DE69129334T2 - Avermectine und milbemycine zur behandlung von parazitären infektionen beim hund - Google Patents
Avermectine und milbemycine zur behandlung von parazitären infektionen beim hundInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Parasiten bei Hunden.
- Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung bestimmter Avermectine und Milbemycine, die in EP-A-O 421 568 (USSN 525 094) zur Behandlung oder Prophylaxe des Befalis von Hunden mit Endo- und Ektoparasiten beschrieben sind.
- Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen haben parasitizide Eigenschaften, z.B. gegen Nematoden, und sind zur Behandlung von Helminthiasis geeignet.
- Der Ausdruck Helminthiasis umfaßt Tierkrankheiten, die durch den Befall mit parasitischen Würmern, wie Strongyles, Ascariden, Hakenwürmer, Lungenwürmer, Fadenwürmer und Peitschenwürmer, verursacht werden.
- Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sind auch aktiv gegen Gliederfüßer. Der Stamm Gliederfüßer umfaßt Insektenwie Stechfliegen, Läuse, Wanzen, Käfer und Flöhe - und Spinnentiere - wie Milben und Zecken.
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel (I):
- worin R¹, R³, R&sup4;, R und R&sup6; Wasserstoff sind, R² ein Hydroxyrest ist, R&sup7; ein t-Butylrest ist und R&sup8; ein Methoxyimino- oder ein t-Butoxyiminorest ist, wobei die Verbindung der Formel (I) das E- oder Z-Isomer oder eine Mischung davon ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von endo- und ektoparasitischem Befall bei Hunden.
- Bevorzugt erfolgt die Verwendung zur Behandlung von Fadenwürmern oder Spulwürmern, Hakenwürmern, Peitschenwürmern und/oder Räude oder zur Prophylaxe des im Herzen von Hunden lebenden Fadenwurms.
- Die Erfindung betrifft auch ein Arzneimittel zur Behandlung oder Prophylaxe von endo- und ektoparasitischem Befall bei Hunden, das eine Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
- Typischerweise ist R³ in α-Konfiguration.
- Zur erfindungsgemäßen Verwendung können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verabreichung mit Trägern und Hilfsstoffen in jeder zur Verwendung in der Veterinärmedizin geeigneten Weise formuliert werden, in Analogie zu bekannten Anthelmintika.
- In geeigneten Formulierungen können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) an Tiere oral (als Paste, Beize, Bolus, Kapsel oder Tablette), parenteral, percutan, als Nahrungsadditiv (z.B. Körnchen, Pellets oder Pulver), topisch (als Creme, Wasch- oder Sprühlösung) oder transdermal (als Aufguß) verabreicht werden.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können als Mischung miteinander und/oder mit anderen Anthelmintika, Insektiziden, Akariziden oder anderen pharmakologisch aktiven Substanzen formuliert werden.
- Geeigneterweise besteht die Zusammensetzung aus einem ausreichenden Anteil an Material, um eine Dosis von 0,001 bis 100 mg aktivem Inhaltsstoff pro kg Tierkörpergewicht pro Dosis zu liefern, geeigneter 0,01 bis 10 mg/kg pro Dosis.
- Eine Zusammensetzung zur erfindungsgemäßen Verwendung kann geeigneterweise 0,1 Gew.-% und mehr, bevorzugt 1,0 bis 60 Gew.-% der Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthalten (bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung), abhängig von der Verabreichungsmethode.
- Es ist offensichtlich, daß es in einigen Fällen ratsam ist, die Behandlung des infizierten oder möglicherweise infizierten Tieres mit der Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu wiederholen gemäß üblichen Dosierungsplänen, die für Anthelmintika verwendet werden.
- EP-A 0 259 779, EP-A 0 293 549, EP-A 0 307 225 und GB-A 2 192 630 beschreiben Verbindungen der Formel (E):
- worin R¹ ein gegebenenfalls geschützter Hydroxy- oder Methoxyrest ist, Rm eine gegebenenfalls geschützte Hydroxy-, Oxo- oder Iminogruppe ist, z.B. eine gegebenenfalls O-substituierte Oximino-, gegebenenfalls N-substituierte Hydrazon- oder gegebenenfalls N-substituierte Semicarbazongruppe, Rn ein Methyl-, Ethyl- oder Isopropylrest ist und die gestrichelte Linie eine Doppelbindung oder eine Epoxidgruppe ist.
- EP-A 0 260 536 und EP-A 0 260 537 beschreiben Verbindungen der Formel (F) :
- worin Ro ein gegebenenfalls geschützter Hydroxy- oder Methoxyrest ist, Rp Wasserstoff oder ein Zuckerrest ist, Rq eine gegebenenfalls geschützte Hydroxy-, Oxo- oder Iminogruppe ist, zum Beispiel eine gegebenenfalls O-substituierte Oximino- oder gegebenenfalls N-substituierte Hydrazongruppe, und Rr ein Isopropyl- oder sec-Butylrest ist.
- Die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bilden den Gegenstand von EP-A 0 421 568 (U.S. Patentanmeldung Serial No. 525 094), die auch Methoden zu ihrer Herstellung beschreibt und bevorzugte Substituenten angibt.
- Eine entsprechende Offenbarung gibt es in den folgenden Patentanmeldungen für die angegebenen Länder: Australien 55140/90; Canada 2017030; Irland 1785/90; Japan 125638/90; Mexiko 21897; Neuseeland 233680; Portugal 94075; Südafrika 90/3703; Südkorea 7054/90; Taiwan (ROC) 79104620.
- Die Offenbarung der oben erwähnten Patentanmeldungen wird hier durch Bezugnahme eingeschlossen.
- Bevorzugt ist die erfindungsgemäß verwendete Verbindung VS 54936 oder VS 55759, die in Beispiel 6 (Z- und E-Isomere) bzw. in Beispiel 36 (E-Isomer) von EP-A 0 421 568 (U.S. Patentanmeldung Serial No. 525 094) offenbart werden. Die Herstellung dieser Verbindungen wird in den Beispielen 1 und 2 unten erläutert.
- Zu einer Lösung von (45)-5,5-Dimethyl-4-triethylsilyloxy-1hexin (8,3 g, 33 mmol) in THF (100 ml) wurde bei -78ºC unter Stickstoffatmosphäre Butyllithium (1,6 M in Hexan, 18,9 ml, mmol) tropfenweise 5 Minuten lang zugegeben und die Mischung bei -78ºC weitere 3 Stunden lang gerührt. Eine Lösung von VS 48927, die, wie in den Beispielen 1 bis 3 von EP-A 0 319 142 beschrieben, hergestellt worden war (4,8 g, 8,6 mmol) in THF (20 ml) wurde zu der Mischung zugegeben, die bei -78ºC weitere 15 Minuten lang gerührt wurde. Der Ansatz wurde mit einer kalten Lösung (ungefähr -20ºC) von Eisessig (10 ml) in THF (10 ml) abgeschreckt und die Mischung dann auf 0ºC erwärmen gelassen. Kochsalzlösung (100 ml) wurde zugegeben und die Mischung mit Ether (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und auf ein Volumen von ungefähr 50 ml eingeengt. Methanol (50 ml) wurde zugegeben und die Lösung wiederum auf ein Volumen von ungefähr 50 ml eingeengt. 4-Toluolsulfonsäure (1 g) wurde zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang bei 20ºC gerührt.
- Natriumbicarbonat (100 ml) wurde zu der Mischung zugegeben und alles mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie (Silica, anfangs mit Dichlormethan und anschließend mit einem Gradienten mit 10 -60% Ethylacetat in Hexan eluiert) gereinigt, was das Methylacetal (3,35 g, 66%) lieferte.
- Dieses Produkt (3,35 g, 5,7 mmol) wurde in Methanol (25 ml) gelöst und eine Lösung von Quecksilberoxid (56 mg, 0,26 mmol), Wasser (3,5 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (0,75 ml, 14 mmol) wurde bei 20ºC tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde bei 20ºC zwei Stunden gerührt, Wasser wurde zugegeben und die Mischung wurde mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumbicarbonatlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, was das Titelketon (3,2 g) ergab, das gemäß NMR und DC rein war.
- 23-Oxo-25(S)-t-butylmilbemycin X (50 mg, 0,09 mmol) wurde in Methanol (5 ml) gelöst. Eine Lösung von Methoxylaminhydrochlorid (50 mg, 0,60 mmol) in Wasser (2 ml) wurde zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt (1 Stunde) * Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und dann mit Wasser (30 ml) versetzt und mit Ether (3 x 15 ml) extrahiert. Die vereinigten etherischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, Die 1:1 der Z- und E-Oxime wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Silicagel getrennt, mit Hexan-Ethylacetat, 1:1, als Elutionsmittel.
- Das 23(Z)-Methoximino-25(S)-t-butylmilbemycin X wurde als weißer Feststoff erhalten (Ausbeute 16 mg) * M/Z (FaB Na&spplus;/Noba) 622 [MNa]&spplus; 50% (relative Intensität). HPLC Retentionszeit = 7,7 Minuten.
- Das 23(E)-Methoximino-25(S)-t-butylmilbemycin X wurde als weißer Feststoff erhalten (Ausbeute 16 mg). M/Z (FAB Na&spplus;/Noba) 622 [MNA]&spplus; 25% (relative Intensität). HPLC Retentionszeit = 7,9 Minuten.
- HPLC-Bedingungen: Dynamax C18-Säule (25 cm x 4,6 mm id) eluiert mit Methanol-Wasser, 9:1, mit 1 ml/Minute, überwacht bei 245 nm.
- Zu einer Lösung von 23-Oxo-25(S)-t-butylmilbemycin X (60 mg, 0,1 mmol) und Natriumacetat (300 mg, 2,2 mmol) in Methanol (3 ml) wurde O-t-Butylhydroxylaminhydrochlorid (50 mg, 0,4 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei 20ºC eine Stunde lang gerührt, Wasser (10 ml) wurde zugegeben und die gesamte Mischung mit Dichlormethan (3 x 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockene eingedampft, Die Reini-* Das Verhältnis ist abhängig von dem pH der Reaktionsmischung.
- gung mit präparativer DC (Silicakegelplatte (Analtech ), wobei mit Ethylacetat/Hexan 2:5 eluiert wird) lieferte eine 4:1-Mischung der E:Z-Oximisomere (54 mg). Die Behandlung eines Teils dieser Mischung (30 mg) mit Methanol (2 ml) und Salzsäure (1 M, 0,2 ml) ergab ein Verhältnis E:Z der Oximisomere von 1:1. Die zwei Isomere wurden mit präparativer DC (Silicakegelplatte, wobei viermal mit Chloroform eluiert wurde) getrennt.
- 23(Z) -t-Butyloximina-25 (5) -t-butylmilbemycin X: DC Rf = 0,5 (Silica, dreimal mit Chloroform, das 1,5% Ethanol enthielt, eluiert) m/z (FAB Na&spplus;/Noba) (relative Intensität) 664 [MNa]&spplus; (95%).
- 23(E)-t-Butyloximino-25 (S)-t-butylmilbemycin X: DC Rf = 0,45 (Silica, dreimal mit Chloroform, das 1,5% Ethanol enthielt, eluiert) m/z (FAB Na&spplus;/Noba) (relative Intensität> 664 [MNa] (95%).
- HPLC Retentionszeiten: Dynamax 60A-Silicasäule (25 cm x 4,6 mm id), eluiert mit Chloroform/Methanol 99:1 mit 1 ml/Minute, überwacht bei 245 nm.
- Retentionszeit 23-Z-Isomer = 14,2 Minuten
- Retentionszeit 23-E-Isomer = 15,4 Minuten
- Einundzwanzig ausgewachsene männliche und einundzwanzig ausgewachsene weibliche Beaglehunde wurden verwendet. Die Hunde wogen 7,8 bis 11,3 kg und ihr Alter war zwölf bis dreizehn Monate. Es wurde von allen zweiundvierzig Hunden Blut gesammelt vor Beginn der Untersuchung und 4,5 Monate nach der Infektion und mit der modifizierten Knott-Methode untersucht, um sicherzustellen, daß die Hunde weder mit D. immitis noch mit Dipetalonema reconditum infiziert waren.
- Am Tag 0 erhielt jeder Hund 50 infektiöse Larven von D. immitis, wie bei McCall (J. Georgia Entomol. Soc. 16 (2), 1981) beschrieben. Die Hunde wurden am Tag 23 gewogen und Behandlungsgruppen zugeteilt. Sechs Replikate von sieben Hunden wurden jeweils gebildet, indem Hunde bezüglich des Gewichts innerhalb des Geschlechts ausgewertet wurden. Innerhalb jedes Replikats wurden die Hunde statistisch einer von sieben Behandlungsgruppen zugeteilt unter Verwendung einer Tabelle von statistischen Zahlen (G.K. Bhattacharyya und R.A. Johnson, Statistical Concepts and Methods, John Wiley and Sons, New York, 1977, Tabelle 14, Seiten 623 bis 624), sodaß sieben Gruppen mit jeweils sechs Hunden (drei männliche und drei weibliche) gebildet wurden.
- Am Tag 30, d.h. 30 Tage nach der Infektion, erhielt jeder Hund oral eine Gelatinekapsel, die die zu testende Verbindung enthielt.
- Alle Hunde wurden am gleichen Tag 149 Tage nach der Impfung mit den infektiösen Larven von D. immitis getötet.
- Die Lungen- und Bauchhöhle wurden auf unreife und reife ausgewachsene Würmer von D. immitis untersucht und die vordere und hintere Vena cava und die Vena azygos wurden vor der Entfernung von Herz und Lungen abgebunden. Die Vena cava superior, die rechte Vorkammer, die rechte Kammer und die Lungenarterien (einschließlich der Arterien, die durch die Lungen verlaufen) wurden seziert und auf Würmer untersucht, Die Würmer bei jedem Hund wurden aufgezeichnet entweder als tot oder lebend und entweder unreif oder reif.
- In den Gruppen, die mit 0,01 mg/kg VS 54936 oder VS 55759 behandelt wurden, waren alle Hunde frei von Würmern. Es wurden keine negativen Reaktionen, die mit der Behandlung verbunden waren, für irgendein behandeltes Tier in irgendeiner der Behandlungsgruppen beobachtet.
- Fünfzehn Beaglehunde, die natürlicherweise von Demodex befallen waren, wurden präkonditioniert. Die Präkonditionierung schloß eine Verwurmung und Impfungen gegen Staupe, Hepatitis, Leptospirose, Parvovirus und Parainfluenza ein.
- Die fünfzehn Hunde wurden in fünf Gruppen mit je drei Hunden pro Behandlungsgruppe aufgeteilt. Die Hunde waren jeweils einer in einem Verschlag untergebracht und die Gruppen isoliert, um eine Kreuzkontamination zu vermeiden. Nahrung und Wasser waren ad libitum erhältlich.
- Die zu testenden Verbindungen wurden durch eine subcutane Injektion zu drei verschiedenen Gelegenheiten nach 0, 7 und 14 Tagen verabreicht.
- Die Wirksamkeit wurde bestimmt, durch Abkratzen der Haut und klinische Beobachtung. Die Haut wurde abgekratzt und das abgekratzte Material untersucht, um Demodex-Milbenpopulationen zu bestimmen. Eine geringe Menge Mineralöl wurde auf eine befallene Fläche auf dem Bauch, den Läufen, den Füßen oder dem Gesicht aufgetragen und ungefähr zwölf cm² Haut wurden mit einem Skalpell abgeschabt. Die Haut wurde abgeschabt, bis sich Blut zeigte. Die Gesamtmenge des gesammelten Materials wurde mit Mineralöl verdünnt und mikroskopisch auf Milben und Eier untersucht. Die Beobachtungen wurden auf jedem Viertel von jedem Hund bei jedem Beobachtungszeitraum an den Tagen 21, 28, 35 und 42 aufgetragen.
- Hunde, die mit 3 x 200 mg VS 54936 und VS 55759 behandelt wurden, waren frei von Milben am Tag 35 beziehungsweise am Tag 21 und blieben frei bis zum Ende des Versuchs.
- Es wurden keine negativene Reaktionen auf die Behandlung beobachtet.
Claims (4)
1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I):
worin R¹, R³, R&sup4;, R und R&sup6; Wasserstoff sind, R² ein
Hydroxyrest ist, R&sup7; ein t-Butylrest ist und R&sup8; ein
Methoximino- oder t-Butyloximinorest ist, wobei die
Verbindung der Formel (I) das E- oder Z-Isomer oder eine
Mischung davon ist, zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Behandlung oder zur Prophylaxe von endo- und
ektoparasitischem Befall bei Hunden.
2. Verwendung nach Anspruch 1, zur Behandlung von
Spulwürmern, Hakenwürmern, Peitschenwürmern und/oder Räude.
3. Verwendung nach Anspruch 1, zur Prophylaxe eines Befalls
mit im Herzen von Hunden lebenden Fadenwürmern.
4. Arzneimittel zur Behandlung oder Prophylaxe von
endound ektoparasitischem Befall bei Hunden umfassend eine
Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert,
und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
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