０
（ｇ）ヒドロキシプロピルメチル １８．０ １８．
０セルロースフタレート （Ａ）の成分を各々とり、よく混合し、このものを直接
に加圧するか、またはよに練合した後、押し出し型製粒
機のスクリーンを通して顆粒成形を行い、十分によく乾
燥したものを加圧して錠剤を製造した。
４９．１ヒドロキシプロピル １．８ ０．
９セルロース ステアリン酸マグネシウム ６．０ ３．０［Ｂ） 酢酸フタル酸セルロース １８１８−０（’１２．０
（ｇ）ヒドロキシプロピルメチル １８．０ １８．
０セルロースフタレート （Ａ）の成分を各々とり、よく混合し、このものを直接
に加圧するか、またはよに練合した後、押し出し型製粒
機のスクリーンを通して顆粒成形を行い、十分によく乾
燥したものを加圧して錠剤を製造した。
次に、成形された錠剤によく溶解させたＣＢ）の基材を
被覆して腸溶性の錠剤とする。
被覆して腸溶性の錠剤とする。
製剤例６〔腸溶性錠剤〕
４．６−’Ｏ−ベンジリデンーＤニゲルコース１５ｇを
用いた他は製剤例５と同様の方法により腸溶性の錠剤と
する。
用いた他は製剤例５と同様の方法により腸溶性の錠剤と
する。
Claims (1)
- ベンズアルデヒドまたは４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ
−グルコースを有効成分として含有することを特徴とす
るエンケファリナーゼ阻害剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59131891A JPS6112623A (ja) | 1984-06-28 | 1984-06-28 | エンケフアリナ−ゼ阻害剤 |
| EP85107983A EP0166443A3 (en) | 1984-06-28 | 1985-06-27 | Benzaldehyde and 4,6-0-benzylidene-d-glucose for alleviating pain |
| US06/750,327 US4613588A (en) | 1984-06-28 | 1985-06-28 | Benzaldehyde and 4,6-O-benzylidene-D-glucose for alleviating pain |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59131891A JPS6112623A (ja) | 1984-06-28 | 1984-06-28 | エンケフアリナ−ゼ阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6112623A true JPS6112623A (ja) | 1986-01-21 |
Family
ID=15068562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59131891A Pending JPS6112623A (ja) | 1984-06-28 | 1984-06-28 | エンケフアリナ−ゼ阻害剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4613588A (ja) |
| EP (1) | EP0166443A3 (ja) |
| JP (1) | JPS6112623A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2017043616A (ja) * | 2015-08-27 | 2017-03-02 | 学校法人慶應義塾 | １４−３−３タンパク質活性調節剤 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6256423A (ja) * | 1985-09-06 | 1987-03-12 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | 悪液質治療改善剤 |
| JPH0363224A (ja) * | 1989-08-02 | 1991-03-19 | Kureha Chem Ind Co Ltd | プロトカテキュアルデヒド類の糖誘導体 |
| NO309305B1 (no) * | 1999-02-19 | 2001-01-15 | Norsk Hydro As | Anvendelse av benzaldehydderivater ved fremstilling av farmasöytiske preparater for forebygging og/eller behandling av kreft, samt visse nye benzaldehydderivater |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52108027A (en) * | 1976-03-09 | 1977-09-10 | Rikagaku Kenkyusho | Anticarcinogen |
| JPS5470428A (en) * | 1977-11-11 | 1979-06-06 | Rikagaku Kenkyusho | Carcinostatic agent |
-
1984
- 1984-06-28 JP JP59131891A patent/JPS6112623A/ja active Pending
-
1985
- 1985-06-27 EP EP85107983A patent/EP0166443A3/en not_active Withdrawn
- 1985-06-28 US US06/750,327 patent/US4613588A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2017043616A (ja) * | 2015-08-27 | 2017-03-02 | 学校法人慶應義塾 | １４−３−３タンパク質活性調節剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0166443A3 (en) | 1989-03-15 |
| EP0166443A2 (en) | 1986-01-02 |
| US4613588A (en) | 1986-09-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2504311B1 (en) | Arachidonic acid analogs and methods for analgesic treatment using same | |
| JPS6064918A (ja) | 消炎剤注射液 | |
| TW200425907A (en) | Composition containing dipeptide of histidine and alanine for reducing uric acid | |
| HUE026994T2 (en) | Liquid nasal spray containing low dose naltrexone | |
| MXPA04004024A (es) | Composicion farmaceutica de acido 2-(4-isobutilfenil) propionico. | |
| FR2482093A1 (fr) | Nouveaux derives d'ocytocine et compositions pharmaceutiques contenant ces derives | |
| CA3101274A1 (en) | Use of neutrophil elastase inhibitors in liver disease | |
| JP2007530688A (ja) | 肝毒性が減少した組成物 | |
| JP2003508435A (ja) | インスリン抵抗性の治療薬を製造するためのアミノ酸の使用 | |
| JP2013209427A (ja) | ロキソプロフェン含有経口用組成物 | |
| JPS6112623A (ja) | エンケフアリナ−ゼ阻害剤 | |
| JP2002537325A (ja) | ＮＦ−κＢの活性化を阻害することにより治療上の影響を与えることができる、ヒトおよび動物における病気を治療するための医薬を製造するためのＲ−アリールプロピオン酸の使用 | |
| FR2509174A1 (fr) | Composition anti-acide a base de n-acetyl-p-aminophenol | |
| JPH08295637A (ja) | 口腔部局所投与剤 | |
| Carty et al. | Modulation of arachidonic acid metabolism in the treatment of rheumatoid arthritis | |
| WO2018207171A1 (en) | Bimodal modified release compositions for cancer treatment | |
| CN1297264C (zh) | 一种注射用洛索洛芬钠药物组合物 | |
| JPS5942318A (ja) | 製薬組成物、その製造法及び応用 | |
| US4271150A (en) | Urokinase preparation for oral administration | |
| JPS6334124B2 (ja) | ||
| JP3406334B2 (ja) | チロシン特異的リン酸化酵素阻害剤及び制癌剤 | |
| EP0181342B1 (en) | Method of treating hypertension in vertebrates | |
| JPH0959149A (ja) | 消炎鎮痛組成物 | |
| JP2002080395A (ja) | 心筋傷害処置剤 | |
| JP2006306814A (ja) | 抗炎症剤 |