CH640850A5

CH640850A5 - Nitrofurylvinylthiazol-n-oxid-verbindungen als antitumormittel.

Info

Publication number: CH640850A5
Application number: CH454979A
Authority: CH
Inventors: Satoru Enomoto; Daisaku Immaru; Yoshiaki Osaka; Takao Kawasaki
Original assignee: Kureha Chemical Ind Co Ltd
Priority date: 1978-05-19
Filing date: 1979-05-16
Publication date: 1984-01-31
Also published as: DE2920247A1; FR2426052A1; GB2021111A; IT1114243B; IT7922723A0; FR2426052B1; JPS54151134A; GB2021111B; DE2920247C2; JPS6136493B2

Description

Aufgabe der Erfindung sind Stoffe bzw. Mittel mit verbesserter selektiver Antitumorwirkung.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss gelöst durch Nitro-furylvinylthiazol-N-oxid-Verbindungen der Formel (1)

O

NOV^O-^CH = CH

(1)

15

20

25

Die Erfindung betrifft Verbindungen, die geeignet sind zur Inhibierung von Krebs bei Säugern, sowie ein neues Antitu- 30 mormittel.

Trotz erheblicher Anstrengungen zur Entwicklung besserer Antitumormittel fehlen immer noch Mittel bzw. Stoffe mit in welcher R1 und R2 jeweils Wasserstoffatome, Niederalkyl-gruppen mit 1-4 C-Atomen oder Niederalkoxycarbonyl-gruppen oder wobei R1 und R2 gemeinsam mit den ringständigen C-Atomen, an welchen die Gruppen R1 und R2 hängen, einen Cyclöalkenylring bilden können. Diese Substanzen werden im folgenden kurz als «Verbindung (1)» bezeichnet.

Die Verbindungen ( 1 ) werden erfindungsgemäss als aktive Komponenten von Antitumormitteln verwendet und können allgemein durch Oxidation von 2-(5-Nitro-l-furyl-vinyl)-thiazol mit Wasserstoffperoxid oder Peressigsäure hergestellt werden. Das Ausgangsthiazolderivat kann durch Kondensation der entsprechenden Thiazolverbindung mit 5-Nitrofur-fural in Essigsäureanhydrid hergestellt werden. Einzelheiten zur Herstellung der Verbindungen sind in der japanischen Patentschrift Nr. 39'033/1977 zu finden.

Tabelle I zeigt einige der Verbindungen (1) und deren physikalische Eigenschaften.

Tabelle I

Verbindung (i)

physikalische Eigenschaften

0 -e- N

*NF'

NF

\

•CH.

CH.

O ■*- N C CH.

,C /C C„H

\s/ 2 5

O t- N C CH.

C C nC.HQ

'4 9

NF

F 219°C (Zersetzung), kristalline Nadeln, orangegelbe Farbe

F 169°C (Zersetzung), kristalline Nadeln, orangegelbe Farbe

F 131°C, kristalline Nadeln, orangegelbe Farbe

O -e- N

CH0. C CH,

NF

C C CH,

x^xch/ 2

F 219°C, kristalline Nadeln, orangefarben

3

Tabelle I (Fortsetzung)

640850

Verbindung! 1)

physikalische Eigenschaften

0

nf

N'

ii €

I

CH.

C— 0

Ä

c2hs

F 204°C (Zersetzung), kristalline Nadeln, orangegelbe Farbe

Bemerkung: *NF bedeutet die Gruppe:

HC CH

CH = CH-

Im folgenden werden die spezifischen pharmazeutischen Wirkungen bzw. Wirksamkeiten von Verbindungen (1) erläutert.

20

1. Antitumor-Wirkung gegen bei Ratten induziertem Magenkrebs

Durch fortgesetzte orale Verabreichung von N-Methyl-N'- 25 nitro-n-nitroso-guanidin (im folgenden kurz als MNNG bezeichnet) an Ratten entwickelt sich nach etwa 30 Wochen bei den Ratten Magenkrebs in hohem Masse. Durch orale Verabreichung von Verbindungen (1) wird die Karzinoge-nese jedoch in bemerkenswerter Weise inhibiert. In Tabelle II 30 sind die Ergebnisse von Versuchen an sieben Gruppen von männlichen Wistar-Ratten zusammengestellt. Der einen Versuchstiergruppe wurde lediglich MNNG verabreicht, einer zweiten Grupe wurde MNNG zusammen mit 5-Fluoruracil verabreicht, während fünf weiteren Gruppen jeweils eine Verbindung (1) zusammen mit MNNG verabreicht wurde. Die Verabreichung erfolgte während 30 Wochen mit dem Futter. Dann wurden die Tiere auf Krebserscheinungen untersucht. Tabelle II zeigt eine hohe Karzinogenese-Rate von 66,7% bei den Ratten, denen oral während 30 Wochen eine wässrige Lösung verabreicht wurde, die 50 ppm MNNG enthielt. Bei den Ratten, denen eine Verbindung (1) in einer Dosierung von 1,5 mg/kg/Tag zusammen mit MNNG verabreicht worden war, betrug die Karzinogenese-Rate nur 0-20%. Dies bestätigt eine bemerkenswerte Wirksamkeit der Karzinogenese-Inhibierung. Bei der Vergleichsgruppe der Versuchstiere, die 1,5 mg 5-Fluoruracil pro Kilogramm täglich zusammen mit MNNG verabreicht worden war,

betrug die Inzidenzrate der Karzinogenese 35,3% und die Wirksamkeit war geringer als die mit Verbindungen (1).

Hinzu kommt, dass die Verabreichung von mehr als 7,5 mg/ kg/Tag 5-FIuoruracil wegen der Toxizität dieses Stoffes nicht möglich ist, während Verbindungen (1) in Dosierungswerten von 7,5 mg/kg/Tag verabreicht werden können, ohne dass Nebenwirkungen auftreten, wie auch im Fall eines Dosierungswertes von 1,5 mg/kg/Tag, der zu einer niedrigen Kar-zinogeneserate führt.

2. Antimelanomaktivität (in vitro)

Nach Inkubation von Human-Melanomzellen nach Seki in einem üblichen Kulturmedium [enthaltend 1 ppm einer Verbindung (1)] während 5-6 Tagen in einem Inkubator mit co2-Atmosphäre wurde die Zahl der proliferierten Melanomzellen bestimmt. Wie in Tabelle III zusammengefasst, zeigen die Verbindungen (1) eine bemerkenswerte Inhibierung der Proliferation der Melanomzellen.

Die oben erwähnte Tatsache, dass Substanzen mit einer so geringen Toxizität wie die Verbindungen (1) wirksam die

35

40

45

50

60

65

Proliferation von Melanomzellen in einer Konzentration von nur 1 ppm inhibieren, ist in der Tat bemerkenswert und diese Tatsache beweist klar die hervorragende selektive Toxizität der Verbindungen (1).

Es ist noch zu bemerken, dass bei dem meist verwendeten Screening-System mit leukämischen Tierkrebsen gearbeitet wird, die eine rasche Proliferation zeigen, wie L-1210 und P-388, und es ist bekannt, dass mit den nach diesem System als wirksam befundenen Stoffen keine zufriedenstellenden Ergebnisse bei der Behandlung von Magenkrebs und Lungenkrebs, den in Japan am häufigsten auftretenden Krebsformen, erzielt worden sind. Wegen dieser Probleme wurde eine Screening-Methode unter Verwendung von Tierkrebsen mit langsamer Proliferation, wie Lungenkrebs nach Louis, und Melanom B 16, sowie eine Bewertungsmethode unter Verwendung von Humankrebs vorgeschlagen und die oben beschriebene Screening-Methode für die Verbindungen (1) gehört zur letztgenannten Gruppe, durch die sich der Grad der selektiven Toxizität eines Antitumormittels sehr genau bestimmen lässt.

Der weiter unten folgende Abschnitt C zeigt, dass die Verbindungen (1) bei Versuchen mit Ratten unter Verwendung von Sarcoma 180, einer als repräsentativ geltenden Screening-Methode, einen grossen Lebensverlängerungseffekt zeigen. Weiter ist aus den Abschnitten D und E zu ersehen, dass die Verbindungen (1) eine ausserordentlich niedrige Toxizität und grosse Anwendungssicherheit ohne Nebenwirkungen bieten.

Wenn die Verbindungen (1) bzw. die diese enthaltenden erfindungsgemässen Mittel für orale Verabreichung bestimmt sind, können die Verbindungen (1) ohne Schwierigkeiten pulverisiert und dann mit Stoffen, wie Stärke und Lactose, als Exzipientien und wenn gewünscht weiter mit Adju-vantien, wie Tensiden, Dispergiermitteln und Zerlegungsmitteln zur Herstellung von staubartigen Zubereitungen, Granulaten, verkapselten Mitteln und Tabletten vermischt werden.

Diese Zubereitungen für orale Verabreichung können 0,01% bis 90%, vorzugsweise 0,10 bis 60% der Verbindung (1) enthalten.

Die Dosierungswerte der Verbindungen (1) liegen zwischen 0,05 und 100 mg/kg Körpergewicht/Tag und vorzugsweise zwischen 0,1 und 20 mg/kg/Tag. Die Verbindungen (1) können ein- bis viermal täglich unter entsprechender Verteilung der Tagesdosis verabreicht werden.

Die Verbindungen (1) können zur therapeutischen Verwendung in Flüssigkeiten dispergiert oder gelöst werden, z.B. in Wasser, Glycerin, Ethanol oder Propylenglycol, oder aber in üblichen Trägermaterialien für Salben, wie Fetten, Fettölen, Vaseline oder flüssigem Paraffin gelöst bzw. dispergiert und wenn gewünscht mit einem Adjuvans, etwa einem Emul-

640850

4

gator oder einem Dispergiermittel, zur Herstellung von Mitteln für die äussere Anwendung vermischt werden.

Ferner können die Verbindungen (1) zur Erhöhung ihrer Löslichkeit und/oder ihrer Permeationsfähigkeit in Geweben bzw. zur Erhöhung der Stabilität bzw. der Verweilzeit der Verbindungen (1) im Blut mit geeigneten Adjuvantien vermischt werden. Rezepturangaben hierzu sind in den Beispielen zu finden, ohne dass damit eine Beschränkung beabsichtigt wird.

Die Verbindungen ( 1 ) sind als therapeutische Mittel ge- io eignet, die sicher und andauernd während langer Zeitspannen gegen Tumoren des Verdauungssystems, wie Magenkrebs, Krebs der Speiseröhre oder Rektalkrebs verabreicht werden können.

Darüberhinaus sind die Verbindungen ( 1 ) auch zur is

Behandlung von Melanom wirksam, insbesondere bei kombinierter Anwendung mit Radiotherapie oder chirurgischen Eingriffen zur Entfernung von Melanomzellen. Weiter ist zu erwarten, dass die Verbindungen (1) sich als sichere Antitu-mormittel eignen, die zu Lösungen zur Auswaschung der 20 Harnblase zugesetzt werden können.

(A) Inhibierungsversuche(l)

Dieser Abschnitt erläutert die Inhibierungswirkung von Verbindungen (1) gegen Magenkrebs. 2s

160 männliche Wistar-Ratten mit einem Alter von 6 Wochen und Körpergewichten von 200-230 g wurden in die folgenden acht Gruppen aufgeteilt und für die folgenden Versuche verwendet:

Erste Gruppe:

20 Ratten wurden während 30 Wochen mit fester Grundnahrung (Krea solid diet CE-2) gefüttert, die einen entsprechenden Wasserzusatz mit 50 ppm MNNG enthielt.

Zweite bis sechste Gruppe:

Jeweils 20 Ratten wurden mit der eben angegebenen Grundnahrung gefüttert, die 10 ppm einer Verbindung der

30

35

Formel (1) entsprechend den Angaben in Tabelle II sowie eine entsprechende Menge Wasser enthielt, das 50 ppm MNNG enthielt. Die Ratten wurden 30 Wochen mit diesem Material gefüttert.

Siebte Gruppe:

20 Ratten wurden während 30 Wochen mit der genannten Grundnahrung gefüttert, die 50 ppm 5-Fluoruracil und eine entsprechende Wassermenge mit 50 ppm MNNG enthielt.

Achte Gruppe (Vergleich):

20 Ratten wurden während 30 Wochen mit der Festnahrung unter entsprechendem Wasserzusatz nach Bedarf gefüttert.

Jeweils 5 Ratten wurden in Drahtnetzkäfigen in einem Raum bei Temperaturen zwischen 22 und 24°C bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 60-70% gehalten und die Futteraufnahme jeden zweiten Tag bestimmt. Das Körpergewicht der Ratten wurde wöchentlich einmal bestimmt. Nach Beendigung der Fütterungsperiode wurden die überlebenden Ratten getötet und die Mägen der Tiere extirpiert und untersucht. Die extirpierten Mägen wurden in 10%igem wässrigen Formaldehyd fixiert, dann in Paraffin eingegossen, mikroto-misiert und die Schnitte mit Hematoxylin-Eosin zur mikroskopischen Untersuchung gefärbt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.

Aus dieser Tabelle ist zu ersehen, dass die Ratten der ersten Gruppe (30 Wochen Wasseraufnahme mit 50 ppm MNNG) eine hohe Tumorinzidenzrate von 66,7% zeigten. Demgegenüber betrug die Tumorinzidenzrate der mit Verbindungen (1) in einer Dosierung von 1,5 mg/kg/Tag [berechnet aus der Aufnahme von Verbindungen (1) enthaltendem Futter] zusätzlich behandelten Versuchstiere während der gleichen Versuchsspanne nur 0-20% und diese Ergebnisse sind besser als die Tumorinzidenzrate von 35,3% bei den mit 5-Fluoruracil behandelten Ratten der siebten Gruppe. Dementsprechend kann gesagt werden, dass Verbindungen (1) eine bemerkenswerte Inhibierungswirksamkeit gegen die Erzeugung von durch MNNG induzierte Tumoren zeigen.

Tabelle II

Ergebnisse der Tumorinhibierungsversuche (Abschnitt A)

Gruppe Versuch

(Behandl. mit)

MNNG

enthaltendes

Wasser

Verbindung

Formel

Zahl der Tiere

Tumorinzidenz

Dosis (1) Beginn mg/kg/Tag

Ende

Zahl der Inzidenzra-Tiere (2) te (%) (3)

keine aufgen.

20

18

12

66,7

Verbindung (1) aufgen.

0 N — C — CH„

ii » 3

,-V 3

*NF

1,5 20 19 0

O N — C — CH,

Verbindung (1) aufgen.

/<L ? ~ C2H5

NF

1,5 20

17

11,

Verbindung (1) aufgen.

0 +• N — C — CH„

1 ii 3

/V C4H9

NF

1,5

20

17

17,6

640 850

Tabellen (Fortsetzung) Ergebnisse der Tumorinhibierungsversuche (Abschnitt A)

Gruppe Versuch MNNG Verbindung

(Behandl. mit) enthaltendes

Wasser Formel

Zahl der Tiere Tumorinzidenz

Dosis (I) Beginn Ende Zahl der Inzidenzra-mg/kg/Tag Tiere (2) te(%)(3)

Verbindung (1) aufgen.

0 -f- N

nf

C

1,5 20 20

Verbindung (1) aufgen.

aufgen.

0 f- N

j

C - CH

Vergi.

Verbindung Kontrolle keine Aufn. -

NF

5-Fluoruracil

3

C -0

II

0

C2H5 1.5

1,5

20 19

15,8

20 17 6 41,2 20 18 0 0

Bemerkung: *NF= jjq qjj no2

c\ c\

CH = CH —

( 1 ) geschätzt aus der täglichen Futteraufnahme;

(2) die histologischen Tumorbefunde waren: Papillom, Adenocarcinom, Squamöses, Epitheliom und Sarcom mit abnehmender Inzidenz in der angegebenen Folge: die Befallsbereiche waren der vordere Magen sowie der glanduläre Magen, wobei im vorderen Magen eine Tendenz zu mehrfachem Befall besteht;

r» . j -f> • -j Zahl derTiere mit Tumor < «n

(3) Rilte der Tumorinzidenz — Zahl der überlebenden Tiere bei Versuchsende

(B) Inhibierungsversuche (2)

Die Inhibierungswirkung erfindungsgemässer Verbindungen (1) gegen Melanom wurde wie folgt untersucht:

In eine Kunststoffschale (3,5 cm Durchmesser), die 2 ml einer Mischung (1:9) Kalbserum und RPMI1640 enthielt, wurden 2 x 104 Zellen von Human-Melanom (Stamm nach Seki) aufgeimpft und das Ganze bei 37°C in Gegenwart von gesättigtem Wasserdampf und 5% Kohlendioxid während 24-26 Std. inkubiert. Dann wurde jeweils eine Lösung einer erfindungsgemässen Verbindung (1) in Dimethylsulfoxid oder Ethanol zum Kulturmedium gegeben, so dass die Konzentration an Verbindung (1) im Medium 1 ppm betrug.

Dann wurde die Kultur jeweils weitere 5 Tage unter den oben genannten Bedingungen inkubiert. Am Ende der Inkubation wurden die schwimmenden Zellen sowie die am Boden der Schale anhaftenden Zellen durch Behandlung mit wässriger 0,25%iger Trypsinlösung ausgeschält und die Gesamtzahl der Zellen bestimmt. Zu Vergleichszwecken wurde in analoger Weise, jedoch unter Verwendung von 1 ppm 5-Fluoruracil anstelle der Verbindung (1) und ohne Zusatz aktiver Verbindung zu Kontrollzwecken gearbeitet. Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt und zeigen, dass jede erfindungsgemässe Verbindung (1) die Proliferation oder Wucherung der Zellen von Human-Melanom bei einer Konzentration von nur 1 ppm inhibiert und dass das Inhibie-rungsverhältnis bei erfindungsgemässen Verbindungen (1) erheblich höher ist, als das Inhibierungsverhältnis von 5-Fluoruracil im Vergleichsversuch.

Tabelle III

Ergebnisse der Human-Melanom-Inhibierungsversuche (Abschnitt B)

Versuch (Behandlung mit) Verbindung

Zahl der Tumorzellen bei Inhibierungsverhältnis der

Inkubationsende Zellproliferation ( 1 ) (%)

Verbindung(1) O N C CH_ 2,4x10" 91,4

i ii 3

*NF

C C — CH-

Ss/ 3

Verbindung (1)

n-

c —ch,

nf'

ns/

c2h5

5,3 x 104

80,9

640850

6

Tabelle III (Fortsetzung) Ergebnisse der Human-Melanom-Inhibierungsversuche (Abschnitt B)

Versuch (Behandlung mit) Verbindung

Zahl derTumorzellen bei Inkubationsende

Inhibierungsverhältnis der Zellproliferation ( 1 ) (%)

Verbindung (1)

0

NF

N C

il II

C

ch3 nC4H9

6,5 x 10"

76,6

Verbindung (1)

1,0 x 104

96,4

Verbindung (1)

Vergleichsversuch Kontrolle

O N C CH-

li II 3

C C

Ss 7 XC.—-0

NF 5-Fluoruracil

0

c2h5

6,9 x 104

13,5x10" 27,8 xlO4

75,2

51,4 0

Bemerkung: ( I ) Inhibierungsverhältnis der Proliferation =

Summe der Zellen der Kontrollnrunne minus Summe der Zellen der Versuchsaruppe v ««« Summe der Zellen der Kontrollgruppe .1UU

* N F: wie in Tabelle I

(C) Wirkungsversuche

Die Wirksamkeit von erfindungsgemässen Verbindungen (1) gegen Sarcoma-180 wurde wie folgt geprüft:

Tabelle IV (Fortsetzung)

- n

O -s-N C CH.

Il II

C c

Zellen von Sarcoma-180 wurden in die Magenhöhle von 20 ss \ _/

ICR-Mäusen (Gewicht von je 20-24 g, 5 Wochen alt) in einer NF Menge von 1 x 108 Zellen pro Tier transplantiert. 24 Std.

nach dem Transplantieren wurde jeweils eine Suspension einer erfindungsgemässen Verbindung (1) in physiologischer

'4 9

0,5 mg/kg x 10 65

Kochsalzlösung intraperitoneal den Mäusen einmal täglich verabreicht, um die Lebensverlängerungswirkung der Verbindung zu beurteilen.

Als Vergleichsverbindung wurde eine handelsübliche Zubereitung Mitomycin C (Kyowa Fermentation Ind. Co., Ltd., Japan) verabreicht. Die lebensverlängernde Wirkung wurde durch die Zahl der Tage bis zum Tode der halben Anzahl der Versuchstiere ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt.

Tabelle IV Wirksamkeit gegen Sarcoma-180

O N

0,5 mg/kg x 10 70

C COC„H,- mg/kg x 1° 60

ii 2 5

s0 Mitomycin (Vergi.) Kontrolle

0,5 mg/kg x 10

30 10

Verbindung

Dosis x

Verabreichungszeit

Anzahl Tage bis zum Tod der Hälfte der Tiere

55

O -s-N'

\.

•c

Ii C

"CH3

CH^ 0,5 mg/kg x 10 72

NF

O+H— C II Ii

C c

>- N ./

NF

•CH

3

:2H5

0,5 mg/kg x 10 70

(D) Toxizitätsbestimmungen(l)

Die Akuttoxizität von erfindungsgemässen Verbindungen (1) wurde wie folgt geprüft: Jede Verbindung (1) wurde zu Pulver mit 0,5 bis 3 Mikrometer pulverisiert und in einer wässrigen, 5% Stärke enthaltenden Lösung suspendiert, die ausserdem 20% «Tween 80» (der Firma Kishida Chemicals, 60 Japan) enthielt.

Jede Suspension wurde zwangsmässig in den Magen von acht weiblichen ICR-Mäusen (Körpergewicht 20-24 g) verabreicht, wobei jeweils acht Mäuse pro Versuchstiergruppe verwendet wurden. Die Mortalität der Versuchstiere wurde 65 eine Woche nach der Verabreichung beobachtet und der LD50 per os Wert wurde nach der Formel von Litchfield-Wilcoxon berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengestellt und zeigen, dass erfindungsgemässe Verbindungen (1)

7

640 850

eine Akuttoxizität LDso per os von grösser als 3 g/kg besitzen, was erheblich höher und damit günstiger liegt, als bei handelsüblichen Antitumormitteln, und dementsprechend als sicher für die Verwendung zu beurteilen.

Tabelle V

Akute orale Toxizität (Abschnitt D)

Typ

Verbindung

Verbindung (1)

O -f- N— C ii c

G'

*NF

Verbindung (1)

0 ■<- N C II 'I c c

/ x s ^

NF

CH. CH.

ch3

■Vs

3,5

4,5

Verbindung (1)

5,0

Verbindung (1)

0 ■<- n c •

il H

c c-

nf

■ch c-

h

0

-C2H5

3,0

4,2

Tabelle V (Fortsetzung) Vergleich 5-Fluoruracil Vergleich Mitomycin C

0,23 0,02

Bemerkung: *NF =

LDso (p.o.) (g/kg)

no

CH-il c

/ \

o'

CH

CH = CH-

(E) Toxizitätsbestimmungen (2)

Die sub-akute Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen (1) wurde wie folgt beurteilt:

15

Jeweils 10 weibliche Ratten (Sprague Dowley) wurden als Versuchstiergruppe verwendet und mit Nahrung gefüttert, die 0,2 Gew.% jeweils einer Verbindung (1) enthielt, wobei die Futteraufnahme den Tieren freigestellt war und die Ver-20 suchsdauer 3 Monate betrug. Jeden zweiten Tag wurde die Futteraufnahme bestimmt. Urinproben der Versuchstiere wurden einmal monatlich auf Glucose, Protein, pH-Wert und dunkle Blutanteile untersucht. Nach Beendigung der Versuchsdauer wurden die Tiere getötet und autopsiert, um 25 das Vorhandensein oder Fehlen von Abnormalitäten festzustellen. Ferner wurden die Organe der Versuchstiere mit Formaldehyd fixiert, in Paraffin eingebettet und zu Mikrotomschnitten verarbeitet, die mit Hematoxylin und Eosin zur mikroskopischen Untersuchung gefärbt wurden. Die Ergeb-30 nisse inbezug auf Körpergewichtszunahme, Futteraufnahme, Mortalität und die Werte der Urinanalyse sowie der Blutuntersuchung (kurz nach dem Töten) wurden mit den entsprechenden Befunden an Kontrolltieren (ohne Verabreichung) verglichen. Es wurde kein Unterschied zwischen den mit Ver-35 bindungen (1) behandelten Tieren und den Tieren der Kontrollgruppe festgestellt. Die Ergebnisse der pathologischen Autopsie zeigten weder Abnormalitäten noch Hemmungen; die Daten sind in Tabelle VI zusammengestellt.

Tabelle VI

Befunde der Autopsie und der histopathologischen Untersuchung von Ratten nach subakuter Verabreichung erfindungsgemässer Verbindungen (1)

Verbindung

Befund bei

Autopsie histopathologischer Untersuchung o«- n normal in allen Organen normal in allen Organen normal in allen Organen normal in allen Organen

0«-N— C l| II C C-

/ ns^

nf

•ch-i c —0-cohc ii 2 5

o normal in allen Organen normal in allen Organen

Bemerkung: *NF = q, H

ii ii

-c-

n02 0 ch = ch -

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(7) Zubereitungsbeispiele

Rezeptur 1 (staubartige Zubereitung):

200 g Wirkstoff der Formel (1), 790 g Lactose und 10 g Fettsäureester von Saccharose wurden in einer Pulverisieranlage gut gemischt und zu einer staubartigen Zubereitung für orale Verabreichung verarbeitet.

Rezeptur 2 (für granulierte Zubereitungen):

200 g Wirkstoff wie in Rezeptur (1), 590 g Lactose, 100 g Stärke, 10 g Fettsäureester von Saccharose und 10 ml einer wässrigen l%igen Natriumcarboxymethylcelluloselösung wurden vermischt und verknetet, dann extrudiert und zu

Körnern zerschnitten, wobei die aktive Komponente vorgängig gut pulverisiert worden war. Nach dem Trocknen der feuchten Körner wurden diese durch ein Sieb Nr. 32 geführt und auf einem Sieb Nr. 200 zur Gewinnung eines Granulates s für orale Verabreichung aufgefangen.

Rezeptur 3 (für Salben zur Verwendung für Dermalapplikation)

•o 200 g Wirkstoff wie in Rezeptur (1), 790 g weisse Vaseline und 10 g eines Polyoxyethylensorbitanesters wurden gemischt utad bei einer Temperatur von 50-60°C zur Bildung einer Salbe für Dermalapplikation verknetet.

B

Claims

640 850

(1)

in der R1 und R2 jeweils Wasserstoffatome, Niederalkyl-gruppen mit 1 bis 4 C-Atomen oder Niederalkoxycarbonyl-gruppen bedeuten oder zusammen mit den C-Atomen, an denen sie hängen, einen Cyclöalkenylring bilden, zur Inhibierung von Krebs bei Säugern.

(1)

PATENTANSPRÜCHE 1. Nitrofurylvinylthiazol-N-oxid-Verbindung der Formel
2. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 die Methylgruppe und R2 die Methyl-, Ethyl-, n-Butyl- oder Ethoxycarbonylgruppe ist.

2
3. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 zusammen mit den ringständigen C-Atomen der Verbindung (1) den Cyclohexenring bilden.
4. Antikrebsmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens eine Verbindung der Formel (1) gemäss einem der Patentansprüche 1-3 enthält.

der gewünschten selektiven Toxizität, d.h. der Fähigkeit zur selektiven Zerstörung der Tumorzellen ohne Schädigung der normalen Zellen, eine der wichtigsten pharmakologischen Eigenschaften von Antitumormitteln.