DE2920247C2 - Verwendung einer Nitrofuryl-vinylen-thiazol-N-oxid-Verbindung zur Herstellung von Antitumormitteln - Google Patents

Verwendung einer Nitrofuryl-vinylen-thiazol-N-oxid-Verbindung zur Herstellung von Antitumormitteln

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DE2920247C2
DE2920247C2 DE2920247A DE2920247A DE2920247C2 DE 2920247 C2 DE2920247 C2 DE 2920247C2 DE 2920247 A DE2920247 A DE 2920247A DE 2920247 A DE2920247 A DE 2920247A DE 2920247 C2 DE2920247 C2 DE 2920247C2
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Description

Es waren bisher noch keine Antitumormittel mit einer ausgeprägten selektiven Toxizität, eine der wichtigsten pharmakologischen Eigenschaften, bekannt, d. h. Substanzen, welche selektiv Tumorzellen zerstören, ohne die normalen Zellen des befallen Wirts zu schädigen.
Die Erfindung hat sich daher die Aufgabe gestellt, eine Möglichkeit zu schaffen, ein Mittel herzustellen, das den vorstehend angegebenen Kriterien genügt.
Diese Aufgabe wird durch die Erfindung durch im Patentanspruch beschriebene Verwendung gelöst.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen zeichnen sich durch eine ausgezeichnete toxische Selektivität und eine bemerkenswerte selektive Antitumoraktivität aus.
In der DE-OS 15 45 606 wird die Herstellung und die Verwendung von strukturähnlichen 5-Nitrofuryl-vinylen-thiazolderivaten beschrieben. Die erfindungsgemäß eingesetzten Nitrofuryl-vinylen-thiazol-N-oxid-Verbindungen besitzen die gleiche bakteriostatische Aktivität wie die in der erwähnten Veröffentlichung beschriebenen Verbindungen, die Antitumoraktivität der bekannten Verbindungen ist jedoch wesentlich geringer als diejenige der erfindungsgmäß eingesetzten Verbindungen, wie aus der folgenden Tabelle I hervorgeht.
In der JA-PS 39 033/1977 werden die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen für einen Einsatz als antimikrobielle Mittel beschrieben. Auf einen Einsatz als Antitumormittel findet sich in dieser Literaturstelle keinerlei Hinweis, wobei anzumerken ist, daß die Antitumoraktivität einer Verbindung nicht in notwendiger Weise parallel mit der bakteriostatischen Aktivität der Verbindung in Verbindung steht. Darüber hinaus sind dieser Literaturstelle auch keine Angaben über klinische Tests im Hinblick auf Nebenreaktionen (LD30) zu entnehmen, so daß die dortigen Angaben auf einen mikrobiellen Einsatz keine Schlüsse zulassen.
Tabelle I Verbindung
Struktü-
Antitumoraktivität*)
bakteriostatische Aktivität**)
NHCOCH3
45 Entgegenhaltung1) Jj" I ]|
NO, ° CH = CH
Erfindungsgemäß
NO2
CH = CH
1.25
5.0
Anmerkungen: *) Antitumoraktivität: Gegenüber Melanoma in einer Konzentration von 1 ppm, Inhibierungsrate der Proliferation von
Melanoma. Bezüglich der Bestimmungsmethode ist auf Beispiel 2 der Anmeldungsunterlagen zu verweisen. ··) Bakteriostatische Aktivität: Gegenüber Staphylococcus aureus, minimale Konzentration, ppm, um die Proliferation des B&kteriums zu inhibieren, nach der herkömmlichen Methode.
Wie aus der Tabelle I hervorgeht, ist die bakteriostatische Aktivität einer typischen Verbindung gemäß der DE-OS 15 45 606 ungefähr die gleiche wie diejenige der erfindungsgemäßen Verbindung, während die Antitumora tivität der bekannten Verbindung nur sehr gering, falls überhaupt feststellbar, ist, so daß sich diese Verbindung nicht als Antitumormittel wie die erfindungsgemäß eingesetzte Verbindung verwenden läßt.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen sind herstellbar durch Oxidation von 5-Nitrofuryl-vinylenthinzol mit Wasserstoffperoxid oder Peressigsäurc, wobei das 5-Nitrofuryl-vinylen-thiazol durch Kondensation des entsprechenden Thiuzols und 5-Nitrofurfural in Essigsäureanhydrid gewonnen wird. Einzelheiten der Herstellung dieser Verbindungen werden in der japanischen Patentveröffentlichung 39 033/1977 beschrieben.
Einige typische erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen und deren physikalische Eigenschaften sind in der folgenden Tabelle 1 cufgeführt:
Tabelle I
Verbindung Physikalische Eigenschaften
O <— N C-CH3
Il Il
C C-CH3
/ \. / 		F = 2190C (Zers.)
kristalline Nadeln, Farbe orange-gelb
NP) S
O <— N C-CH3
Il Il
C C-C2H5
/ Ns' 		F = 169° C (Zers.)
kristalline Nadeln, Farbe orange-gelb
O <— N C-CH3
Il Il
C C—nC4H,
n/ V
CH2
O « N C CH2
Il Il I
C C CH2
S \ / N. S
NF S CH2
F = 131°C
kristallire Nadeln, Farbe orange-gelb
F = 2190C
kristalline Nadeln, Farbe orange-gelb
O <— N C-CH3
NF
C C-C-O-C2H
F = 2040C (Zers.)
kristalline Nadeln, Farbe orange-gelb
*) NF bedeutet einen Rest der Formel HC CH
C C
CH = CH-
Im folgenden wird die spezifische pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen zusammenfassend dargestellt.
(1) Antitumoraktivität gegen bei Ratten induziertem Magenkrebs
Durch kontinuierliche orale Verabreichung von N-Methyl-N'-nitro-N-Nitroso-guanidin (im folgenden abgekürzt als MNNG) an Ratten wird nach 30 Wochen bei den Ratten Magenkrebs in hohem Grade erzeugt, doch wird durch orale Verabreichung einer erfindungsgemäß verwendbaren Verbindung die Carcinogenesis merklich gehemmt. Unter Verwendung von 7 Gruppen männlicher Wistar-Ratten, und zwar einer Gruppe mit MNNG-Verabreichung, einer Gruppe mit MNNG plus 5-Fluorouracil-Verabreichung und 5 Gruppen mit Applikation von jeweils einer erfindungsgemäß verwendbaren Verbindung plus MNNG-Verabreichung, wurden Versuche durchgeführt durch 30 Wochen lange Fütterung der Versuchstiere in der aufgezeigten Weise und anschließende Feststellung des Vorliegens oder der Abwesenheit von Krebs. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der unten angegebenen Tabelle 2 aufgeführt.
Diese Ergebnisse zeigen, daß eine hohe Rate von Carcinogenesis, nämlich 66,7 %, in Ratten festgestellt wurde, denen oral eine wäßrige Lösung mit einem Gehalt an 50 ppm von MNNG 30 Wochen lang verabreicht worden war, wo hingegen in den Versuchsgruppen von Ratten, denen eine erfindungsgemäß verwendbare Verbindung in
einer Dosis von 1,5 mg/kg/Tag plus MNNG verabreicht worden war, die Carcinogenesis-Rate sehr niedrig war und nur 0 bis 20% betrug, was eine bemerkenswerte Wirksamkeit der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen für die Krebshemmung bestätigt In der Vergleichsgruppe von Ratten, denen täglich 1.S mg 5-Fluorouracil pro kg Körpergewicht zusammen mit MNNG verabreicht worden war, betrug die Carcinogenesis-Befallrate s 41,2 % was anzeigt, daß die Wirksanikeit dieser Vergleichssubstanz geringer ist als diejenige der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen.
Es ist ferner festzustellen, daß eine Verabreichung von mehr als 7,5 mg/kg/d 5-FIuorouracil wegen dessen hoher Toxitität nicht möglich ist, wo hingegen die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen in einer Dosierung von 7,5 mg/kg/d in gleicher Weise wie bei einer Dosierung von 1,5 mg/kg/d ohne jeden Nebeneffekt applizierbar sind und eine niedrige Carcinogenesis-Rate bewirken.
(2) Anti-Melanom-Aktivität (in vitro)
Nach 5 bis 6 Tage langer Inkubation von menschlichen Seki-Melanomzellen in einem üblichen bekannten, 1 ppm einer erfindungsgemäß verwendbaren Verbindung enthaltenden Kulturmedium in einem unter CO2-Atomosphäre gehaltenen Inkubator wurde die Zahl der gewucherten Melanomzellen bestimmt. Die in der unten angegebenen Tabelle 3 aufgeführten Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen eine beträchtliche Hemmung der Wucherung von Melanomzellen bewirken.
Dieser Befund, daß eine Substanz mit einer so geringen Toxitität wie die der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen die Wucherung von Melanomzellen bei einer Konzentration von nur 1 ppm in so wirksamer Weise hemmt, ist besonders bemerkenswert und beweist klar die ausgezeichnete selektive Toxitität der erfin dungsgemäß verwendbaren Verbindungen.
Es verdient hervorgehoben zu werden, daß beim am weitesten verbreiteten Auslesesystem tierische Leukämie-Krebszeller» mit rascher Krebswucherung, z. B. L-1210 und P-388, eingesetzt werden, wobei bekannt ist, daß die durch das angegebene System ausgelesenen Verbindungen keine zufriedenstellenden Ergebnisse bei der Behandlung von Magenkrebs und Lungenkrebs, die z. B. in Japan am meisten vorkommen, bewirken. Aufgrund dieser Schwierigkeiten wurde eine Auslesemethode unter Verwendung von tierischen Krebszellen mit langsamerer Gewebewucherung, z. B. Louis-Lungenkrebs und Melanom B 16, oder eine Bestimmungsmethode unter Verwendung von menschlichem Krebs eingeführt, und die angegebene erfindungsgemäß angewandte Auslesemethode gehört zu der letztgenannten Methode, gemäß welcher der Grad an selektiver Toxitität eines Antitumormittels sehr genau festgestellt werden kann.
Beispiel 3 zeigt, daß die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen eine starke Lebensverlängerungswirkung in Versuchen entfalten, bei denen Ratten als Versuchstiere gegen Sarcoma-180 eingesetzt werden, d. h. also in der charakteristischen Test- und Auslesemethode. Aus den Beispielen 4 und 5 ist ferner ersichtlich, daß die erfindungsgemäß verwendbaren Erfindungen extrem wenig toxisch und absolut sicher sind und keinerlei Nebenwirkungen hervorrufen.
Soll die erfindungsgemäß verwendbare Verbindung oral als Arzneimittel verabreicht werden, so wird sie ausreichend pulverisiert und danach mit einem Träger oder Verdünnungsmittel wie Stärke oder Lactose vermischt, erforderlichenfalls unter weiterem Zusatz von Hilfsmitteln wie oberflächenaktiven Mitteln, Dispergiermitteln und/oder Zerteilungsmitteln, zur Herstellung von Pulvern, Granalien, Kapseln, Tabletten und überzogenen Tabletten.
Derartige Präparate können bei Verwendung in den angegebenen Verabreichungsarten 0,01 bis 90 %, vorzugsweise 0,1 bis 60%, einer erfindungsgemäß verwendbaren Verbindung als aktive Komponente enthalten.
Die Dosierung der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindung reicht von 0,05 bis 100 mg/kg Körpergewicht/ Tag und beträgt vorzugsweise 0,1 bis 20 mg/kg/d. Deren Verabreichung kann 1- bis 4-mal täglich erfolgen bei entsprechender Unterteilung der täglichen Dosis.
Ferner können die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen dispergiert oder gelöst werden in einer
Flüssigkeit oder einem Verdünnungsmittel wie Wasser, Glycerin, Äthanol und Propylenglycol, oder einem
Grundmaterial für Salben, z. B. Fetten fettigen Ölen, Vaseline und flüssigem Paraffin, erforderlichenfalls unter
Beimischung eines Hilfsmittels wie eines Emulgier- oder Dispergiermittels zur Herstellung von für die äußere
Anwendung geeigneten Präparaten.
Ferner kann ein geeigneter Zusatzstoff den erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen beigemischt werden, um deren Löslichkeit und Permeabilität für Gewebe zu erhöhen oder um deren Stabilität und Verweilzeit im Blut zu erhöhen. Beispiele für typioche geeignete Formulierungen werden weiter unten ansegeben. Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen eignen sich zur Herstellung von Arzneimitteln, die sicher und kontinuierlich über lange Zeiträume verabreichbar sind zur Bekämpfung von Krebserkrankungen des Verdauungssystems, z. B. von Magenkrebs, Speiseröhrenkrebs und Mastdarmkrebs.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen erweisen sich ferner als wirksam bei der Behendlung von Melanom, wobei ihre Wirkung insbesondere bei Kombination mit Radiotherapie oder chirurgischen Eingriffen zur Herausoperation von Melanomzellen zu erwarten ist.
Ferner bieten sich die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen zur Behandlung von Blasenkrebs an als sichere Antitumorsubstanzen, die der zum Auswaschen der Harnblase verwendeten Lösung zuzusetzen sind.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1 Magenkrebshemmende Wirkung der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen
160 männliche Wistar-Ratten, deren Körpergewicht 6 Wochen nach der Geburt 200 bis 230 g betrug, wurden in die folgenden 8 Versuchsgruppen eingeteilt und in den folgenden Versuchen eingesetzt:
Gruppe 1:
20 Ratten wurden mit einer festen Grundnahrung (Krea-Feststoffdiät CE-2) 30 Wochen lang gefüttert, während welcher Zeitspanne Wasser mit einem Gehalt an 50 ppm MNNG ad libitum aufgenommen wurde.
Gruppen 2 bis 6:
20 Ratten wurden mit dem Grundnahrungsmittel gefüttert, das 10 ppm einer der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen enthielt (vgl. die unten angegebene Tabelle 2), wobei Wasser mit einem Gehalt an 50 ppm MNNG 30 Wochen lang ad Hb. aufgenommen wurde.
Gruppe 7:
20 Ratten wurden mit dem festen Grundfutter mit einem Gehalt an 10 ppm 5-Fluorouracil und mit Wasser,
das 50 ppm MNNG enthielt, 30 Wochen lang gefüttert, wobei das Wasser ad lib. aufgenommen wurde. Gruppe 8 (Kontrolle):
20 Ratten wurden mit dem festen Grundfutter und Wasser, das ad lib. aufgenommen wurde, 30 Wochen
lang gefüttert.
Diese Versuchsratten wurden in Käfigen aus Drahtnetzen gehalten zu 5 Ratten pro Käfig in einem Raum mit einer Temperatur von 22 bis 24°C und einer relativen Feuchtigkeit von 60 bis 70 %, wobei die Futter-Aufnahme jeden zweiten Tag und das Körpergewicht jede Woche bestimmt wurden. Nach Beendigung der Fütterungsperiode wurden die überlebenden Ratten getötet, und nach Extirpation und Untersuchung ihrer Mägen wurden diese in 10%iger wäßriger Formaldehydlösung fixiert und nach dem Einbetten in Paraffin und Anfärben mit Hämatoxylin-Eosin als Gewebeschnitte mikroskopisch untersucht Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Wie die Ergebnisse eindeutig zeigen, leiden die Ratten der ersten Gruppe, welche 30 Wochen lang Wasser mit einem Gehalt an 50 ppm MNNG einnahmen, in hohem Grade an Turnorbefall, nämlich 66,7 %. Demgegenüber betrug in den Ratten, welchen jeweils eine der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen in einer Dosierung von 1,5 mg/kg/d (berechnet aus der Aufnahme des die Verbindung enthaltenden Futters) über den gleichen Zeitraum von 30 Wochen verabreicht worden war, die Befallrate an Tumor nur 0 bis 20 %, wobei sich diese Ergebnisse als besonders vorteilhaft erweisen im Vergleich zur Tumorbefallsrate von 41,2 % in denjenigen Ratten, denen 5-Fluorouracil verabreicht worden war (Gruppe 7 als Vergleichsgruppe). Diese Ergebnisse zeigen somit, daß die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen eine ausgeprägte Wirksamkeit in bezug auf Hemmung der Entwicklung des durch MNNG induzierten Tumors entfalten.
Tabelle 2 Gruppe Experiment MNNG- Verbindung
enthaltendes Wasser Strukturformel
Zahl der Tiere Tumorbefall Dosis1) zu am Zahl Befalls- 45
mg/kg/d Beginn Ende der rate3) Tiere2) (%)
1 nichts genommen -
O <— N C-CH3
2 Erfindung genommen || ||
C C-CH3 / \ / S
Erfindung genommen Erfindung genommen
NF*) O «— N C-CH3
Il Il
C C-C2H5
n/V
O <— N C-CH3
Il Il
C C-IiC4H,
*/v
20 18 12 66,7
1,5 20 19 0
1,5 20 17 2 11,8
55
60
1,5 20 17 3 17,6 6S
Fortsetzung Gruppe Experiment MNNG- Verbindung
enthaltendes 5 Wasser Strukturformel
Zahl der Tiere Tumorbefall Dosis1) zu am Zahl Befalls-
mg/kg/d Beginn Ende der rate1)
Tiere2) (%)
Erfindung genommen Erfindung genommen
O <— N
20 20 0
20
19
15,8
7 25 8
Vergleich genommen 5-Fluorouracil Kontrolle nein -
20 20
17 18
41,2 0
·) NF bedeutet H C CH
NO,
c c ο'
CH = CH-
') geschützt aus der täglichen Futteraufnahme.
2) Bei den lumoren handelt es sich histologisch um Papillom, Adenocarcinom, Schuppen-Epitheliom und Sarcom, wobei ein abnehmender
Befall in der angegebenen Reihenfolge auftrat Der Bereich des Auftretens war der Vordermagen und der Drüsenteil des Magens, doch
besteht eine Tendenz zum multiplen Auftreten im vorderen Magenteil.
3) Tumorbefallsrate = ■
Zahl der mit Tumor befallenen Tiere Zahl der bei Versuchsende Oberlebenden Tiere
XlOO
Beispiel 2 Melanom-hemmende Wirkung der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen
In eine Plastikschale (3,5 cm Durchmesser) mit einem Gehalt an 2 ml eines 1 :9-Gemisches aus Kälberserum und RPMI1640 wurden 2 X104 Zellen von menschlichem Melanom (Seki-Stamm) eingeimpft und bei 37°C in Gegenwart von gesättigtem Dampfund 5 % Kohlendioxid 24 bis 26 Stunden lang inkubiert, darauf eine Lösung einer erfindungsgemäß verwendbaren Verbindung in Dimethylsulfoxid oder Äthanol in das Kulturmedium in solcher Weise eingebracht, daß die Konzentration an erfindungsgemäß verwendbarer Verbindung in dem Medium 1 ppm betrug, worauf schließlich die Kultur weitere 5 Tage iang unter den angegebenen Bedingungen inkubiert wurde. Nach Beendigung der Inkubation wurden die schwimmenden und die am Boden der Schale anhaftenden Zellen durch Behandlung mit einer 0,25 %igen wäßrigen Trypsinlösung gesammelt, und die Gesamtzahl der Zellen wurde bestimmt Zusätzlich wurde eine Versuchsgruppe angesetzt, die nicht mit der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindung versetzt wurde (Kontrollgruppe) sowie eine Versuchsgruppe, die mit 5-Fluorouracii (lppm) versetzt wurde (Vergleichsgruppe). Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt
Aus den Ergebnissen ist klar ersichtlich, daß jede der getesteten erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen die Wucherung der Zellen von menschlichem Melanom inhibierte bei einer Konzentration von 1 ppm und daß die Hemmwirkung eindeutig höher war als diejenige von 5-Fluorouracil im Vergleichsversuch.
Tabelle 3 Experiment Verbindung
Zahl der Tumorzcüen am Ende der Inkubation
Inhibitionsrate Tür Zellenwucherung1)
Erfindung Erfindung Erfindung Erfindung Erfindung
Vergleich Kontrolle
N C-CH3
C C-C-O-C2H
2,4 X 104
5,3 X 10"
6,5 X 104
1,0 X 104
6,9 X 10"
13,5 X 10" 27,8 X 104
91,4%
80,9%
76,6%
96,4%
75,2%
51,4% 0
') Inhibitionsrate für Wucherung
Gusamtzahl der Zellen in Kontrollgruppe - Gesamtzahl der Zellen in Versuchsgruppe — X loo
Gesamtzahl der Zellen in Kontrollgruppe *) NF: organischer Rest wie in TabsHe 1.
Beispiel 3 Wirksamkeit der erflndungsgemäß verwendbaren Verbindungen gegen Sarcoma-180
Zellen von Sarcom-180 wurden in die Bauchhöhle von 20 ICR-Mäusen (Körpergewicht von 20 bis 24 g, 5 Wochen nach der Geburt) in einer Menge von 1X10* Zellen/Versuchstier transplamtiert und 24 Stunden nach der Transplantation wurde eine Suspension einer erfindungsgemäß verwendbaren Verbindung in physiologischer Kochsalzlösung den Mäusen einmal am Tag intraperitoneal verabreicht, um die lebensverlängemde Wirkung der Verbindungen festzustellen. Als Vergleichsmittel wurde ein handelsübliches Präparat von Mitomycin C (Handelsprodukt der Kyowa Fermentation Ind. Co., Ltd., Japan) verabreicht Die lebensverlängemde Aktivität wurde wiedergegeben als Zahl von Tagen, bis die Hälfte der Versuchstiere tot war. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4 Verbindung
O <— N-
H 		-C-CH3
Μ 		S S
Il
C 		Il
C-CH3 		-C-CH3
Μ 		-C/\
Il ι
NF Il
C-C2H5 		Il J
sx
O <— N-
Il 		-C-CH3
η 		-C-CH3
Il
NF Il
C 		Il
C—nC4H, 		C-COC2H5
O «— N-
Il 		O
Il
C 		(Vergleich)
NF
O <— N-
Il
NF Il
C
\
O <— N-
H
Il
C
NF
Mitomycin
Kontrolle
Dosierung x Zahl der Verabreichungen
0,5 mg/kg X 10 0,5 mg/kg X 10 0,5 mg/kg X 10 0,5 mg/kg X 10 0,5 mg/kg X 10
0,5 mg/kg X 10
Tage bis zum Tod der Hälfte der Tiere
72
70
65
70
60
30 10
Beispiel 4 Test zur Bestimmung der akuten Toxizität von erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen
Die getesteten erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen wurden zu Pulver von 0,5 bis 3 Micron Teilchengröße pulverisiert und in einer 5%igen wäßrigen Stärkelösung suspendiert, die 20% »Tween 80« (Handelsprodukt der Kishida Chemicals, Japan) enthielt Jede Suspension wurde gewaltsam in den Magen von 8 weibli- chen ICR-Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 bis 24 g eingebracht, wobei 8 Mäuse eine Gruppe darstellten. Die Sterblichkeit der Versuchstiere wurde 1 Woche nach der Verabreichung festgestellt und die LD50 p. o. wurde durch Berechnung erhalten nach der Formel Litchfield-Wilcoxon. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt Wie diese Ergebnisse zeigen, betragen die Werte für die akute LD50 p. o. der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen mehr als 3 g/kg und liegen damit weitaus höber als diejenigen von handelsüblichen Antitumormitteln, so daß sie absolut sicher in der Anwendung sind.
Tabelle 5
Versuch
Verbindung
Ll)51, (p. o.), g/kg
NO2' O <— N C-CH3 NF*) NF NF NF CH = CH- 3,5
Erfindung Il Il
C C-CH3 		O *— N C-CH3 O <— N C-CH3 O <— N C^\ 0 <— N C-CH3 Beispiel 5
il Il
C C-C2H5 		Il !I
C C—nC4H,		 Il Il J Il Il
C C-C-O-C2H5
NF 0 4,5
Erfindung 5-Fluorouracil
Mitomycin C
CK- CH 5,0
Erfindung Il Il
C C
3,0
Erfindung
4,2
Erfindung
0,23
Vergleich 0,02
Vergleich
«) NF bedeutet
Test zur Bestimmung der subakuten Toxizität der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen
Jeweils 10 weibliche Sprague-Dowley-Ratten bildeten eine Gruppe und wurden mit Diätfutter, dasO,2 Gew.-% einer erfindungsgemäß verwendbaren Verbindung enthielt, 3 Monate lang ad. lib. gefuttert. Die Nahrungsaufnahme wurde jeden zweiten Tag bestimmt. Urinproben der Versuchstiere wurden einmal im Monat auf Glykose, Protein, pH und verborgenes Blut untersucht. Am Ende der Fütterungsperiode wurden die Tiere getötet und 55 einer Autopsie unterworfen zur Feststellung des Vorliegens oder Fehlens von Abnormalitäten, und ihre Organe wurden durch Formaldehyd fixiert, in Paraffin eingebettet und als Gewebeschnitte mit Hämatoxylin und Eosin angefärbt für die mikroskopische Untersuchung. Die Ergebnisse in bezug auf Körpergewichtszunahme, Futteraufnahme, Sterblichkeit und Daten für Urinanalyse und Blutuntersuchung (unmittelbar nach dem Abtöten) wurden mit den entsprechenden Ergebnissen von Kontrolltieren (keine Verabreichung) verglichen. Es 60 war kein Unterschied zwischen diesen Versuchstiergruppen festzustellen. Die Ergebnisse der pathologischen Autopsie zeigten keine Abnormalitäten oder Verschlechterungen, wie die in Tabelle 6 aufgeführten Ergebnisse erkennen lassen.
Tabelle 6 Verbindung
Autopsie
histopathologische Untersuchung
normal in allen Organen
normal in allen Organen
normal in allen Organen
normal in allen Organen
O <— N C-CH3
Il Il
C C-C-O-C2H5
/ vs' Il
NF O
normal in allen Organen
normal in allen Organen
CH-CH
·) NF bedeutet Il Il
C C
Il Il C C
NO3
CH = CH-
Beispiel 6
Herstellung von Arzneimittelpräparaten
Formulierung a) (Präparat vom Pulvertyp):
200 g Nitrofuryl-vinylen-cyclohexenothiazol-N-oxid, 790 g Lactose und 10 g Sucroseester von Fettsäuren wurden in einer Pulverisiermühle gut vermischt zur Herstellung eines Pulvers fur die orale Verabreichung.
Formulierung b) (Präparat vom Granalientyp):
200 g Nitrofuryl-vinylen-cyclohexenothiazol-N-oxid, 590 g Lactose, 100 g Stärke, 10 g Sucroseester von Fettsäuren und 100 ml einer l%igen wäßrigen Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung wurden vermischt und geknetet und anschließend extrudiert und in Granalien geschnitten, wobei die aktive Komponente zuvor schon gut pulverisiert worden war. Nach dem Trocknen der feuchten Granalien wurden sie durch ein Sieb Nr. 32 geschüttet und auf einem Sieb Nr. 200 aufgefangen (lichte Maschenweite etwa 0,5 bzw. 0,075 mm) unter Erzielung von Granalien für die orale Verabreichung.
Formulierung c) (Salbe für äußerliche Anwendung):
200 g Nitrofuryl-vinylen-cyclohexenothiazol-N-oxid, 790 g weiße Vaseline und 10 g eines Esters von PoIyoxyäthylensorbitan wurden bei einer Temperatur von 50 bis 600C vermischt und geknetet zur Herstellung einer Salbe für die Hautbehandlung.
10

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verwendung einer Nitrofuiyl-vinylen-thiazol-N-oxid-Verbindung der Formel O <
    NO2
    CH=CH
    ίο worin R1 und R2 für sich allein Wasserstoffatome, kurzkettige Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder kurzkettige Alkoxycarbonylreste oder gemeinsam einen durch Ringschluß von R1 und R2 mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, gebildeten Cycloalkenylrest bedeuten, zur Herstellung von Antitumormitteln.
DE2920247A 1978-05-19 1979-05-18 Verwendung einer Nitrofuryl-vinylen-thiazol-N-oxid-Verbindung zur Herstellung von Antitumormitteln Expired DE2920247C2 (de)

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JP5975978A JPS54151134A (en) 1978-05-19 1978-05-19 Antitumorigenic agent

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DE2920247A1 DE2920247A1 (de) 1979-11-22
DE2920247C2 true DE2920247C2 (de) 1985-09-19

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ID=13122504

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DE2920247A Expired DE2920247C2 (de) 1978-05-19 1979-05-18 Verwendung einer Nitrofuryl-vinylen-thiazol-N-oxid-Verbindung zur Herstellung von Antitumormitteln

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CH (1) CH640850A5 (de)
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