DE2920247A1 - Antitumormittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft den im Patentanspruch gekennzeichneten Gegenstand.

Trotz intensiver Anstrengungen zur Entwicklung von Antitumormitteln, die den bisher bekannten überlegen sind', konnte eine befriedigende derartige Substanz bisher noch nicht angegeben werden, soweit die selektive Toxitität, eine der wichtigen pharmakologischen Eigenschaften, betroffen ist, nämlich die selektive Zerstörung von Tumorzellen ohne Schädigung der normalen Zellen des befallenen Wirtslebewesens.

Es zeigte sich nun, daß sich die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen durch eine ausgezeichnete selektive Toxitität auszeichnen und eine bemerkenswerte selektive Antitumoraktivität entfalten.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen sind herstellbar durch Oxidation von 5-Nitrofuryl-vinylen-thiazol mit Wasserstoffperoxid oder Peressigsäure, wobei das 5-Nitrofuryl-vinylenthiazol durch Kondensation des entsprechenden Thiazols und 5-Nitrofurfural in Essigsäureanhydrid gewonnen wird. Einzelheiten der Herstellung dieser Verbindungen werden in der japansichen Patentveröffentlichung 39033/1977 beschrieben.

Einige typische erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen und deren physikalische Eigenschaften sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt:

Tabelle 1

Verbindung Physikalische. Eigenschaften

O «■ N C CH_{3 E = 219}o_{C {?}ers. .)

yr^C\ J^{2 CH}3 kristalline Nadeln, Farbe

^ -orange-gelb

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ORIGINAL INSPECTED

O «- N C CH.

NF

F = 169°C (..Zers..)

kristalline Nadeln,, Farbe orange-gelb

O <■ N C CH,

NF

F = 131°C

,kristalline Nadeln>. Farbe orange -ge Ib ■...

O -e- N — C

Il Il

C C

CH.

I ²

CH,

O ι- N C CH.

F = 219°C

kristalline Nadeln, Farbe -orange-gelb

— C—O — C₂H₅

NF

-F= 204⁰C (.

^kristalline Nadeln,. Farbe örange-gelfe _:özr '

Fußnote:· *NF bedeutet einen Rest

der Formel

HC CH

NO,

CH = CH-

aO9847/ö931

ORlGSNAL INSPECTEü

Im folgenden wird die spezifische pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen zusammenfassend dargestellt.

(1) Antitumoraktivität gegen bei Ratten induziertem Magenkrebs

Durch kontinuierliche orale Verabreichung von N-Methyl-N¹-nitro-N-Nitroso-guanidin (im folgenden abgekürzt als MNNG) an Ratten wird nach 30 Wochen bei den Ratten Magenkrebs in hohem Grade erzeugt, doch wird durch orale Verabreichung einer erfindungsgemäß verwendbaren Verbindung die Carcinogenesis merklich gehemmt. Unter Verwendung von 7 Gruppen männlicher Wistar-Ratten/ und zwar einer Gruppe mit MNNG-Verabreichung, einer Gruppe mit MNNG plus 5-Fluorouracil-Verabreichung und 5 Gruppen mit Applikation von jeweils einer erfindungsgemäß verwendbaren Verbindung plus MNNG-Verabreichung, wurden Versuche durchgeführt durch 30 Wochen lange Fütterung der Versuchstiere in der aufgezeigten Weise und anschließende Feststellung des Vorliegens oder der Abwesenheit von Krebs. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der unten angegebenen Tabelle 2 aufgeführt.

Diese Ergebnisse zeigen, daß eine hohe Rate von Carcinogenesis, nämlich 66,7 %, in Ratten festgestellt wurde , denen oral eine wäßrige Lösung mit einem Gehalt an 50 ppm von MNNG 30 Wochen lang verabreicht worden war, wo hingegen in den Versuchsgruppen von Ratten, denen eine erfindungsgemäß verwendbare Verbindung in einer Dosis von 1,5 mg/kg/Tag plus MNNG verabreicht worden war, die Carcinogenesis-Rate sehr niedrig war und nur 0 bis 20 % betrug, was eine bemerkenswerte Wirksamkeit der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen für die Krebshemmung bestätigt. In der Vergleichsgruppe von Ratten, denen täglich 1,5 mg 5-Fluorouracil pro kg Körpergewicht zusammen mit MNNG verabreicht worden war, betrug die Carcinogenesis-Befallrate 41,2 %, was anzeigt, daß die Wirksamkeit dieser Vergleichssubstanz geringer ist als diejenige der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen.

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Es ist ferner festzustellen, daß eine Verabreichung von mehr als 7,5 mg/kg/d 5-Fluorouracil wegen dessen hoher Toxitität nicht möglich ist, wo hingegen die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen in einer Dosierung von 7,5 mg/kg/d in gleicher Weise wie bei einer Dosierung von 1,5 mg/kg/d ohne jeden Nebeneffekt applizierbar sind und eine niedrige Carcinogenesis-Rate bewirken.

(2) Anti-Melanom-Aktivität (in vitro)

Nach 5 bis 6 Tage langer Inkubation von menschlichen Seki-Melanomzellen in einem üblichen bekannten,1 ppm einer erfindungsgemäß verwendbaren Verbindung enthaltenden Kulturmedium in einem unter CO^-Atomosphäre gehaltenen Inkubator wurde die Zahl der gewucherten Melanomzellen bestimmt. Die in der unten angegebenen Tabelle 3 aufgeführten Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen eine beträchtliche Hemmung der Wucherung von Melanomzellen bewirken.

Dieser Befund, daß eine Substanz mit einer so geringen Toxitität wie die der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen die Wucherung von Melanomzellen bei einer Konzentration von nur 1 ppm in so wirksamer Weise hemmt, ist besonders bemerkenswert und beweist klar die ausgezeichnete selektive Toxitität der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen.

Es verdient hervorgehoben zu werden, daß beim am weitesten verbreiteten Auslesesystem tierische Leukämie-Krebszellen mit rascher Krebswucherung, z. B. L-1210 und P-3 8 8, eingesetzt werden, wobei bekannt ist, daß die durch das angegebenen System ausgelesenen Verbindungen keine zufriedenstellenden Ergebnisse bei der Behandlung von Magenkrebs und Lungenkrebs, die z. B. in Japan am meisten vorkommen, bewirken. Aufgrund dieser Schwierigkeiten wurde eine Äuslesemethode unter Verwendung von tierischen

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Krebseellen mit langsamerer Gewebewucherung, z. B. Louis-Lungenkrebs und Melanom B 16, oder eine Bestimmungsmethode unter Verwendung von menschlichem Krebs eingeführt, und die angegebene erfindungsgemäß angewandte Auslesemethode gehört zu der letztgenannten Methode, gemäß welcher der Grad an selektiver Toxitität eines Antitumormittels sehr genau festgestellt werden kann.

Beispiel 3 zeigt, daß die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen eine starke Lebensverlängerungswirkung in Versuchen entfalten, bei denen Ratten als Versuchstiere gegen Sarcoma-180 eingesetzt werden, d. h. also in der charakteristischen Test- und Auslesemethode. Aus den Beispielen 4 und 5 ist ferner ersichtlich, daß die erfindungsgemäß verwendbaren Erfindungen extrem wenig toxisch und absolut sicher sind und keinerlei Nebenwirkungen hervorrufen.

Soll die erfindungsgemäß verwendbare Verbindung' oral als Arzneimittel verabreicht werden, so wird sie ausreichend pulverisiert und danach mit einem Träger oder Verdünnungmittel wie Stärke oder Lactose vermischt, erforderlichenfalls unter weiterem Zusatz von Hilfsmitteln wie oberflächenaktiven Mitteln, Dispergiermitteln und/oder Zerteilungsmitteln, zur Herstellung von Pulvern, Granalien, Kapseln, Tabletten und überzogenen Tabletten.

Derartige Präparate können bei Verwendung in den angegebenen Verabreichungsarten 0,01 bis 90 %, vorzugsweise 0,1 bis 60 %, einer erfindungsgemäß verwendbaren Verbindung als aktive Komponente enthalten.

Die Dosierung der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindung reicht von 0,05 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag und beträgt vorzugsweise 0,1 bis 20 mg/kg/d. Deren Verabreichung kann 1- bis 4-mal täglich erfolgen bei entsprechender Unterteilung der täglichen Dosis.

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Ferner können die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen dispergiert oder gelöst werden in einer Flüssigkeit oder einem Verdünnungsmittel wie Wasser, Glycerin, Äthanol und Propylenglycol, oder einem Grundmaterial für Salben, z. B. Fetten, fettigen ölen, Vaseline und flüssigem Paraffin, erforderlichenfalls unter Beimischung eines Hilfsmittels wie eines Emulgier- oder Dispergiermittels zur Herstellung von für die äußere Anwendung geeigneten Präparaten.

Ferner kann ein geeigneter Zusatzstoff den erfindungsgemäß verwenbaren Verbindungen beigemischt werden, um deren Löslichkeit und Permeabilität für Gewebe zu erhöhen oder um deren Stabilität und Verweilzeit im Blut zu erhöhen. Beispiele für typische geeignete Formulierungen werden weiter unten angegeben.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen eignen sich zur Herstellung von Arzneimitteln, die sicher und kontinuierlich überlange Zeiträume verabreichbar sind zur Bekämpfung von Krebserkrankungen des Verdauungssystems, z. B. von Magenkrebs, Speiseröhrenkrebs und Mastdarmkrebs.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen erweisen sich ferner als wirksam bei der Behandlung von Melanom, wobei ihre Wirkung insbesondere bei Kombination mit Radiotherapie oder chirurgischen Eingriffen zur Herausoperation von Melanomzellen zu erwarten ist.

Ferner bieten sich die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen zur Behandlung von Blasenkrebs an als sichere Antitumorsubstanzen, die der zum Auswaschen der Harnblase verwendeten Lösung zuzusetzen sind.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

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Beispiel 1; Magenkrebshemmende Wirkung der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen

160 männliche Wistar-Ratten, deren Körpergewicht 6 Wochen nach der Geburt 200 bis 230 g betrug, wurden in die folgenden 8 Versuchsgruppen eingeteilt und in den folgenden Versuchen eingesetzt:
Gruppe 1: 20 Ratten wurden mit einer festen Grundnahrung

(Krea-Feststoffdiät CE-2) 30 Wochen lang gefüttert, während welcher Zeitspanne Wasser mit einem Gehalt an 50 ppm MNNG ad libitum aufgenommen wurde. Gruppen 2 bis 6: 20 Raten wurden mit dem Grundnahrungsmittel gefüttert/ das 10 ppm einer der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen enthielt (vgl. die unten angegebene Tabelle 2), wobei Wasser mit einem Gehalt an 50 ppm MNNG 30 Wochen lang ad lib. aufgenommen wurde.

Gruppe 7: 20 Ratten wurden mit dem festen Grundfutter mit einem Gehalt an 10 ppm 5-Fluorouracil und mit Wasser, das 50 ppm MNNG enthielt, 30 Wochen lang gefüttert, wobei das Wasser ad lib. aufgenommen wurde.

Gruppe 8 (Kontrolle): 20 Ratten wurden mit dem festen Grundfutter und Wasser, das ad üb. aufgenommen wurde, 30 Wochen lang gefüttert.

Diese Versuchsratten wurden in Käfigen aus Drahtnetzen gehalten zu 5 Ratten pro Käfig in einem Raum mit einer Temperatur vom 22 bis 24 ⁰C und einer relativen Feuchtigkeit von 60 bis 70 %f wobei die Futter-Aufnahme jeden zweiten Tag und das Körpergewicht jede Woche bestimmt wurden. Nach Beendigung der Fütterungsperiode wuprden die überlebenden Ratten getötet und nach Extirpation und Untersuchung ihrer Mägen wurden diese in 10%iger wäßriger Formaldehydlösung fixiert und nach dem Einbetten in Paraffin und Anfärben mit Hämatoxylin-Eosin als Gewebeschnitte mikroskopisch untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.

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Wie die Ergebnisse eindeutig zeigen, leiden die Ratten der ersten Gruppe/ welche 30, Wochen lang Wasser mit einem Gehalt an 50 ppm MNNG einnahmen, in hohem Grade an Tumorbefall, nämlich 66,7 %. Demgegenüber betrug in den Ratten, welchen jeweils eine der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen in einer Dosierung von 1,5 mg/kg/d (berechnet aus der Aufnahme des die Verbindung enthaltenden Futters) über den gleichen Zeitraum von 30 Wochen verabreicht worden war, die Befallrate an Tumor nur 0 bis 20 %, wobei sich diese Ergebnisse als besonders vorteilhaft erweisen im Vergleich zur Tumorbefallsrate von 41,2 % in denjenigen Ratten, denen 5-Fluorouracil verabreicht worden war (Gruppe 7 als Vergleichsgruppe). Diese Ergebnisse zeigen somit, daß die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen eine ausgeprägte Wirksamkeit in Bezug auf Hemmung der Entwicklung des durch MNNG induzierten Tumors entfalten.

Ö09847/0931

Tabelle 2

•ο

to OO

co ω

Gruppe	Experiment	MNNG? enthalten des Wassei	Verbindung	Dosis (χ) mg/kg/d >	•^Zahl der Tiere :,	am Ende	^Tumorbefall	Befalüs- rate . 2 (X) ' (3)''
1	nichts ver abreicht	genommen	. ..Strukturformel	-	■?u Beginn ·	18	.Zahl der . Tiere^ (2) J	66.7
2	Erfindung	Il	-	1.5	20	I9	12	0
3	r Do.' -	Il		1.5 i	20	17	o	11.8
'4	- Do. -'■	Il	0 *■ N - C — CH, Il Ii 3 NF S	1.5	20	17	2	17.6
5	- 'Do. .-	Il	0 + N - C — CH- l 1 3 /V ~n C4H9 NF ö	1.5	20	20	3	0
6	- Db. -'.	Il			20	19 '	0	IS3 to 15.8 *° /S3
NF 0	20	3

O I

7	Vergleich	genommen I	5-Fluorouracil	1.5	20	17	7	41,2
8	Kontrolle	nein	-	-	20	18	0	0

O (O OO

.Fußnote: *NP bedeutet

HC CH

NO₂ '

CH =CH —

(1) geschätzt aus der täglichen Futteraufnähme

(2) Bei den Tumoren handelte es sich histologisch um Papülom, Adenocarcinom, Schuppen-Epitheliom und Sarcom, wobei ein abnehmender Befall in der angegebenen Reihenfolge auftrat. Der Bereich des Auftretens war der Vordermagen und der Drüsenteil des Magens, doch besteht eine Tendenz zum multiplen Auftreten im vorderen Magenteil.

(3) Tumorbefallsrate = -

Zahl.der mit Tumor befallerien'.Tiere ' . ' '. Zahl der bei Versuchsende überlebenden Tiere

χ 100

Beispiel 2: Melanom-heirjnende Wirkung der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen

In eine Plastikschale (3,5 cm Durchmesser) mit einem Gehalt an 2 ml eines 1:9-Gemisches aus Kälberserum und RPMI 1640 wurden 2x10 Zellen von menschlichem Melanom (Seki-Stamm) eingeimpft und bei 37 ⁰C in Gegenwart von gesättigtem Dampf und 5 % Kohlendioxid 24 bis 26 Stunden lang inkubiert, darauf eine Lösung einer erfindungsgemäß verwendbaren Verbindung in Dimethylsulfoxid oder Äthanol in das Kulturmedium in solcher Weise eingebracht, daß die Konzentration an erfindungsgemäß verwendbarer Verbindung in dem Medium 1 ppm betrug, worauf schließlich die Kultur weitere 5 Tage lang·unter den angegebenen Bedingungen inkubiert wurde. Nach Beendigung der Inkubation wurden die schwimmenden und die am Boden der Schale anhaftenden Zellen durch Behandlung mit einer 0.25%igen wäßrigen Trypsinlösung gesammelt und die Gesamtzahl der Zellen wurde bestimmt. Zusätzlich wurde eine Versuchsgruppe angesetzt, die nicht mit der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindung versetzt wurde (Kontrollgruppe) sowie eine Versuchsgruppe, die mit 5-Fluorouracil (1 ppm) versetzt wurde (Vergleichsgruppe). Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Aus den Ergebnissen ist klar ersichtlich,daß jede der getesteten erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen die Wucherung der Zellen von menschlichem Melanom inhibierte bei einer Konzentration von 1 ppm und daß die Hemmwirkung eindeutig höher war als diejenige von 5-Flourouracil im Vergleichsversuch.

9098A7/0931 _copy

Γ"

TL ty XS

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CO

O -<-

*NF

O +

Verbindunc

-C Il

5-Fluorouracil

•

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I

CH3

Zahl der .Turoorzell'en

rriku-^;'-.

Inhibitionsrate . " .-.

75.2

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CH3 .

CH3

am -Enda'fier

-für .Zellenwucherung

Experiment

Ο +

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3

bation

104

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Erfindung:.-^.-"·"

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2.4 χ

91.4%

51.4

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Il

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CH

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H

104 .

- Do. -

N- l|

^0-C2H5

5.3 x

104

ί 60.9

- Do. -

NF /

I

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a 6.5 X

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76.6 ι

- Do. -

N-

Il c

1.0 x

96.4 !

Il C

3/XC I

j

- Do. -

C

104

6,9 χ

ΙΟ4

Vergleich' ■_ ' ' ' .

13.5 x

104

Kontrolle

27.8 χ

co

to CD ro ο

χ 100

Fußnote: (1) Inhibitionsrate für Wucherung =

Gesamtzahl der Zellen in Kontrollgruppe - Gesamtzahl der Zellen in Versuchsgruppe

Gesamtzahl der Zellen in Kontrollgruppe *NF: organischer Rest wie in Tabelle 1

Beispiel 3: Wirksamkeit der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen gegen Sarcoma-180

Zellen von Sarcom-180 wurden in die Bauchhöhle von 20 ICR-Mäusen (Körpergewicht von 20 bis 24 g, 5 Wochen nach der Ge-

burt) in einer Menge von 1x10 Zellen/Versuchstier transplantiert und 24 Stunden nach der Transplantation wurde eine Suspension einer erfindungsgemäß verwendbaren Verbindung in physiologischer Kochsalzlösung den Mäusen einmal am Tag intraperitoneal verabreicht, um die lebensverlängernde Wirkung der Verbindungen festzustellen. Als Vergleichsmittel wurde ein handelsübliches Präparat von Mitomycin C (Handelsprodukt der Kyowa Fermentation Ind. Co., Ltd., Japan) verabreicht. Die lebensverlängernde Aktivität wurde wiederaegeben als Zahl von Tagen, bis die Hälfte der Versuchstiere tot war. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 aufgeführt.

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Tabelle 4

Verbindung	Zahl der Ver— Dosier\inq X . , . , . - ■ abreichungen	Tage bis zum', Tod der Half teV ".. der Tiere ·.-._
Of-N C CH, I Il 3 ^C C-CH3 NF b	0.5 mg/Kg χ 10	72
Of-N— C CH, H μ 3 C C C„H_ NF ö	— Do. -	70
Of-N C CH, Il Il 3 C C^nC4H9 NF 0	- Do. -	65
O+Ni-C/1 H I NF b	- Do. -	70
Of-N C CH, Il B 3 JC C COC0H1. NF ö O	- Do. -	60
Mitomycin (Vergleich) :	- Do. -	' 30
Kontrolle	- - ■	10

Beispiel 4: Test zur Bestimmung der akuten Toxitität von erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen

Die getesteten erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen wurden zu Pulver von 0,5 bis 3 Micron Teilchengröße pulverisiert und in einer 5%igen wäßrigen Stärkelösung sus-

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COPt

pendiert, die 20 % "Tween 80" (Handelsprodukt der Kishida Chemicals, Japan) enthielt. Jede Suspension wurde gewaltsam in den Magen von 8 weiblichen ICR-Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 bis 24 g eingebracht, wobei 8 Mäuse eine Gruppe darstellten. Die Sterblichkeit der Versuchstiere wurde 1 Woche nach der Verabreichung festgestellt und die LD₅₀ p.o. wurde durch Berechung erhalten nach der Formel Litchfield-Wilcoxon. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Wie diese Ergebnisse zeigen, betragen die Werte für die akute LDqQ p.o. der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen mehr als 3 g/kg und liegen damit weitaus höher als diejenigen von handelsüblichen Antitumormitteln, so daß sie absolut sicher in der Anwendung sind.

Tabelle 5

Versuch ' Verbindung ^LD50 ^ P'⁰'

Erfindung . ' Q-«-N—C—CH,

/A^-^CH3 ³'⁵

*NF ^SS^

Do. O«- N— C—CH, ,, c

I Il 3 4.5

/\„£~ °2^Η5

NF

I DO. 0*N— C—CH, . _{K n}

j Ii Il 3 5.P

NF
Do. 0 -t-1* — vi 3 0

Do. 0*- N C CH,

C C— C-O- C_H_C /N₃/ Ji 2 5

NF ^fa 0

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Veraleich - 5-Fluorouracil 0.23

Do. Mitomycin .C" ' 0.02

Fußnote: *nf lpedeut. ^^H ? ' C C

Beispiel 5: Test zur Bestimmung der subakuten Toxitität

der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen

Jeweils 10 weibliche Sprague-Dowley-Ratten bildeten eine Gruppe und wurden mit Diätfutter, das 0,2 Gew.-% einer erfindungsgemäß verwendbaren Verbindung enthielt, 3 Monate lang ad.lib. gefüttert. Die Nahrungsaufnahme wurde jeden zweiten Tag bestimmt. Urinproben der Versuchstiere wurden einmal im Monat auf Glycose, Protein, pH und verborgenes Blut untersucht. Am Ende der Fütterungsperiode wurden die Tiere getötet und einer Autopsie unterworfen zur Feststellung des Vorliegens oder Fehlens von Abnormalitäten, und ihre Organe wurden durch Formaldehyd fixiert, in Paraffin eingebettet und als Gewebeschnitte mit Hämatoxylin und Eösin angefärbt für die mikroskopische Untersuchung. Die Ergebnisse in Bezug auf Körpergewichts zunähme, Futteraufnahme, Sterblichkeit und Daten für Urinanalyse und Blutuntersuchung (unmittelbar nach dem Abtöten) wurden mit den entsprechenden Ergebnissen von Kontrolltieren (keine Verabreichung) verglichen. Es. war kein Unterschied zwi-

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ORIGINAL INSPECTED

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sehen diesen Versuchstiergruppen festzustellen. Die Ergebnisse der pathologischen Autopsie zeigten keine Abnormalitäten oder Verschlechterungen, wie die in Tabelle 6 aufgeführten Ergebnisse erkennen lassen.

Tabelle 6

Verbindung

Autopsie

histopatholocjische Untersuchung.

0*· N-

Il C

-CH-

■ch"

normal in allen Organen

normal in .' allen Oraanen -

DO.

DO.

O₊-N

ii

C-

C-

-CH

DO.

DO.

Fußnote: *NF bedeutet CH-

NO

CH 1

= CH -

Beispiel 6: Herstellung von Arzneimittelpräparaten

Formulierung (a) (Präparat vom Pulvertyp):

200 g Nitrofuryl-vinylen-cyclohexenothiazol^· N-oxid, 790 g Lactose und 10 g Sucroseester von Fettsäuren wurden in einer Pulverisiermühle gut vermischt zur Herstellung eines Pulvers für

die orale Verabreichung. 909847/0931

ORiQlNAL INSPECTED

2820247

Formulierung (b) (Präparat vom Granalientyp):

200 g Nitrofuryl-vinylen-cyclohexenothiazol-N-oxid, 590 g Lactose, 100 g Stärke,10 g Sucroseester von Fettsäuren und 100 ml einer 1%igen wäßrigen Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung vrurden vermischt und geknetet und anschließend extrudiert und in Granalien geschnitten, wobei die aktive Komponente zuvor schon gut pulverisiert worden war. Nach dem Trocknen der feuchten Ganalien wurden sie durch ein Sieb Nr. 32 geschüttet und auf einem Sieb Nr. 200 aufgefangen (lichte Maschenweite etwa 0,5 bzw. 0,075 mm) unter Erzielung von Granalien für die orale Verabreichung.

Formulierung (c) (Salbe für äußerliche Anwendung):

200 g Nitrofuryl-vinylen-cyclohexenothiazol-N-oxid, 790 g weiße Vaseline und 10 g eines Esters von Polyoxyäthylensorbitan wurden bei einer Temperatur von 50 bis 60 ⁰G vermischt und geknetet zur Herstellung einer Salbe für die Hautbehandlung.

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CrI-GiNAL INSPECTED

Claims (2)

MÜLX.ER-BORE · DEUFFiT, SCIIÖN · H23KTEI« PATEJfTAIfWALTE OR. WOLFGANG MULLER-BORE (PATENTANWALT VON 1927-1975) DR. PAUL DEUFEL, DIPU-CHEM. DR. ALFRED SCHÖN. DIPL.-CHEM. WERNER HERTEL. DIPL.-PHYS. i 8, Ma/ Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Tokyo, Japan Antitumormittel Patentanspruch

1. Verwendung einer Nitrofuryl-vinylen-thiazol-N-oxid-Verbindung der Formel

2 (I)

^N0

2 CH = CH

12

worin R und R für sich allein Wasserstoffatome, kurzkettige Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder kürzkettige Alkoxycarbonylreste oder gemeinsam einen durch Ring-

1 2

schluß von R und R mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, gebildeten Cycloalkenylrest bedeuten, zur Bekämpfung von Krebs in Säugetieren.

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